重症甲型 H1NI 流感早期诊断和救治

重症甲型 H1NI 流感早期诊断和救治

邱海波东南大学附属中大医院

甲型 H1N1 流行病学

WHO 最新统计，截止 2009 年 11 月 13 日，全球 206 个以上国家和地区人类感染 H1N1

全球确诊的 H1N1 病例为 503,536 例以上，死亡病例约 6260例

2009 年 6 月到 8 月，澳大利亚和新西兰的冬天， H1N1 的发病率为同期美国发病率的 8 倍

2009 年 6 月 1 日至 8 月 31 日，澳大利亚和新西兰确诊H1N1 感染患者 722 例 (187ICUs) ，入 ICU 治疗患者占28.7% ，入住 ICU 患者数为往年同期患者的 15 倍以上http://who.int

N Engl J Med 2009;361:1925-34.N Engl J Med 2009;361:1935-44.

内容提要

重症与流行病学

病理与病理生理

重症患者的临床特征与早期识别

重型甲型 H1NI 流感的监测与治疗

临床表现潜伏期一般为 1-7 天，多为 1-3 天

流感样症状：发热、咳嗽、咽痛、咯痰、流涕、鼻塞、头痛、全身酸

痛、乏力部分病例出现呕吐和 / 或腹泻约 10% 病例可不发热

体征主要包括咽部充血和扁桃体肿大，肺炎 ( 我国５％的病

人出现了以轻症为主的程度不同的肺炎 )

少数为重症病例

什么是重症甲型 H1N1 ？

普通甲型 H1N1 出现以下任一情况合并双肺渗出性改变，即并发 ARDS(FLAA-

ARDS) 并发感染性休克继发细菌性肺炎合并气流受限

ICM, 2009, 20, published on line.

重症甲型 H1NI 流感 ( 中国卫生部 )

当确诊或疑似病例出现以下情况之一合并肺炎和 / 或低氧血症、呼吸衰竭合并感染中毒性休克合并多脏器功能不全或多脏器功能衰竭

Day 1 Day2

重症病例：出现以下情况之一持续高热＞ 3 天；剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等严重呕吐、腹泻，出现脱水表现影像学检查有肺炎征象CK 、 CK-MB 等心肌酶水平迅速增高原有基础疾病明显加重

危重病例：出现以下情况之一呼吸衰竭感染中毒性休克多脏器功能不全或其他需进行监护治疗的严重临床情况

重症甲型 H1NI 流感 ( 中国卫生部 update)

重症甲型 H1N1 流行病学特征 -- 病死率

美国 2009 年 5 月 1 日到 6 月 9 日，确诊甲型 H1N1 病例 272 例， 25% 甲型 H1N1 患者入住 ICU ， ICU 病死率 28.4% 。

澳大利亚和新西兰 2009 年 6 月 1 日至 8 月 31 日，确诊甲型 H1N1 感染患者 722 例， 28.7% 患者入 ICU 治疗， 14.3% 死亡

2009 年 4 月 16 日至 7 月 13 日， 168 例入住加拿大成人和儿科 ICU 重症甲型 H1N1 患者， 28 天病死率14.3% 。

N Engl J Med 2009;361:1925-34.N Engl J Med 2009;361:1935-44JAMA, 2009, 302: 1872-1879.

Patients with pneumonia and ALI

Mortality 39 ％

Patients with mechanical ventilation

Mortality 58%

N Engl J Med 2009;361:680-9.

重症甲型 H1N1 流行病学特征 -- 病死率

重症甲型 H1N1 流行病学特征 -- 影响预后因素

高龄、存在基础疾病和 ICU 治疗期间需要机械通气是重症 H1N1 患者死亡独立危险因素

多元回归分析标明，尽早开始抗病毒治疗，尤其发病后48h 内的抗病毒治疗显著改善重症甲型 H1N1 患者预后。

死亡组患者入住 ICU 时 APACHEII评分和 SOFA评分均显著高于存活组患者。

N Engl J Med 2009;361:1925-34.

N Engl J Med 2009;361:1935-44.

JAMA, 2009, 302: 1872-1879.

内容提要





Two pathway Direct injury

SIRS: inflammatory storm

MODS

病理与病理生理 (Pathogenesis of severe H1N1 infections)

甲型 H1N1 流感病毒和季节性 H1N1 的区别

季节性 H1N1 主要在鼻腔复制，甲型 H1N1除在鼻腔复制外在器气管、支气管和细支气管复制

Science. 2009, 325: 481-483.

