第八章 免疫缺陷病

immunodeficiency disease

一、概 念

免疫缺陷病（ immunodeficiency disease, IDD ）是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全导致免疫功能障碍所引起的疾病。涉及到免疫细胞、免疫分子或信号转导的缺陷。

二、分类

• 原发性免疫缺陷病 遗传因素 免疫系统器官发育不全 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 吞噬细胞 补体系统缺陷

• 继发性免疫缺陷病 伴随其它疾病 营养不良 肿瘤 感染： HIV 、 HTLV 其它：手术、创伤、 烧伤、脾切除

其它疾病治疗 免疫抑制治疗

三、一般特征

⒈ 感染 最常见表现，死亡的主要原因。⒉ 恶性肿瘤 T 细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病 率比正常人群高 100~300 倍。⒊ 自身免疫病 发生率高于正常人多倍。 4. 多系统病变5. 遗传倾向性 约 1/3 为常染色体遗传， 　　　　　　　　　　约 1/5 为性染色体遗传。 　　　6. 发病年龄 原发性免疫缺陷病 儿童居多，占一半以上。

四、常见的原发性免疫缺陷性疾病

primary immunodeficiency disease

PIDD 是由于先天性（遗传性）发育缺陷而 导致的免疫功能不全．

•有遗传倾向性•儿童居多占一半以上

㈠ B 细胞缺陷性疾病

B 细胞发育停滞 → 先天性 B 细胞缺乏 或分化成熟障碍。　　　　　　　　

IgA 浆细胞

XLA

btk 基因突变

淋巴干 细胞 前 B 细胞

sIgM T T T TT

XHLM CD40L 基因缺陷

成熟细胞

IgG/IgA/IgM/IgD/IgE

B 记忆细胞

IgA

选择性IgA 缺陷

？

A

G

M

B

B

B 浆细胞CVID

原 发 性 B 细 胞 免 疫 缺 损

㈠ B 细胞缺陷性疾病

1. 性联无丙种球蛋白血症 (XLA, Bruton)* X 连锁隐性遗传病，出生后 6-9 个月出现反复 化脓性感染症状。

* X 染色体长臂 Btk 基因缺陷， Btk 是一信号分子， Btk 缺陷，不能转导信号，导致成熟 B 细胞减少。

* 外周血或淋巴组织中 B 细胞少或缺如，淋巴结生发 中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种 Ig 水平

很低或测不出，但 T 细胞数目和功能基本正常。

㈠ B 细胞缺陷性疾病

1 2

白蛋白 球蛋白（ a

）

（ b

）

（ c

）

性联无免疫球蛋白血症（ XLA ）Bruton 病

㈠ B 细胞缺陷性疾病

2. 选择性 Ig 缺陷

① IgA 缺陷 常染色体显 / 隐性遗传病 或胚胎期风疹病毒感染。

② IgG 缺陷 为常染色体隐性遗传病。

③ IgM 缺陷 常染色体异常， B 细胞分化异常引起。

不典型免疫缺陷（ CVID ）

选择性 IgA 缺陷

A

G

M

B

B

B 浆细胞 CVID

XLHM 患 者 淋 巴 小 结 的 特 点

正常生发中心正常生发中心

B 细胞活化受祖

记忆性B 细胞

B 细胞大量凋亡

IgM

未活化 B 细胞IgM

IgM

XLHM 淋巴小结XLHM 淋巴小结

T细胞不表 达 CD40L

T 细胞表 达 CD40L

㈡ T 细胞缺陷性疾病

表现为体液与细胞免疫应答无能，患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。

㈡ T 细胞缺陷性疾病

1. DiGeorge综合症* 先天性胸腺发育不良，因 T 细胞不能成熟而 致细胞免疫缺陷。* 胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良。* 伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良。

㈡ T 细胞缺陷性疾病

无胸腺的裸鼠是 T 细胞选择性缺陷的天然动物模型

㈢ TB 细胞联合缺陷性疾病

1.严重联合免疫缺陷症（ severe combined-

immunodificiency disease,SCID ）2. Wiskott-Aldrich综合症3.共济失调 -毛细血管扩张症

Severe Combined Immunodeficiency ， SCID

SCID 病因 百分比 遗传特性 障碍细胞 突变基因

人类 SCID 的分类

网状细胞不分化 <1% AR 所有血细胞 Pu-1IF?

