ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

КАРДИОЛОГИЯ

НЕВРОЛОГИЯ

ИММУНОЛОГИЯ

ПСИХИАТРИЯ

№ 7том 9, 2011

Тираж: 50 000 экз.Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов

Редакционный совет

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

3

Сафронова Н.В.

Смирнова Л.Б., к.б.н.

Полынская О.Ю.

Антонова Д.А.

генеральный директор

зав. редакцией

менеджер по рекламе

дизайн, верстка

Редакция журнала

Тираж сертифицирован Национальной

тиражной службой

журнал«ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ»

Том 9, № 7, 2011Свидетельство о регистрации СМИ:

ПИ № 77-14893Издательский дом «Академиздат»

127055, Москва, а/я 91e-mail: info@t-pacient.ru,

Телефон: (495) 500-61-96

Акушерство и гинекология Е.Н. Андреева, А.П. Никонов, В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров

АллергологияН.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина,

Е.С. ФеденкоВенерология и дерматология

В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. ЧистяковаГастроэнтерология

Ю.В. Васильев, О.Н. МинушкинИммунология

Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. ШульженкоКардиология

Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, И.В. Жиров, С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский,

Б.А. Сидоренко, Г.И. СторожаковНеврология

А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. ЯхноНеотложные состояния

А.Л. ВерткинОтоларингология

А.И. Крюков, Л.А. ЛучихинПедиатрия

А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина

ПроктологияВ.Г. РумянцевПсихиатрия

А.Б. СмулевичПульмонология

Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. НониковУрология

Л.М. Гориловский, К.И. ЗабировХирургия

С.З. Бурневич, В.С. Савельев, М.И. ФилимоновЭндокринология

В.В. Фадеев

На обложке журнала размещена фотография эксклюзивного витража«Студии Светланы Михайловой» (http://www.vit-rage.ru)

ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУАнтитромботическая терапия после острого коронарного синдрома:

что надо знать практикующему врачуИ.С.Явелов

КАРДИОЛОГИЯЭффективность и безопасность тромболитической терапии инфаркта миокарда

с подъемом сегмента ST тенектеплазой в реальной клинической практикеП.Я.Довгалевский, Н.В.Фурман, Я.П.Довгалевский

Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердцаВ.П. Лупанов

Cелективные ингибиторы рецепторов ангиотензина II (Валсартан) в практике лечения ССЗА.М.Шилов, И.В.Еремина

Использование эналаприла при ишемической болезни сердца и фибрилляции предсердий

Н.В. Стуров

НЕВРОЛОГИЯПатогенетическая терапия дисметаболических полиневропатий

О.Е.Зиновьева, Ю.Ф.Казанцева

ИММУНОЛОГИЯОсобенности течения язвенно-некротического энтероколита

у недоношенных детей с внутриутробной инфекциейЕ.Г.Новопольцева, В.А.Воробьева, О.Б.Овсянникова, Н.Б.Тумакова, В.Е.Пивиков,

Е.А.Новопольцев, Л.Б.Бурмистрова

ПСИХИАТРИЯНарушения социально-психического функционирования больных

с различными подтипами апатической депрессииК.А.Кошкин

WHAT SHOULD BE KNOWN TO MEDICAL PRACTITIONER?Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome: what should be known

to medical practitioner?I.S.Yavelov

CARDIOLOGYEfficacy and safety of tenecteplase in patients with ST-segment elevation

myocardial infarction in real clinical practiceP.Ya.Dovgalevsky, N.V.Furman, Ua.P.Dovgalevsky

Nitrates in patients with chronic coronary heart diseaseV.P.Lupanov

Selective inhibitors if angiotensin II receptors (valsartan) in the treatment of cardiovascular diseases

A.M.Shilov, I.V.Eremina

Enalapril in coronary heart disease and atrial fibrillationN.V.Sturov

NEUROLOGYPathogenetic treatment of dysmetabolic polyneuropathies

O.E.Zinovieva, Yu.F.Kazantseva

IMMUNOLOGYPatterns of course of necrotizing ulcerative entherocolitis in prematurely

born infants with prenatal infectionE.G.Novopaltseva, V.A.Vorobyova, O.V.Ovsyannikova, N.B.Tumakova,

V.E.Pivikov, E.A.Novopaltsev, L.B.Burmistrova

PSYCHIATRYSocial and mental functioning disturbances in patients with different

subtypes of anergic depressionK.A.Koshkin

Содержание

6

12

18

26

34

38

45

50

Главный редактор д.м.н. И.С.Явелов

Редакционная коллегия

Профессор, д.м.н. В.П. АвдошинПрофессор, д.м.н. Г.Е. Гендлин

Профессор, д.м.н. П.Р.КамчатновЧлен-корр., д.м.н. А.И.Кириенко

Профессор, д.м.н. И.В.КузнецоваД.м.н. Л.В.Недосугова

Профессор, д.м.н. А.И.ПарфеновК.м.н. Н.В.Стуров

Профессор, д.м.н. С.Н.ТерещенкоПрофессор, д.м.н. Н.А.Шостак

6

12

18

26

34

38

45

50

ИН

ФО

РМА

ЦИ

Я Основные технические требования к статьям в журнал «Трудный пациент»

Рукопись в электронном варианте должна быть напечатана через 1,5–2 интервала в текстовом редактореWord. Объем до 20 000 знаков (8–10 листов в текстовом редакторе Word). В выходных данных статьи указывают-ся: название, инициалы и фамилии авторов, их место работы, город, ученая степень, ученое звание, электрон-ный адрес (который указывается в напечатанной статье). Статья должна включать резюме (на русском и анг-лийском языках), ключевые слова.

Таблицы должны быть пронумерованы последовательно и напечатаны. Фотографии таблиц не принимают-ся. Каждая таблица должна иметь краткий заголовок, соответствующий содержанию, цифры в таблицах – циф-рам в тексте. Пояснения к таблицам даются в сносках, в них следует также раскрыть все нестандартные сокра-щения, использованные в таблице. В тексте должны быть ссылки на все таблицы.

Иллюстрации должны быть выполнены профессионально или представлены в виде четких глянцевых черно-белых фотографий, размером 127×173 мм (не более 203×254 мм). Названия и объяснения деталей должны бытьданы только в подписях к иллюстрациям, а не на самих иллюстрациях. В тексте статьи обязательны ссылки нарисунок. Таблицы и рисунки не должны дублировать друг друга. Подписи к рисункам делаются на отдельномлисте с указанием номера рисунка. Для графиков и диаграмм отмечается, что дано по осям координат на при-ведённых кривых и т. п.

В формулах должны быть чётко размечены все элементы: строчные (м) и прописные (М) буквы, синим от-мечены латинские буквы, красным – греческие, четко выделяются подстрочные и надстрочные индексы; в слу-чае цифр и букв, сходных по написанию (0 – цифра, О – буква), должны быть сделаны соответствующие помет-ки.

Сокращения и символы должны быть использованы только стандартные. Не использовать сокращения в за-главии и резюме статьи. Все сокращения (за исключением единиц измерения) могут быть использованы толькопосле упоминания полного термина.

Цитируемые источники литературы во всех видах публикаций нумеруются в порядке их упоминания в текс-те арабскими цифрами и заключаются в квадратные скобки. В библиографическом описании указываются фа-милия, инициалы автора, название статьи, журнала, год, том, номер журнала, номера страниц «от» и «до»; вслучае монографии – фамилия и инициалы автора (редактора), название, город, издательство, год, количествостраниц.

Материал не должен содержать более 3 таблиц или рисунков.Статьи, ранее опубликованные или направленные в какой-либо другой журнал или сборник, не должны

присылаться.

$

Бланк бесплатной подписки на журнал«Трудный пациент»

Ф.И.О.

Место работы

Специальность

Должность

Телефон

Почтовый адрес

индекс республика, край, область

город улица

дом № корп. кв. №

Адрес электронной почты

Заполненные бланки высылайте по адресу: 127055, Москва, а/я 91, журнал «Трудный пациент»или по e–mail: info@t-pacient.ru

5

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

НО

ВО

СТИ

МЕД

ИЦ

ИН

ЫСодержит ли йодированная сольполитическую победу?

В Москве на базе Национальной коллегии экспер-тов в области здравоохранения прошло рабочее со-вещание, посвященное проблеме йододефицита вРоссии. Участники мероприятия сошлись в том, чтодля ее решения необходимо принятие в России зако-на, подразумевающего обязательное йодированиесоли либо использование йодированной соли в про-изводстве продуктов питания. Для этого же необхо-дима доработка находящегося в ГосударственнойДуме РФ без движения более 7 лет законопроекта«О профилактике заболеваний, связанных с дефи-цитом йода» с целью вынесения его на повторноеобсуждение. Вопрос в том, успеют ли это сделать де-путаты в осеннюю сессию.

В 1999 г. Правительство РФ приняло постановле-ние о мерах по профилактике йододефицитных за-болеваний, однако за 10 лет ситуация с восполнени-ем нехватки йода не меняется. Первый законо-проект «О профилактике заболеваний, связанных сдефицитом йода» был внесен депутатами Госу-дарственной Думы РФ ещё в 2003 г., но он так и неполучил поддержки со стороны прежнего прави-тельства. Спустя два года в документ внесли прав-ки и после этого его поддержали 53 субъекта Рос-сийской Федерации, но принятие законопроектаГосдумой затянулось, и он не до сих пор не полу-чил одобрения.