Virus shedding from the nose and throat of inoculated animals

甲型 H1N1 流感病毒和季节性 H1N1 的区别

甲型 H1N1从上呼吸道脱落的病毒数量更多，通过气溶胶的传播也更有效

Science 2009, 325: 481

•病理标本来源： 2009 年 4 月 23 日到 2009 年 5 月 15 日， 5例确

诊为甲型 H1N1 感染的墨西哥居民尸检结果

肺组织大体标本：肺组织重量增加 (650-1200g vs 450g) ；肺实变

上呼吸道改变：喉和气管、细支气管粘膜水肿、充血、坏死

肺组织：毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管内液体渗出、血管内纤维血栓形成、肺泡间隔水肿、透明膜形成、 II 型肺泡上皮细胞增生、肺水肿和实变 N Engl J Med 2009;361;20


N Engl J Med 2009;361:680-9.

Diffuse alveolar damage with prominent hyaline membranes

The specimen hematoxylinand eosin) shows necrosis of bronchiolar walls

a neutrophilic infiltrate


甲型 H1N1

－能在人与人之间传播－易产生严重的临床症状－易累及上呼吸道和肺，－不易累及 liver, spleen, kidney, and brain

－可累及肌肉、心肌和肝脏


内容提要





Time between onset of symptoms and admission to the hosp: 4 to 25 days

The median time of presentation to the hosp: 6 d after the onset of symptoms

N Engl J Med 2009;361:680-9.

发生重症表现的时间 vs in Mexico

Case 122-years old pregnant woman Pulmonary edema and Respir failure 3d after onset of symptoms

Case 2 40 years-old man1week after Onset of symptoms

Case 3 40 years-old manRespir failure and ARDS10d after onset of symptoms

发生重症表现的时间 vs China

重症患者的年龄分布 Mexico vs China

ALL pats in Mexico no. %

<=5yr 3/18 17%

>5 to<=5yr 1/18 6%

>10 to <=15 yr 1/18 6%

>15 to <=50yr 11/18 61%

>50yr 2/18 11%

ALL severe pats in China Age

Case 1 22

Case 2 40

Case 3 40

N Engl J Med 2009;361:1925-34.

重症患者（ ICU ）的年龄分布 In ANZIC

Fever, with Temperatures higher than 38°C, cough in ALL pats

Dyspnea Or respiratory distress in ALL pats

SpO2: 71% (room air)

Wheezing: two patients (11%)

Diarrhea: Four of the five children (all under 14 years of age)

APACHE II: 14 (range, 4 to 32)

Sequential Organ Failure Assessment: 6 (range, 1 to 13)

N Engl J Med 2009;361:680-9.

重症患者的早期线索(Mexico vs China vs Canada)

Fever, with Temperatures higher than 38°C, cough in ALL pats

Dyspnea or respiratory distress in ALL pats

SpO2: 56% (room air)

Wheezing: two patients


最常见的症状：发热 (90.5)

呼吸困难或呼吸窘迫 (94.6%)

无力 (55.9%)

肌痛 (40.1%)

呕吐 (25%) 和腹泻 (25%)

伴随疾病或器官功能障碍：细菌性肺炎 (32.1%)

休克 (13.7%)

哮喘或 AECOPD(13.7%)

神志改变 (10.1%)

急性肾衰 (7.1%)

缺血性胸痛 (3.0%) JAMA, 2009, 302: 1872-1879


重症患者的早期线索

呼吸困难或呼吸窘迫

口唇紫绀

咯粉红色泡沫痰或血性痰

胸片出现斑片状阴影

Characteristic -- no./total no. (%) Value

Pregnant 13/168 (7.7)

BMI >30 56/168 (33.3)

Asthma or chronic pulmonary disease 69/168 (41.1)

Diabetes 35/168 (20.8)

Hypertension 41/168(24.4)

Ever smoker 38/168 (22.6)

2009 年 4 月 16 日至 7 月 13 日， 168 例入住加拿大 38 个成人和儿科 ICU 重症甲型 H1N1 患者

JAMA, 2009, 302: 1872-1879

重症患者的早期线索 - 年龄与基础疾病 in Canada

Characteristic Value

Pregnant — no./total no. (%) 66/722 (9.1)

Adults with BMI >35 — no./total no. (%) 172/601 (28.6)

Diabetes — no./total no. (% 112/700 (16.0)

Asthma or chronic pulmonary disease — no./total no. (%) 231/707 (32.7)

No known predisposing factors — no./total no. (%) 229/722 (31.7)

N Engl J Med 2009;361:1925-34.