淋巴细胞发育不良20 AR T, B RAG1/2

10 性联 T, NK IL-2RT细胞发育不良

50 AR T, NK JAK-3

ADA缺失 20 AR T, B，NK ADA基因

㈢ TB细胞联合缺陷性疾病

严重联合免疫缺陷症（ SCID ）

⒈ 性联重症联合免疫缺陷病（ x-Linked SCID, XSCID ） 为性染色体遗传缺陷 ,T.NK细胞减少 ,B 细胞正常。 发病机制： IL-2R γ 链基因突变，使 T 细胞发育停 pro-T阶段 , 导致发生 SCID。⒉腺苷脱氨酶（ ADA ） 嘌苷磷酸化酶（ PNP）缺失⒊MHC Ⅰ类分子∕Ⅱ类分子缺陷 亦称裸淋巴细胞综合症，属常染色体隐性遗传病。

IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R

- 链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体

共共共链

GMPAMP IMP

肌苷腺苷 鸟苷ADA

6- 氧嘌呤

PNP

鸟嘌呤

PNP

黄嘌呤

尿酸

腺苷 脱氧腺苷

鸟苷脱氧鸟苷

dAMP

dADP

dATP

dGMP

dGDP

dGTP抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶

T 、 B 细胞增殖障碍T 、 B 细胞增殖障碍

ADA 与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径

TCR信号转导障碍fyn

PLC

Ca+

+ZA

P-70

激酶链的信号整合激酶链的信号整合

转录因子被活化转录因子被活化

早期基因 IL-2 基因 IL-2R 基因

T 细胞活化的信号转导

CD4

TCR

LCK PI-3k

5 %5 %

50 %

20 %20 %

常染色体隐性 SCID

X- 联 SCID

ADA 缺陷 PNP 缺陷

其他原因（ TCR 及 IL-2免疫缺陷 ,MHC 表达缺陷）

㈣ 吞噬细胞缺陷病

原因：单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、 粘附趋化障碍或者杀伤无能。

⒈慢性肉芽肿病 常染色体隐性遗传：辅酶Ⅱ (NADPH)氧化酶 47k

D

和 67kD 缺陷。⒉ 白细胞粘附缺陷

细胞色素 b558

细菌

黄素蛋白

吞噬体

细菌

吞噬体

中性粒细胞

NADPH H+

NADPH H+

e- +O2

O2-

H+

H2O2

正常吞噬细胞 消化无能吞噬细胞

慢性肉芽肿病（ CGD ）

Th 1 细胞

多核巨大细胞

巨噬细胞

内皮样细胞

细菌

纤维母细胞

慢 性 肉 芽 肿

细胞色素 b 缺陷 , 缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物 , 微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除 , 形成肉芽肿。

中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程

A

B C

毛细血管内皮细胞

侵入细菌

附壁 粘着 游出

EC

EC

白细胞粘附障碍

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补体成分缺陷 临床表现

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补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF （ CD55 ） 阵发性血尿（溶血） Ⅰ因子 患者易发生细菌感染 补体固有成分 C1 、 C2 、 C4 免疫复和物病， C2 缺陷与 SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs （ C5-8 ） 脑膜炎球菌感染—————————————————————————————

㈤补体缺陷病

五、继发性免疫缺陷病

引起 SIDD 的因素 营养不良 肿瘤 感染 其它

获得性免疫缺陷综合征

acquired immune deficiency syndrome,AIDS －艾滋病

流行情况

世界范围1981 年 5 月第一例 , 年底 152人1983 年 13500 人1999 年 50,000,000 人估计 2000 年 30000000—1亿人至 1999 年底死亡人数 16,000,000 人

我国1985 年第一例1999 年 15088 人2000 年 50万2010 年将达 1000万

病原体

人类免疫缺陷病毒（ human immunodeficiency virus,HIV ） 形态结构 球形有包膜的逆转录病毒， 核心 两条正股RNA 内层衣壳 圆柱状 外层衣壳 20面体立体对称 包膜 糖蛋白 gp120 及 gP41

HIV budding from an infected cell  

HIV budding from human lymph tissue (TEM x133,335)

传播方式

1. 性接触传播2. 血液传播 输血 , 血制品 ,交叉使用注射器。

3.垂直传播 胎盘、母乳

病毒 gene编码： 结构蛋白（衣壳、包膜） 酶（逆转录酶、 RNase ） 调节蛋白 ↓

吸附、感染细胞 ↓ 复制、转录

HIV 的致病机制

HIV 的致病机制

感染过程

⒈急性 HIV综合症 不适、疲劳、发热、皮疹、 关节 病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。• 3-6 周 50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合 征，高滴度病毒血症。• 1 周 -3 个月有体液、细胞免疫应答，但 HIV仍在 淋巴结中持续表达。

HIV 的致病机制

⒉潜伏期 无症状，平均 10 年，但有病毒的复制。

感染过程

⒊临床疾病期 机会性感染 , 肿瘤 ,神经系统症状及 全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、 视网膜棉絮状渗出点。

Lesions on the stomach of a patient with Kaposi's sarcoma

Figure - Kaposi's Sarcoma

Kaposi's sarcoma (skin).

Skin showing AIDS-associated Kaposi's sarcoma

Hairy leukoplakia of tongue in AIDS

Oral thrush.

Severe angular cheilitis in AIDS

条件致病菌感染 , Kaposiˊs 肉瘤 , 有时 仅神经系统症状 ,短期记忆缺陷 , 一般 2 年 内死亡。

AIDS诊断

CD4+ 细胞减少 CD4+<300 个 /ul：出现症状 CD4+<200 个 /ul：恶化