Григорий Герасимов, консультант ЮНИСЕФ, Ре-гиональный координатор Международного советапо контролю за йододефицитными заболеваниямипо странам Восточной Европы и ЦентральнойАзии, д.м.н, профессор: «Постановление Прави-тельства Российской Федерации №1119 лежит в ос-нове тех мер, которые сегодня проводятся для про-филактики йододефицитных заболеваний. Послеего выхода было рекомендовано принять меры понасыщению рынка продовольственных товаров по-варенной пищевой йодированной солью, в регио-нах стали обращать внимание на проблему, былразработан законопроект. Но после его внесения вГосдуму, он не нашел отклика в той его редакции, и

на законодательном уровне движение прекрати-лось. Мы надеемся, что сейчас, когда Россия стре-мится стать инновационной страной, инициативывозобновятся. Ведь, как известно, йододефицит не-гативно сказывается на умственном развитии под-растающего поколения».

Сергей Колесников, заместитель ПредседателяКомитета по охране здоровья Государственной Ду-мы РФ, академик РАМН, профессор: «Существую-щий законопроект, внесенный в ГосударственнуюДуму ранее, действительно требует доработки, и мынадеемся, что нам удастся в осеннюю сессию его до-работать и вынести на обсуждение. Но помимо за-конодательной работы мы не должны забывать о на-селении. Сейчас также важно сконцентрироватьсяна образовании населения о проблеме и путях ее ре-шения».

По мнению экспертов, пока законодательное за-крепление йодированной соли отсутствует, суще-ствуют и другие пути расширения ее применения,как это принято в большинстве западных стран. Аименно: использование йодированной соли припроизводстве продуктов питания (хлеба, мясных из-делий), а также в общественном питании. Второе жепока в России касается только питания детей в дет-ских садах и школах. Не менее важно обеспечить йо-дированной солью все продовольственные магази-ны, т.к. в большинстве из них, особенно на селе, йо-дированная соль отсутствует в продаже. Этими ме-рами без особых финансовых затрат можно увели-чить на 30–40% потребление йода и решитьпрактически эту проблему для большей части насе-ления России.

Дмитрий Янин, председатель правления Между-народной конфедерации обществ потребителей(КонфОП): «Пока вопрос с принятием законо-проекта находится в процессе обсуждения, для пол-ноценного решения проблемы йододефицита мож-но использовать опыт наших соседей, например, Бе-лоруссии и Казахстана, а также стран Европы. Онипошли путем обязательного использования йодиро-ванной соли при производстве хлебобулочных из-делий. Причем Союз хлебопекарей готов к такойинициативе, к тому же это не несет за собой финан-совых затрат: йодированная соль дороже обычнойна копейки».

6

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

СОВ

РЕМ

ЕНН

ЫЕ

ПО

ДХО

ДЫ

К Л

ЕЧЕН

ИЮ

ОСТ

РОГО

КО

РОН

АРН

ОГО

СИ

НД

РОМ

А Антитромботическаятерапия после острого

коронарного синдрома:что надо знать

практикующему врачу

И.С.Явелов

ВПО Российский ГосударственныйМедицинский Университет им Н.И. Пирогова,

Москва

В обзоре обсуждаются современные подходы кдлительной антитромботической терапии у разныхкатегорий больных, перенесших острый коронар-ный синдром. Предложен алгоритм выбора препа-ратов с учетом риска возникновения кровотечений,индивидуальной переносимости и потребности вдлительном применении антикоагулянтов. Обсуж-дается тактика ведения больных с острым коронар-ным синдромом, возникшим на фоне приема анта-гонистов витамина К.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, анти-тромботическая терапия, антагонисты витамина К.

Antithrombotic therapy after acutecoronary syndrome: what should be

known to medical practitioner?

I.S.Yavelov

Russian National Research Medical Universitynamed by N.I.Pirogov, Moscow

Article presents the review of current approaches tolong-term antithrombotic therapy after acute coronarysyndrome in different groups of patients. An algor-hythm for selection of medications according to risk ofbleeding, individual reaction and requirement of pro-longed use of anticoagulants is proposed. Managementof acute coronary syndrome in patients who intake vi-tamin K antagonists is considered.

Key words: acute coronary syndrome, antithrombotictherapy, vitamin K antagonists.

Риск неблагоприятного исхода после острого ко-ронарного синдрома – ОКС (нестабильная стено-кардия, инфаркт миокарда) остается высоким дажев условиях современного лечения заболевания [1, 2].Поэтому есть необходимость в достаточно длитель-ной вторичной профилактике, одним из компонен-тов которой является использование препаратов,препятствующих процессам тромбообразования в

артериальном сосудистом русле. Кроме того, по-скольку атеросклероз как источник тромботиче-ских осложнений является генерализированнымзаболеванием, клинические проявления пораже-ния одного сосудистого бассейна указывают на по-вышенную вероятность тромбоза в другом сосуди-стом бассейне [1–3]. Поэтому больные, перенесшиеОКС, нуждаются не только во вторичной профи-лактике коронарных осложнений, но и предупреж-дении неблагоприятных исходов, связанных с про-грессированием каротидного и периферическогоатеросклероза.

После ОКС хорошо установлена целесообраз-ность двойной антитромбоцитарной терапии, когдак неопределенно долгому (пожизненному) приемуацетилсалициловой кислоты (АСК) добавляют кло-пидогрел. В настоящее время рекомендуемая дли-тельность применения клопидогрела после ОКС безстойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (нестабиль-ная стенокардия или инфаркт миокарда, когда вранние сроки не было признаков стойкой окклюзиикоронарной артерии тромбом) составляет 1 год,после коронарного стентирования при ОКС – какминимум 1 год [4–8]. У больных, переживших ин-фаркт миокарда с признаками стойкой тромботиче-ской окклюзии коронарной артерии (стойкимиподъемами сегмента ST на ЭКГ), изученная длитель-ность использования клопидогрела в случаях, когдане проводилось коронарного стентирования, состав-ляет 28 дней, однако и здесь специалисты указываютна возможность продления его применения вплотьдо 1 года [8–10]. Есть свидетельства, что преждевре-менное прекращение приема клопидогрела с пере-ходом на монотерапию АСК может способствоватьреактивации заболевания, проявляющейся в уве-личении частоты коронарных осложнений в бли-жайшие 3 мес [11]. Наряду с достаточно хорошоустановленной эффективностью при современныхподходах к лечению ОКС, использование сочетанияАСК и клопидогрела для вторичной профилактикиОКС отличается предельной простотой и поэтому внастоящее время считается методом выбора.

Вместе с тем существуют больные с индивидуаль-ной непереносимостью АСК и/или клопидогрела.Кроме того, при ряде сопутствующих заболеванийесть необходимость в длительном (часто пожизнен-ном) использовании антикоагулянтов притом, чтоэффективность монотерапии АСК и ее сочетания склопидогрелом здесь либо не изучена, либо заметноуступает антикоагулянтам. К данной категории от-носятся следующие группы больных:• больные с имплантированными механическими

протезами клапанов сердца или биологическимипротезами клапанов сердца в случае, когда имеют-ся дополнительные факторы риска тромбоэмбо-лических осложнений (например, фибрилляцияпредсердий) [12–14];

• больные с неклапанной фибрилляцией предсер-дий, имеющие факторы риска возникновениятромбоэмболических осложнений (как минимум 2балла по шкале CHADS2 и/или CHA2DS2-VASc)[15, 16];

• больные, недавно пережившие тромбоз глубо-ких вен и/или тромбоэмболию легочной артерии [17, 18].Поскольку длительное применение антикоагулян-

тов для парентерального введения (препаратов ге-парина) неудобно, они используются достаточно

Явелов Игорь Семенович – д.м. н., профессор кафедры клинической фармакологии ВПО Российский Государственный Медицинский Уни-верситет им. Н.И.Пирогова

редко (например, при беременности, при венозныхтромбоэмболических осложнениях у больных созлокачественными новообразованиями, а также впериоперационный период при хирургическихвмешательствах с повышенным риском кровотече-ний). Первостепенное значение в указанных клини-ческих ситуациях имеют лекарственные средствадля приема внутрь – антагонисты витамина К. Сре-ди препаратов этой группы лучше всего изучен инаиболее часто применяется варфарин. Особенно-сти фармакокинетики варфарина благопри-ятствуют поддержанию стабильного уровня анти-коагуляции. Кроме того, для него разработаны ал-горитмы подбора дозы с учетом факторов, опреде-ляющих индивидуальную чувствительность к пре-парату, а также наиболее подробно описан порядокдействий в сложных клинических ситуациях (вчастности, при возникновении серьезного крово-течения или необходимости выполнения инвазив-ного вмешательства).

Монотерапия антагонистами витамина КВ 1999 г. был проведен анализ объединенных дан-

ных 31 рандомизированного исследования, в кото-рых у больных с коронарной болезнью сердца какминимум 3 мес использовались антагонисты вита-мина К [19]. При целевых значениях МНО от 2 до 3(4 исследования, включавшие в совокупности 1365больных) статистически значимого снижениясмертности не отмечалось, хотя при этом достовер-но уменьшался риск возникновения инфаркта мио-карда (на 52%) и инсульта (на 53%). При сопоставле-нии монотерапии антагонистами витамина К с це-левыми значениями МНО, равными 2, и монотера-пии АСК (7 исследований, включавших в совокуп-ности 3457 больных) оказалось, что указанныеподходы сопоставимы по эффективности, но при-менение антагонистов витамина К сопряжено с до-полнительным увеличением риска крупных крово-течений в 2,4 раза.