Characteristic Value

pregnant 5/67(7%)

obese or morbidly obese 30/67(45%)

N Engl J Med 2009;361:1935-44.

2009 年 6 月 1 日至 8 月 31 日， 722 例入住澳大利亚和新西兰 ICU 重症甲型 H1N1 患者

2009 年 5 月 1 日到 6 月 9 日，美国确诊重症甲型 H1N1 病例 67 例患者

重症患者的早期线索 - 年龄与基础疾病 in USA and ANZIC

重症患者的早期线索

具有基础疾病高原地区（ 2220m）基础的呼吸系统疾病 (COPD

Athama)肥胖 (BMI >30)妊娠先心病

重症患者的临床特征 in Mexico

N Engl J Med 2009;361:680-9.

Radiologically confirmed pneumonia

Bilateral patchy alveolar opacities (predominantly basal)

OR Linear, reticular, or nodular shadows (interstitial opacities)

Affect three or four lung quadrants in 11 pats.

N Engl J Med 2009;361:680-9.

重症甲型 H1N1 的影像学改变 in Mexico

重症甲型 H1N1 的影像学改变 in USA

胸片：表现：双侧渗出性改变 (70.8%) ，双侧上下肺均受累 (41.1%) ；多病灶实变和胸膜渗出；重症者可出现轻度纤维化。局限性：灵敏性低，不能早期诊断

胸部 CT ：分辨率高，显示早期改变

N Engl J Med 2009;361:1935-44.

N Engl J Med 2009;361:680-9.

重症甲型 H1N1 的实验室检查 in USA

重症甲型 H1N1 的实验室检查 in USA

Laboratory Abnormality No./Total No. (%)

Leukopenia (white-cell count, <5000 per mm3) 50/246 (20)

Leukocytosis (white-cell count, >11,000 per mm3)† 44/246 (18)

Anemia‡ 87/238 (37)

Thrombocytopenia (platelet count, <150,000 per mm3) 33/234 (14)

Thrombocytosis (platelet count, >350,000 per mm3) 20/234 (9)

Elevated alanine aminotransferase§

Any elevation

≥2× the upper limit of the normal range

58/130 (45)

21/130 (16)

Elevated aspartate aminotransferase

Any elevation

≥2× the upper limit of the normal range

57/131 (44)

23/131 (18)

Elevated total bilirubin (>1.2 mg/dl [21 μmol/liter]) 6/121 (5)

N Engl J Med 2009;361:1935-44.

Cough and fever (3)

blood in sputum (1)

Sudden onset of symptom (3)

Dyspnea and respir distress(3)

MV on admission (3)

Hypotension (1?)

Ventricular fibrillation/Cardiac arrest

Hepatic dysfunction (2)

重症患者的临床特征 in China

Increased LDH and CK (2)

WBC: normal or increased (3)

Lymphopenia: ?

重症患者的临床特征 in China

临床特征Pneumonia / Respiratory failure

Pulmonary edema

Myotitis / Myocarditis

Hepatic dysfuntion

Cardiopulmonary collapse Septic shock Ventricular fibrillation

病毒 RNA阳性 \载量 vs 严重程度

The clinical course of Severe H1N1 influenza A

Stage 1: Onset: Influenza - like symptom.

Stage 2: Pneumonia and ARDS

Stage 3: Multiple organ failure

Stage 4: Convalescence

内容提要





严密监测治疗重点提前遏制病毒的复制与炎症反应风暴预防 ARDS 和呼吸衰竭

对于已发生 MODS 强化治疗和支持衰竭的多个器官

临床监测与救治

Patients require symptomatic treatment only

抗病毒治疗药物

对症治疗：发热、呕吐、腹泻等处理

注意排除其他感染性和神经系统疾病

发病 3 ～ 5 天后继发感染的防治 ( 特别是应用激素 )

Stage 1: Influenza –like

重型患者，不管基础疾病或是否注射疫苗，均应尽早 (病程 48h 内 ) 开始抗病毒治疗，可显著改善患者预后即使病程超过 48h ，患者也可从抗病毒治疗中受益，故 FDA推荐这类患者也应接受抗病毒治疗

N Engl J Med 2009;361:1935-44

CDC推荐用药： oseltamivir 或 zanamivir

Centers for Disease Control and Prevention. (Accessed October 19, 2009, at

http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm.)

