О.Ю. Кочнов

11

О.Ю. Кочнов

ПРОИЗВОДСТВО РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ

В ОФ НИФХИ им. Л.Я.КАРПОВА

2012 г.

22

Наш адрес:Наш адрес:

249033, г. Обнинск, Калужская обл.249033, г. Обнинск, Калужская обл.

Киевское шоссе, 109 км,Киевское шоссе, 109 км,

Тел: (48439) 6-39-32, 7-47-50Тел: (48439) 6-39-32, 7-47-50

Факс: (48439) 6-39-11Факс: (48439) 6-39-11

E-mail: [email protected]: [email protected]

Филиал ФГУП Филиал ФГУП «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»«НИФХИ им. Л.Я.Карпова»

Филиал ФГУП Филиал ФГУП «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»«НИФХИ им. Л.Я.Карпова»

33

ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР ВВР-ц

Ядерный реактор ВВР-ц является реактором бассейнового типа, с номинальной мощностью 15 МВт. В активной зоне имеются вертикальные экспериментальные каналы. В этих каналах происходит наработка радионуклидов 99Мо и 131I. Максимальный поток тепловых нейтронов Ф=71013 нейтр. см-2сек-1 при мощности реактора N=10 МВт.

ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР ВВР-ц

44

Результатом научных исследований и разработок Результатом научных исследований и разработок явилось производство на ядерном реакторе в явилось производство на ядерном реакторе в

промышленных масштабах более 10 РФП, промышленных масштабах более 10 РФП, поставляемых более чем в 200 клиник России.поставляемых более чем в 200 клиник России.

55

Разработка и производство РФП для диагностики и терапии Разработка и производство РФП для диагностики и терапии реализуется как единый производственный цикл:реализуется как единый производственный цикл:

Производство радиоизотопов медицинского назначения:Производство радиоизотопов медицинского назначения:

- йод-131, молибден-99, железо-59,- йод-131, молибден-99, железо-59, самарий-153 и др. самарий-153 и др. Производство РФП, предназначенных для:Производство РФП, предназначенных для:

- - диагностики и терапии щитовидной и молочной желездиагностики и терапии щитовидной и молочной желез;;

- - заболеваний ЖКТзаболеваний ЖКТ, , и т.д.и т.д.;;

- - определение функционального состояния (печень и почки)определение функционального состояния (печень и почки);;

- терапия метастазов скелета и т.д.- терапия метастазов скелета и т.д.

ТИПЫ ПРОИЗВОДИМЫХ РФПТИПЫ ПРОИЗВОДИМЫХ РФП

66

СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99Мо В МИРЕ

Канада40%Бельгия

20%

ЮАР10%

Остальные (Аргентина, Австралия,

Россия)5%

Голландия25%

SAFARI-1

BR-2 HFR NRU

Доли рынка при производстве 99Мо в мире

77

СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99Мо В РОССИИ И СНГ

НИФХИ95%

прочие5%

Активационный:• Ленинградская АЭС (г. С-

Петербург);• НИИЯФ РАН (г. Томск);• ПИЯФ (г. Гатчина);• ИЯФ РАН (Узбекистан)Производство 99Мо в России и СНГ

Основные производители 99Мо:

Осколочный:• Филиал «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»

(г. Обнинск);• ПО «Маяк» (г. Озерск);• НИИАР с 2011 г. (г. Димитровград);

88

СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99Мо НА ИЯУ ВВР-ц

Активная зона ВВР-ц

1-3

1-2

1-4

2-1

2-2

2-3

2-5

2-6

2-7

3-1

3-2

3-3

3-4

3-5

3-6

3-7

3-8

4-2

4-3

4-4

4-6

4-7

4-8

5-1

5-2

5-3

5-4

5-5

5-6

5-7

5-8

5-9

5-10

6-2

6-4

6-6

6-8

7-1

7-2

7-3

7-4

7-5

7-6

7-7

7-8

7-9

7-10

8-2

8-3

8-4

8-6

8-7

8-8

9-1

9-2

9-3

9-4

9-5

9-6

9-7

9-8

10-1

10-2

10-3

10-5

10-6

11-1

11-2

11-3

11-4

ЭК для U-мишеней

ЭК для Te-мишеней

Резервные ЭК

99

СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99Мо НА ИЯУ ВВР-ц

Общая активность 99Мо на день выпуска

Суммарная годовая активность 99Мо на день выпуска

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

Об

щая

акт

ив

но

сть

, К

и

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1985 2002 2008 2009 2011

Об

щая

акт

ив

но

сть

Мо

-99

ежен

едел

ьн

ая

ОСНОВНЫЕ СТАДИИ ПРОИЗВОДСТВА МО-99ОСНОВНЫЕ СТАДИИ ПРОИЗВОДСТВА МО-99

Оптимизация Оптимизация загрузки, расчет загрузки, расчет

режимов режимов облученияоблучения

Сборка мишениСборка мишениЗагрузка Загрузка мишени в мишени в реакторреактор

Облучение Облучение мишени в мишени в реакторе,реакторе,

U (n,f) FPU (n,f) FP

Выделение Выделение 9999Мо Мо из облученной из облученной

мишенимишени

Переработка Переработка ураносодержащих ураносодержащих

мишеней, мишеней, выделение уранавыделение урана

Контроль Контроль качества качества 9999МоМо

Зарядка Зарядка MoMo/Т/Тcc – –

генераторов генераторов 9999МоМо

Изготовление Изготовление MoMo/Т/Тcc – –

генераторовгенераторов

Ураносодержащие отходыУраносодержащие отходы

9999МоМо

Утилизация ЖРО, ТРО, ГРОУтилизация ЖРО, ТРО, ГРО

Пос

тавк

а в

ме

ди

цин

ские

П

оста

вка

в м

ед

иц

инск

ие

цен

тры

цен

тры

1111

Производимые радиофармпрепараты (1/2)Производимые радиофармпрепараты (1/2)

Изотопы Химическая форма

Применение

Молибден-99Т1/2 = 66,02 час. Молибдат натрия Генераторы технеция-99m

Технеций-99mЕƴ = 0,140 МэВТ1/2 = 6,01 час.

Пертехнетат натрия генераторы технеция-

99m

Диагностика с использованием химических наборов

Йод-131Еƴ = 0,365 МэВТ1/2 = 8,04 сут.

Йодид натрия, изотонический раствор

Диагностика и терапия щитовидной железы

Йодид натрия, для инъекций


Йодид натрия, в капсулах


Орто-йодогиппурат натрия

Диагностика почек

Бенгальская Роза Диагностика печени

Самарий-153Еβav. =0,233 МэВТ1/2 = 46,7 час.

Самарий оксабифор Паллиативная терапия костных метастазов

1212

Производимые радиофармпрепараты (2/2)Производимые радиофармпрепараты (2/2)

Изотоп Химическая форма

Применение

Углерод – 14Еβav. = 0.049 МэВ

Т1/2 = 5730 летТ1/2 био. = 2,5 час.

Мочевина – 14С«Уреакапс, 14С

37 кБк»

Диагностика желудочно-кишечного тракта: язвенные заболевания и злокачественные

опухоли

Железо-59Еƴ = 1,2 МэВ

Т1/2 = 44,5 сут.

«Сульфат железа, 59Fe 29 кБк»

Диагностика патологии молочной железы

13131313

генераторы позволяют многократно получатьгенераторы позволяют многократно получатьрадиофармпрепараты непосредственно на месте ихрадиофармпрепараты непосредственно на месте ихиспользования путём разделения генетическииспользования путём разделения генетическисвязанных между собой радионуклидов – материнскогосвязанных между собой радионуклидов – материнскогои дочернего. Дочерний нуклид имеет более короткийи дочернего. Дочерний нуклид имеет более короткийпериод полураспада и постоянно образуется изпериод полураспада и постоянно образуется изматеринскогоматеринского;;

в современной радионуклидной диагностике околов современной радионуклидной диагностике около80% процедур выполняется с препаратами, получаемых80% процедур выполняется с препаратами, получаемыхна основе генератора на основе генератора 9999mmTcTc. .