Вместе с тем, стоит учитывать, что данные о болеевысоком риске крупных кровотечений при исполь-зовании антагонистов витамина К, по сравнению сАСК, подтверждаются далеко не во всех исследова-ниях. Так, в эпидемиологическом исследовании, вы-полненном методом «случай–контроль» на 8309больных, риск кровотечения из пептической язвы вверхних отделах желудочно-кишечного тракта примонотерапии АСК и антагонистами витамина К былсопоставимым и в обоих случаях увеличивался при-мерно в 3 раза [20, 21]. Очевидно, что частота гемор-рагических осложнений при применении антагони-стов витамина К (варфарина) определяется контин-гентом отобранных больных и успешностью под-держания значений МНО в границах терапевтиче-ского диапазона [18].

При современных подходах к лечению ОКС мо-нотерапии антагонистами витамина К и АСК сопо-ставлялись в рандомизированном открытом много-центровом исследовании ASPECT-2, включавшембольных с недавно перенесенным инфарктом мио-карда или нестабильной стенокардией и выполнен-ном в конце 1990-х годов [22]. В этом клиническомиспытании антагонисты витамина К с целевымМНО от 3 до 4 (средние значения в ходе исследова-ния составляли 3,2) превосходили АСК в суточнойдозе 80 мг по способности предотвращать неблаго-приятные исходы заболевания: риск инфаркта мио-карда, инсульта или смерти за период наблюдения(медиана 1 год) при использовании антагонистов ви-тамина К был достоверно ниже на 45% (р=0,048).

8

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

СОВ

РЕМ

ЕНН

ЫЕ

ПО

ДХО

ДЫ

К Л

ЕЧЕН

ИЮ

ОСТ

РОГО

КО

РОН

АРН

ОГО

СИ

НД

РОМ

А При этом частота крупных кровотечений не уве-личилась. Однако данное исследование было преж-девременно остановлено после включения 999 чело-век из-за низкого темпа набора больных, что снижа-ет надежность полученного результата. Практиче-ски одновременно на 3630 больных, недавно пере-несших инфаркт миокарда, было выполненорандомизированное открытое исследование WARISII, в котором также сопоставлялись антагонисты ви-тамина К (варфарин) с достаточно высокими целе-выми значениями МНО (от 2,8 до 4,2 со среднимизначениями в ходе исследования 3,2) и АСК в суточ-ной дозе 160 мг [23]. В этом клиническом испытанииварфарин также оказался эффективнее АСК – всреднем за 4 года риск возникновения не смертель-ного повторного инфаркта миокарда, эмболии в со-суды мозга или смерти на варфарине был достовер-но ниже на 19% (р=0,03). Это преимущество былодостигнуто за счет уменьшения риска повторногоинфаркта миокарда (на 26%) и тромбоэмболическо-го инсульта (на 48%), в то время как заметного раз-личия сопоставлявшихся подходов по влиянию насмертность не отмечено. При использовании варфа-рина возросла частота не смертельных крупныхкровотечений, которая составляла 0,62% на 1 чело-веко-год у принимавших варфарин и 0,17% при ис-пользовании АСК (р<0,001).

Сочетание антагонистов витамина К и АСКВ 2006 г. был проведен объединенный анализ 14

исследований использования антагонистов витами-на К в сочетании с АСК у больных, перенесших ОКС[24]. Общее число больных составляло 25307, дли-тельность наблюдения колебалась от 3 мес до 5 лет.За этот срок добавление антагонистов витамина К сцелевыми значениями МНО от 2 до 3 к АСК обес-печивало дополнительное снижение риска смерти,не смертельного инфаркта миокарда или не смер-тельного тромбоэмболического инсульта на 27%(р<0,0001). При этом отмечено достоверное сниже-ние риска не смертельного инфаркта миокарда (на30%) и не смертельного тромбоэмболического ин-сульта (на 57%), в то время как смертность практи-чески не изменилась. С другой стороны риск воз-никновения крупного кровотечения увеличился в2,3 раза. Тем не менее, польза от добавления АВК кАСК заметно превосходила опасность геморрагиче-ских осложнений – за счет более активного анти-тромботического лечения на каждую 1000 леченныхудавалось предотвратить примерно 30 серьезныхтромбоэмболических осложнений, спровоцировав

около 10 крупных кровотечений. Существенногоувеличения риска внутричерепных кровотеченийпри добавлении антагонистов витамина К к АСК неотмечено. В целом, согласно полученным данным,на каждую 1000 леченных больных ожидается пред-отвращение примерно 9 тромбоэмболических ин-сультов ценой возникновения двух внутричерепныхкровотечений.

Сопоставление подходов с использованиемантагонистов витамина К и сочетания АСК с клопидогрелом

Прямого сопоставления подходов, предусматри-вающих добавление к АСК после ОКС либо второгоантиагреганта клопидогрела, либо антагониста ви-тамина К, не проводилось. Представляется, что обаподхода приводят к увеличению эффективностивторичной профилактики и позволяют уменьшитьриск как коронарных, так и церебральных осложне-ний атеросклероза. Так, по данным исследованияCURE, добавление клопидогрела к АСК примернона 1 год способствует снижению риска сердечносо-судистой смерти, не смертельного инфаркта мио-карда или инсульта на 20%, и этот эффект достига-ется преимущественно за счет предотвращения воз-никновения инфаркта миокарда [25]. В целом, неисключено, что у больных, перенесших ОКС, соче-тание АСК и клопидогрела по способности пред-отвращать новый инфаркт миокарда сопоставимо ссочетанием АСК и антагониста витамина К (при це-левых значениях МНО от 2 до 3) или монотерапиейантагонистом витамина К при целевых значенияхМНО около 3. Однако при этом антагонисты вита-мина К, по-видимому, лучше предупреждают воз-никновение кардиоэмболического инсульта. По-следнее подтверждается и результатами исследова-ния ACTIWE W, в котором у больных с неклапаннойфибрилляцией предсердий и дополнительнымифакторами риска сосудистых осложнений исполь-зование антагонистов витамина К с целевыми значе-ниями МНО от 2 до 3 превзошло сочетание АСК иклопидогрела по способности предупреждать арте-риальные тромбоэмболические осложнения [26].

С другой стороны, оба подхода способствуют уве-личению частоты серьезных кровотечений. Так, придобавлении к АСК клопидогрела риск крупногокровотечения возрастает в 1,38 раза (p<0,001), что со-ответствует 10 дополнительным случаям на каждую1000 леченных больных [26]. При этом увеличениячастоты угрожающих жизни и внутричерепныхкровотечений не ожидается. Монотерапия антаго-

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППААнтикоагулянт непрямого действия

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮЛечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов:острый венозный тромбоз и эмболия легочной артерии (вместе с гепари-ном), послеоперационный тромбоз, повторный инфаркт миокарда, припроведении хирургического или медикаментозного (тромболитического)лечения тромбоза, а также при электрической конверсии мерцанияпредсердий, рецидивирующий венозный тромбоз, наличие протезов сер-дечных клапанов или протезов кровеносных сосудов, тромбоз перифе-рических, коронарных и мозговых артерий, вторичная профилактикатромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцаниипредсердий.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫНачальные дозы Варфарин Никомед составляют 2,5–5 мг/сут. Дальней-ший режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимостиот результатов определения международного нормализованного соотно-шения (МНО). При протезировании клапанов сердца, остром венозномтромбозе вен или эмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желу-дочка и для профилактики сердечного приступа МНО должно достигать2,8–4,5. В случае мерцания предсердий и при проведении поддержи-вающей терапии при тромбозе вен и эмболии – МНО 2,8–3,0. При со-вместном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловойкислоты показатель МНО должен находится в пределах 2,0–2,5.

Подробнее – см. в инструкции по применению препарата.

ВАРФАРИН НИКОМЕДварфарин натрия

Информация о препарате

9

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

ЧТО

НА

ДО

ЗНАТ

ЬП

РАКТ

ИКУ

ЮЩ

ЕМУ

ВРА

ЧУ

нистами витамина К с целевыми значениями МНОравными от 2 до 3, по влиянию на частоту крупныхкровотечений оказалась сопоставимой с сочетаниемАСК и клопидогрела [26]. Соответственно, при под-держании более высоких значений МНО или ис-пользовании сочетания АСК и антагониста витами-на К можно ожидать дополнительного увеличениячастоты крупных кровотечений. Однако из-за отсут-ствия сравнительных исследований с уверенностьюсудить об относительной эффективности и безопас-ности сочетания АСК с клопидогрелом и различныхподходов с применением антагонистов витамина Кпосле ОКС не представляется возможным.

