中国白血病·淋巴瘤的发病和生存与新药临床试验现状

哈尔滨血液病肿瘤研究所马 军

临床表现

细胞形态

细胞遗传

细胞免疫

分子生物

基因组学多组学

血液肿瘤诊断的精准化之路

肿瘤的治疗手段

1200s 1899 1925 1930s 1985 1997 2012

手术治疗 放射治疗 化学疗法 激素疗法 免疫疗法 靶向药物疗法

基因及免疫治疗

2001

利妥昔单抗

血液肿瘤治疗的历史 粗放化疗 到 个体化精准治疗

1946 1948 1960 1975

发现氮芥对

白血病和霍奇金病有效

应用甲氨蝶呤治疗白血病

获得缓解

费城染色体的发现

开启分子靶向治疗之门

单克隆技术产生，

单抗靶向药物雨后春笋

血液肿瘤治疗的历史 粗放化疗 到 个体化精准治疗

1997.11 2001 2013 2014

Rituximab

成为FDA获准

治疗肿瘤的

第一个单克隆抗体

甲磺酸伊马替尼获准用于

慢性粒细胞性白血病治疗；

慢性粒细胞白血病的

TKI时代，一种慢性病，

如高血压、糖尿病

FDA批准Ibrutinib用于

治疗套细胞淋巴瘤，

同时，2014年被批准了治疗新诊断的CLL

血液肿瘤的10种分子靶向新药中，

有4种通过FDA审批：blinatumomab、

belinostat、idelalisib和ibrutinib

血液肿瘤治疗的历史 粗放化疗 到 个体化精准治疗

2015 2016 2017 2018

抗CD38

抗CD33

抗CD19+CD3

二代蛋白酶体抑制剂

二代来那度胺

二代BTK抑制剂

PD-1 R/R HD

FLT3突变AML

二代CAR-T R/R ALL、R/R DLBCL

IDH 2 突变ALL

PEG-DNR+Ara-C

PD-1 NK/T

Acalabrutinid R/R MCL

CAR-T(BCMA)bb2121 R/R MM

CAR-T+PD-1

ACE-536 MDS

HHA SG1 101 MDS

基因长效高效Ⅷ因子

中国、日本及美国淋巴血液恶性肿瘤发病率（2008年-2015年）

疾病 发病率/100,000

中国 日本 美国

恶性淋巴血液肿瘤

19.0 31.9 40.5

白血病 6.1 7.8 10.6

恶性淋巴瘤 6.9 15.7 18.9

多发性骨髓瘤 2.6 4.3 6.8

MDS 3.4 3.5 4.2Hematology Frontier 7,2014

中国癌中心 2015

ASCO 2016

中国淋巴瘤骨髓瘤死亡率

数据来源：中国疾控中心Liu W, et al. Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12:22

◼2017年预计值

➢死亡人数约为5.2万，粗死亡率为3.83/10万

➢男性＞女性、城市＞农村、东部＞中部＞西部

粗死亡率

(/10万)

4.67

2.97

5.28

3.574.35

2.66

中国淋巴瘤骨髓瘤年龄别死亡率

数据来源：中国疾控中心Liu W, et al. Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12:22

◼淋巴瘤骨髓瘤死亡率随年龄逐渐升高

➢85岁达到高峰（26.69/10万）

死亡率

女性

(/10万)

男性

中国淋巴瘤骨髓瘤死亡率变化趋势

数据来源：中国疾控中心Liu W, et al. Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12:22

◼2004-2017年死亡率

➢男性和女性死亡率均有升高趋势

死亡率

女性(/10万)

男性

合计

中国淋巴瘤骨髓瘤死亡率变化趋势

数据来源：中国疾控中心Liu W, et al. Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12:22

◼2004-2017年死亡率

➢城市较平稳，农村2007年后快速增加

死亡率

农村(/10万)

城市

合计

淋巴瘤诊断发展历史剪影1832霍奇金描述了7例血液系统恶性肿瘤

1865

Wilks首次命名了“霍奇金病”

Trousseau首次提出了临床分类1878Gowers提出淋巴瘤存在三种类型

Sternberg.首次描述了霍奇金病特征性的巨细胞和坏死1898

1902Reed. 首次提出肺结核是霍奇金病的病因

Gall和Mallory.首次对恶性淋巴瘤进行了系统的临床病理学分类1942Craver. 首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准：I级-区域性；II级-局限性；III级-广泛性

1944

Jackson和Parker首次提出了霍奇金淋巴瘤的组织学分型1947

1950Peter. 提出霍奇金淋巴瘤的临床分期标准：I期期-单个淋巴结或单个病灶；II期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上或下躯干；III期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上躯干和下躯干

1895Röntgen 发明了X线

1963Lukes.提出了霍奇金淋巴瘤组织学分类的基础：淋巴细胞和/或组织细胞 a.弥漫性 b. 结节性: 结节硬化型、混合型、弥漫纤维化和网状型

1965

Paris/Rye 首次提出了四期分期标准: I期:一个解剖区域或2个邻近区域，横膈同侧；II期: ＞2个解剖部分或2个非邻近区域，横膈同侧；III期:横膈两侧，未超出淋巴结/脾脏/韦氏环；IV期: III期以外。A: 无系统性症状；B: 系统性症状。

1971

Hounsfield 发明了CT

Ann Arbor分期

1973Lauterbur提出了 MRI的概念

1989Cotswolds会议.修改了Ann Arbor分期；CT引入疗效评价；提出CRu

1994 REAL分类，对NHL进行了完整的分类，并首次定义了NHL组织学、免疫组化、基因及临床特征

1999

IWG标准.首次提出了NHL疗效评价标准 2001 WHO分类，首个世界范围内的针对血液系统恶性肿瘤的病理分类

2007International Harmonization Program(IHP). 修订了IWG评价标准

20082008版WHO分类，对一些亚型定义了新的病理诊断标准，同时包括了一些新的病理类型

2014Lugano分期. 更新了分期及疗效评价的标准

2016

2016版WHO分类，更新了诊断的分类及分类标准

淋巴瘤免疫治疗评价标准(LyRIC). 更新了Lugano分期中淋巴瘤疗效评价标准.IWG提出了RECIL疗效评价标准. 建议测量3个靶病灶最长径之和 2017

Townsend和Nutt发明了PET-CT

1974

Kiel分类，将NHL分为低分化和高分化

Lukes和Collins首次提出根据T细胞和B细胞系统相关免疫组化对恶性淋巴瘤进行分类

Towards an Individualized Therapy for AML、APL、CML、MDS

• Acute Promyelocytic Leukemia

• Trans-Retinoic Acid (ATRA)

• Arsenic

t(15;17)PML-RARα

• Chronic Myelocytic Leukemia, ALL

• Imatinib

• Dasatinib, Nilotinib

t(9;22)BCR-ABL

• Myelodysplastic Syndrome; Eosinophilia

• Lenalidomiddel(5q)• Acute Myeloid Leukemia

• Sorafinib

• AC220FLT3-ITD

• Acute Myeloid Leukemia

• Allogeneic Transplantation Complex

• Acute Promyelocytic Leukemia• Trans-Retinoic Acid (ATRA)• Arsenic 1985

• Chronic Myelocytic Leukemia，ALL• Imatinib• Dasatinib，Nilotinib• Ponatinib

1995

•Myelodysplastic Syndrome;Eosinophilia•Lenalidomid 2000

• Acute Myeloid Leukemia• Sorafinib• AC220 2005

• Acute Myeloid Leukemia• Allogeneic Transplantation （1960）

APL•AS2O3+ATRA •AM80、CD33(Go) 2013

Complex

t（15；17）PML-RARα

t（9；22）BCR-ABL

del（5q）

FLT3-ITD

APL的治疗变迁

⚫ APL占成人AML的10-15%，98%以上的APL有染色体t(15,17)易位和/或PML-RARα融合基因。

⚫ 从20世纪70年代至今，随着APL的治疗变迁，它已从最凶险的白血病转变为预后最好的白血病。

⚫ 血液学家对APL的治疗目标，已从“提高缓解率”变为“治愈所有APL”。

蒽环类

1973~1980

ATRA

1980~1992

ATO

1992~2000

ATRA/ATO

2001至今

Materia Medica

(Li ShiZhen)

Ming Dynasty,

1577

Oral arsenic used in Chinese herbal

medicine for 2000 years

Recorded use in western medicine:

Fowler’s solution (18th century)

1% arsenic trioxide (As2O3) solution

1878: Boston City Hospital

“leucocythaemia”

1931: Boston City Hospital:

CML

1937: JAMA: CML

As2O3 Treatment of Leukaemia in the West

1971年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队

下乡巡回医疗。偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老

中医民间秘方中药，主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核，

后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及白

血病，分别命名为“713”、“癌灵一号”以后张亭栋教

授、金镇敬教授、孙鸿德教授、张鹏教授马军医生相继

报道了对急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗的成功经验。

完全缓解率为65.6-91.5%。而且对复发难治性APL也获

得了72.3%-80.2%的完全缓解率。三氧化二砷已经成为

治疗APL特别是复发的APL最有效的药物之一。

Key Points for PML/RARα-induced Leukemic Transformation and Therapy

Targets

RA

Rα

PM

L

RXR

RA

Rα

PM

L

ARTA

RXR

Rexinoids

HDACi DNMTi

K160K160 SUMOSUMO

Arsenic

Inhibition

Targeted genes

Retinoic Acid Receptor

PML

PML

PML

RARa

RARaSU

MO

-1

PML-RARa

APL Cells

Differentiation Apoptosis

As2O3

ATRA

Great Success in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia:

Combination Treatment of ATRA/As2O3

ATO清除白血病启动细胞 （LIC）

Zhang XW, Yan XJ, Zhou ZR et al. Arsenic trioxide controls the fate of the PML-RARalpha oncoprotein by directly binding PML. Science 2010;328:240-243.

2013 - 2019年，共86个针对肿瘤适应症的药物获批

24/78 (30%) are for HM

1 1 11 11 1 1 1

3

1 1

1

1 1 12

4

1

3

3

2

2

21

23

1

2

32

6 8 8

9

1986 … 1993 1994 1995 1996 1997 1998 … 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

mAb Fc Bispecific ADC

全球范围内，92个抗体药物被批准上市

Source: Tabs

1. 包括6个撤市药品（5个单抗和1个融合蛋白）2. 2017年，11个抗体被批准上市3. Aflibercept在美国和欧洲上市，用于治疗湿性黄

斑病变的商品名为Eylea，用于治疗转移性结直肠癌商品名为Zaltrap。因为是Zaltrap的活性成分，所以在美国被称为ziv-aflibercept。

产品类型 在售 撤市 合计

单抗 72 5 77

Fc 融合蛋白 8 1 9

ReoproFirst chimeric antibody

OrthocloneFirst murine antibody

ZenapaxFirst Humanized antibody

HumiraFirst human antibody

MylotargFirst ADC Drug

LucentisFirst humanized Fab

RemovabFirst Bispecific

YervoyFirst IO drug

OpdivoFirstPD-1 drug

… …

全球在研单克隆抗体(从临床I期到上市申请：856项）

11.3%

17%

50%88%

成功率

⚫ 包括：

- 单克隆抗体

- 融合蛋白

- 双特异性抗体

- 抗体偶联物

- 纳米抗体

- 其他抗体类蛋白（DARPins, SNAREs等）来源：“Antibodies to watch 2018, mAbs”; Pharmacodia database;

“ Clinical development success rate, 2006-2015”, Evaluate pharma, Antibodysociety.org

“转型中的全球治疗型抗体药物市场”，2018/5/31

*包括mAbs, Fc和ADC. 包括7个撤市药物

⚫ 截至2018年上半年全球批准上市的单抗：86个

⚫ 预计2025年新批准上市的单抗：135个

⚫ 预计2025年全球上市的单抗总数：221个

临床I期 临床II期 临床III期 上市申请 批准上市

*排除生物类似药和上市药物新的适应症 ~300 ~327 71 11 86

进入下一阶段的可能性 66% 34% 57% 88%

批准的药物数量 34 56 36 9

2025年新上市药物的数量 135

当前正在开发的治疗恶性血液肿瘤的代表性免疫疗法

Immunotherapy Antigen Isotype study name Target disease Stage

Lumiliximab CD23 IgG1 ? CLL Phase I

Lintuzumab CD33 IgG1 HuM195 NHL, AML, MDS, APL Phase II

Kiromab NKIR IgG4 1-7F9 AML, MM, Sezary Phase II

Inotuzumab ozogamicin CD22 IgG4 CMC-544 NHL, CLL Phase III

Iratumumab CD30 IgG1 MDX060 Hodgkin’s, ALCL Phase II

Veltuzumab CD30 IgG1 IMMUNO106 NHL, CLL Phase II

Ocrelizumab CD20 IgG1 rhumAb Refractory NHL, CLL Phase I

siplizumab CD2 IgG1 MEDI-507 T-cell leukemia Phase II

Zanolimumab CD4 IgG1 HuMax-CD4 Sezary, CTCL, T-lymphoma Phase II

Milatuzumab CD74 IgG1 ? rCLL, MM, NHL Phase II

Apolizumab CD25 IgG1 Zenapax HLTV-I ATL Phase II

Galiximab CD80 IgG1 ? NHL Phase III

肿瘤及淋巴瘤的发病与生存⚫ 美国癌症协会（ACS）公布2016年美国癌症新发病例168.5万人

– 淋巴瘤发病数81,080人

– 发病率25～27/10万

⚫ 中国癌中心2018年报告中国2015年癌症新发病例392.9万人

– 淋巴瘤发病数88,200

– 发病率约为6～7/10万

⚫ 2016年北京淋巴瘤发病率为10.03/10万（较2007年上升17.9%）

⚫ 2000–2014年322个癌症中心71个国家淋巴瘤5年生存率40-70%

⚫ ≥70% ：澳大利亚和丹麦、冰岛、比利时、法国、瑞士

⚫ ＜50%：中南美、中东欧、东亚、南亚和中国

⚫ 美国5年生存率61.2%--68.1%

⚫ 中国5年生存率33.9%--38.3%

⚫ 2011年北京市淋巴瘤5年生存率 41.95%（2016年入户随访）

Lancet 2018; 391: 1023–75

32.60% 32.90% 33.80%37.20%

0%

25%

50%

75%

2003-2005 2006-2008 2009-2011 2012-2015

5

年OS

2003-2015年中国淋巴瘤16903例

Zeng H, et al. Lancet Glob Health. 2018;6(5):e555-e567

• 以淋巴瘤细胞表面抗原或受体为治疗靶点

• Rituximab，GA101，SGN-35 ，CD38单抗，CD47单抗

• 以细胞内信号调节通路和微环境为治疗靶点

• 蛋白酶体抑制剂：硼替佐米

• HDACI抑制剂：西达本胺

• mTOR抑制剂：西罗莫司

• Btk抑制剂：Ibrutinib

• 抗血管生成剂：Lenalidomide

• 免疫检查点抑制剂：Pidilizumab；Nivolumab

• PI3K抑制剂： Idelalisib

• SYK抑制剂：Entospletinib

• EZH2抑制剂：Tazemetostat

• BCL2抑制剂：Venetoclax

• 抗叶酸抑制剂：普罗沙福

• 以体内调控免疫效应细胞为治疗途径：Car-T

淋巴瘤免疫靶向治疗途径与药物

2018年国外报告的重大临床研究

ECHELON-1研究brentuximab vedotin 联合化

疗一线治疗晚期cHL

ECHELON-2研究

brentuximab vedotin联合化

疗一线治疗ALCL或其他CD30+PTCL

iNNOVATE研究

伊布替尼+利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症

PHOENIX研究

伊布替尼联合R-CHOP未改善初治非GCB DLBCL

AUGMENT研究

来那度胺+利妥昔单抗（R2

）改善复发惰性淋巴瘤生存

FLYER研究

初治年轻低危DLBCLR-

CHOP×6和R-

CHOP×4+R×2无差异

KEYNOTE-013和KEYNOTE-170研究

帕博利珠单抗治疗难治PMBCL

HOVON研究

来那度胺联合R-CHOP提高MYC阳性DLBCL患者远期

生存率

JULIET研究Tisagenlecleucel-CD19

CART细胞治疗成人复发难治DLBCL

MURANO研究venetoclax+利妥昔单抗治疗复发难治

CLL

DUO研究

duvelisib 治疗复发难治CLL/SLL

MAVORIC研究mogamulizumab治疗

复发难治MF或SS

中国正在进行的单中心临床试验（截止2019.1.31）艺妙CAR-T I(爬坡Ia+扩展Ib) r/r CD19+ B-NHL

海正CD20（III期） Ⅲ期(对照双盲) DLBCL IPI 0-3分

索元 Ⅲ期(对照开放) DLBCL IPI 3-5分

罗氏POLA Ⅲ期(对照双盲) DLBCL IPI 2-5分

华兰CD20单抗维持 Ⅲ期(对照双盲) B-NHL缓解后

丽珠CD20单抗维持 Ⅰ期(BE期) B-NHL缓解后

基石PD-L1 II期 r/r cHL

康方PD-1 I/II r/r cHL

誉衡PD-1 Ib期扩展 r/r cHL及PTCL

誉衡PD-1 II期 r/r cHL

导明BTK Ib期 r/r MCL

诺诚健华BTK Ⅱ期 r/r MCL

百奥泰 I期 NHL

和记黄埔SYKi 扩展Ib阶段 r/r B-NHL

拜耳PI3K I期pk试验 iNHL

璎黎PI3K I期 B-NHL

特瑞斯CD20MMAE 爬坡Ia期 CD20+r/r B-NHL

恒瑞EZH2 爬坡Ia期 r/r NHL

信达CD47 爬坡Ia期 r/r NHL/HL

杨森 CD38 Ⅱ期 r/r NKTCL

恒瑞PD-1+阿帕替尼 Ⅱ期 r/r PTCL

西达本胺+CHOPE 研究者发起 PTCL

移植后西达本胺维持 Ⅱ期 移植后

适应症 药品申办方

方案 方式 期别 年龄 特殊要求 病灶要求

初治DLB

CL

Enzasta

urin索元

Enzastaurin联合RCHOP

静脉 III期 18-75 排除慢性乙肝 可测量病灶

Polatuz

umab

Vedotin

罗氏 P＋RCHP 静脉 III期 18-80

排除HIV阳性,活动性乙肝或丙肝感染

者可测量病灶

JHL110

1喜康 JCHOP 静脉 III期 18-70

排除HIV阳性、丙肝HCV抗原或抗体阳性、乙肝HBV表

面抗原阳性。

至少有1个可测量病灶

CD20单抗

海正CD20单抗联合

CHOP静脉 III期 18-75

排除HIV阳性,活动性乙肝或丙肝感染

者可测量病灶

中国正在进行的新药临床研究（更新至2019.2.28）

2018年中国374项肿瘤临床试验

排名 试验数量 药物数量

1. 实体瘤 68 60

2. 淋巴瘤 58 41

22. 白血病 3 3

27. 骨髓瘤 2 2

2018-2019年中国临床试验主要研究者

排名 试验数量 单位

1. 李进 22 上海东方医院

2. 朱军 14 北大肿瘤医院

6. 秦叔逵 14 东部战区肿瘤中心

7. 郭军 12 北大肿瘤医院

10. 石远凯 12 中国医学科学院肿瘤医院

34. 李建勇 3 江苏省人民医院

42. 邱录贵 3 中国医学科学院血液学研究所

44. 黄慧强 3 中山大学肿瘤防治中心

45. 宋玉琴 2 北大肿瘤医院

2018-2019年中国临床试验申办方排名

排名 试验数量

1. 江苏恒瑞 31

2. 正大天晴 13

3. 齐鲁制药 9

4. 基石药业 8

5. 四川科伦 8

6. 君实生物 7

13. 复宏汉霖 5

2018-2019年中国临床试验人数

排名 试验人数

1. 非小细胞肺癌 14063

2. 淋巴瘤+其它 6245

20. 多发性骨髓瘤 436

35. 白血病 197

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