Съвременна терапия при пациентите с

множествени рискови фактори

Д-р П. Гатева, 2006

Причини за глобалното повишаване честотата на сърдечно-съдовите

заболявания• Намаляване на детската и инфекциозната

заболеваемост → повече хора в средна и напреднала възраст

• Повишена честота на тютюнопушенето• Урбанизацията

– Намалена физическа активност– Повишена консумация на енергия с храната

– Повишена консумация на мазнини– Психосоциален стрес

Повишено телесно тегло/затлъстяване

Дислипидемия, дисгликемия, артериална хипертония

Клиничен случай

• 62-годишен мъж с дългогодишен диабет

• Постъпва с остър задух и “чувство на изпотяване”

• Лекува се с каптоприл, метформин, пиоглитазон, амлодипин ежедневно

от няколко години• Физикално изследване – лека

тахипнея и диафореза

Въпрос

• Кое от следните състояния най-напред сте задължени да

отхвърлите при тази ситуация?A. Миокарден инфаркт

B. ХиперкалиемияC. Перикардит

D. Предсърдно трептенеE. Трета степен сърдечен блок

Обяснение (1)

• Множествени рискови фактори – възраст, диабет, хипертония

• Класически “мълчалив” инфаркт (без болка), поради вегетативна

невропатия• Да се назначат ЕКГ, рентген,

сърдечни ензими (тропонин)• Кислород

• Монториране

Обяснение (2)