Генератор технеция-99Генератор технеция-99mm

1414

Дизайн молибден-технециевого генератора разработан в НИФХИДизайн молибден-технециевого генератора разработан в НИФХИ

Генератор технеция-99Генератор технеция-99mm КСУ КСУ

1515

Этот дизайн сокращаетЭтот дизайн сокращаетколичество операций, необходимых для обеспечения рабочего состояния количество операций, необходимых для обеспечения рабочего состояния

генератора. генератора. Облегченная биологическая защита. Облегченная биологическая защита. Установлен Установлен бактерицидный фильтр для получения асептического бактерицидный фильтр для получения асептического

элюата пертехнетата натрияэлюата пертехнетата натрия..

Создаётся производственный участок по зарядке генераторов Создаётся производственный участок по зарядке генераторов технеция-99m в соответствии технеция-99m в соответствии

с требованиями с требованиями GMPGMP

Генератор технеция-99Генератор технеция-99mm ГТ-4К ГТ-4К

1616

Производство генераторов технеция-99Производство генераторов технеция-99mm

За все время, начиная с 1988 г., было выпущено генераторов разных номиналов от 4 до 19 ГБк более 40 тыс. шт.

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

Об

ще

е к

ол

ич

ес

тво

, шт

1717

Наименование показателяНаименование показателя НормаНорма Внешний вид Бесцветный прозрачный раствор

Химическая форма – молибдат натрия Na2MoO4 в 0,2-0,3 н растворе NaОН

– нитрат молибденила MoO2(NO3)2 в 0,5-1,0 н растворе НNО3

Период полураспада, час 66,02

Энергия распада, Е (12%), кэВ 739,4

Радиохимическая чистота на дату калибровки (на 6-й день) – содержание радионуклидных примесей, не более:

– γ- излучатели

132I / 99Mo 5 10-5

103Ru / 99Mo 5 10-5

– β- излучатели 89Sr / 99Mo 6 10-790Sr / 99Mo 1 10-8

– α- излучатели/ 99Mo 1 10-11

– другие β/ γ- излучатели 5 10-5

Содержание неактивных примесей:

- алюминий, мкг/мл, не более

- железо, мкг/мл, не более

- свинец, мкг/мл, не более

- медь, мкг/мл, не более

2,0

1,0

0,1

0,1

Удельная активность на дату калибровки, Ки (185 000 ГБк) / г Мо, не менее

5000

Объемная активность на дату калибровки, Ки/мл, не менее 1,0

Упаковка Металлические или стеклянные флаконы вместимостью 10-20 мл

Препарат радионуклида молибден-99 без носителяПрепарат радионуклида молибден-99 без носителя

1818

Наименование показателяНаименование показателя НормаНорма

Состав йода-131

37,0-1110 МБк натрия гидроксида не более 0,4 мг/мл воды до 1,0 мл

Внешний вид прозрачная, бесцветная жидкость

pH 7,0 – 12,0

Радионуклидная чистота общее количество радионуклидных примесей (изотопы Те и 75Se) не более 0,01% от активности йода-131 на дату

изготовления

Радиохимическая чистота, %, не менее 95

Содержание неактивных примесей, не более 10-3мг/мл теллура– 1,0; меди – 0,25; железа – 2,0; марганца – 0,05; кремния – 20,0. Содержание молибдена, бария, бериллия, висмута, алюминия, кадмия, хрома, олова, сурьмы, никеля и цинка не должно превышать пределов их обнаружения

Период полураспада, сут. 8,02

Фасовки препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств порциями 0,04 и 0,12; 0,2 и 0,4; 1,00 и 2,00 ГБк.

Натрий йодид, Натрий йодид, 131131II

1919

Натрий йодид, Натрий йодид, 131131II

2020


Состав йода-131

18,5-37 МБк или 740-1850 МБк фосфора

3,3-3,9 мг воды для инъекций до 1,0 мл

Внешний вид Прозрачная, бесцветная жидкость

pH 6,0-7,0

Радионуклидная чистота Соответствует радионуклидной чистоте исходного сырья раствора натрия йодида с йодом-131 без носителя

Радиохимическая чистота, не менее, % 95

Содержание неактивных примесей такое же, как и в растворе йодида (131I) натрия без носителя

Фасовки Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств порциями40; 60; 120; 200; 400; 1000; 2000 МБк/мл.

Натрий йодид, Натрий йодид, 131131I I в изотоническом растворев изотоническом растворе

2121


Состав йода-131 4 - 40 МБк

натрия о-йодгиппурата 9 - 12 мг бензилового спирта 8 - 10 мг

натрия хлорида 8 - 10 мг

воды для инъекций до 1,0 мл

Внешний вид Прозрачная, бесцветная жидкость

pH 5,5 – 8,5

Радионуклидная чистота Соответствует чистоте исходного натрия йодида с йодом-131 без носителя


Содержание неактивных примесей такое же, как и в растворе йодида (131I) натрия без носителя

Фасовки Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств по 20, 40, 80, 120, 160, 200 МБк на установленную дату поставки

Натрия о-йодгиппурат, Натрия о-йодгиппурат, 131131II

2222


Состав йода-131 40 - 200 МБк бенгальской розы 1,0 - 5,0 мг бензилового спирта 8 - 10 мг воды для инъекций до 1,0 мл

Внешний вид Прозрачная, малиново-красная жидкость

рН 6,0 – 8,0

Радионуклидная чистота Соответствует чистоте исходного натрия йодида с йодом-131 без носителя.


Содержание неактивных примесей Такое же, как и в растворе йодида (131I) натрия без носителя

Фасовки Препарат фасуется во флаконы для лекарственных средств по 40, 80, 200 и 400 МБк на установленную дату поставки.

Бенгальская роза, Бенгальская роза, 131131II

2323


Внешний видВнешний вид Желатиновая капсула, твердая с крышечками белого цвета с Желатиновая капсула, твердая с крышечками белого цвета с желтоватым оттенком. Объем 0,21 мл, размер № 4желтоватым оттенком. Объем 0,21 мл, размер № 4

Состав желатиновой капсулыСостав желатиновой капсулы Углерод-14 – в виде водного раствора мочевины Углерод-14 – в виде водного раствора мочевины 1414CC

31-43 кБк.натрия фосфорнокислого пиро в пересчете на 31-43 кБк.натрия фосфорнокислого пиро в пересчете на безводный 200 мг.капсула твердая желатиновая 40 мг.безводный 200 мг.капсула твердая желатиновая 40 мг.

Радиохимическая чистота, %, не менееРадиохимическая чистота, %, не менее 9999

Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С, Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С, мин, не болеемин, не более

2020

ФасовкиФасовки 25 капсул с активностью 31-43 кБк во флаконе для 25 капсул с активностью 31-43 кБк во флаконе для лекарственных средств, вместительностью 15 мл, лекарственных средств, вместительностью 15 мл, герметически укупоренные пробками резиновыми герметически укупоренные пробками резиновыми медицинскими и обжатые колпачком алюминиевым.медицинскими и обжатые колпачком алюминиевым.

Удельная активность, Бк/гУдельная активность, Бк/г 1,64 1,64 10 10 1111

Номинальное значение активности углерода-14 в капсулах Номинальное значение активности углерода-14 в капсулах для диагностических целей, кБкдля диагностических целей, кБк

3737

Уреакапс, Уреакапс, 1414СС

2424

Уреакапс, Уреакапс, 1414СС

2525


Внешний вид Драже округлой формы светло-коричневого цвета.

