ד"ר נעמי לוין-יינההמכון לנפרולוגיה ויתר לחץ דם

מרכז רפואי שיבא, תל השומר

מחלת כליה כרונית שכיחה ברחבי העולם ומספרהחולים ממשיך לעלות

-מליון חולים 2 יהיו בארה"ב מעל 2010חוזים כי ב עם מחלת כליה כרונית ומעל חצי מליון חולים עם אי

ספיקת כליות סופנית

אנמיה מתפתחת במהלך מחלת כליה כרונית

שכיחות האנמיה וחומרתה עולות ככל שהתפקודהכלייתי יורד

European Best Practice

נשים – Hb<11.5g/dl בכל גיל

גברים – Hb<13.5g/dl

70מתחת גיל

Hb<12g/dl 70מעל גיל

NKF

נשים – Hb<12g/dl

גברים – Hb<13.5g/dl

סיבה ראשונית– ירידה בייצור אריתרופואטין ע"י הכליות הכושלות

סיבות משניות– חסר ברזל

( דימומיםGI)אובדם דם כרוני בדיאליזותבדיקות דם מרובות

ציטוקינים דלקתייםאינטרלאוקיניםTNF

קיצור הישרדות כדוריות דם אדומות

חסרים תזונתיים ,ברזלFA, 12B

המוליזה

תרופות הפוגעות באריתרופואזיס מטפורמין, פיברטים, מעכבי האנזים המהפך

סמפטומיםעייפות, חולשה, סחרחורת, קוצר נשימה

סיבוכים לבבייםLVHואי ספיקת לב

ירידה קוגניטיבית

ירידה באיכות החיים

הדרדרות מהירה יותר של המחלה הכלייתית

-> וזוקונסטריקציה כלייתית -> RAASהיפוקסיה -> גירוי החמרת פרוטאינוריה -> הדרדרות תפקוד כלייתי

שיפור תפקוד לבבי

שיפור יכולת מאמצים

שיפור אנרגיות

שיפור איכות חיים

שיפור תפקוד מיני

שיפור קוגניטיבי

התייצבות תפקוד כלייתי

ירידה באשפוזים

ירידה בתמותה

הזהרתFDA בעקבות CHOIR,CREATE

טיפול בתכשיריESAs עלול להגביר תמותה ותחלואה קרדיווסקולרית 12g/dl>עם תיקון ההמוגלובין לערכים

יש לטפל בתכשיריESAs כדי לשמור על טווח המוגלובין של 10-12g/dlעל מנת להמנע מסיכון מוגבר זה ,

NKF 2007

11 – גבול תחתון של המוגלוביןg/dl

11-12 – טווח המוגלוביןg/dl

בחולים המטופלים בתכשיריESAs יש לשמור על המוגלובין ≤13g/dl

המטופלת בהמודיאליזה מזה 60חולה בת שנים5כ-

הסטוריה רפואית של יל"ד, אוסטאוארטריטיסהמטופל בתכשירים אנטי-דלקתיים

10.2המוגלוביןg/dl

יחידות 30,000ב-מטופלת ESA לשבוע

15% –סטורצית ברזל41.8 – ברזל בסרוםµg/dl235 - טרנספריןµg/dl915 –פריטין בסרוםng/ml

עליה משמעותית במינון מצב בו קיימת הדרוש כדי לשמור על רמת המוגלובין ESAה-

בטווח הרצוי

תחת ירידה משמעותית ברמת ההמוגלובין ESAהמינון הקבוע של ה-

11כשלון להגיע להמוגלובין מעלg/dl שווה ערך ESAלמרות מינון

500u/Kg/week>ל-

-מחולי הדיאליזה עמידים יחסית 25%כ וזקוקים למינונים גבוהים ESAsלטיפול ב-

11g/dlמאד בכדי להגיע להמוגלובין מעל

-מחולי הדיאליזה אינם מגיבים כלל 5-10%כ במינונים מקסימלייםESAsלטיפול ב-

בחולים אנמיים עם ESAs חוסר תגובתיות לטיפול ב-מחלת כליה כרונית מהווה גורם סיכון לארועים קרדיווסקולריים ותמותה, לעומת חולים אחרים

-בשכיחותו על פני כדור 4ברזל הוא האלמנט ה הארץ ומתכת המעבר השכיחה ביותר בגוף האדם

,הברזל חיוני לגדילה ולהישרדות בכל היצורים החייםבשל תכונתו לקבל או לתרום אלקטרונים, החיונית