.

病因治疗 --- 抗病毒

Resp: RROximeter readingsExamination of lung （ X-ray CT scan）

Urine output and bladder state

Tissuse perfusionExtermity perfusionArterial lactate/ ScvO2

Monitoring at stage 1


Most patients who present in stage 1 recover without sequelae within 1 week.

Only a very few progress to the next stage.


With signs and symptoms of circulatory and resp failure (dyspnea or respir distress )or poor perfusion

Admit to hospital / ICU

Insult (infection, injury)

Local or systemic inflammatory response

High permeability pul edema

Alveolar collapse and shunting

Hypoxemia and respiratory distress



Antivirus therapyRespiratory support Anti-inflammatory SteroidImmunoglobulinAprotinin

Fluid restriction and diuretics/albumin Sedatives to pats with agitation Antibiotics

ARDS- Oxygen therapy vs MV

病理改变表现为肺内渗出增加，肺间质和肺泡水肿，导致肺泡塌陷与不张，且病情进展迅速，鼻导管吸氧往往疗效不佳，需及时改为机械通气治疗

加拿大 168 例重症甲型 H1N1 患者中， 136 例 (81%) 患者需机械通气， 128(76.2%) 为有创通气， 55(32.7%) 为无创通气。

美国患者研究中， 67 例重症患者中 42 例 (63%) 需要机械通气

澳大利亚和新西兰研究中， 706 例重症甲型 H1N1 患者中454 例 (64.6%) 需要机械通气

High PEEP

Low Driving Pressure

RM

Barotrauma

ARDS- MV Strategies

加拿大 168 例重症甲型 H1N1 机械通气患者 PEEP 水平为9.8-10.4cmH2O ，维持 1-2w 。平均机械通气时间为 12 天。

澳大利亚和新西兰研究中，重症甲型 H1N1 患者 PEEP 水平14-18cmH2O ，机械通气时间平均为 8 天

ARDS- Duration of MV

大量肺泡塌陷，肺泡上皮细胞与毛细血管内皮细胞受损机械通气时需应用较高水平 PEEP ，并维持相对长时间，以维持细胞修复

ARDS vs ECMO

Patients ： 2009Australia and New Zealand ICU 中 68 例并发 ARDS 的甲型 H1N1 患者Before ECMO, PaO2/FIO2 56 (48-63), PEEP 18 (15-20) cmH2O

Duration of ECMO: 10d (7-15d).

Outcome: 48/68(71%) 转出 ICU ； 32 出院； 16 例仍住院治疗。 14/68(21%) 死亡， 6 例仍在 ICU, 2 例仍进行 ECMO 治疗。

并发 ARDS 的甲型 H1N1 患者，经机械通气不能缓解，可应用 ECMO 进行呼吸治疗

JAMA. 2009;302(17):1888-1895

Immunoglobulin: No data from controlled studies are available that support the use. Until controlled evidence is available were commend Can be used only for severe cases and only in the early stages

of the disease.5-20g/d for 3~5d

Steroid: Methyprednisoline 1~2mg/kg.d/ high dose for severe cases

Aprotinin: 20~30 万 U ， Tid Thymosin a1(Thymopeptids)


Steroid

BMJ 2008;336;1006-1009.

A possibility of reduced mortality and increased ventilatorfree days with steroids started after the onset of ARDS was suggested.

Timing: Steroid Late stage (>7d) of ARDS

Persistent ARDS: excessive fibroproliferation, ongoing inflammation --- prolonged MV, and a substantial risk of death. multicenter, randomized controlled trialPats with persistent ARDS (day 7 - 28 after the onset of ARDS), n=180Methylprednisolone 2mg/kg, 0.5 mg/kg q6h for14d, 0.5 mg/kg q12h for 7 days, and then tapering of the dose.