Современные возможности индивидуализацииантитромботического лечения после острогокоронарного синдрома

С учетом приведенных соображений наиболеедейственными способами вторичной профилактикиосложнений атеросклероза после ОКС представ-ляются сочетание АСК и клопидогрела, сочетаниеАСК и антагониста витамина К с целевым диапазо-ном МНО от 2 до 2,5, а также монотерапия антаго-нистами витамина К с целевым диапазоном МНОоколо 3 (до 2,5 до 3,5). В широкой врачебной практи-ке из-за простоты и повсеместной доступности вовторичной профилактике осложнений атероскле-роза после ОКС обычно используют антиагреганты.Антагонисты витамина К считаются предпочтитель-ными в случаях, когда есть необходимость в профи-лактике тромбоэмболических осложнений. Приэтом при высоком риске тромбоэмболическихосложнений после ОКС из двух близких по эффек-тивности и безопасности режимов использованияантагонистов витамина К – монотерапия с более вы-сокими значениями МНО (около 3) и сочетание ме-нее выраженной антикоагуляции (МНО от 2 до 2,5)с невысокой дозой АСК – специалисты обычно от-дают предпочтение последнему [6, 7, 10, 27]. В поль-зу подобной рекомендации – возможность сохране-ния действенности профилактики в случаях неадек-ватного использования антагонистов витамина К(когда значения МНО не достигают 2), а также доку-ментированная способность АСК предупреждатьтромботические осложнения атеросклероза в дру-гих сосудистых бассейнах.

Сочетание антагонистов витамина К с клопидо-грелом мало изучено, что не позволяет сформули-ровать на этот счет определенных клинических ре-комендаций. Вместе с тем, по данным крупногосравнительного исследования CAPRIE, клопидогрел

превосходит АСК по эффективности, по крайнеймере, у отдельных категорий больных (в частности,при наличии проявлений периферического атеро-склероза, мультифокальном атеросклерозе) [28, 29].Подобные ожидания легли в основу представленийо предпочтительности сочетания антагонистов вита-мина К именно с клопидогрелом, а не АСК, послеотмены тройной антитромботической терапии прикоронарном стентировании у больных, нуждаю-щихся в длительном использовании антикоагулян-тов (см. ниже) [30].

Очевидно, что в случаях, когда риск кровотечениянеприемлемо высок, может быть оправдан отказ отдополнительной эффективности лечения в пользуего безопасности за счет выбора монотерапии АСК,монотерапии клопидогрелом или монотерапии ан-тагонистом витамина К с целевыми значениямиМНО от 2 до 3 (табл. 1).

Возможный подход к выбору антитромботиче-ских препаратов у больных, перенесших ОКС, пред-ставлен на рисунке. При этом следует учитывать,что изученная длительность использования наибо-лее эффективных режимов вторичной профилак-тики ограничена и составляет 1 год для добавления

Таблица 1. Способы вторичной профилактики после острого коронарного синдрома

Наиболее эффективно, но выше риск кровотечений

АСК 75–100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут до 1 года → монотерапия АСК или клопидогрелом* неопределенно долго

или

АСК 75 мг/сут + антагонист витамина К с МНО 2–2,5 вплоть до 2–2,5 лет →монотерапия АСК или антагонистом витамина К с МНО 2–3** неопределенно долго

или

Антагонист витамина К с МНО 2,5–3,5 вплоть до 2–2,5 лет → антагонист витамина К с МНО 2–3 неопределенно долго

Менее эффективно, но меньше риск кровотечений

АСК 75–100 мг/сут неопределенно долго

или

Клопидогрел 75 мг/сут неопределенно долго

или

Антагонист витамина К с МНО 2–3 неопределенно долго

Примечание. АСК – ацетилсалициловая кислота; среди антагонистов витамина К предпочтителен варфарин, в отдельных случаях есть необходимостьподдерживать более высокие значения МНО (например, у ряда больных с механическими протезами клапанов сердца); * – обычно предлагаютиспользовать при непереносимости АСК; ** – при сохраняющихся показаниях к применению антикоагулянтов.

Антитромботические препараты после острого коронарногосиндрома в случаях, когда не выполнялось коронарноестентирование

Примечание. АВК – антагонист витамина К (предпочтительноварфарин), АСК – ацетилсалициловая кислота; в отдельных случаяхесть необходимость поддерживать более высокие значения МНО(например, у ряда больных с механическими протезами клапановсердца).

10

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

СОВ

РЕМ

ЕНН

ЫЕ

ПО

ДХО

ДЫ

К Л

ЕЧЕН

ИЮ

ОСТ

РОГО

КО

РОН

АРН

ОГО

СИ

НД

РОМ

А

к АСК клопидогрела и около 4 лет при использова-нии антагонистов витамина К с высокими целевымизначениями МНО или в сочетании с АСК (в среднемпримерно 2,5 года). В последующем, с учетом не-ясной пользы от продления активной антитромбо-тической терапии, для снижения риска кровотече-ний есть основания рассмотреть целесообразностьперехода на монотерапию антиагрегантами или, ес-ли сохраняются показания к антикоагулянтам, намонотерапию антагонистом витамина К с целевымМНО от 2 до 3.

Следует учитывать, что у отдельных больных с ме-ханическими протезами клапанов сердца целевоеМНО должно быть выше (рекомендуемая величинаМНО зависит от типа протеза, его локализации и на-личия дополнительных факторов риска тромбоэм-болических осложнений) [12–14]. Очевидно также,что при чрезмерно высоком риске кровотечений,когда опасность тяжелых геморрагических ослож-нений у конкретного больного превосходит ожидае-мую пользу от длительной вторичной профилакти-ки ОКС, от использования антитромботическихпрепаратов приходится отказываться.

О целесообразности длительного использованиясочетания трех антитромботических препаратов –АСК, клопидогрела и антикоагулянта – при остромкоронарном синдроме известно очень мало. Крометого, настораживают предварительные итоги изуче-ния новых пероральных антикоагулянтов, свиде-тельствующие о неприемлемо высокой частоте кро-вотечений при таком сочетании лекарственныхсредств [31–33]. Поэтому с учетом неясной пользы,которую может принести подобный подход, с однойстороны, и небезосновательных опасений роста ча-стоты серьезных кровотечений, с другой, широкоеприменение трех антитромботических препаратовпосле острого коронарного синдрома представляет-ся не оправданным. Очевидно, до появления новыхфактов в случаях, когда не проводилось коронарно-го стентирования, разумно ограничиться кратковре-менным одновременным использованием АСК, кло-пидогрела и антикоагулянта только в ранние срокизаболевания (на протяжении первой недели от нача-ла лечения) с последующим переходом на прием од-ного или двух антитромботических препаратов, какописано выше.

Антагонисты витамина К после коронарногостентирования у больных с острым коронарнымсиндромом

В случаях, когда у больного с ОКС проведено стен-тирование коронарных артерий, возникает необхо-димость в предупреждении тромбоза стента. Для

этой цели применяется сочетание АСК и клопидо-грела, в то время как антагонисты витамина К мало-эффективны [30]. Поэтому наличие показаний к ис-пользованию антикоагулянтов диктует необходи-мость тройной антитромботической терапии – соче-тания АСК, клопидогрела и антагониста витаминаК. Из-за угрозы кровотечений такое сочетание пре-паратов рекомендуется использовать как можно ко-роче, тщательно контролируя МНО и поддерживаяего на нижней границе терапевтического диапазона(от 2 до 2,5, если нет механических протезов клапа-нов сердца). Рекомендуют также предпочесть мини-мальные эффективные дозы АСК (75–80 мг/сут).Очевидно, оправдано также использование мер позащите слизистой оболочки желудка – применениеингибиторов протонного насоса и, возможно, осо-бых лекарственных форм АСК. Продолжительностьтройной антитромботической терапии зависит оттипа стента: по мнению экспертов, ее длительностьпосле коронарного стентирования должна состав-лять как минимум 6 мес. Отмечают также, что убольных с высоким риском кровотечений при им-плантации голометаллического стента длительностьтройной антитромботической терапии может бытьуменьшена до 4 нед (табл. 2).

Острый коронарный синдром на фонепродолжающегося приема антагониставитамина К

В случаях, когда ОКС развился у больного с тера-певтическими значениями МНО (как минимум 2),предлагают отказаться от парентерального введенияантикоагулянтов [6, 7]. Очевидно, что в этих случаяхлечебный уровень антикоагуляции уже создан иусилия стоит сосредоточить на других аспектахлечения ОКС – усилении антитромботическоголечения за счет сочетания АСК и клопидогрела (ес-ли нет чрезмерно высокого риска кровотечения), атакже механических способах стабилизации атеро-склеротической бляшки (чрескожные коронарныевмешательства).

Терапевтические значения МНО – относительноепротивопоказание к тромболитической терапии,причем, чем выше МНО, тем больше опасность кро-вотечения. Очевидно, в случаях, когда принято ре-шение применить фибринолитик, стоит воздер-жаться от парентерального введения антикоагулян-тов.

МНО ниже 1,5 на фоне приема антагониста вита-мина К – основание считать эффект препаратовэтой группы клинически незначимым, что дает воз-можность использовать стандартные подходы влечения ОКС.

Таблица 2. Антитромботическая терапия после стентирования коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом, имеющихпоказания к длительному применению антикоагулянтов

Риск кровотечения Стент Схема антикоагуляции

Низкий или средний Голометаллический иливыделяющий лекарства

6 мес: тройная терапия – антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–2,5 + АСК 75–100 мг в сутки+ клопидогрел 75 мг/сут

До 1 года: антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–2,5 + клопидогрел 75 мг/сут*

Пожизненно: антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–3,0 в виде монотерапии

Высокий Голометаллический**

4 нед: тройная терапия – антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–2,5 + ацетилсалициловаякислота 75–100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут

До 1 года: антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–2,5 + клопидогрел 75 мг/сут*

Пожизненно: антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–3,0 в виде монотерапии

Примечание. Представленный подход предложен для больных с фибрилляцией предсердий, но, очевидно, может быть распространен и на другиеслучаи, когда есть необходимость в неопределенно долгом использовании антикоагулянтов (цит. по [30], с изменениями); АСК – ацетилсалициловаякислота; при необходимости следует осуществлять защиту желудка с помощью ингибитора протонного насоса; * – альтернативой может бытьсочетание антагониста витамина К (МНО 2,0–3,0) с АСК 75–100 мг/сут (и ингибитором протонного насоса при необходимости); ** – по возможностиследует избегать имплантации стентов, выделяющих лекарства; если подобный стент все-таки установлен, необходима более длительная тройнаяантитромботическая терапия.