• Хиперкалиемията не причинява диафореза без аритмия/абнормен

пулс)• При предсърдно трептене –

неправилен пулс• При трета степен блок –

брадикардия• Перикардит – повишена температура, анамнеза за

респираторна инфекция

Дефиниране на проблема• Kylian 1923 г

• Gerald Reaven – 1980s, 1990s• 1998 г. дефиниция на СЗО → акцент

върху въглехидратните нарушения• 2001 г. NCEP-ATPIII → акцент върху

липидните нарушения• 2005 г. International Diabetes Federation

→ акцент върху централното затлъстяване

Айсберг на метаболитния синдром

Хипергликемия

Атеро-генна дисли-пидемия

Абдоминално затлъстяване

Хипертония Нарушена фибринолиза

ИнсулиноварезистентностХиперинсулин-емия

Възпаление

Противоречиви схващания относно метаболитния

синдром• Неоспоримо

– Клъстер от важни сърдечно-съдови рискови фактори

• Спорно– Детайлите на критериите

– Инсулиновата резестентност ли е

подлежащата причина?– Може ли сърдечно-

съдовият риск да бъде обяснен посредством

компонентите на метаболитния синдром

– Променя ли се терапевтичната

стратегия, ако се постави диагнозата метаболитен

синдром

Теоретичен модел на Vitaliano P et al., Psychosomatic

Medicine, 2002, 64: 418-435

Вулнерабилност

Личностови ресурси

Хроничен стрес

Социални ресурси

Дистрес

Нездравословни навици

Метаболитен синдром

ИБС

гняв враждебност

подкрепа

мъкаминорно настроение

нарушение на съня

Нездравословно храненеобездвижване

сприхавост

образование

доходактивна жизнена позиция

Мастна тъкан

АКЕ и катепсини

Ангиотензиноген

Лептин* TNF-alpha* PAI-I*

Структурни и функционални сърдечно-съдови и бъбречни ефекти

НЕМК*РезистинСимпатикус*

Инсулинова резистентност*

Ангиотензин II* AT1

Въглехидратни нарушения*

Пренатално•Ниско тегло при раждането

•Лошо хранене

Късни етапи в живота•Заседнал живот

•Диета

Адипонектинът• Специфичен за

мастната тъкан протеин

• Антиатерогенни свойства

– Намалява експресията на адхезионни молекули

– Намалява моноцитната адхезия към

ендотелните клетки– Намалява ъптейка на

окислени LDL– Намалява формирането

на пенести клетки– Намалява

пролиферацията и миграцията на

гладкомускулни клетки

• Антидиабетни свойства– Повишава инсулиновата

чувствителност– Повишава

гладкомускулния ъптейк на глюкоза и окислението

на свободните мастни киселини

– Намалява чернодробната продукция на глюкоза

– Намалява вътреклетъчните

триглицериди

Концептуална рамка на метаболитният синдром

• Условията на средата обуславят епидемията от метаболитен синдром

– Лечение – да се намали затлъстяването и да се повиши физическата активност

• Инсулиновата резистентност е подлежащата причина за метаболитния синдром

– Лечение – да се намали затлъстяването и да се повиши физическата активност

– Инсулинови сензитизатори

• Възпалението е подлежащата причина за метаболитния синдром

– Лечение – да се намали затлъстяването и да се повиши физическата активност

– Инсулинови сензитизатори– Статини, АСЕ инхибитори, блокери на АТ-рецептори

Съвременната терапия често е адресирана към отделните рискови

фактори, а не към подлежащата причина

• Обиколка на талията• Артериално налягане• Кръвна захар• Триглицериди• HDL-холестерол• LDL-холестерол• Инсулинова резистентност• Тромботичен риск

Антихипертензивни

Антидиабетни

Антидислипидемични

Инсулинови сензитизатори

Антиагреганти

Антиобезни лекарства

• Ксеникал – загуба на тегло + метаболитни

подобрения; не се резорбира;

антагонизира действието на панкреасната липаза, която

разгражда мазнините преди

резорбция; странични ефекти –

мазна диария, малабсорбция на

мастноразтворими витамини

• Сибутрамин – инхибира реъптейка

на серотонин и норадреналин,

предизвиква чувство на ситост; странични

ефекти – загуба на апетит, запек,

ксеростомия, нарушен сън; профузно

изпотяване, палпитации, хипертония

Антидиабетни средства, понижаващи теглото

• Метформин – намалява чернодробната глюконеогенеза →

понижава кръвнозахарното ниво и нивото на инсулина; странични

ефекти – абдоминален дискомфорт, крампи, диария,

гадене; постепенно; да се избягва при бъбречни заболявания поради

риск от лактацидоза

Въпроси

1. Кои са основните групи лекарства, които се използват

за хронично лечение на есенциална хипертония?

2. Кои от тези лекарства с особено значение при пациентите с диабет?

Отговор 1

• Основните групи антихипертензивни са:

– Бета-блокери– Алфа1 селективни блокери

– Централно действащи симпатолитици– Калциеви блокери

– Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим– Тиазидни диуретици

Отговор 2• АСЕ инхибиторите забавят прогресията на

диабетната нефропатия и спомагат за стабилизиране на бъбречната функция

• Ангиотензин-рецепторните антагонисти имат подобни протективни ефекти при

диабетици• Бета-блокерите могат да маскират

симптомите на хипогликемия при диабетици, но много диабетици успешно се

лекуват; контролът над хипертонията намалява и диабетното микроваскуларно

заболяване

Важно

• Тиазидните диуретици пречат на освобождаването на инсулин,

както и на тъканната утилизация на глюкозата и не се

предпочитат при диабетици

Три нови моменти в терапията на

метаболитния синдром

•Инкретини •PPARs

•Роля на канабиноидните рецептори

Инкретини

Възможен терапевтичен подход

Инкретини

• Перорално приложената глюкоза предизвиква по-изразен инсулинов

отговор от венозно приложената• Хормони, които се освобождават в стомашно-чревния тракт в отговор на

нутриенти и усилват глюкозо-зависимата секреция на инсулин от панкреаса– Глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1)

– Глюкозозависим инсулинотропен полипептид (GIP)

• Експресия на GIP рецептори – В мастната тъкан →?

– В костите →?

