Доц. д-р Иван Ламбев

ОБЩА ФАРМАКОДИНАМИКА(резюме)

•Лекарственото действие - взаимодействие на лекарствените молекули с определени биоструктури.

1. Действие иефект на лекарствата

•Лекарственият ефектвключва крайните фун-ционални и морфоло-гични промени в орга-ните и системите, раз-вили се в резултат нададено действие.

Mannitol MgSO4

2. Неспецифичнодействие3. Специфично действиеЛекарствата повлияват: 1. ДНК 2. микробни органели3. таргетни макропротеини

50

100

150

200

1 min

M- и N-ефекти на AChА

ртер

иалн

о на

ляга

не [m

m H

g]

ACh2 mcg i.v.

ACh50 mcg

ACh50 mcg

ACh5 mg

M-ефект

M-ефект

N-ефект

Atropine2 mg i.v.

•йонни канали и помпи

•ензими•транспортни протеини

Таргетни протеини

•рецептори и др.

(Cyclophosphamide)

LAH+LA

Затворен Na+ канал

Отворен Na+ канал

Блокиран Na+ канал

LAH+

LAH+

LALALA LAH+

Na+

Na+

Акционенпотенциал

Локалнаанестетичнаблокада

In Ex

LAH+ (localanaesthetics м. анестетици)блокиратNa+ канали.

Йонниканали

ПЗKK РОKK

Рецептор

АП

Ca2+

Ca2+

Саркоплазматиченретикулум

Клетъчнастена

NA

AmlodipineDiltiazemNifedipineVerapamil

(–)

ПЗKK – потенциал-зависими калциеви каналиРОKK – рецептор-оперираращи калциеви канали

Ензимно действиеЛекарство Действие

Galantamine () ACh-естеразаDigoxin () Na+/K+-ATP-азаAspirin () COX-1Celecoxib () COX-2Sildenafil () фосфодиестераза 5Obidoxim Активира ACh-естераза

Транспортнипротеини(carrier molecules)

• Веществата, с коитосе свързват рецептори-те, са техни лиганди.• Медиаторите са ендо-генни, а лекарствата -екзогенни лиганди.

Афинитетът е способ-ността на лекарстватада се свързват с опре-делени биоструктуричрез водородни, йон-нни, диполни, хидро-фобни и други връзки.

Вътрешнатаактивност

е способността на ле-карството да предиз-вика промяна в био-структурата, която дапредизивика ефект.

Рецепторите са регулаторни макропротеини, опосредстващи действието на ендогенни химични вещества (невромедиатори, автакоиди, хормони, растежни фактори) и екзогенни химични вещества (лекарства и други ксенобиотици).

•Лекарствата антаго-нисти – само афинитет•Съществуват и парци-ални агонисти (PA)

•Лекарствата агонистипритежават афинитети вътрешна активност

Рецепторите са локализиранипостсинаптично

и/или пресинаптичнo

Пресинаптичните ре-цептори изпълняватролята на (+) или (-)обратна връзка поотношение екзоци-тозата на медиатор.

• увеличи (up-regulation) или

• намали (down-regulation)

Броят на рецепторите вбиомембраните при хронично третиране с ле-лекарствa може да се:

Пресинаптичните рецептори в адренергичниясинапс изпълняват ролята на (+) или (–) обратнавръзка относно екзоцитозата на норадреналин.

Тип 1 (йонотропни рецептори)

ACh ACh

Ex

In

Na

N-рецептор -5-субединици

Тип 2(G-протеин-свързанирецептори):

•съдържат седемтрансмембранни домена

•ефектите им се проявават след няколко секунди

Тип 1(йонотропни рецептори)- участват в бързото (за ms)синаптично провеждане:

•N- (никотинови)•GABAA-•5-HT3-

Adrenaline (1& 2)

Gs AC

ATPcAMP

PKA Effects

Ex

In

(+)

Noradrenaline (1)

Gs PLC

PIP2

IP3

Ca2+

DAG

PKC

ADP

ATP

Ex

In

(+)

Ефектор

СвързванеЛ. време

Рецептори

Ензими (AC, GC, PLC);Ca2+ каналиG-протеинсекундиAT1

mAChАдреноцептори (, )H1-H5

Опиоидни (, , )

G-протеин-свързани рецептори

Ефектор Вътре-клетъченмедиатор

Протеин-киназа

AC cAMP PKA

PLC IP3

DAGPKC

GC cGMP PKG

Таргетни ензими

Вторични медиатори

Протеин- кинази

Ефекти

Освобож-даване наавтакоиди

Ензими, транспортнипротеини и др.

Контрактилнипротеини

Йонни канали

Ейкозаноиди

Рецептори G-протеини

GC AC Фосфолипаза C

Тип 3(тирозин-киназнирецептори) - ефектът сепроявява след няколкоминути или часа):

•инсулинови•за растежни фактори•за АNP

Вграждат в интрацелуларния си домен тирозинкиназата.Участват в регулацията на:

•генната транскрипция•фосфорилирането•клетъчния растеж

и диференциация

Тип 3:

Тип 4(ядрени рецептори):

•стероидни •тиреоидни•калциферолови

Тип 4:•засилват протеиновата биосинтеза

•ефектът се проявява след няколко часа

Стероиденхормон

Цитозол Ядро

Рецептор

ДНК иРНК

Транс-

крипцияТранс-

лацияПРОТЕИН

Нуклеарен (ядрен) рецептор и механизъм на действие на стероидните хормони (ГКС, минералкортикостероиди, естрогени, гестагени, андрогени). Ефектът биосинтез на

протеини, се проявява след няколко часа

Types of receptor-effector linkage (R = receptor; G = G-protein; E = enzyme)

Доза – ефект зависимости

а) аритметична (с хиперболична форма)

б) полулогаритмична(със сигмоидална форма)

Плотирани доза-ефект криви:

Плотираните доза-ефект кривиулеснява количествния анализ на (1) пълните агонисти (те предизвикат градиран ефектдо достигане на определен максимум) (2) антагонистите (те нямат собствен ефект, но нама-ляват и дори напълно блокиратефекта на пълните агонисти).

(3) парциалните агонисти(те предизвикват известен ефект, но той е много по-малък от този напълните агонисти, вкл. наендогенните медиатори; подобно наантагонистите парциалнитеагонисти могат да намалят и дорида антагонизират ефекта на пълните агонисти).

Ефикасносттае способността на лекарството да предизвика максимален ефект.Селективността на едно лекарството изразява степента,в която то действа предимновърху определен рецепторентип (или подтип).

Affinity Intrinsic Efficacy Selec- activity tivity

Fullagonists + +++ + +

Antagonists + +

Partialagonists + + +

Drugs

Пълни агонисти

Антагонисти

Частичниагонисти

ЛекарстваЛиганди

НорадреналинМорфинАтенололМетопролол

ПиндололПентазоцин

Атенолол

Бизопролол

Метопролол

Небиволол

Пропранолол

β1/β2-блокиращаактивност

Бета-блокери

1550

25

293

1,9

Селективност

обратимо, необратимо, местно, общо, симптоматично, етиотропно,патогенетично, субституиращо, пряко, непряко (респ., рефлек-торно), тонизиращо, възбуждащо, успокояващо (седативно), потискащо.

Основни действия на лекарствата: