Лекция 6.Лекция 6.

Дегенеративные заболевания Дегенеративные заболевания нервной системынервной системы

Нейродегенеративные Нейродегенеративные заболевания нервной системызаболевания нервной системы

Болезнь АльцгеймераБолезнь Альцгеймера

Синдром ДаунаСиндром Дауна

Болезнь ПаркинсонаБолезнь Паркинсона

Болезнь ХантингтонБолезнь Хантингтон

Рассеянный склерозРассеянный склероз

Боковой амиотрофический склерозБоковой амиотрофический склероз

Болезнь АльцгеймераБолезнь АльцгеймераБолезнь АльцгеймераБолезнь Альцгеймера - дегенеративное - дегенеративное заболевание центральной нервной системы, заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующим характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения. По оценкам памяти и изменением поведения. По оценкам ВОЗ в мире около 18 миллионов человек ВОЗ в мире около 18 миллионов человек страдает болезнью Альцгеймера. БА страдает болезнью Альцгеймера. БА относится к т.н. относится к т.н. амилоидозамамилоидозам, , характеризующимся отложением белковых характеризующимся отложением белковых комплексов в различных тканях. комплексов в различных тканях. Патогенез БА связан с отложением в ткани Патогенез БА связан с отложением в ткани мозга мозга амилоидного пептидаамилоидного пептида, вызывающего , вызывающего дегенерацию нейронов и нарушение дегенерацию нейронов и нарушение холинэргической синаптической передачи.холинэргической синаптической передачи.

Начало болезниНачало болезни

Выделяют болезнь Альцгеймера с ранним началом Выделяют болезнь Альцгеймера с ранним началом (до 65 лет, пресенильная форма) и болезнь (до 65 лет, пресенильная форма) и болезнь Альцгеймера с поздним началом (после 65 лет, Альцгеймера с поздним началом (после 65 лет, сенильная форма). Заболевание обычно возникает у сенильная форма). Заболевание обычно возникает у людей пожилого и старческого возраста.людей пожилого и старческого возраста.Наследственность играет важную роль в Наследственность играет важную роль в возникновении заболевания: примерно в 80% возникновении заболевания: примерно в 80% случаев болезнь Альцгеймера определяется случаев болезнь Альцгеймера определяется наследственностью, в остальных случаях основное наследственностью, в остальных случаях основное значение имеют внешние воздействия. Окружающая значение имеют внешние воздействия. Окружающая среда может иметь существенное значение не среда может иметь существенное значение не только для самого факта развития заболевания, но только для самого факта развития заболевания, но может также влиять на то, в каком возрасте может также влиять на то, в каком возрасте возникнет заболевание возникнет заболевание

Открытие амилоидозов и свойства Открытие амилоидозов и свойства амилоидовамилоидов

Рудольф Вирхов - немецкий ученый, впервые описавший в 1842 году амилоидоз – вид заболеваний, к которым относится и болезнь Альцгеймера. Амилоидозы сопровождаются образованием в тканях осадков (бляшек), состоящих из амилоидных белков.

Все типы амилоидов, несмотря на различия в первичной структуре, имеют общие физико-химические свойства.

1. Вторичная структура β-складчатого слоя,2. Характерная электронно-микроскопическая форма неветвящихся фибрилл - 8-10 нм в диаметре и до 100 нм в длину

Свойства бета-амилоидовСвойства бета-амилоидов

3. Особые оптические свойства, использующиеся в гистопатологической диагностике амилоидозов: желто-зеленое или голубое свечение в поляризационном микроскопе при окраске конго красным и тиофлавином Т или тиофлавином С. 4. Нерастворимость осадков in vivo. Все типы амилоидных отложений нерастворимы при физиологических концентрациях соли, но могут быть экстрагированы водой. Основываясь на этом наблюдении, в начале 70-х годов была проведена значительная работа по экстракции амилоида из тканей страдающих амилоидозами людей

Клиническая картина Клиническая картина 1. 1. ДебютДебют обычно медленный и может длиться от нескольких месяцев обычно медленный и может длиться от нескольких месяцев до 2-4 лет. Характеризуется появлением и постепенным нарастанием до 2-4 лет. Характеризуется появлением и постепенным нарастанием расстройств памяти. расстройств памяти. 2. 2. Начальный периодНачальный период характеризуется утратой спонтанности в характеризуется утратой спонтанности в психике. В поведении больного на фоне снижения памяти возникают психике. В поведении больного на фоне снижения памяти возникают стереотипные реакции.стереотипные реакции.3. 3. Развернутый периодРазвернутый период - появление - появление агнозиагнозиии, , афазиафазиии и и апраксиапраксиии. . Больной не понимает обращенной речи, не может назвать предметы. В Больной не понимает обращенной речи, не может назвать предметы. В некоторых случаях развивается логорея - поток малопонятной из-за некоторых случаях развивается логорея - поток малопонятной из-за аграмматизмов речи. Расстройства речи сопровождаются нарушением аграмматизмов речи. Расстройства речи сопровождаются нарушением письма и чтения: не узнает буквы, не может их сложить в слова. письма и чтения: не узнает буквы, не может их сложить в слова. Зрительная агнозия в виде невозможности узнать форму, предмет, Зрительная агнозия в виде невозможности узнать форму, предмет, лицо. Пространственная агнозия не позволяет больным лицо. Пространственная агнозия не позволяет больным адаптироваться в новом пространстве, рассмотреть особенности адаптироваться в новом пространстве, рассмотреть особенности картинки (не могут сложить целое представление о картинке, видят картинки (не могут сложить целое представление о картинке, видят только отдельные элементы), не могут определить расположение только отдельные элементы), не могут определить расположение предметов в пространстве. В конце этой стадии развивается апраксия - предметов в пространстве. В конце этой стадии развивается апраксия - невозможность совершения произвольных движений и распад невозможность совершения произвольных движений и распад приобретенных ранее навыков (стояние, сидение, владение столовыми приобретенных ранее навыков (стояние, сидение, владение столовыми предметами, ходьба).предметами, ходьба).4. 4. Конечная стадияКонечная стадия характеризуется глубоким общим слабоумием. Из характеризуется глубоким общим слабоумием. Из двигательных актов остаются примитивные рефлексы — сосательные, двигательных актов остаются примитивные рефлексы — сосательные, жевательные, глотательные.жевательные, глотательные.