Габаритные размеры, мм диаметр – 10 высота – 5,5

Химическая форма железа сульфат Fe2(SO4)3 (Гемофер пролонгатум, драже 325 мг) (НД 42-3775-99)

Активность одного драже, кБк 24 - 34

Относительное содержание радионуклидных примесей к активности железа-59 на дату изготовления, %, не более

хрома-51 5,0

марганца-54 5,0

кобальта-60 1,4

Наиболее интенсивные гамма-линии 59Fe, МэВ 0,143; 0,192; 1,099; 1,292

Период полураспада 59Fe, сут. 44,5

Фасовки По 15 шт драже с активностью по 29 кБк на дату поставки, во флаконы для лекарственных средств вместимостью 15 мл, герметично укупоренные резиновыми пробками медицинского типа I-I и обжатые алюминиевыми колпачками

Железа сульфат, Железа сульфат, 5959FeFe

2626

Железа сульфат, Железа сульфат, 5959FeFe

Подготовка Подготовка дражедраже

Подготовка Подготовка блок-контейнераблок-контейнера

2727


Состав Самария - 153 – 240-1500МБк,

Содержание NaCl, мг/мл – 4-6,

Содержание натрия оксабифор, мг/мл – 15-25,

Содержание самария, мкг/мл – 25-100

Внешний вид Прозрачная бесцветная жидкость

pH 5 – 7


Период полураспада, час 46,7

Фасовки Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств по 925, 1850, 2000, 2775, 3700 МБк на установленную дату поставки.

Самарий, Самарий, 153153SmSm оксабифор оксабифор

2828

Наименование показателяНаименование показателя НормаНормаСостав йода-131 0,2; 0,4; 2,0; 4,0; 1850-4000 МБк

натрия фосфорнокислого пиро

в пересчете на безводный 540 мг

кислоты аскорбиновой 60 мг

натрия тиосульфата 3,2 мг

Д-фруктозы 10 мг

капсула твердая желатиновая 90 мг

Внешний вид Твердые желатиновые капсулы с крышечками, размер

№ 0, корпус белого цвета, крышечка – желтого.

Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С, мин, не более

20

Основное содержание радионуклидных примесей на дату изготовления, %, не более

0,01

Период полураспада, сут. 8,054

Фасовки Капсулы одного номинала с активностью 0,2; 0,4; 2,0; 4,0 на установленную дату поставки в количестве 1-10 штук помещают во флаконы для лекарственных средств, вместимостью 15 мл, или по одной капсуле с активностью 1850-4000 МБк во флаконы для лекарственных средств вместимостью 10 мл, герметически укупоренные и обжатые колпачками алюминиевыми.

Йодкапс, Йодкапс, 131131II

2929

1. Назначение: предназначены длятранспортирования радиоактивных веществв ампулах, флаконах или пеналах иприменяются для комплектованиятранспортной упаковки.

2. Технические характеристики:контейнер должен сохранять прочностьи защитные свойства при воздействииследующих факторов внешней среды:

-интервал температур от - 40 до +70С;-давление до 25 кПа;-удар груза массой 50 г с высоты 1 м;-вибрация: три цикла по 10 минут счастотой от 25 до 500 Гц при 4,9 м/с2.

3.Средний срок службы изделия: не менее 10 лет.

Контейнеры транспортныеКонтейнеры транспортные КТ-1-5,КТ-1-5, КТ-1-10, КТ-1-15, КТ-1-20КТ-1-10, КТ-1-15, КТ-1-20

3030

№№

п/пп/пНаименование РФПНаименование РФП Область примененияОбласть применения

1. Мета-йодбензилгуанидин 131 Диагностика и терапия заболеваний почек и надпочечников.

2. Мета-йодбензилгуанидин 123 Диагностика различных сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, кардиомиопатии, гипертонической болезни, нарушений сердечного ритма.

3. Омега-(пара-йодфенил) бета-метил пентадекановая кислота

Диагностика предъынфарктного состояния.