Бета-клетъчната дисфункция при диабет

тип 2• Дефектна първа

фаза на инсулинова

секреция• Нарушена

синхронизация в инсулиновата

секреция• Намалена бета-

клетъчна маса

глюкокиназа

Глюкоза

АТФ

Г-6-Ф

К-каналСа-канал

инсулин

GLUT-2

Действие на GLP-1

• Амплифициране на глюкозо-стимулираната инсулинова секреция

• Стимулиране на инсулиновата синтеза• Диференциация на бета-клетки

• Потискане на апоптозата• Потискане на глюкагоновата секреция

• Забавяне на стомашното изпразване• Потискане на апетита

Инкретините като лекарства

• Нативните инкретини много бързо се инактивират от дипептидил-

пептидаза-ІV• Екзенатид – агонист, резистентен на

DPP-IV, за лечение на диабет тип 2– Продобрява липидния и въглехидратния

метаболизъм и артериалното налягане– Намаляване на теглото

– Странични ефекти – гадене, повръщане

PPARs

Други възможни терапевтични подходи

Липидните сензори на организма

• Ядрен тип рецептори• Лиганд-

активируеми транскрипционн

и фактори• Хетеродимери с

рецепторите за ретиноид Х

Множество нива на контрол

• Агонистите• Лигандите

• Коактиватори• Корепресори

• Таргетни гени• RXR

• Клетъчна специфичност

В неадипоцитните клетки PPARs регулират мастния

метаболизъм

PPARα

PPARγ

Мастни киселини

Окисление

Лептин

Мастни киселини

МК естерификацияЛипооксидация

Церамид

PPARs RXRRXRFatty acids

Prostanoids 9-cis-retinoic acid

Glucose

Lipid metabolism

Carbohydrate metabolism

Inflammatory cytokines

Cell cycle and differatiation

Oxidative stress

Redox state

Antioxidant enzymes

Insulin DHEAS

NFkBAP-1

Estrogens

Плейотропна роля на PPARs

Потенциален таргет за терапията

PPARs ефекти

Намаляване на гликемията;

предпазване на β Понижаване

на артериалното налягане

Подобряване на протромботичната

среда

Подобряване на съдовата

функция

Понижаване на CRP, MMP

Подобряване на липидния статус

Активатори на PPARα

• Фибратите• Терапия на избор при лечение на

хипертриглицеридемия• Намаляват сърдечно-съдовия

риск при пациентите с нисък HDL• Безопасни при комбиниране със

статини

Активатори на PPARγ

• Тиазолидиндиони• Таргетна терапия при инсулинова

резистентност• Трайно подобряване на гликемичния

контрол• Преразпределение на мастната тъкан

• ? Предпазване на β клетките• ? Превенция на диабета

Задръжка на течности и сърдечна недостатъчност са най-честият

страничен ефект

Глитазарите – следваща генерация инсулинови

сензитизатори

Ендоканабиноидна система

Нови възможни терапевтични подходи при метаболитен

синдром

Cannabis sativa

• Първи писмени доказателства за медицинска употреба – от Китай

• Донесен в Европа от войските на Наполеон Бонапарт при завръщането му от Египет

• Сега марихуаната е най-широко използваната дрога в западните страни

• 1964 г – изолиран Δ9-ТНС• 1991 – клониран е човешкия СВ1 рецептор

• 1993 – СВ2 рецептор• 1994 – римонабант (блокер)

Ендоканабиноидната система (ЕК)

• Ендогенна физиологична система с важна роля в регулацията на

сърдечно-съдови риск, свързана със– Свръхтеглото/затлъстяването– Инсулиновата резистентност

– Дислипидемията• Повишената активност на ЕК е

свързана с ексцесивния прием на храна и със затлъстяването

ЕК система в мозъка обичайно е “мълчалива” и транзиторно се

активира• За да релаксира

– Намалява болката и тревожността, модулира температурата и хормоналната продукция,

гладкомускулния тонус и артериалното налягане

• Да даде покой– Инхибира моториката и предизвиква седация

• Да причини забрава– Изключва неприятните спомени

• Да защити– И на клетъчно, и на емоционално ниво

• Да нахрани– Стимулира апетита и да подсили награждаващия

ефект

Ендоканабиноиди

• Ендогенни агонисти на канабиноидните рецептори

• Произхождат от липидни прекурсори• Синтезират се “при поискване”

• Активират канабиноидните рецептори локално

• Незабавно се метаболизират• Действат като ретроградни

месенджери

ЕК се отличават от “традиционните”