11

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

ЧТО

НА

ДО

ЗНАТ

ЬП

РАКТ

ИКУ

ЮЩ

ЕМУ

ВРА

ЧУИз-за отсутствия фактических данных, судить о

целесообразности парентерального введения анти-коагулянтов и их дозе в случаях, когда МНО состав-ляет 1,5–1,9, затруднительно. Не исключено, чторечь может идти о предпочтении половины лечеб-ной дозы парентеральных антикоагулянтов, однакодостаточного систематизированного опыта исполь-зования такого подхода нет. Очевидно, у данной ка-тегории больных разумно предпочесть более управ-ляемый способ антикоагуляции (в частности, внут-ривенную инфузию нефракционированного гепа-рина), способный создать меньше проблем при воз-никновении клинически значимого кровотечения.

Накопленный опыт свидетельствует о возможно-сти безопасно выполнять ангиопластику/стентиро-вание коронарных артерий на фоне терапевтиче-ских значений МНО (от 2 до 3) без дополнительногопарентерального введения антикоагулянтов. Приэтом для снижения риска кровотечения советуютиспользовать доступ через лучевую артерию [33].

Литература

1. Chan M.Y., Sun J.L., Newby L.K. et al. Long-Term Mortality of Pati-

ents Undergoing Cardiac Catheterization for ST-Elevation and Non–ST-

Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2009; 119: 3110–3117.

2. Vlaar P.J., Svilaas T., van der Horst I.C. et al. Cardiac death and re-

infarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous

coronary intervention in Acute myocardial infarction Study (TAPAS): a 1-

year follow-up study. Lancet. 2008; 371: 1915–1920.

3. Bhatt D.L., Steg G., Ohman E.M. et al., for the REACH Registry In-

vestigators. International Prevalence, Recognition, and Treatment of

Cardiovascular Risk Factors in Outpatients with Atherothrombosis. JA-

MA. 2006; 295: 180–189.

4. Steg G., Bhatt D.L., Wilson P.W.F. et al., for the REACH Registry In-

vestigators. One-Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients With

Atherothrombosis. JAMA. 2007; 297: 1197–1206.

5. Becker R.C., Meade T.W., Berger P.W. et al. The Primary and Se-

condary Prevention of Coronary Artery Disease. American College of

Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edi-

tion). Chest. 2008; 133: 776S–814S.

6. Harrington R.A., Becker R.C., Cannon C.P. et al. Antithrombotic

Therapy for Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes.

American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice

Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 670S–707S.

7. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment ele-

vation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and

Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of

the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28, 1598–1660.

8. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA

2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angi-

na/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American

College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task

Force on Practice Guidelines. Circulation JACC. 2011; 57: 215–367.

9. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management

of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004

Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines

on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005 Guideline

and 2007 Focused Update)ю A Report of the American College of Car-

diology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice

Guidelines. Circulation. 2009; 120: 2271–2306.

10. Goodman S.G., Menon V., Cannon C.P. et al. Acute ST-Segment

Elevation Myocardial Infarction. American College of Chest Physicians

Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;

133: 708S–775S.

11. Management of acute myocardial infarction in patients presen-

ting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the mana-

gement of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the

European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008; 29: 2909–2345.

12. Ho P.M., Peterson E.D., Wang L. et al. Incidence of Death and

Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After

Acute Coronary Syndrome. JAMA 2008; 299: 532–539.

13. Salem D.N., O’Gara P.T., Madias C., Pauker S.G. Valvular and

Structural Heart Disease. American College of Chest Physicians Eviden-

ce-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133:

593S–629S.

14. 2008 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2006 Gui-

delines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. A

Report of the American College of Cardiology/American Heart Associa-

tion Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the

1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Di-

sease). JACC. 2008; 52: e1–142.

15. Guidelines on the management of valvular heart disease. A Task

Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European

society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28: 230–268.

16. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. et al. Antithrombotic Therapy

in Atrial Fibrillation. American College of Chest Physicians Evidence-Ba-

sed Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133:

546S–592S.

17. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H. et al. Guidelines for the mana-

gement of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial

Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J.

2010; 31: 2369–2429.

18. Kearon C., Kahn S.R., Agnelli G. et al. Antithrombotic Therapy for

Venous Thromboembolic Disease. American College of Chest Physici-

ans Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest.

2008; 133: 454S–545S.

19. Guidelines o the diagnosis and management of acute pulmonary

embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute

Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart

J. 2008; 29: 2276–2315.

20. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulant Therapy in Patients With

Coronary Artery Disease. A Meta-Analysis. JAMA. 1999; 282:

2058–2067.

21. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper

gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygena-

se-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory

drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55: 1731–1738.

22. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing

the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Re-

port of the American College of Cardiology Foundation Task Force on

Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008; 118;

1894–1909.

23. van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et al., for the Anti-

thrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Throm-

bosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute

coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled

trial. Lancet. 2002; 360: 109–113.

24. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P. Warfarin, Aspirin, or Both After

Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2002; 347: 969–974.

25. Andreotti F., Testa L., Biondi-Zoccai G.G.L., Crea F. Aspirin plus

warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an

updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients. Eur He-

art J. 2006; 27: 519–526.

26. S. Yusuf, F. Zhao, S.R. Mehta et al. Effects of clopidogrel in addi-

tion to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-

segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.

27. Healey J.., Hart R.G., Pogue J. et al. Risks and Benefits of Oral

Anticoagulation Compared With Clopidogrel Plus Aspirin in Patients With

Atrial Fibrillation According to Stroke Risk The Atrial Fibrillation Clopido-

grel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE-W).

Stroke. 2008; 39: 1482–1486.

28. Антитромботическая терапия у больных со стабильными про-

явлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. Кардио-

васкулярная терапия и профилактика 2009: 8: приложение 6: 1–20.

29. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clo-

pidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).

Lancet. 1996; 348: 1329–1239.

30. Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T. et al.; for the CAPRIE Investi-

gators. Benefit of Clopidogrel Over Aspirin Is Amplified in Patients With a

History of Ischemic Events. Stroke. 2004; 35: 528–532.

31. Lip G.Y.H., Huber K., Andreotti F. et al. Management of Antithrombo-

tic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Presenting with Acute Coronary

Эффективность и безопасность

тромболитическойтерапии инфаркта

миокарда с подъемомсегмента ST

тенектеплазой в реальной клинической

практике

П.Я.Довгалевский, Н.В.Фурман,Я.П.Довгалевский

ФГУ «Саратовский научно-исследовательскийинститут кардиологии» Министерства

здравоохранения и социального развитияРоссийской Федерации

ГОУ ВПО «Саратовский государственныймедицинский университет

им. В.И.Разумовского» Министерстваздравоохранения и социального развития

Российской Федерации

Проведена оценка эффективности тромболитиче-ской терапии тенектеплазой на догоспитальном игоспитальном этапах оказания помощи больным ин-фарктом миокарда в реальной клинической прак-тике. Болюсное введение препарата и возможность

повторного применения упрощает проведение до-госпитальной тромболитической терапии тенекте-плазой.

Ключевые слова: тромболитическая терапия, ин-фаркт миокарда, тенектеплаза.

Efficacy and safety of tenecteplase inpatients with ST-segment elevationmyocardial infarction in real clinical

practice.

P.Ya.Dovgalevsky, N.V.Furman, Ya.P.Dovgalevsky

Saratov Research Institute of Cardiology,

Saratov State Medical University named by V.I.Razumovsky, Saratov

Efficacy of prehospital and hospital use of tenectepla-se in patients with ST-segment elevation myocardialinfarction in real clinical practice is presented. Possibili-ty of bolus injection and repeated administration sim-plify prehospital thrombolytic therapy in case of use oftenecteplase.

Key words: ST-segment elevation myocardial infarc-tion, thrombolytic therapy, tenecteplase.

Одним из основных факторов, определяющихпрогноз больных ИМ, является адекватность меди-цинской помощи современным рекомендациям[1–5], особенно в первые часы заболевания, посколь-ку именно в этот период отмечается наивысшая ле-тальность.

Как известно, причиной развивающегося ин-фаркта миокарда (ИМ) является тромбоз коронар-ной артерии, возникающий, как правило, на местеимеющейся атеросклеротической бляшки, обычнонезначительно стенозирующей просвет коронар-

Довгалевский Павел Яковлевич – д.м.н., профессор, директор ФГУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Ми-нистерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Фурман Николай Викторович – к.м.н., зав. лабораторией неотложной кардиологии ФГУ «Саратовский научно-исследовательский инсти-тут кардиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Довгалевский Яков Павлович – д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский госу-дарственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития РоссийскойФедерации

Syndrome and/or Undergoing Percutaneous Coronary Intervention/

Stenting. A Consensus Document of the European Society of Cardiology

Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm

Association [EHRA] and the European Association of Percutaneous Car-

diovascular Interventions [EAPCI]. Thromb Haemost. 2010; 103: 13–28.

32. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S. et al., on behalf of the

ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in pati-

ents with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomi-

sed, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009; 374: 29–38.

33. APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an

Oral, Direct, Selective Factor Xa Inhibitor, in Combination With Antiplate-

let Therapy After Acute Coronary Syndrome Results of the Apixaban for

Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) Trial. Cir-

culation. 2009; 119: 2877–2885.

34. Miller R. Apixaban bleeding risks prompt Pfizer/Bristol-Myers

Squibb to halt APPRAISE-2 ACS trial. Доступно в интернет по адресу

http://www.theheart.org/article/1154633.do

35. Явелов И.С. Спорные вопросы антикоагулянтной терапии:

обострение коронарной болезни сердца и чрескожные коронарные

вмешательства у больных с мерцательной аритмией, принимаю-

щих антагонисты витамина К. Терапевтический архив. 2009; 81 (9):

62–68.

НЕО

ТЛО

ЖН

ЫЕ

СОСТ

ОЯН

ИЯ

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

12

14

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

НЕО

ТЛО

ЖН

ЫЕ

СОСТ

ОЯН

ИЯ ной артерии, расположенной эксцентрично, бога-

той липидами, имеющей тонкую соединительно-тканную оболочку с малым содержанием гладко-мышечных клеток и большим количеством макро-фагов, лимфоцитов и пенистых клеток (т.н. «неста-бильной», «уязвимой», «ранимой»). Тромбы, обна-руживаемые в коронарных артериях при ИМ,сопровождающегося подъемом сегмента ST на ЭКГявляются «красными», состоящими, преимуще-ственно, из эритроцитов и фибриновых нитей,плотно обтурирующих просвет коронарной арте-рии, что приводит к полному или частичному пре-кращению кровотока [6, 7].

Признание ключевой роли тромбоза в патогенезеИМ повлекло за собой поиск способов восстановле-ния проходимости коронарных артерий, т.е. репер-фузии, и уменьшения вероятности тромбообразова-ния. Современный подход к уменьшению размераИМ и улучшению исхода заболевания – проведениетромболитической терапии (ТЛТ) или/и чрескож-ных коронарных вмешательств [8–10]. Эффектив-ность ТЛТ напрямую зависит от времени начала.Начатая в ранние сроки, ТЛТ быстрее и в большемпроценте случаев восстанавливает проходимость ко-ронарной артерии, так как «молодой», имеющийболее рыхлую структуру, менее организованныйтромб лучше поддается ферментативному разруше-нию, что не только обеспечивает более значительноеограничение очага некроза, но и приводит к улуч-шению прогноза ИМ [11–13], поэтому наибольшеечисло жизней удается спасти в случае начала ТЛТ втечение первого, так называемого «золотого» часа отначала симптомов ИМ [14, 15]. Внедрение ТЛТ поз-волило добиться существенного снижения госпи-тальной летальности больных ИМпST с 18–20% в 80-е годы до 5–8% в «тромболитическую эру» [1].

Эффективность (ТЛТ) на догоспитальном этапебыла продемонстрирована в 1985 г.: при раннем на-значении стрептокиназы наблюдалось уменьшениеповреждения миокарда [16]. В последующем пре-имущества переноса начала тромболитической те-рапии на догоспитальный этап были показаны вмногоцентровых рандомизированных клиническихиспытаниях GREAT (1992) и EMIP (1993) [17, 18], про-демонстрировавших возможность снижения нетолько госпитальной, но и 30-дневной и 3-месячнойлетальности. Согласно данным мета-анализа рандо-мизированных контролируемых исследований(РКИ), представленных L.J.Morrison и соавт. в 2000 г.,догоспитальное проведение ТЛТ, позволяет эконо-мить 58 мин к времени начала терапии и сопровож-дается снижением внутрибольничной летальностина 17% [15].

В то же время, большинство данных об эффектив-ности ТЛТ получено в крупных РКИ, контингент па-циентов которых отличается от существующего в«реальном мире», «реальной практике» континген-та больных. Описана большая, чем в РКИ и реги-страх, смертность «неотобранных» больных ИМ [19,20], что делает необходимым проведение исследова-ний, оценивающих безопасность / эффективностькакого-либо вмешательства в условиях реально сло-жившейся клинической практики [21, 22], подобнотому, как это представлено в Национальном реги-стре Швеции CCU_RIKS_HIA (2004) [23], учитываяпри этом возможные различия в тактике ведениябольных ИМ в разных регионах и стационарах [1, 2,4, 24–28].

Относительно недавно в Российской Федерациизарегистрирован и начал использоваться тромболи-тический препарат тенектеплаза, максимальноудобный для применения на догоспитальном этапе,т.к. вводится однократно болюсно [29]. Однако опытприменения тенектеплазы в России невелик [30, 31],поэтому требуется накопление наблюдений.

Цель работы – оценка эффективности ТЛТ тенек-теплазой на догоспитальном и госпитальном этапахоказания помощи больным инфарктом миокарда вреальной клинической практике.

Материалы и методыДогоспитальная ТЛТ (ДТЛТ) тенектеплазой была

проведена кардиологическими бригадами «Скороймедицинской помощи» (СМП) при отсутствии про-тивопоказаний у 88 пациентов, последовательно об-ратившихся за медицинской помощью, имевших бо-левой приступ, позволявший заподозрить ИМ, дав-ностью не более 6 ч, согласно стандартным [8–10]критериям для проведения реперфузионной тера-пии. Средний возраст пациентов 59,5 лет.

ТЛТ проводилась при отсутствии противопоказа-ний в условиях стационара 26 пациентам, последо-вательно поступавшим в отделение неотложнойкардиологии, при условии наличия болевого при-ступа, позволявшего заподозрить ИМ, давностью неболее 6 ч, согласно стандартным критериям [8–10]для проведения реперфузионной терапии (табл. 1).Во всех случаях вводимая доза тенектеплазы рассчи-тывалась исходя из массы больного.

В обеих группах пациенты получали сопостави-мую медикаментозную терапию, включавшую бе-та-блокаторы, ингибиторы АПФ, ацетилсалицило-вую кислоту, инфузию гепарина в первые 24–48 ч,клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75мг/сут) и статины с первых суток пребывания встационаре.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППАФибринолитическое средство

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕТенектеплаза – рекомбинантный фибрин-специфический активаторплазминогена, является производным естественного тканевого акти-ватора плазминогена, модифицированного в трех участках. Тенекте-плаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избиратель-но катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена вплазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнениис естественным тканевым активатором плазминогена, тенектеплазаобладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к

инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатораплазминогена I.Метализе вводится в/в однократно струйно в течение 5–10 с. Метализене уступает алтеплазе в снижении смертности от ОИМ (Assent-2), но пре-восходит ее по безопасности и удобству применения.

ПОКАЗАНИЯТромболитическая терапия острого инфаркта миокарда

Разделы: Фармакокинетика, Побочные эффекты, Противопоказания,Особые указания, Взаимодействие с другими препаратами – см. в ин-струкции по применению препарата.

МЕТАЛИЗЕ® (Берингер Ингельхайм, Германия)Тенектеплаза

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 40 и 50 мг

Информация о препарате

15

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯ

Анализировали следующие временные парамет-ры: время от начала симптоматики ИМ до обраще-ния за медицинской помощью («симптом–звонок»);время от обращения за медицинской помощью доприбытия бригады «СП» («симптом–СП»); время отобращения за медицинской помощью до госпитали-зации в специализированное отделение («звонок–госпитализация»); время от обращения за медицин-ской помощью до проведения ТЛТ («звонок–игла»),время от начала симтоматики ИМ до проведенияТЛТ («симптом–игла»), время пребывания в БИТ,срок госпитализации. Критериями эффективностисчитали снижение летальности и осложнений в пе-риод госпитализации, летальности через 12 мес, ко-личества сформировавшихся инфарктов миокардабез зубца Q и «прерванных» ИМ [31].

Статистическую обработку полученных результа-тов проводили с расчетом величины среднего, стан-дартного отклонения, достоверность отличий рас-считывали с помощью t-критерия Стьюдента.

Результаты исследованияПри сопоставимых средних значениях времени от

начала болевого синдрома до вызова БСМП (табл.2), от начала болевого синдрома до приезда брига-ды, от начала болевого синдрома до госпитализа-ции, среднее время от начала болевого синдрома доТЛТ в группе ДТЛТ было существенно меньше, посравнению с группой ГТЛТ – 206 минут, т.е. эконо-мия времени составила в среднем 68 минут (р<0,05).

Осложнений собственно ТЛТ на догоспитальномэтапе ни в одном случае не было. На госпитальномэтапе геморрагические осложнения встречались с

одинаковой частотой как в группе ДТЛТ, так и ГТЛТи в основном были представлены кровотечениями вместе венепункции. В группе ДТЛТ в 1 случае былгемморрагический инсульт, развившийся в стацио-наре. В группе ДТЛТ наблюдалась тенденция куменьшению частоты случаев острой сердечной не-достаточности выше II класса по T.Killip (табл. 3),при одновременном уменьшении сроков пребыва-ния в стационаре.

Особое внимание следует обратить на основныепоказатели эффективности (табл. 4). В группе ДТЛТотмечалось существенное снижение госпитальнойлетальности по сравнению с ГТЛТ (7,4 и 10,6% соот-ветственно, p<0,05), летальности через 12 мес (5,2 и8,2% соответственно), а так же «прерванных» ИМ(5,2 и1,1 % соответственно, р<0,05).