БА – заболевание пожилыхБА – заболевание пожилых

В США болезнью Альцгеймера страдает около 4 млн человек

Нейроморфологическая картина Нейроморфологическая картина

Церебральная атрофия, утрата нейронов и Церебральная атрофия, утрата нейронов и синапсов, грануловакуолярная дегенерация, синапсов, грануловакуолярная дегенерация, глиоз, амилоидная ангиопатия, присутствие глиоз, амилоидная ангиопатия, присутствие сенильных бляшек и альцгеймеровское сенильных бляшек и альцгеймеровское перерождения нейрофибрилл. Среди перерождения нейрофибрилл. Среди указанных признаков диагностическое указанных признаков диагностическое значение имеют только классические значение имеют только классические нейропатологические маркеры: нейропатологические маркеры: сенильные сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубкибляшки и нейрофибриллярные клубки. .

Биохимическая диагностикаБиохимическая диагностика

В ликворе больных, страдающих болезнью В ликворе больных, страдающих болезнью Альцгеймера, снижен уровень пептида Альцгеймера, снижен уровень пептида b-APb-AP42 и 42 и повышен уровень белка тау. Присутствие в ликворе повышен уровень белка тау. Присутствие в ликворе комбинации этих двух предположительных маркеров комбинации этих двух предположительных маркеров болезни Альцгеймера признается фактором, болезни Альцгеймера признается фактором, повышающим точность диагностики заболеванияповышающим точность диагностики заболеванияТаким образом, БА определяется как Таким образом, БА определяется как деменция, деменция, которая совпадает с присутствием в мозге которая совпадает с присутствием в мозге внеклеточных амилоидных бляшек, содержащих, внеклеточных амилоидных бляшек, содержащих, главным образом, амилоидные пептиды и наличие главным образом, амилоидные пептиды и наличие внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, состоящих, в основном, из белка таусостоящих, в основном, из белка тау. .

Современная терапия БАСовременная терапия БА1) 1) компенсаторная (заместительная) терапиякомпенсаторная (заместительная) терапия, направленная на , направленная на преодоление дефицита нейротрансмиттеров в различных преодоление дефицита нейротрансмиттеров в различных нейрональных системах, которые в большей или меньшей степени нейрональных системах, которые в большей или меньшей степени страдают при БА. К ним относятся:страдают при БА. К ним относятся:

- ингибиторы ацетилхолинэстеразы ( АХЭ): необратимые - ингибиторы ацетилхолинэстеразы ( АХЭ): необратимые (физостигмин, такрин, амиридин) частично обратимые (экселон) и (физостигмин, такрин, амиридин) частично обратимые (экселон) и обратимые (арисепт)обратимые (арисепт)

- препараты направленные на усиление центральной - препараты направленные на усиление центральной холинергической активности - глиатилинхолинергической активности - глиатилин

- модуляторы глутаматергической системы- акатинол, мемантин- модуляторы глутаматергической системы- акатинол, мемантин2) 2) нейропротективная терапиянейропротективная терапия, способствующая повышению , способствующая повышению жизнеспособности ("выживаемости") нейронов и нейрональной жизнеспособности ("выживаемости") нейронов и нейрональной пластичности- церебролизин, мексидолпластичности- церебролизин, мексидол3) 3) вазоактивная терапиявазоактивная терапия- ницерголин (сермион)- ницерголин (сермион)4) 4) противовоспалительная терапия.противовоспалительная терапия. Основанием для разработки Основанием для разработки этой терапии послужили эпидемиологические данные, этой терапии послужили эпидемиологические данные, показывающие, что лица, длительно получавшие негормональную показывающие, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают БА. противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают БА. Имеются данные о возможном вовлечении иммунных и Имеются данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение при БА. воспалительных процессов в нейрональное повреждение при БА. Пока неясно, играют ли они роль первичного механизма или Пока неясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения являются ответом на происходящие патологические изменения

Биохимические события при БАБиохимические события при БАПервичным компонентом амилоидных бляшек является Первичным компонентом амилоидных бляшек является ββ--амилоидный пептид (амилоидный пептид (bb--AP, AP, м.м. 4м.м. 4200200), нерастворимый ), нерастворимый пептид из 39-43 аминокислот, который обладает сильной пептид из 39-43 аминокислот, который обладает сильной склонностью к образованию склонностью к образованию ββ-складчатой структуры, -складчатой структуры, олигомеризации и формированию агрегатов. олигомеризации и формированию агрегатов. ββ-амилоид - продукт протеолитического разрушения -амилоид - продукт протеолитического разрушения высокомолекулярного белка высокомолекулярного белка ββ-АРР (100-140 кДа), -АРР (100-140 кДа), имеющего один трансмембранный домен. имеющего один трансмембранный домен. ββ--APAPРР расщепляется под действием группы протеаз, известных расщепляется под действием группы протеаз, известных как как секретазысекретазы. Амилоидогенный участок . Амилоидогенный участок ββ-APP -APP составляет составляет часть внеклеточного домена белка (28 аминокислотных часть внеклеточного домена белка (28 аминокислотных остатков) и часть трансмембранного домена (11-15 остатков) и часть трансмембранного домена (11-15 аминокислот). аминокислот). АРР может претерпевать ряд посттрансляционных АРР может претерпевать ряд посттрансляционных химических модификаций, в том числе сульфатирование по химических модификаций, в том числе сульфатирование по тирозину, N- и O-гликозилирование, фосфолирование и тирозину, N- и O-гликозилирование, фосфолирование и протеолитическое расщеплениепротеолитическое расщепление