לראקציות ביוכימיות רבות

הברזל דרוש לפעילותם של אנזימים קטליטיים, טרנספורט חמצן DNAוחלבונים וחיוני ליצירת

להמוגלובין, טרנספורט אלקטרונים, נשימה תאית, זרחון אוקסידטיבי ועוד מסלולים ביוכימיים רבים

הברזל אינו מסיס בתנאים הקיימים מחוץ לתאיםובנוזלי הגוף, וקשור לנשאים חלבוניים

עודף של ברזל חופשי טוקסי לתאים בשל יכולתוליצור רדיקלים חופשיים

היצורים החיים פיתחו מנגנונים מתוחכמים לשמור עלרמות תקינות של ברזל בתאים ובשאר מדורי הגוף

העדר מנגנוני הפרשה פיזיולוגיים, מצריך ששמירתמאזן הברזל תווסת ע"י ספיגת הברזל מהמעי ומיחזור

הברזל מתוך כדוריות דם אדומות הרוסות

נזק לתאים ולרקמות=יותר מדי ברזל

הפרעה לתפקוד התאים ואנמיה=מעט מדי ברזל

למרות תנועת ברזל גדולה בתוך מדור הפלסמה, רמתו10-30µMנשמרת ברמה קבועה יחסית של

לאורך זמן גורמות לשקיעת הברזל ברקמות ואיברים, 30רמות מעל עם יצירת רדיקלים חמצניים ונזק מעקה חמצונית

-לאורך זמן גורמות לאנמיה, עם היפוקסיה 10רמות מתחת ל רקמתית והפרעה לתפקודים התאיים

הפטוציטים ותאי אפיתל

במעי דק ותרסריון

תעלת קטיוניםדיוולנטיים

באנטרוציטים

אנדוציטוזיס אריתרוציטים

לפירוק במאקרופגים

לצורך מיחזור הברזל

יחידות12חלבון טרנס-ממברנלי בעל

הנשא היחיד הידוע המוציא ברזלמן התאים בבעלי חוליות

קיים בכל הרקמות ומוציא את הברזלמאריתרוציטים, מאקרופגים בכבד

ובטחול, בתרסריון ומעי דק ובשיליה

פפטיד קטיוני קטן, עשיר בציסטאין הפועלכרגולטור שלילי של מטבוליזם הברזל בגוף

אולם קיים גם ביטוי מבוטא בעיקר בכבד ,נמוך בכליות, לב, שרירי שלד ומוח

-הפסידין נקשר לferroportin התאי וגורם לאינטרנליזציה שלו ופירוקו

CRP = CRP>10mg/dlMM = multiple myelomaACKD/PCKD = adult/pediatric noninflammatory CKD IDA = iron deficiency anemia

15% –סטורצית ברזל41.8 – ברזל בסרוםµg/dl235 - טרנספריןµg/dl915 –פריטין בסרוםng/ml

בכל טיפול חולי דיאליזה מאבדים מ"ל דם10-20המודיאליזה

של דם בשנה ליטרים1.5-3כ-מאבדים

מדי גרם ברזל2לאובדן של כ-מוביל שנה

בחולים עם מחלת כליה כרונית קיים מצב של דלקת כרונית– שכיחות גבוהה של זהומיםטוקסינים אורמייםעליה בציטוקינים פרו-דלקתייםטרשת מפושטת

פקטורים פרו-דלקתיים הקשורים לדיאליזה– אנדוטוקסינים בדיאליזאט שאינוultrapureסלילי דיאליזה שאינם ביוקומפטבילייםזהומים באקססים/צנטרים

ירידה בסילוק מדיאטורים דלקתיים ע"י הכליות( זמן מחצית חיים מוארך של ציטוקינים דלקתייםCRP, 6-IL)

פגיעה בתפקוד האנדותל טרשת מואצתסיבוכים קרדיווסקולריים

בחולים עם מחלת כליה כרונית ואנמיה מוצאים רמותמוגברות של הפסידין

אנמיה והיפוקסיה משפעליםHIFהמשפעל את גן ההפסידין ,

ההפסידין נותר ברמות גבוהות– ירידה בהפרשתו בשתןדלקת כרוניתשפעול הפסידין ע"י הדיאליזה עצמהחוסר פינוי הפסידין בדיאליזה

ירידה בזמינות הברזל לאריתרופואזיס

-מהחולים עם מחלת כליה סופנית75%תת תזונה מתפתחת בכ ירידת משקל גוףדלדול מאגרי האנרגיהדלדול רקמת השומןאובדן חלבונים וירידה במסת השריריםירידת אלבומין ופרה-אלבומיןירידת טרנספרין

