湘雅医院血液科 赵谢兰

慢性粒细胞性白血病 chronic granulocytic leukemia CGL

一、概述： 慢性粒细胞白血病，简称慢粒 (CGL 或CML) ，是一种造血干细胞恶性增殖性疾病。进展缓慢，临床以脾大和外周血白细胞显著增多为特征， 累及细胞系可找到 ph 染色体或Bcr/abl 融合基因。本病在临床上并不少见， 在我国仅次于急粒与急淋，发病年龄以 30 ～40 岁居多， 20 岁以下少见，男性略多于女性。病程分三个过程：慢性期、加速期和急变期；大部分病例（ 70% 以上）最后导致急变。

二 .CML 发病机制 : 费城染色体

CML karyotype image courtesy of John Kimball, 2004.1. Nowell PC. Science. 1960;132:1497. 2. Rowley JD. Nature. 1973;243:290-293. 3. Sawyers CL. N Engl J Med. 1999;340:1330-1340.

• CML 是第一个被证实存在遗传学异常的肿瘤 1

• 与 9,22 号染色体易位引起的费城染色体相关 2

• 95% 的 CML 患者存在费城染色体 3

具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白

BCR-ABL: Ph+CML 的确切病因和关键的驱动因素

激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如 :PI3

这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖

诱导细胞增殖 抑制细胞调亡 改变黏附通路

PP P

ADP P

P

PP P

ATP

SIGNALING

Bcr-Abl

Substrate

Effector

ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate.Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.

2、脾大 是突出的体征，一般病人就诊时脾常达脐上下，有的甚至达盆腔， 但也有极少数病人脾不大（ <5% ）。

三、临床特点1、起病慢 早期可没有任何症状。一般早期出现的症状：往往是乏力、低热、出汗、体重↓等代谢↑的表现，或者因为巨脾而有腹胀。

3、部份患者有胸骨中下段压痛。

4、慢性期一般约 1 ～ 4 年，以后逐渐进入加速期 急性变。

1、血象 ① Hb 早期： Hb 轻度或中度↓，随着疾病发展逐渐加重。② WBC ：大多 200 ～400×109/L ，粒系占 90% 以上，血片中可见各阶段粒系细胞， 以中、晚、杆为主。 E 、 B↑ 是慢粒特征之一 ， 原 + 早幼 <10% 。③血小板：早期↑或正常、晚期↓。 ④血片：中性粒细胞硷性磷酸酶↓或消失。

四、实验室检查

2 、骨髓检查 慢性期：增生明显活跃至极度活跃，以粒系增生为主，原始细胞和早幼粒细胞增高 , 原粒 <10% ，原＋早<15%, 中、晚、杆↑ ,B 、 E↑. 巨核细胞多为↑ , 少数情况下亦可正常。

慢粒白血病血象

慢粒白血病骨髓象

3、细胞遗传学检查 CML 病人幼稚粒细胞中有一种异常的染色体称为 Ph 染色体

t （ 9;22)(q34;q11)9 号染色体长臂与 22染色体长臂发生易位 , 这种异常染色体也出现于幼红细胞和巨核细胞，这表明慢粒病变起源于多能造血干细胞。。

4、分子遗传学检查 采用 PCR 技术检测：发现 9号染色体长臂上 C-ab1 原癌基因易位至 22 号长臂的断裂点集中区形成 bcr/abl 融合基因，其编码的蛋白为 P210 ，具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞的过度增殖，凋亡减少。5 、免疫学检查 : 早期阶段粒细胞表现为CD34,33 或 HLA-DR 阳性率略高于正常 , 偏成熟的粒细胞标志 CD15,11b 阳性率明显升高。

6 、血液生化检查① Vit B12 浓度及 Vit B12 结合力均显著↑，是本病特点之一，增高的原因：是由于白血病性粒细胞产生过多的转运蛋白有关。②血清尿酸↑，尤其在治疗后更为明显。③血清乳酸脫氢酶显著↑。

① 贫血或脾大；②血 WBC↑ ，中、晚、杆↑， 原 + 早 <10% ， E 、 B↑ ；③ BM 增生↑↑，原始细胞 <10% ， 原 + 早 <15%, B 、 E↑ ；④ AKP↓ ；⑤ Ph(+) 和 / 或 bcr/abl 融合基因(+) ；