4. Натрий йодид 131 на основе осколочного 131I

Терапия заболеваний щитовидной железы и костных метастазов

5. Производство актиния -225, радия-223 Терапия онкологических заболеваний

6. Генератор актиний 225 – висмут 213 Для изготовления РФП, используемых в лечении онкологических заболеваний на клеточном уровне, в частности лейкемия

7. ТЕПОНОР с йодом 131, рением 188 Локальная радиотерапия

Перспективные разработки филиала Перспективные разработки филиала ФГУП «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»ФГУП «НИФХИ им. Л.Я.Карпова»

3131

Диагностические:Диагностические: Предынфарктное состояние миокарда: Предынфарктное состояние миокарда: используяиспользуя метаболизм жирных кислотметаболизм жирных кислот - Фенилметилпентадекановая кислота Фенилметилпентадекановая кислота с с 123123 I I

Предынсультное состояниеПредынсультное состояние

- 99mTcN-DBODC5-гетерокомплекс, состоящий из PNP5, дитиокарбаматного лиганда и 99mTcN

Диагностические:Диагностические: Предынфарктное состояние миокарда: Предынфарктное состояние миокарда: используяиспользуя метаболизм жирных кислотметаболизм жирных кислот - Фенилметилпентадекановая кислота Фенилметилпентадекановая кислота с с 123123 I I

Предынсультное состояниеПредынсультное состояние

- 99mTcN-DBODC5-гетерокомплекс, состоящий из PNP5, дитиокарбаматного лиганда и 99mTcN

Разрабатываемые РФПРазрабатываемые РФП

123I

OH

O

NC2H5O

P

P

OCH3H3CO

OCH3H3CO

Tc

NS

SN

OC2H5

OC2H5

3232

Сцинтиграфия коры головного мозга

ДиагностикаДиагностика инфарктаинфаркта миокардамиокарда

Разрабатываемые РФПРазрабатываемые РФП

3333

Радиоизотопные исследования больных применяются в России в 15 раз меньше, чем в США, Германии, Франции, Японии.

Годовая сумма активности РФП с терапевтическим йодом-131 в странах Европы составляет 2400 Ки, а в России – лишь 60 Ки.

Каждый третий больной в США обследуется или лечится с применением радиофармпрепаратов.

3434

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЦЕН НА РФП

•Основной предпосылкой для существенного уменьшения отпускных цен на генераторы технеция является ФЦП «Развитие медицинской и фармацевтической промышленности в России на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», реализация которой приведет к росту рынка РФП в целом и к увеличению объемов потребления генераторов технеция в частности.

• Концентрация производства генераторов технеция на базе филиала с целью уменьшения производственных издержек и оптимизации логистики. • Модернизация цеха по зарядке генераторов технеция по требованиям GMP, что создаст предпосылки для выхода на внешний рынок с генераторами технеция-99m

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЦЕН НА РФППРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЦЕН НА РФП

35

УЧАСТОК ЗАРЯДКИ ГЕНЕРАТОРОВ ТЕХНЕЦИЯ-99М

Производственный участок зарядки генераторов технеция-99m состоит из нескольких частей:

•полуавтоматической линии зарядки генераторов, расположенной в чистой зоне класса С (200 кв.м);

•вспомогательных лабораторных помещений, предназначенных для подготовки сорбента, хроматографических колонок, защитных контейнеров;

•установки кондиционирования воздуха в чистых помещениях;•системы водоподготовки для приготовления воды очищенной и воды для

инъекций.

Горячие камеры предназначены для работы с активностью по 1-му классу. В ламинарных шкафах обеспечивается зона класса чистоты А.

Производительность линии рассчитана на 200 генераторов технеция-99m в смену.

Склад рассчитан на хранение 200 генераторов технеция-99m.

УЧАСТОК ЗАРЯДКИ ГЕНЕРАТОРОВ ТЕХНЕЦИЯ-99М

3636

Линия по зарядке генераторовЛиния по зарядке генераторов

3737

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕСПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ

Documents

О.Ю. Кочнов