מצב זה נובע בחלקו מדלקת כרונית משנית להצטברות הציטוקיניםהפרו-דלקתיים

מגבירים קטבוליזם חלבוני שרירמגבירים ייצור כבדי של חלבוני דלקתמדכאים ייצור אלבומין

,הדלקת הכרונית מובילה להתפתחות טרשת מואצתLVH ואי ספיקת לב

הקריטריונים לקביעת חסר ברזל שונים בחולי דיאליזה לעומת האוכלוסיהעם תפקוד כלייתי תקין

סוגים של חסר ברזל בחולים עם מחלת כליה כרונית –3קיימים

חסר ברזל מוחלט

חסר ברזל פונקציונלי

מאגרי הברזל מלאיםהברזל אינו זמין לאריתרופואזיס

Inflammatory iron block

מצב דלקתי פעיל-חוסר תגובה לטיפול בברזל וESAs

↑הפסידין

Inflammatory iron block

חסר ברזל פונקציונלי

חסר ברזל מוחלט

ברזל בסרום↓↓↓↓↓↓

סטורצית ברזל20%<20%<20%<

פריטין100>תקין או גבוה100-800

תגובה פריטין עולהיורדממשיך לעלותלטיפול בברזל

-בחולים עם חוסר תגובתיות לESA יש לטפל במינון ,הנמוך ביותר השומר על רמות ההמוגלובין שאינו

מצריך מתן עירויי דם

מומלץ להפחית מינון חודשי של אריתרופואטין יחידות400,000לפחות מ-

יש להפחית מינוןESA-בחולים עם המוגלובין 50% ב 13g/dlמעל

מומלץ להתחילESA– במינון המבוסס על משקל הגוף

Epoetin alfa -50-100 U/Kg X 2/week IV/SCDarbepoetin -0.45mcg/Kg X 1/week IV/SC

יש לנטר המוגלובין כל שבוע לאחר התחלת הטיפול, עד להתייצבות ההמוגלובין

לאחר התייצבות ההמוגלובין יש לנטר המוגלובין אחת לחודש

שבועות לפני התאמת מינון, בכדי לאפשר מספיק זמן לשינוי 4יש להמתין בהמוגלובין

יש להתאים מינון אריתרופואטין עד להגעה ליעד ולפי קצב עליית ההמוגלובין

-25%יש להעלות או להפחית מינון ב

מומלץ לא לבצע הפסקות בטיפול, אלא להפחית או לרווח מינון ומתן

יש למלא מאגרי הברזל לפני התחלת טיפולESAב-

יש להמנע מהתאמה בו זמנית של מינוןESA IVומינון ברזל

יש להעריך מינוןESA לאחר ריווי מאגרי IVהברזל ע"י טיפול בברזל

האם יש לטפל בברזל תוך ורידי בחולים עםדלקת ?

האם לטפל בעירויי ברזל רציפים או במנותהעמסה והפסקות ביניהן ?

חודשים עד 3 גרם והמתנה 1מתן העמסת ברזל קצרה של לבדיקת מאגרי הברזל הבאה

העמסת ברזל כזו ממלאת מיידית את מאגרי הברזל

כאשר ההמוגלובין עולה, הברזל עובר מהמאגרים ברקמותלאריתרון, לצורך אריתרופואזיס

כתוצאה משחרור הברזל מהמאגרים, החולה חוזר לסבולמחסר ברזל תוך חודש-חודשיים וההמוגלובין יורד שוב

בעת התאמת הטיפול בברזלIV יש לקחת –בחשבון

)האם מאגרי ברזל ריקים או מוגבלים )פריטיןחסר ברזל פונקציונלי )סטורצית ברזל( – לטפל בברזלככל שהמוגלובין נמוך יותר, יש צורך ביותר ברזל-הערכת חוסר תגובתיות לטיפול בESA

טיפול רציף בברזלIV כנראה יעיל ובטוח משיטת "העמסה והפסקה"

יש צורך במחקרים אקראיים מבוקרים להוכיח זאת

אימונומודולציה)פנטוקסיפילין )אנטי-דלקתימעכב ציטוקינים פרו-דלקתיים

אנטי-אוקסידנטים ויטמיןE-שיפור תגובתיות לESAבילדים ירידה בעקה חמצוניתעלית המוגלובין תוך שבועיים טיפול