凡发现时间较短的巨脾，并有贫血、乏力、多汗体重减轻等症状的病人，均应考虑慢粒的可能。

1. 慢粒诊断条件

五、诊断与鉴别

2、鉴别诊断慢粒与类白血病反应及骨髓纤维化的鉴别

慢粒与类白血病反应的鉴别

类白血病反应类白血病反应 白血病白血病原发病原发病 一般有原发病可寻一般有原发病可寻 无无贫血贫血 一般无或轻度一般无或轻度 慢性慢性 :: 早期轻度早期轻度 ,,晚期重晚期重

急性急性 :: 进行性贫血进行性贫血出血出血 一般无一般无 慢性慢性 :: 晚期有晚期有

急性急性 :: 常常有常常有淋巴结淋巴结 ,,肝脾肿大肝脾肿大

一般无一般无 有，巨脾，肝脏亦可大有，巨脾，肝脏亦可大

血象血象 WbcWbc 多在多在 2-52-5万以下万以下 ,,少数可见少数可见幼稚细胞，且以成熟阶段细胞为幼稚细胞，且以成熟阶段细胞为主主 ,,细胞中有中毒颗粒及空泡细胞中有中毒颗粒及空泡 . . HbHb 及及 PtPt无明显变化。无明显变化。

慢性慢性 :: 一般↑↑一般↑↑ ,,可达可达 2020万以万以上，大量幼稚细胞上，大量幼稚细胞 ,,各阶段均可各阶段均可出现出现 ..

急性急性 :: 原始细胞较多原始细胞较多 ,Hb,Hb 与血小与血小板急性↓板急性↓ ,,慢性晚期 ↓慢性晚期 ↓ ..

骨髓象骨髓象 除增生外除增生外 ,,一般无改变或有较成一般无改变或有较成熟阶段幼稚细胞增多熟阶段幼稚细胞增多 ,,细胞中有细胞中有中毒颗粒和空泡等改变中毒颗粒和空泡等改变 ..

增生明显及极度活跃增生明显及极度活跃 ,,有大量幼有大量幼稚细胞稚细胞 ..

NAPNAP 阳性，积分明显增高阳性，积分明显增高 阴性，积分减低阴性，积分减低PhPh 染色染色体体

阴性阴性 阳性阳性

慢粒与骨髓纤维化的鉴别 骨髓纤维化 慢粒白血病

发病年龄 多见于 >40 岁 <40 岁血 象 WBC↑, <30×109/L ，血

片可见幼红、泪滴状红细胞及少量幼粒细胞

WBC >50×109/L, 有各阶段幼粒细胞。 E 、 B↑

NAP ↑ ↓

骨髓检查 常“干抽”，骨髓增生↓，活检有纤维组织增生

骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，各阶段粒细胞↑， E 、 B↑

脾穿刺 有各阶段粒细胞、幼红细胞及巨核细胞

各阶段粒细胞浸润

X线检查 骨质密度↑ 正常染色体 Ph( － ) Ph( ＋ )

慢粒整个病程分为三期，慢性期、加速期、急变期。急变是慢粒的晚期阶段， 细胞分化越来越差， 原来有效的药物已无效（如马利兰、羟基脲）， 这种情况的发生是在慢粒诊断成立后 1 ～ 4 年可发生，但有的可长达 10

余年。

六、慢粒急变

① 原因不明高热，对各种抗菌素治疗无效； ②进行性贫血和出血较重； ③骨关节痛明显； ④原来缩小的脾脏突然迅速的进行性肿大； ⑤外周血原 + 早 >30% ， BM原 + 早 >50% ， BM 原粒或原淋 + 幼淋或原单 +幼单>20% ， 慢粒是一种多能干细胞疾病，因此急变可有急粒变、急淋变、急单变等； ⑥可出现 Ph 染色体以外的异常染色体； ⑦髓外原始细胞浸润现象。

急 变 的 特 点

未达以上条件为加速期。治疗按急白治疗原则。

1 、化疗：①马利兰是一种烷化剂 ,1953 年开始应用（过去作为首选药物），有一定的效果，并未延长生存期，且副作用大：骨髓抑制较重、皮肤色素沉着、肺纤维化等，此外还有促使急变的可能。

七、慢性期治疗

②②羟基脲羟基脲 是一种细胞周期特异性抑制DNA 合成的药物，作用快、维持时间短。用药3g/日， WBC降至 20×109/L ，剂量减为1.5g/日→降至 10×109/L ， 0.5 Bid → WBC 降至 5×109/L ， 0.5维持 /日。 以往将此药作为第二线药物，马利兰与 Hu 进行对比观察，发现 Hu5 年生存率比马利兰高，副作用较马利兰少，后来代替了马利兰。

③ 小剂量 Ara-C 15 ～ 30mg,ivgtt,Qd ，可使病情控制发展，使 PH(+) 细胞减少。

④ 联合化疗（ HA 或 COAP ）化疗时宜用别嘌呤醇防止尿酸性肾病，并适当补碱，待WBC 下降后停用。

2 、格列卫 ( 伊马替尼 )

目前已成为慢粒的主要治疗方法，它是通过靶向治疗的机制，能特异行阻断 ATP 在 ABL 激酶上的结合位点，使洛氨酸不能磷酸化，从而抑制 BCR-ABL阳性细胞的增殖。

伊马替尼的作用机制伊马替尼与 ATP竞争性结合 ABL 上的位点阻止底物磷酸化和信号传导缺乏信号传导后使肿瘤细胞不能增殖而凋亡

P

PP P

ATP

SIGNALING

Imatinib mesylate

Bcr-Abl

Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.

Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.

疗效评估方法细胞遗传学反应

CCyR ：未检测到 Ph+ 细胞 部分 CyR （ PCyR ）： Ph+ 细胞 >0%-35%

次要 CyR ： Ph+ 细胞 >35%-65%

微小 CyR ： Ph+ 细胞 >65%-95%

无 CyR ： Ph+ 细胞 >95%

主要分子学反应 (MMR) ：根据国际标准 BCR-ABL/对照基因

比率≤ 0.1% （ BCR-ABL转录本减少 3-log ）

NCCN 2010

成人慢性髓系白血病慢性期

病史 / 体检血常规骨髓穿刺

+ 活检形态学

　原始细胞 %

　嗜碱细胞 %

细胞遗传学 FISH, PCR

伊马替尼 400mg

(1 类推荐 ) 或更高剂量*po,qd

外周血 / 骨FISH±QPCR

主要治疗Ph-

且 bcr/abl-

Ph+ 或BCR/ABL+

评价其他疾病 非 CML

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology CML V2 2010.

http://www.nccn.org

3 、造血干细胞移植 :

异基因造血干细胞移植是治疗慢粒白血病的有效方法，也是唯一根治的方法， <40 岁的患者，如有 HLA全相合的供者，有一定的经济条件，经一般方法治疗达到缓解应尽早进行移植。

疗效：决定于很多因素 :如疾病的控制情况 ,供者来源等 , 胞兄弟姐妹供者 ,成功率相对较高 ,非血缘供者成功率少低 .

治疗推荐

26

疾病类型 推荐慢性期 一线 所有患者 伊马替尼 ( 格列卫 ) 400mg /d 二线 伊马替尼不耐受 伊马替尼疗效不佳 伊马替尼治疗失败

尼洛替尼 (达希纳 )或达沙替尼继续接受相同剂量伊马替尼治疗；或尝试高剂量伊马替尼治疗、尼洛替尼或达沙替尼尼洛替尼或达沙替尼；进展至 AP/BC 或出现T315I 突变的患者可进行 alloHSCT

三线 尼洛替尼或达沙替尼疗效不佳

尼洛替尼或达沙替尼治疗失败

继续尼洛替尼或达沙替尼治疗；存在警告特征的患者（例如之前对伊马替尼出现血液学耐药，突变）以及 EBMT风险评分≤ 2 的患者可选择 alloHSCT

加速期 一线 未接受 TKI治疗的患者 alloHSCT ，存在对伊马替尼敏感性较差的突变的

情况下，移植前接受伊马替尼 600 或 800mg 、尼洛替尼或达沙替尼治疗

二线 既往接受伊马替尼治疗的患者 alloHSCT ，移植前接受尼洛替尼或达沙替尼治疗

2009欧洲白血病专家组推荐

4 、白细胞清除术。5 、 α- 干扰素，对慢粒有效，能抑制 ph(+)细 胞使之转为（ -）。6 、脾切除： 80 年代曾试用，后经观察并无延 长生存，现多不用。7 、放疗：脾区照射。8 、中医中药：只能配合治疗。

Thank You!