Обсуждение результатовПервым препаратом для внутривенной (систем-

ной) ТЛТ была стрептокаиназа (СК). В исследованииGISSI [33], включающем 11806 пациентов, было по-казано, что летальность к 21-у дню болезни была на18% ниже в группе больных, получивших СК, чем вконтрольной группе.

Исследование GISSI доказало, что, во-первых, ис-пользование тромболизиса позволяет снизить ле-тальность больных от инфаркта миокарда и, во-вто-рых, этот метод наиболее эффективен в первые ча-сы от развития болевого синдрома. Максимальноеснижение летальности (47%) зарегистрировано убольных, получивших СК в первый час болезни, 23%– в первые 3 ч болезни,17% – в первые 6 ч. В течениепервого года выживаемость выше в группе больных,получивших лечение СК [33].

СК хорошо изученный препарат, эффективностькоторого показана в хорошо спланированных круп-ных РКИ. СК приводит к восстановлению коронар-ного кровотока к 60-й минуте от начала лечения всреднем в 44% случаев и к 90-й минуте – в 48%. Че-

Таблица 4. Основные показатели клинической эффективности ТЛТ

Тромболитическая терапияЛетальность в период

госпитализации, %Летальность

через 12 мес, %Количество

не-Q инфарктов, %Количество прерванных

инфарктов, %

ДТЛТ 7,4 5,2 4,2 5,2

ГТЛТ 10,6* 8,2 2,2 1,1*

Примечание. *–р<0,05.

Таблица 1. Характеристики пациентов в выделенных группах

Параметры Группа ДТЛТ Группа ГТЛТ

Женщины 30,1% 33,8%

Средний возраст 59,5±11,1 62,1±11,1

ИБС в анамнезе 40% 56%

ХСН в анамнезе 11,5% 20,7%

СД в анамнезе 9% 10,1%

ИМТ > 25 кг/м2 45% 44%

АГ в анамнезе 67% 71%

Локализация ИМ:

Передний/задний 48,4%/51,6% 59,0%/41,0%

ОСН 2-3 по T.Killip 22% 31%

ОСН 4 по T.Killip (чел) 5,2% 9%

Гепарин в/в инфузия илиФондапаринукс

97,8 98,9

β-блокаторы:

При поступлении, % 17,6 21,4

В период госпитализации, % 96,4 98,1

Ингибиторы АПФ, % 97,5 98,4

Летальные исходы, % 7,3 10,6

Примечание. ИМ – инфаркт миокарда, СД – сахарный диабет, АГ –артериальная гипертония, ОСН – острая сердечная недостаточность,ИМТ – индекс массы тела, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ХСН –хроническая сердечная недостаточность.

Таблица 2. Временные характеристики от начала болевогосиндрома до ТЛТ

Временные параметры, мин Группа ДТЛТ Группа ГТЛТ

Время «симптом–звонок» 82±43 87±45

Время «симптом –СП» 125±24 128±26

Время «симптом–больница» 196±27 205±24

Время «симптом–игла» 143±77 211±89*

Примечание. * – различия между группами статистически достоверны(p<0,05).

Таблица 3. Осложнения инфаркта миокарда, частота и причинысмертельных исходов за период наблюдения в стационаре

Осложнения инфаркта миокарда ДТЛТ ГТЛТ

Фибрилляция желудочков 1,78% 2,08%

Возвратная неустойчиваяжелудочковая тахикардия

6,8% 7,3%

Разрыв миокарда 1,6% 2,2%

Av-блокада разной степени 8,4% 11,2%

ОСН II-III по T.Killip 19,5% 30,3%

ОСН IV по T.Killip 5,2% 10,1%

16

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

НЕО

ТЛО

ЖН

ЫЕ

СОСТ

ОЯН

ИЯ рез 2–3 ч частота реканализации коронарной арте-

рии достигает 72% и сохраняется до 21-х суток бо-лезни на уровне 75–85% [11, 34].

В то же время СК присущ и ряд недостатков: СКне селективный к фибрину, связанному с плазмино-геном тромба препарат, не обладающий доза-зави-симой фармакокинетикой. Кроме этого, для челове-ческого организма белок, к которому у значительно-го числа людей есть антигены, либо они вырабаты-ваются после первичного введения СК, что делаетневозможным ее повторное использование из-заснижения эффективности/опасности анафилакти-ческой реакции. При высокой скорости введенияСК способна вызывать гипотензию.

Все это обусловило поиск новых тромболитиче-ских препаратов и привело к появлению алтеплазы(АП), представляющей собой одноцепочечнуюДНК-рекомбинантную молекулу тканевого актива-тора плазминогена (ТАП) – физиологического ак-тиватора плазминогена, не обладающего антиген-ными свойствами (что делает возможным много-кратное введение препарата), не оказывающего су-щественного влияния на гемодинамику; редко при-водящего к развитию пирогенных и аллергическихреакций [11, 34].

В середине 80-х годов в ряде исследований сравни-вали эффективность лечения АП (в дозе 100 мг за 3часа) и СК (1,5 млн Ед) с использованием диагности-ческой коронарографии. Реперфузию оценивали к90-й минуте лечения. В исследование TIMI вошли290 пациентов. Через полтора часа после началаТЛТ улучшение кровотока (переход от 0–1 ко 2–3степени) в сосуде, закупорка которого послужилапричиной развития ИМ, отмечалось в 62 и 31% слу-чаев при лечении соответственно АП и СК [35].

В исследовании GUSTO-I было показано, что приускоренном введении рекомбинантной АП (50 мг за30 мин и 35 мг за остальные 60 мин) 30-дневнаясмертность на 15% ниже, чем при лечении СК. На90-й минуте после начала тромболитической тера-пии инфаркт-связанная коронарная артерия былапроходимой у 81% больных, леченных АП, но лишьу 57% больных, получавших СК, причем полнаяпроходимость наблюдалась в 54 и 31% случаев соот-ветственно. Учитывая, что при обычной схеме введе-ния альтеплазы частота 90-минутной проводимостиинфаркт-связанной коронарной артерии составляетв среднем 70%, результаты исследования GUSTO-Iможно рассматривать как доказательства большейэффективности ускоренной схемы введения препа-рата [36].

Ситуация изменилась с появлением тенектеплазы(ТП) – нового тромболитика, который вводится бо-люсом [29]. ТП представляет собой генетически мо-дифицированный тканевой активатор пазминогена,полученный с применением рекомбинантной ДНК-технологии, что привело к увеличению клиренса в4–8 раз, в 14 раз – специфичности к фибрину и в 80раз – устойчивости к инактивации ингибитором-1активатора плазминогена. [29, 37], максимальноудобный для применения на догоспитальном этапе,т.к. вводится однократно болюсно.

ТП не уступает по эффективности, оценивавший-ся по способности полностью восстанавливать кро-воток по инфаркт-связанной коронарной артерии к90-й минуте, а так же влиянию на прогноз пациен-тов в течение 30 дней, АП – «золотому стандарту»среди тромболитических препаратов [38, 39].

Проведение догоспитальной ТЛТ тенектеплазойне увеличивает число осложнений на догоспиталь-ном и госпитальном этапе, однако упрощает прове-

дение тромболизиса, учитывая болюсное введениепрепарата и возможность повторного применения[8–10], причем эффективность и безопасность при-менения на догоспитальном этапе ТП показана нетолько в крупных РКИ, но и в максимально прибли-женном к «реальной практике» Национальном ре-гистре Швеции [23].

Безопасность и эффективность проведения ТЛТТП подтверждается и данными российских исследо-вателей, хотя число наблюдений во всех этих рабо-тах относительно невелико [30, 31].

В нашем исследовании время «симптом–игла» вгруппе ДТЛТ составила, в среднем, 143 мин (в реги-стре RIKS-HIA – 113 мин, по другим данным – 138мин) [40], однако экономия времени, по сравнению сГТЛТ, составила 68 мин, что сопоставимо с даннымиметаанализа L.J. Morrison и соавт. (2000) (58 мин),D.K. Pedley и соавт. (2003) [41] (73 мин), даннымиT.P.Mathew и соавт. (2003) (102 мин) и данными реги-стра RIKS-HIA (52 мин).

Таким образом, в реально сложившейся клиниче-ской практике оказания помощи больным ИМП STдогоспитальная ТЛТ ТНП столь же эффективна каки в РКИ [38, 39] и проведенных ранее в РоссийскойФедерации [30, 31] исследованиях. На наш взгляд,широкое применение ТП позволит внедрить ТЛТ впрактику оказания помощи больным ИМ линейны-ми бригадами скорой медицинской помощи, по ана-логии с тем, как это делают парамедики или врачиобщей практики в некоторых странах Запада [9, 10,23, 40–42].

Лтература

1. Hasdai D., Behar S., Wallentin L. et al. A prospective survey of the

characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coro-

nary syndromes in European and Mediterranean basin: The Euro Heart

Survey Acute Coronary Syndomes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart

J. 2002; 23: 1190–1201.

2. Fox K.A.A., Goodman S.G., Anderson F.A. et al. From guidelines to

clinical practice: the impact of hospital and geographical characteristics

on temporal trends in the management of acute coronary syndromes.

The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J.

2003; 24: 1414–1424.

3. Daly C., Clemens F., Lopez-Sendon J. L. et al. The impact of guide-

line compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stab-

le angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina. Europe-

an Heart Journal. 2006; 27: 1298–1304.