невротрансмитери

Експресия на канабиноидните рецептори

• СВ1• Кора, хипокамп,

базални ганглии, хипоталамус, малък

мозък, гръбначен стълб

• Ентерална нервна система

• Адипоцити• Гастроинтестинален

тракт• Ендотелни клетки

• Черен дроб

• СВ2• Експресия в имунни

клетки и тъкани; Т-клетки; В-клетки; слезка; тонзили;

активирана микроглия

Активиране на СВ1 рецепторите

• Роля в контрола на апетита – ЕК намаляват чувството за ситост

– Вагалните еферентни неврони, експресиращи ССК1 рецептори

експресират също и СВ1 рецептори

• Модулиране на адипоцитната и хепатоцитната функция

– СВ1 стимулацията потиска експресията на адипонектин от адипоцитите

– В черния дроб стимулират експресията на ключови липогенни ензими

При затлъстяване

• Хиперактивна ЕК система

– В хипоталамуса– В адипоцитите– В черния дроб

↑Лептин/Инсулин

NPY/AGRPневрон

POMCневрон

ЕК+

-

Nucleus Arcuatus в хипоталамуса

Повишени мастни депа

↑NPY/AGRP ↓α-MSH

↑Прием на храна

↓Разход на енергия

Възможни причини за хиперактивността на ЕК система при

затлъстяване

• Повишен прием на ω6-ПНМК – прекурсори на ЕК

• Лептинова (и инсулинова) резистентност

• Генетична дисфункция на ЕК инактивиращите механизми

• Дисрегулация на други сигнали, контролиращи нивата на ЕК (грелин,

ССК и др.)

Многостранно значение на свръхактивната ЕК система

Място на действието Механизми Води до увеличаване на

Хипоталамус/ Nc accumbens

↑Прием на храна

Телесно теглоОбиколка на талия

Мастна тъкан ↓Адипонектин↑Липогенеза

Висцерална мастна тъкан

ДислипидемияИнсулинова

резистентност

Мускули ↓Глюкозен ъптейк

Инсулинова резистентност

Черен дроб ↑Липогенеза ДислипидемияИнсулинова

резистентност

Стомашно-чревен тракт

↓Ситост Телесно теглоОбиколка на талия

Тютюнопушенето – още един рисков фактор

• Причина №1 за смърт в целия свят– 70% от пушачите казват, че искат да се откажат

– 30% правят опити всяка година да се откажат, без да използват помощни средства

– При по-малко от 3% от тях опитите са успешни

• Пушене и телесно тегло– Никотинът потиска апетита

• След спиране на пушенето теглото се увеличава– Това е една от причините за неуспешното отказване от

пушене

• Извод – съществуващите терапевтични подходи за отказване от пушене все още не отговарят на

нуждите на пациентите

Ендоканабиноидната система – връзка между метаболизма и

мотивациятаVentral tegumental area

Nuccleus accumbensDA

Основни съображения

• При хронична употреба на никотин се освобождават ендоканабиноиди

• Римонабант намалява пристрастяването към никотин

• Римонабант намалява предизвикваното от никотин

самоприлагане• Римонабант причинява понижаване

на теглото

Първият селективен СВ1 блокер

Римонабант

Централни ефекти

Периферни ефекти

Намален прием на хранаНамалена никотинова зависимост

Повишаване на адипонектинаНамалена инсулинова резистентностПонижени триглицеридиПовишен глюкозен толерансПовишен HDL

Мнение на Американската диабетна асоциация и на Европейската

асоциация за изучаване на диабета • “Нашият анализ показва, че липсва

прекалено много критично важна информация, за да можем да говорим за

“синдром”. Докато не се натрупат достатъчно клинични данни,

клиницистите трябва да изследват и лекуват всички сърдечно-съдови рискови

фактори, независимо дали пациентът покрива критериите за поставяне на диагнозата “метаболитен синдром””

– Diabetes care September 2005– Diabetologica

Въпреки това

• Вълнуващите открития във фармакотерапията в последните

години ни дават все повече възможности да повлияваме

едновременно няколко рискови сърдечно-съдови фактори

насочено действайки върху общите подлежащи механизми