כריתת שתל כליה שכשלשיפור במדדי דלקתשיפור באנמיה

טיפול בזיהום סמויטיפול אנטיביוטי מתאיםהוצאת אקססים שאינם מתפקדים

-טיפול מיטבי בCHFטיפול בעודף נוזלים כרוני

שיפור יעילות דיאליזהסלילים ביוקומפטביליים דיאליזאטultrapure תמיסותPDביוקומפטביליות דיאליזות תכופות/ליליותOnline hemodiafiltration

10.2המוגלוביןg/dl

יחידות 30,000ב-מטופלת ESA לשבוע

בשלב ראשון יש להעריך ערכי המוגלובין, פריטיןוסטורצית ברזל האחרונים

-חודשים 12 עד 3יש לבדוק מגמות בדיקות אלו ב אחרונים

להעריך שינויים במינון ברזל ואריתרופואטין בתקופהזו

תנודתיות בהמוגלובין עם הזמן

ירידה המוגלובין נוכחית

-עליה במינון הESA

מינון אחזקה נמוך של ברזל

נעריך סטטוס מאגרי הברזל

נעריך גורמים שאינם קשורים לברזל, הגורמים לירידהבתגובתיות לאריתרופואטין

נעריך מצב תזונתי

נבדוקFA, 12B

נעריך יעילות דיאליזה

נבדוקPTH

חיפוש מוקד זיהומי/דלקתי

15% –סטורצית ברזל41.8 – ברזל בסרוםµg/dl235 - טרנספריןµg/dl915 –פריטין בסרוםng/ml

-מ"ג כל 50נעלה מינון ברזל אחזקה ל שבוע ?

ניתן העמסת ברזלIV 15% בשל סטורציה?

נעלה מינון אריתרופואטין ונעצור ברזל בשל ?900פריטין מעל

אנמיה כרונית שכיחה בחולי סכרת

ברבים מהחולים קיימת נפרופתיה סכרתית

חולים סכרתיים עם נפרופתיה סכרתית מפתחים אנמיהבשכיחות גבוהה יותר לעומת חולים עם מחלות כליה

אחרות

אנמיה מתפתחת עוד לפני התפתחות של נפרופתיהמשמעותית

חומרת האנמיה קשה יותר בחולים סכרתיים לעומת חולים עםתפקוד כלייתי דומה ללא סכרת

בחולי סכרת מוצאים רמות מוגברות בפלסמה –של ציטוקינים פרו-דלקתיים

TNF alfaIL-6IL-18 – כמוקינים המושכים תאיTh

קיימת קורלציה בין רמות הציטוקיניםוהכמוקינים בדם, לחומרת הפרוטאינוריה

Pathogenesis and treatment of kidney disease and hypertension. The epidemiology of Hb levels in patients with type 2 diabetes mellitus

Merlinc Thomas et alMerlinc Thomas et al AJKD 2006; 48)4(: 537-545AJKD 2006; 48)4(: 537-545

עבודה פרוספקטיבית

622 במרפאת סכרת 2 חולים מבוגרים עם סכרת סוג שלישונית

לא נעשו התערבויות מיוחדות לטיפול באנמיה אובמשק הברזל

עירויי דם ניתנו לחולים ספציפיים עם המוגלובין פחות סימפטומטיים9מ-

בכל ביקור שגרתי נלקחה ס"ד ובדיקת שתן

– גרם14%המוגלובין בסיסי ממוצע בגברים – גרם12.7%המולגובין בסיסי ממוצע בנשים

12.7%חולים היו עם אנמיה בראשית המחקר

פרדיקטורים לאנמיה בסיסית –

אי ספיקת כליות בינונית-קשהפרוטאינוריהירידה בזמינות ברזל

אנמיה כרונית נמצאה שכיחה בקרב חולי סכרת

חולים סכרתיים סבל 4מכל 1 שנים – 5במהלך מעקב של (, גם בהעדר אי ספיקת כליות בראשית המחקר25% )מאנמיה

ירידה הדרגתית של ההמוגלובין נצפתה מוקדם במהלךCKDהתפתחות

קצה ירידת ההמוגלובין מהירה ביותר בחולים עם נזקכלייתי מתקדם ומחלה מאקרווסקולרית בסיסית

50% מהחולים עם אלבומינוריה מפתחים אנמיה מהחולים ללא אלבומינוריה 10% לעומת פחות מ-משמעותית,

או עם תפקוד כלייתי תקין

פעמים בשנה 1-2יש לנטר המוגלובין –בחולים סכרתיים בסיכון

אלבומינוריהאי ספיקת כליותגיל מבוגרמחלה מאקרווסקולרית

כאשר תפקודי כליות תקינים ואיןאלבומינוריה –

אנמיה אינה שכיחה ואינה מחייבת סקר קבוע

Prevalence and severity of anemia in patients with type 2 diabetic nephropathy and different degrees of chronic renal insufficiency

ML Vecchi et alML Vecchi et al Nephron Clin Pract 2007; 105:e62-e67Nephron Clin Pract 2007; 105:e62-e67

350-חולים סכרתיים 140 חולים לא סכרתיים ו

החולים הסכרתיים נבדקו לנפרופתיה סכרתית אםהיתה רטינופתיה

חולים עםCKD-קבוצות -3 סווגו ל CKD moderate )30-59-CCT(CKD severe )15-29 – CCT(kidney failure (15> CCT)

טופלו בדיאטה דלת חלבון, הגבלת מלח וטיפול בקושריזרחן לפי הצורך

75 חולים סכרת עם תפקודי

כליות תקינים

106106 חולים חולים סכרת עם סכרת עם

CKDCKD

100100 חולים חולים CKDCKD ללא ללא

סכרתסכרת

אנמיה אנמיה52%52% אנמיה אנמיה61.7%61.7% אנמיה אנמיה16%16%

4-54-5 דרגות דרגות CKDCKDבעיקר בעיקר

אנמיה נצפתה בעיקר כאשרGFR-40 פחות מ

אנמיה מוקדמת יותר במהלךCKD

קיימת קורלציה ביןGFRלהמטוקריט צפוי

אנמיה שכיחה יותר בחולים סכרתיים

אנמיה שכיחה יותר גם בנוכחות אלבומינוריהבלבד, ללא אי ספיקת כליות

Target level of Hb correction in patients with diabetes mellitus and CKD: Primary results of the Anemia Correction in Diabetes )ACORD( Study

Ritz et alRitz et al AJKD 2007; 49)2(:194-207AJKD 2007; 49)2(:194-207

מחקר רב לאומי, רב מרכזי, אקראי, פתוח

מדינות16 מרכזים ב-64כלל

עם אנמיה קלה-בינונית 2 או 1כלל מבוגרים עם סכרת סוג CKD (1-3)ושלבים מוקדמים של

בוצע על מנת לבדוק השפעות תיקון אנמיה עםEPO

נבדקה השפעה על מבנה הלב, תפקוד הלב והפרוגנוזה

תיקון אינטנסיבי ומוקדם של אנמיה 13-15יעד המוגלובין-הוחל מייד טיפול בEPO SC

תיקון חלקי של האנמיה 10.5-11.5יעד המוגלובין הוחלEPO SC-10.5 כאשר המוגלובין פחות מ

במדידה חד 10 מדידות או פחות מ-2ב-פעמית

בקבוצה של טיפול אינטנסיבי 11.9המוגלובין בסיסי היה בקבוצה של הטיפול החלקי11.7ו-

כל החולים בקבוצה של הטיפול האינטנסיבי קיבלוEPO ,לפחות מנה אחת

מהחולים בקבוצת הטיפול החלקי קיבלו 16%רק EPO במהלך המחקר

בקבוצת 1.7שינוי מההמוגלובין הבסיסי בתחילת המחקר היה בלבד בקבוצת הטיפול החלקי0.3הטיפול האינטנסיבי לעומת

2 בממוצע ההמוגלובין בין 1.4בסיום המחקר הבדל של הקבוצות

-2תיקון ההמוגלובין לא הוביל לעליית ל"ד ממוצע ב הקבוצות

3500קבוצת הטיפול האינטנסיבי קיבלה בממוצע לשבועEPOיחידות

58% מהחולים בקבוצת הטיפול האינטנסיבי מקבוצת הטיפול החלקי, קיבלו 35.4%ו-

לפחות מנה אחת של ברזל פומי

לא נמצאו הבדלים משמעותיים במסת חדר שמאל בין חודשים15 ו-6 הקבוצות כעבור 2

הקבוצות בשאר הפרמטרים הלבביים 2לא היו הבדלים בין שנבדקו באקו

-לא נמצאו הבדלים בCCTבתחילה ובסוף המחקר

הקבוצות2לא נמצאו הבדלים בפרוטאינוריה בין

חל שיפור משמעותי באיכותהחיים בקבוצת הטיפול

האינטנסיבי !!!

2לא היו הבדלים בתופעות הלוואי בין הקבוצות

13תיקון מלא של המוגלובין לערכים של- LVEF ו-LVH לא השפיע על מדדי 15

חודשים15כעבור

היתרון המשמעותי בתיקון מלא שלאנמיה הינו בשיפור איכות החיים !