Белок-предшественник Белок-предшественник ββ--APAPРР

Белок Белок ββ--АРР синтезируется у всех людей, однако, АРР синтезируется у всех людей, однако, его биологическая функция до недавнего времени его биологическая функция до недавнего времени оставалась неизвестной. оставалась неизвестной. Недавно показано, что Недавно показано, что АРР вовлечен в перемещение АРР вовлечен в перемещение клеточного материала внутри клеток мозгаклеточного материала внутри клеток мозга. . Образование Образование ββ-амилоидных бляшек, таким образом, -амилоидных бляшек, таким образом, мешает нормальному процессу внутриклеточного мешает нормальному процессу внутриклеточного транспорта. транспорта. Для изучения роли АРР исследователи Для изучения роли АРР исследователи использовали мышей, потерявших способность использовали мышей, потерявших способность синтезировать АРР, и сравнивали их с клетками синтезировать АРР, и сравнивали их с клетками мышей дикого типа. В их экспериментах было мышей дикого типа. В их экспериментах было показано, что показано, что АРР выполняет роль рецептора, АРР выполняет роль рецептора, взаимодействующего с другими белкамивзаимодействующего с другими белками,, обеспечивающими клеточный транспортобеспечивающими клеточный транспорт. .

Процессинг Процессинг ββ-APP-APP

При процессинге При процессинге ββ--APP APP первоначально под первоначально под действием бета-секретазы в бета-центре действием бета-секретазы в бета-центре отщепляется С-концевой пептид, состоящий из 99 отщепляется С-концевой пептид, состоящий из 99 аминокислот, ассоциированный с мембраной.аминокислот, ассоциированный с мембраной.Расщепление под действием бета-секретазы в Расщепление под действием бета-секретазы в области области CC-конца-конца ββ--APPAPP и и дальнейшее расщепление дальнейшее расщепление под действием гамма-секретазы внутри под действием гамма-секретазы внутри трансмембранного домена между остатками 39 и 43трансмембранного домена между остатками 39 и 43 (наиболее часто между остатком 42) дает (наиболее часто между остатком 42) дает ββ-AP-AP. . Расщепление альфа-секретазой (и другими Расщепление альфа-секретазой (и другими металлопротеиназами) дает растворимый продукт за металлопротеиназами) дает растворимый продукт за счет разрыва связи между 16 и 17 остатками бета-счет разрыва связи между 16 и 17 остатками бета-амилоидного пептида. Этот путь снижает амилоидного пептида. Этот путь снижает потенциальное накопление потенциальное накопление ββ--AP AP путем производства путем производства растворимого продукта. Альфа-секретаза растворимого продукта. Альфа-секретаза расщепляет амилоидный пептид А-бета почти расщепляет амилоидный пептид А-бета почти посередине между участками для расщепления посередине между участками для расщепления секретазами бета и гаммасекретазами бета и гамма

Процессинг Процессинг ββ-APP-APP

ПресинилиныПресинилиныГамма-секретаза, обеспечивающая расщепление Гамма-секретаза, обеспечивающая расщепление ββ--АРР внутри АРР внутри трансмембранной частитрансмембранной части белка, образуется из трансмембранных белков белка, образуется из трансмембранных белков пресенилинов.пресенилинов. В геноме В геноме позвоночныхпозвоночных содержатся два содержатся два генагена, кодирующих , кодирующих пресенилины: пресенилины: PSEN1PSEN1 кодирует пресенилин 1, а PSEN2 — пресенилин 2. У кодирует пресенилин 1, а PSEN2 — пресенилин 2. У человека эти гены расположены, соответственно, на 14-й и 1-й хромосомах. человека эти гены расположены, соответственно, на 14-й и 1-й хромосомах. Оба гена эволюционно консервативны — отмечены лишь небольшие отличия Оба гена эволюционно консервативны — отмечены лишь небольшие отличия между пресенилинами крысы и человека. В организме нематоды между пресенилинами крысы и человека. В организме нематоды Caenorhabditis Caenorhabditis eleganselegans также существуют два белка, напоминающие пресенилины и, судя по также существуют два белка, напоминающие пресенилины и, судя по всему, выполняющие сходные функции, — sel-12 и hop-1.всему, выполняющие сходные функции, — sel-12 и hop-1.Гены пресенилинов кодируют белки с 6-9 трансмембранными доменами. Они Гены пресенилинов кодируют белки с 6-9 трансмембранными доменами. Они представляют собой класс белков с протеазной активностью во представляют собой класс белков с протеазной активностью во внутримембранных структурах. внутримембранных структурах. Для пресенилинов существует несколько вариантов альтернативного Для пресенилинов существует несколько вариантов альтернативного слайсинга, в том числе и в эволюционно-консервативных доменах, что слайсинга, в том числе и в эволюционно-консервативных доменах, что предполагает их разнообразную форму. Особенностью пресенилинов является предполагает их разнообразную форму. Особенностью пресенилинов является их присутствие в клетке в виде двух протеолитических фрагментов: N- и С- их присутствие в клетке в виде двух протеолитических фрагментов: N- и С- терминальных концов трансмембранного белка. Образующийся при этом терминальных концов трансмембранного белка. Образующийся при этом гетеродимер является, по-видимому, биологически активной формой гетеродимер является, по-видимому, биологически активной формой пресенилинов пресенилинов Пресенилины вовлечены в Notch-систему передачи сигнала , которая участвует Пресенилины вовлечены в Notch-систему передачи сигнала , которая участвует в ранней дифференцировке клеток, а также связываются с в ранней дифференцировке клеток, а также связываются с бета-катенинамибета-катенинами и и гамма-катенинамигамма-катенинами Экспрессия Экспрессия Notch-рецепторовNotch-рецепторов и их лигандов может регулироваться и их лигандов может регулироваться пресенилинами на транскрипционном уровне. Мутации в генах пресенилинов пресенилинами на транскрипционном уровне. Мутации в генах пресенилинов влияют на чувствительность клеток к стимулам, вызывающим апоптоз, а также влияют на чувствительность клеток к стимулам, вызывающим апоптоз, а также факторам, определяющим цитоплазматический уровень ионов кальция.факторам, определяющим цитоплазматический уровень ионов кальция.

Белок тауБелок тауБелок Тау ассоциирован с микротрубочками, стабилизируя Белок Тау ассоциирован с микротрубочками, стабилизируя нейрональный цитоскелет и участвуя в везикулярном транспорте и нейрональный цитоскелет и участвуя в везикулярном транспорте и обеспечении полярности аксонов. В нормеобеспечении полярности аксонов. В норме этот белок скрепляет и этот белок скрепляет и стабилизирует стабилизирует микротрубочкимикротрубочки, обеспечивающие перенос через , обеспечивающие перенос через цитоплазму нейронов клеточных органелл, гликопротеидов и других цитоплазму нейронов клеточных органелл, гликопротеидов и других образований. Способность тау-белка скреплять микротрубочки образований. Способность тау-белка скреплять микротрубочки объясняется его способностью взаимодействовать с тубулином, что объясняется его способностью взаимодействовать с тубулином, что связано с наличием у него нескольких фосфатных групп. Чрезмерное связано с наличием у него нескольких фосфатных групп. Чрезмерное фосфорилирование тау-белка нарушает его функцию. фосфорилирование тау-белка нарушает его функцию. В мозге имеется шесть изоформ тау, производимых в результате В мозге имеется шесть изоформ тау, производимых в результате альтернативного сплайсинга иРНК единственного гена, альтернативного сплайсинга иРНК единственного гена, локализованного в хромосоме 17. При БА нерастворимые локализованного в хромосоме 17. При БА нерастворимые нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированных нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированных форм тау, накапливаются первоначально в гиппокампе. форм тау, накапливаются первоначально в гиппокампе. По-видимому, аномально происходящие конформационные изменения По-видимому, аномально происходящие конформационные изменения тау являются одним из наиболее ранних патофизиологических тау являются одним из наиболее ранних патофизиологических событий. Эти изменения в тау могут снижать его сродство для событий. Эти изменения в тау могут снижать его сродство для связывания с микротрубочками, приводя, таким образом, к связывания с микротрубочками, приводя, таким образом, к деполимеризации микротрубочек и внося вклад в распад нейронов, деполимеризации микротрубочек и внося вклад в распад нейронов, наблюдаемый при Бнаблюдаемый при БAA. .

Нормальный и Нормальный и гиперфосфорилированный таугиперфосфорилированный тау

Роль белка тау в возникновении БАРоль белка тау в возникновении БАГиперфосфорилированный тау обнаружен в мозге Гиперфосфорилированный тау обнаружен в мозге пациентов с БА в виде спаренных спиральных пациентов с БА в виде спаренных спиральных филаментов (филаментов (PHFPHF-тау). -тау). PHFPHF-тау образуется также -тау образуется также in in vitrovitro. . PHFPHF-тау имеет пониженное сродство для -тау имеет пониженное сродство для связывания с микротрубочками, и полагают, что он связывания с микротрубочками, и полагают, что он является начальным и основным компонентом является начальным и основным компонентом нейрофибриллярных клубков нейрофибриллярных клубков Возражением со стороны сторонников гипотезы Возражением со стороны сторонников гипотезы амилоида по поводу роли тау и амилоида по поводу роли тау и ββ-амилоида в -амилоида в возникновении БА было то, что тау-протеиновые возникновении БА было то, что тау-протеиновые нейрофибриллы неспецифичны для БА. Они нейрофибриллы неспецифичны для БА. Они наблюдаются при ряде других нейродегенеративных наблюдаются при ряде других нейродегенеративных заболеваний, сцепленные гены которых локализуются заболеваний, сцепленные гены которых локализуются на 17-й хромосоме. Эти заболевания получили на 17-й хромосоме. Эти заболевания получили название тау-патии. название тау-патии. Кроме того, мутации в гене, кодирующем тау, Кроме того, мутации в гене, кодирующем тау, приводят к другому типу деменции, т.н. фронто-приводят к другому типу деменции, т.н. фронто-темпоральной деменции с паркинсонизмом-17 (темпоральной деменции с паркинсонизмом-17 (FTDPFTDP--17), но не к БА. 17), но не к БА.

Роль белка тау и Роль белка тау и ββAPAP в возникновении в возникновении БАБА

Какова относительная роль бета амилоида и белка-тау? Какова относительная роль бета амилоида и белка-тау? Обычно такие споры решаются экспериментами на мышах, Обычно такие споры решаются экспериментами на мышах, но до последнего времени никому еще не удавалось но до последнего времени никому еще не удавалось создать у мышей одновременно и амилоидные бляшки, и создать у мышей одновременно и амилоидные бляшки, и сгустки белка-тау. сгустки белка-тау. В группе Франка Ла Ферла из Калифорнийского В группе Франка Ла Ферла из Калифорнийского университета подопытным мышам ввели три вида генов университета подопытным мышам ввели три вида генов одновременно. Один ген представлял собой мутантную одновременно. Один ген представлял собой мутантную копию гена, который управляет производством АРР. Второй копию гена, который управляет производством АРР. Второй представлял собой мутантную копию гена, который представлял собой мутантную копию гена, который управляет производством белка пресенилина-1. Наконец, управляет производством белка пресенилина-1. Наконец, третий ген, который получила мышь, представлял собой третий ген, который получила мышь, представлял собой мутантную форму гена, который управляет производством мутантную форму гена, который управляет производством тау-белка. Т.е.мышь получила все необходимое, чтобы у тау-белка. Т.е.мышь получила все необходимое, чтобы у нее образовались и бета-амилоидные бляшки, и клубки из нее образовались и бета-амилоидные бляшки, и клубки из тау-белка. И они действительно образовались – в точности, тау-белка. И они действительно образовались – в точности, как у людей, страдающих болезнью Альцгеймеракак у людей, страдающих болезнью Альцгеймера

Взаимоотношение между белком Взаимоотношение между белком тау и тау и ββ--АРАР

Когда больной мыши были впрыснуты Когда больной мыши были впрыснуты иммунные антитела против бета-амилоида, иммунные антитела против бета-амилоида, прямо в ту часть мозга (гипокамп), где прямо в ту часть мозга (гипокамп), где бляшки из этих фрагментов возникали чаще бляшки из этих фрагментов возникали чаще всего, то через три дня после этого бляшки в всего, то через три дня после этого бляшки в мозге мыши исчезли. А через 5-7 дней после мозге мыши исчезли. А через 5-7 дней после инъекции антител исчезли и нити тау-белка, инъекции антител исчезли и нити тау-белка, Это самое полное доказательство того, что Это самое полное доказательство того, что именно накопление бета-амилоида ведет к именно накопление бета-амилоида ведет к накоплению таунакоплению тау--белкабелка..

Этиология и патогенезЭтиология и патогенез

Несмотря на огромный объём накопленных в последние Несмотря на огромный объём накопленных в последние десятилетия знаний о биологических основах болезни десятилетия знаний о биологических основах болезни Альцгеймера, этиология подавляющего большинства Альцгеймера, этиология подавляющего большинства случаев заболевания остается до сих пор неизвестной. случаев заболевания остается до сих пор неизвестной. В свете развиваемой в настоящее время концепции В свете развиваемой в настоящее время концепции клинико-генетической гетерогенностиклинико-генетической гетерогенности болезни вполне болезни вполне вероятно, что речь идет об этиологически различных вероятно, что речь идет об этиологически различных формах деменции альцгеймеровского типа, которые формах деменции альцгеймеровского типа, которые развиваются по общим или даже только по частично развиваются по общим или даже только по частично совпадающим механизмам, но приводят к одинаковым совпадающим механизмам, но приводят к одинаковым последствиям в виде общего стереотипа развития последствиям в виде общего стереотипа развития болезни, сходства клинической и болезни, сходства клинической и нейроморфологической феноменологии.нейроморфологической феноменологии.

ГетерогенностьГетерогенность заболевания заболеванияБолезнь Альцгеймера включает несколько генетически Болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм. Для семейных форм с ранним началом гетерогенных форм. Для семейных форм с ранним началом болезни (условно до 65 лет, но чаще в возрасте 40–55 лет) болезни (условно до 65 лет, но чаще в возрасте 40–55 лет) характерен характерен аутосомно-доминантный характер аутосомно-доминантный характер наследованиянаследования, при котором причиной развития болезни , при котором причиной развития болезни является мутация в единственном гене. Указанные формы является мутация в единственном гене. Указанные формы составляют не более 10% патологии, объединяемой в составляют не более 10% патологии, объединяемой в настоящее время под рубрикой болезни Альцгеймера. настоящее время под рубрикой болезни Альцгеймера. При более редких семейных формах с поздним (после 65 При более редких семейных формах с поздним (после 65 лет) началом заболевания тип наследования определяется лет) началом заболевания тип наследования определяется как олигогенный (с главной мутацией в одном или как олигогенный (с главной мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других). нескольких генах и модификационным эффектом в других). По мнению некоторых специалистов (Е.И.Рогаев, 1999), так По мнению некоторых специалистов (Е.И.Рогаев, 1999), так называемые спорадические случаи, к которым относится называемые спорадические случаи, к которым относится подавляющее большинство пациентов с болезнью подавляющее большинство пациентов с болезнью Альцгеймера, также могут быть обусловлены мутациями Альцгеймера, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, однако экспрессия или полиморфизмами в генах, однако экспрессия генетической аномалии у них находится под влиянием генетической аномалии у них находится под влиянием других генов и/или факторов среды. других генов и/или факторов среды.

Гены, вовлеченные в развитие БАГены, вовлеченные в развитие БАИсследование болезни Альцгеймера привело к идентификации Исследование болезни Альцгеймера привело к идентификации трех генов, ответственных за развитие семейных трех генов, ответственных за развитие семейных (наследственно обусловленных) форм заболевания. На 21-й (наследственно обусловленных) форм заболевания. На 21-й хромосоме локализован ген амилоидного предшественника (хромосоме локализован ген амилоидного предшественника (ββ--АРР); на  14-й – ген-пресенилин-1 (PSN-1) и на 1-й хромосоме – АРР); на  14-й – ген-пресенилин-1 (PSN-1) и на 1-й хромосоме – пресенилин-2 (PSN-1).пресенилин-2 (PSN-1).Носители мутаций в гене АРР встречаются в 3–5% всех семей Носители мутаций в гене АРР встречаются в 3–5% всех семей с пресенильным типом заболевания. Наследование этого с пресенильным типом заболевания. Наследование этого признака происходит по аутосомно-доминантному типу. признака происходит по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене PSN-1 оказались ответственны за 60–70% всех Мутации в гене PSN-1 оказались ответственны за 60–70% всех ранних (пресенильных) случаев семейной формы БА ранних (пресенильных) случаев семейной формы БА (Н.Н.Рязанская и соавт., 1999). (Н.Н.Рязанская и соавт., 1999). Мутации в гене PSN-2 более редки. Они обнаружены только в Мутации в гене PSN-2 более редки. Они обнаружены только в итальянских семьях и в семьях поволжских немцев. Мутации в итальянских семьях и в семьях поволжских немцев. Мутации в гене PSN-1 обязательно проявляются в возрасте от 30 до 50 гене PSN-1 обязательно проявляются в возрасте от 30 до 50 лет. Мутации в гене PSN-2 вовлечены в развитие более редких лет. Мутации в гене PSN-2 вовлечены в развитие более редких как ранних, так и поздних семейных форм БА. Роль мутаций как ранних, так и поздних семейных форм БА. Роль мутаций или полиморфизмов в пресенилинах в развитии спорадических или полиморфизмов в пресенилинах в развитии спорадических случаев поздней болезни Альцгеймера (т.е. сенильной случаев поздней болезни Альцгеймера (т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа) пока остается деменции альцгеймеровского типа) пока остается невыясненной.невыясненной.

Мутации, вовлеченные в возникновение Мутации, вовлеченные в возникновение БАБА

Идентифицированный недавно e4-изоморфный Идентифицированный недавно e4-изоморфный вариант гена аполипопротеина Е (АроЕ) признан в вариант гена аполипопротеина Е (АроЕ) признан в настоящее время важным генетическим фактором настоящее время важным генетическим фактором риска подверженности поздней болезни Альцгеймера. риска подверженности поздней болезни Альцгеймера. АроЕ – белок с множественными функциями, который АроЕ – белок с множественными функциями, который экспрессируется в головном мозге, но не в нейронах, а экспрессируется в головном мозге, но не в нейронах, а в глиальных клетках. АроЕ участвует в процессах в глиальных клетках. АроЕ участвует в процессах регенерации при повреждениях центральной нервной регенерации при повреждениях центральной нервной системы. Получены доказательства участия АроЕ в системы. Получены доказательства участия АроЕ в компенсаторном холинергическом синаптогенезе и компенсаторном холинергическом синаптогенезе и взаимосвязь генотипа АроЕ и холинергического взаимосвязь генотипа АроЕ и холинергического дефицита при болезни Альцгеймера: снижение дефицита при болезни Альцгеймера: снижение активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и височной коре обратно пропорционально числу копий височной коре обратно пропорционально числу копий аллеля e4 гена АроЕ аллеля e4 гена АроЕ

Исследование взаимоотношения Исследование взаимоотношения между белком тау, сенильными между белком тау, сенильными

бляшками и возрастомбляшками и возрастом Была создана трансгенная мышь, у которой Была создана трансгенная мышь, у которой под влиянием введенных в нее мутантных под влиянием введенных в нее мутантных генов нейрофибриллярные клубки из тау-белка генов нейрофибриллярные клубки из тау-белка развивались уже на втором году жизни. Когда развивались уже на втором году жизни. Когда мышам давали антитела против мышам давали антитела против ββ-AP -AP оказалось, что бляшки и клубки растворяются, оказалось, что бляшки и клубки растворяются, если мыши имеют возраст 6 месяцев, но когда если мыши имеют возраст 6 месяцев, но когда они достигают возраста 1 год, клубки тау-белка они достигают возраста 1 год, клубки тау-белка уже не исчезают, хотя бляшки из бета-уже не исчезают, хотя бляшки из бета-амилоида по-прежнему растворяются. Иными амилоида по-прежнему растворяются. Иными словами, метод одновременного словами, метод одновременного предотвращения клубков из белка тау и предотвращения клубков из белка тау и сенильных бляшек действует лишь на ранних сенильных бляшек действует лишь на ранних стадиях заболевания стадиях заболевания

Связь между развитием болезни и Связь между развитием болезни и утратой холинергических синапсовутратой холинергических синапсовДругим нейроморфологическим феноменом, Другим нейроморфологическим феноменом, который обнаруживает параллелизм с который обнаруживает параллелизм с прогрессированием когнитивного поражения, прогрессированием когнитивного поражения, является уменьшение числа синапсов в является уменьшение числа синапсов в лобной и височной коре и в гиппокампе. Было лобной и височной коре и в гиппокампе. Было исследовано, каким образом утрата синапсов исследовано, каким образом утрата синапсов в различных морфофункциональных в различных морфофункциональных структурах мозга коррелирует с клиническими структурах мозга коррелирует с клиническими проявлениями заболевания.проявлениями заболевания.На основании результатов такого анализа На основании результатов такого анализа высказано предположение, что развитие высказано предположение, что развитие деменции при БА прямо связано с утратой деменции при БА прямо связано с утратой синаптических контактов в специфических синаптических контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга корковых и подкорковых областях мозга

Механизмы патогенезаМеханизмы патогенезаВ последовательности событий, приводящих к В последовательности событий, приводящих к амилоидогенезу и формированию зрелой бляшки, главная амилоидогенезу и формированию зрелой бляшки, главная роль принадлежит нарушению роль принадлежит нарушению афферентных входов к афферентных входов к нейронам и утрате синаптических контактовнейронам и утрате синаптических контактов. В ответ . В ответ наблюдается активация синтеза наблюдается активация синтеза АРР, который играет роль АРР, который играет роль сигнальной молекулы для привлечения регенерирующих сигнальной молекулы для привлечения регенерирующих аксонов.аксонов. Если контакт не возобновляется, то начинается Если контакт не возобновляется, то начинается расщепление бета-амилоида, его накопление в расщепление бета-амилоида, его накопление в синаптической щели, вызывающее дальнейшее нарушение синаптической щели, вызывающее дальнейшее нарушение в передаче нервного импульса, что приводит к изоляции в передаче нервного импульса, что приводит к изоляции нейрона с последующей его деградацией через активацию нейрона с последующей его деградацией через активацию апоптоза. Показано, что синтез АРР интенсифицируется при апоптоза. Показано, что синтез АРР интенсифицируется при различных поражениях головного мозга и даже может различных поражениях головного мозга и даже может использоваться как ранний маркер мозговых травм. использоваться как ранний маркер мозговых травм. Спецификой болезни Альцгеймера является развитие Спецификой болезни Альцгеймера является развитие нейродегенеративного процесса в строго ограниченных нейродегенеративного процесса в строго ограниченных структурах мозга, а не диффузно, как это происходит, структурах мозга, а не диффузно, как это происходит, например, при болезни Дауна, когда из-за трисомии по 21 например, при болезни Дауна, когда из-за трисомии по 21 хромосоме – месте локализации гена АРР, наблюдается хромосоме – месте локализации гена АРР, наблюдается высокий уровень бета-амилоида. высокий уровень бета-амилоида.

Клинические данныеКлинические данныеСуществует гипотеза, что аномальный процесс амилоидогенеза Существует гипотеза, что аномальный процесс амилоидогенеза является ключевым патогенетическим звеном заболевания. В является ключевым патогенетическим звеном заболевания. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве причины нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов. причины нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов. Изучение биопсийного и аутопсийного материала показало, что тяжесть Изучение биопсийного и аутопсийного материала показало, что тяжесть деменции альцгеймеровского типа, отражающая прогрессирование деменции альцгеймеровского типа, отражающая прогрессирование заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством сенильных (амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных сенильных (амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных клубков и утратой синапсов.клубков и утратой синапсов.По-видимому, патогенетически более значимым процессом, По-видимому, патогенетически более значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина, который составляет основу нерастворимого тау-протеина, который составляет основу парноскрученных филаментов, образующих нейрофибриллярные парноскрученных филаментов, образующих нейрофибриллярные клубки. Доказательством справедливости этой гипотезы служат данные клубки. Доказательством справедливости этой гипотезы служат данные об иерархическом распространении нейрофибриллярной патологии, об иерархическом распространении нейрофибриллярной патологии, соответствующей последовательным переходам в развитии болезни от соответствующей последовательным переходам в развитии болезни от начальных доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и начальных доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и тяжелой деменции тяжелой деменции

Влияние бета-амилоида на Влияние бета-амилоида на когнитивные свойства мозгакогнитивные свойства мозга

Согласно публикации в журнале Nature Neuroscience, до Согласно публикации в журнале Nature Neuroscience, до сих пор было неизвестно, как бета-амилоид оказывает сих пор было неизвестно, как бета-амилоид оказывает вредное действие на головной мозг и каким образом вредное действие на головной мозг и каким образом вызывает нарушение памяти при болезни Альцгеймера. вызывает нарушение памяти при болезни Альцгеймера. Теперь же ученые из США смогли частично разобраться Теперь же ученые из США смогли частично разобраться в этой патологии. Вводя в экспериментах бета-амилоид в этой патологии. Вводя в экспериментах бета-амилоид в культуру нервных клеток, они обнаружили, что в культуру нервных клеток, они обнаружили, что происходит уменьшение количества NMDA-рецепторов происходит уменьшение количества NMDA-рецепторов на нейронах. Это объясняет, почему с увеличением на нейронах. Это объясняет, почему с увеличением бляшек бета-амилоида в головном мозгу симптомы бляшек бета-амилоида в головном мозгу симптомы болезни Альцгеймера становятся более выраженными. болезни Альцгеймера становятся более выраженными. Эксперименты над лабораторной линией мышей, в Эксперименты над лабораторной линией мышей, в геном которых был встроен ген, вызывающий у геном которых был встроен ген, вызывающий у человека болезнь Альцгеймера, показали, что мыши с человека болезнь Альцгеймера, показали, что мыши с этим геном, как и больные люди, страдали потерей этим геном, как и больные люди, страдали потерей памяти и плохо обучались. У больных мышей было памяти и плохо обучались. У больных мышей было также мало рецепторов NMDA на нервных клетках в также мало рецепторов NMDA на нервных клетках в головном мозгу, там, где накапливался бета-амилоид. головном мозгу, там, где накапливался бета-амилоид.

Роль каспаз в возникновении БАРоль каспаз в возникновении БАОсуществляемое каспазами расщепление белка тау, по-Осуществляемое каспазами расщепление белка тау, по-видимому, является ранним событием формирования видимому, является ранним событием формирования нейрофибриллярного клубка при БА. Расщепление тау нейрофибриллярного клубка при БА. Расщепление тау каспазами катализирует образование филамента, каспазами катализирует образование филамента, принимающего конформацию, обнаруженную на ранних принимающего конформацию, обнаруженную на ранних стадиях развития клубков, и она может быть стадиях развития клубков, и она может быть гиперфосфорилирована. гиперфосфорилирована. У трансгенных мышей и в мозге при БА расщепление У трансгенных мышей и в мозге при БА расщепление тау каспазами происходит рядом с бета-амилоидом и тау каспазами происходит рядом с бета-амилоидом и развивающимися клубками. В первичных нейронах коры развивающимися клубками. В первичных нейронах коры индуцированная бета-амилоидом активация каспаз индуцированная бета-амилоидом активация каспаз приводит к расщеплению тау и обеспечивает появление приводит к расщеплению тау и обеспечивает появление клубкообразной морфологии в нейроне. Это клубкообразной морфологии в нейроне. Это предполагает, что активация каспазы является ранним предполагает, что активация каспазы является ранним событием в образовании нейрофибриллярных событием в образовании нейрофибриллярных филаментов, которое может запускаться бета-филаментов, которое может запускаться бета-амилоидом, и что активация каспаз может вносить вклад амилоидом, и что активация каспаз может вносить вклад в формирование важного признака повреждения при Бв формирование важного признака повреждения при БAA. . Как внутриклеточный, так и внеклеточный бета-амилоид Как внутриклеточный, так и внеклеточный бета-амилоид могут индуцировать расщепление тау каспазами. могут индуцировать расщепление тау каспазами.

Множественные события, Множественные события, лежащие в основе патогенеза БАлежащие в основе патогенеза БА

По-видимому, существует несколько каскадов По-видимому, существует несколько каскадов биологических событий, происходящих на биологических событий, происходящих на клеточном уровне, которые предположительно клеточном уровне, которые предположительно вовлечены в патогенез БА: нарушение процессов вовлечены в патогенез БА: нарушение процессов фосфорилирования белков, изменения в фосфорилирования белков, изменения в метаболизме глюкозы и активация процессов метаболизме глюкозы и активация процессов перекисного окисления липидов. Высказано перекисного окисления липидов. Высказано предположение, что каждый из таких каскадов предположение, что каждый из таких каскадов патологических событий или их совокупность патологических событий или их совокупность могут в конечном итоге приводить к описанным могут в конечном итоге приводить к описанным выше структурным изменениям, которые лежат в выше структурным изменениям, которые лежат в основе нейрональной дегенерации и основе нейрональной дегенерации и сопровождаются развитием деменции.сопровождаются развитием деменции.

Другие факторы, приводящие к Другие факторы, приводящие к возникновению БАвозникновению БА

Существует предположение о возможной роли самого Существует предположение о возможной роли самого фактора старения в развитии первичного фактора старения в развитии первичного нейродегенеративного процесса, приводящего к нейродегенеративного процесса, приводящего к нейрональной гибели, а на клиническом уровне – к нейрональной гибели, а на клиническом уровне – к развитию деменции. Это согласуется с данными развитию деменции. Это согласуется с данными эпидемиологических исследований.эпидемиологических исследований.Старение ослабляется контроль над Старение ослабляется контроль над свободнорадикальными процессами. Результатом этого свободнорадикальными процессами. Результатом этого является активация процессов перекисного окисления является активация процессов перекисного окисления липидов, что способствует накоплению свободных липидов, что способствует накоплению свободных радикалов, которые могут вызывать необратимые радикалов, которые могут вызывать необратимые повреждения как на уровне клетки, так и являться повреждения как на уровне клетки, так и являться инициаторами сигнальных процессов.инициаторами сигнальных процессов.При нормальном старении все эти параметры нередко При нормальном старении все эти параметры нередко ухудшаются по мере увеличения возраста, но в ухудшаются по мере увеличения возраста, но в неблагоприятных условиях, например при стрессе или неблагоприятных условиях, например при стрессе или церебральной ишемии, темп возрастного снижения церебральной ишемии, темп возрастного снижения интенсивности метаболизма глюкозы и нарушения интенсивности метаболизма глюкозы и нарушения энергетического обмена в мозге резко увеличивается. энергетического обмена в мозге резко увеличивается.

Возможные подходы к лечению БАВозможные подходы к лечению БАСделанное специалистами из Института биологических исследований Сделанное специалистами из Института биологических исследований Салка (Калифорния) открытие может привести к лечении амилоидозов Салка (Калифорния) открытие может привести к лечении амилоидозов (Science).(Science).

Вещества, разрушающие амилоидные бляшки, были обнаружены в Вещества, разрушающие амилоидные бляшки, были обнаружены в ходе экспериментов с круглыми червями ходе экспериментов с круглыми червями Caenorhabiditis elegans, у у которых бета-амилоид вырабатывается в мышцах брюшной стенки. Его которых бета-амилоид вырабатывается в мышцах брюшной стенки. Его накопление в конце концов приводило к полной парализации червей.накопление в конце концов приводило к полной парализации червей.

Были модифицированы гены, отвечающие за чувствительность к Были модифицированы гены, отвечающие за чувствительность к инсулиноподобному фактору роста 1 (IGF-1). Подобная операция инсулиноподобному фактору роста 1 (IGF-1). Подобная операция приводит к увеличению продолжительности жизни Cприводит к увеличению продолжительности жизни C.. еlegans в еlegans в несколько раз. Оказалось, что черви-долгожители не накапливают несколько раз. Оказалось, что черви-долгожители не накапливают бета-амилоид в мышцах, и остаются защищенными от паралича. бета-амилоид в мышцах, и остаются защищенными от паралича.

Замедление образования скоплений бета-амилоида связано с Замедление образования скоплений бета-амилоида связано с деятельностью двух белков: HSF-1 и DAF-16. Первый из них разрушает деятельностью двух белков: HSF-1 и DAF-16. Первый из них разрушает бета-амилоид, тогда как второй переводит уже образовавшиеся бета-амилоид, тогда как второй переводит уже образовавшиеся скопления вредного вещества в менее токсичное состояние. По скопления вредного вещества в менее токсичное состояние. По данным ученых, естественный процесс старения замедляет процесс данным ученых, естественный процесс старения замедляет процесс выработки этих протеинов, что в конце концов и приводит к развитию выработки этих протеинов, что в конце концов и приводит к развитию болезни Альцгеймера у людей. болезни Альцгеймера у людей.

Ранняя биохимическая диагностика Ранняя биохимическая диагностика болезни Альцгеймераболезни Альцгеймера

В Стэнфордском университете исследованы 259 образцов крови людей, страдающих болезнью Альцгеймера на разных стадиях развития. Определяли уровень 120 сигнальных белков, участвующих во взаимодействии клеток крови, мозга и иммунной системы.В результате удалось обнаружить 18 белков, уровень которых меняется при развитии болезни Альцгеймера. Измерив концентрацию этих белков в крови у 92 пациентов с болезнью Альцгеймера, ученые выяснили, что новый тест способен точно выявлять заболевание в 90% случаев.На завершающем этапе исследовали консервированные образцы крови 47 пациентов с болезнью Альцгеймера, взятые у них за два-шесть лет до появления симптомов заболевания. Эти образцы принадлежали людям с умеренными когнитивными нарушениями – в ряде случаев такие расстройства могут свидетельствовать о развитии болезни Альцгеймера. Тест предсказывал наступление этой болезни с точностью 91%.