• Groups:– Randomization within 7–13 Days after ARDS Onset– Randomization within 14–28 Days after ARDS Onset

• 180-Day mortality according to baseline BAL procollagen peptide type III level(PCPIII)– < Median– >Median

N Engl J Med 2006;354:1671-84

糖皮质激素明显改善呼吸和循环功能

P=0.04

P=0.02P=0.02

Outcome vs Steroid at ARDS onset 7-13d vs >14d

液体治疗与肺水肿

Qf = Kf [(Pc-PIF) – (c- IF)]

影响肺水肿的主要因素影响肺水肿的主要因素Starling equationStarling equation

静水压对肺水肿的影响

Circ Res 1959, 7: 649-57

通透性 vs 肺静水压对肺水肿的影响

Relationship between pulmonary hydrostatic pressure and lung edema formation under normal conditions and increased permeability

Chest 2007;131;913-920

Increased EVLW has been associated

with poor outcome in ARDS pats

Reduction in PCWP associated with

increased survival in ARDS pats

increased edema

decreased vital organ perfusion with a lower intravascular pressure

balancing

ARDS 的液体管理策略

问题：是否应该限制液体，限制性的液体管理是否影响其他器官功能

Randomized study n=1000 pats with ALI

Conservative vs liberal strategy of fluid management

N Engl J Med 2006;354

限制性液体管理－不改善预后，但改善呼吸功能

胶体渗透压对肺水肿的影响

Circ Res 1959, 7: 649-57

Antibiotics

Infection VirusBacteriaFungus

Resp: RR (High vs Low) Oximeter readings Examination of lung Chest X-ray Culture

Circulation: Blood pressure (high or low) HR (High vs Low), EKG CkMB/TnI

Tissuse perfusion Extrimity perfusion Arterial lactate/ ScvO2


Temperiture: Sustained high fever

Metabolism Blood sugar levels should be closely monitored

Urine output and renal/hepatic function

Immuno-statesHLA-DRT cell subtype


Patients who present with tachypnea or apnea, hypotension, hypoxemia, and renal failure

Should be admitted to the ICU.


Stage 3: MODSThe landmarks are hypertension, renal failure, etc

Fluid resuscitation to restore intravascular blood volume

Positive-pressure MV with increased PEEP for treatment of pulmonary edema.

CRRT for renal and extra-renal support

EGDT

中心静脉压 8~12mmHg

平均动脉压 >=65mmHg

尿量 >=0.5ml/kg.h-1

中心静脉或混合静脉血氧饱和度 >=70%

若液体复苏后 ScvO2 或 SvO2 仍未达到 70%

输注浓缩红细胞使血细胞比容达到 30% 以上输注多巴酚丁胺 ( 最大剂量至 20ug/kg/min)

N Engl J Med 200;345:1368-77.

Both early and late fluid management of septic shock complicated by ALI can influence patient outcomes

Fluid management in ALI secondary to septic shock

Liberal, Conservative, or Both?

• Maybe we need both• Different Fluid-Management Strategies in different phase• The transition point is very important

FlowEbb

Liberal Conservative

proinflammatoryantiinflammatorymediators reaches

homeostasis

1942, Cuthbertson

1996,Bone

Stage 4: Convalescence

1. Long-term care needs include tracheostomy and referral to respiratory care centers.

2. Sufficient chest care is necessary to avoid recurrent pneumonia.

ICU resource

Case

病史特征： 38岁孕妇，孕 31w ，于 2009 年 8 月 4 日入 ICU

临床表现：发热、寒战、咳嗽、呕吐和乏力一周入院生命体征：中心温度 39.8C ， HR135 次 / 分， RR40 次 /min ，SpO2 92% ， FiO2 10 l/min ， BP100/50mmHg

胸片：双肺广泛渗出性改变初步诊断： H1N1 感染？确诊依据：鼻咽部取样 RT-PCR 检测 H1N1阳性

ICM, 2009, 10, published on line.

Case治疗原则：

抗病毒： oseltamivir ， 75 mg ， tid

抗细菌： cefotaxim, spiramycin ， linezolid

无创通气： Phigh 14cmH2O ， PEEP 5cmH2O ， FiO2 100%

疗效观察：胸部 CT(8 月 17 日 ) ：无好转

治疗调整：甲强龙 2mg/kg/d(8 月 17 日开始 )

剖宫产后患者病情好转、痊愈无创通气在孕妇 H1N1 感染的应用激素在甲型 H1N1 感染中的应用需探讨

小结早期认识，早期治疗

严密观察和监测是判断病情变化的关键

控制 ARDS 是治疗的关键

积极实施器官功能支持 , 维持内环境稳定

集中收治

OK, 我们能够避免…吗 ?

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重症甲型 H1NI 流感 早期诊断和救治

重症甲型 H1NI 流感早期诊断和救治