4. Mandelzweig L., Battler A., Boyko V. et al. The second Euro Heart

Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and

outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in

2004. European Heart Journal. 2006; 27: 2285–2293.

5. Chew D. P., Anderson F.A., Ђ Avezum A. et al. Six-month survival

benefits associated with clinical guideline recommendations in acute

coronary syndromes. Heart. 2010; 96: 1201–1206.

6. DeWood M.A., Spores J., Notske R. et al. Prevalence of total coro-

nary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarc-

tion. N Engl J Med. 1980; 300 (16): 897–902.

7. Davies M.J. The pathophysiology of acute coronary syndromes.

Heart. 2000; 83: 361–366.

8. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда

с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские реко-

мендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского на-

учного общества кардиологов 2007. htpp://www.cardiosite.ru

9. Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W. et al. ACC/AHA guidelines

for the management of patients with ST-elevation myocardial infarc-

tion—executive summary: a report of the ACC/AHA Task Force onPracti-

ce Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines on the Mana-

gement of Patients With Acute Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol.

2004; 44: 671–719.

10. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarc-

tion of the European Society of Cardiology. Management of acute myo-

17

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯ

cardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment ele-

vation. Eur Heart J. 2008; 29: 2909–2945.

11. Руда М.Я. Что нужно знать практическому врачу о тромболи-

тической терапии при инфаркте миокарда? Сердце. 2002; 1: 9–12.

12. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indica-

tions forfibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction:

collaborative overview of early mortality and major morbidity results

from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet. 1994;

343: 311–322.

13. Gale P., Manda S.O.M., Batin P.D., Weston C.F., Birkhead J.S.,

Hall A.S. Predictors of in-hospital mortality for patients admitted with

ST-elevation myocardial infarction: a real-world study using the Myocar-

dial Infarction National Audit Project (MINAP) database. Heart. 2008;

94: 1407–1412.

14. Boersma E., Maas A.C., Deckers J.W. et al. Early thrombolytic tre-

atment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour.

Lancet. 1996; 348: 771–775.

15. Morrison L.J., Verbeek P.R., McDonald A.C., Sawadsky B.V., Co-

ok D.J. Mortality and prehospital thrombolysis for acute myocardial in-

farction: a meta-analysis. JAMA. 2000; 283: 2686–2692.

16. Koren G., Weiss A.T., Hasin Y., Appelbaum D. et al Prevention of

myocardial damage in acute myocardial infarction by early treatment

with intravenous streptokinase. N Engl J Med. 1985; 313: 1384–1389.

17. GREAT group. Feasibility, safety and efficacy of domiciliary

thrombolysis by general practitioners. BMJ. 1992; 305: 548–553.

18. The European Myocardial Infarction Project Group. Prehospital

thrombolytic therapy in patients with suspected acute myocardial infarc-

tion. N Engl J Med. 1993; 329: 383–389.

19. Hordijk-Trion M., Lenzen M., Wijns W. et al, Patients enrolled in co-

ronary intervention trials are not representative of patients in clinical prac-

tice: results from the Euro Heart Survey. Eur Heart J. 2006; 27: 671–678.

20. Terkelsen C.J., Lassen J.F., N rgaard B L et al Mortality rates in pati-

ents with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction:

observations from an unselected cohort. Eur Heart J. 2005; 26: 18–26.

21. Cannon C. Primary percutaneous coronary interventions for all?

JAMA. 2002; 287: 1987–1988.

22. Buiatti E., Barchielli A., Marchionnic N. et al Determinants of trea-

tment strategies and survival in acute myocardial infarction: a popula-

tion-based study in the Florence district, Italy Results of the acute myo-

cardial infarction Florence registry (AMI-Florence). Eur Heart J. 2003;

24: 1195–1203.

23. Bjorklund Е. et al on behalf of the RIKS-HIA Investigators. Pre-

hospital thrombolysis delivered by paramedics is associated with redu-

ced time delay and mortality in ambulance-transported real-life patients

with ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J. 2006; 27:

1146–1152.

24. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы лечим больных с сердеч-

но-сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике.

Терапевтический архив. 2003; 8: 5–11.

25. Fox K.A.A., Goodman S.G., Anderson F.A. et al. From guidelines

to clinical practice: the impact of hospital and geographical characteri-

stics on temporal trends in the management of acute coronary syndro-

mes. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart

J. 2003; 24: 1414–1424.

26. Kramer J.M., Newby L.K., Chang W.-C. et al. International varia-

tion in the use of evidence-based medicines for acute coronary syndro-

me. Eur Heart J. 2003; 24: 2133–2141.

27. Reed S.D., McMurray J.J.V., Velazquez E.J. et al. Geographic Va-

riation in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in the VALsartan

In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) Trial. Am Heart J. 2006; 152

(3): 500–508.

28. Nallamothu B.K., Wang Y., Cram P. et alAcute Myocardial Infarc-

tion and Congestive Heart Failure Outcomes at Specialty Cardiac Hospi-

tals. Circulation. 2007; 116: 2280–2287.

29. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Современная стратегия дости-

жения реперфузии – от инфузии к болюсу. Сердце. 2006; 5:

258–260.

30. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Тенектеплаза. Первый опыт при-

менения в Российской Федерации. Сердце. 2006; 6: 284-287.

31. Фокина Е.Г., Грачев В.Г., Липченко А.А. и др. Догоспиальная

тромболитическая терапия тенектеплазой у больных с инфарктом

миокарда с подъемом сегмента ST. Кардиология. 2008: 4; 14–18.

32. Verheugt F.W.A. , Gersh B.J., Armstrong P.W. Aborted myocardial

infarction: a new target for reperfusion therapy. Eur Heart J. 2006; 27:

901–904.

33. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell/Infarto

Miocardico (GISSI): Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment

in acute myocardial infarction. Lancet. 1986; 1: 397–407.

34. Староверов И. И. Внутривенная тромболитическая терапия

при инфаркте миокарда (обзор). Терапевтический архив. 2003; 10:

80–83.

35. The TIMI Study Group Thrombolysis in Myocardial Infarction (TI-

MI). Trial phase I findings. N. Engl. J. Med. 1985; 312: 932–936.

36. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Acti-

vator for Occluded Coronary Arteries, 1993 г. GUSTO investigators. An

international randomized trial comparing four thrombolytic strategies

for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993; 329: 673–682.

37. The ASSENT-2 Investigators. Single-bolus tenecteplase compa-

red with front-loaded altepplase in acute myocardial infarction: the AS-

SENT-2 double-blind randomized trial. Assessment of the Safety and

Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet. 1999; 354:

716–722.

38. Cannon C.P., Gibson M., McCabe C. et al. TNK – Tissue Plasmi-

nogen Activator Compared With Front-Loaded Alteplase in Acute Myo-

cardial Infarction: Results of the TIMI 10B Trial. Circlation. 1998; 98 (25)

2805–2814.

39. Sinnaeve P.R., Alexander J., Belmans A. et al. One-year follow-up

of the ASSENT-2 trial: a double-blind, randomized comparison of sing-

le-bolus tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with

ST-elevation acute myocardial infarction. Am Heart J. 2003; 146 (1):

27–32.

40. Mathew T.P., Menown I.B.A., McCarty D. et al Impact of pre-hos-

pital care in patients with acute myocardial infarction compared with

those first managed in-hospital. Eur Heart J. 2003; 24: 161–171.

41. Pedley D.K., Bisset K., Connoly E.M. et al. Prospective observa-

tional cohort study of time saved by prehospital thrombolysis for ST ele-

vation myocardial infarction delivered by paramedics. BMJ. 2003; 327:

22–26.

42. Huber K., De Caterina R., Kristensen S.D. et al. Pre-hospital re-

perfusion therapy: a strategy to improve therapeutic outcome in pati-

ents with ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J. 2005; 26:

2063–2074.

18

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИА

НГИ

НА

ЛЬН

ЫЕ

ПРЕ

ПА

РАТЫ

Применение нитратов у больных хронической

ишемической болезньюсердца

В.П. Лупанов

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова,

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс

МЗ и СР РФ, Москва

В статье показана роль нитратов в терапии хро-нической ИБС и стабильной стенокардии. Рассмот-рены показания, противопоказания к нитратам,возможности применения основных препаратов,профилактика толерантности к нитратам. Даютсярекомендации по лечению различных групп боль-ных ИБС.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сте-нокардия, лечение, ди- и мононитраты, толерант-ность к нитратам.

Nitrates in patients with chronic coronary heart disease

V.P.Lupanov

Russian Cardiology Scientific and Production Center, Moscow

Role of nitrates in chronic stable coronary heart di-sease is discussed. Indications, contraindications, spe-cific of use of basic drugs, prevention of nitrate toleran-ce are considered. Recommendations for treatment ofdifferent patients groups are presented.

Key words: coronary heart disease, angina pectoris,treatment, nitrates, nitrate tolerance.

Одними из основных лекарственных средств длялечения стенокардии являются нитраты – препара-ты из группы нитровазодилататоров. В 1879 г. док-тор W. Murrell [1] опубликовал в английском журна-ле «Lancet» результаты применения 1% спиртовогораствора нитроглицерина для купирования присту-пов стенокардии и для их предупреждения передфизической нагрузкой.

До момента появления β-адреноблокаторов (ББ) иблокаторов кальциевых каналов (антагонистов каль-ция – АК) нитраты были единственными представи-телями антиангинальных средств в арсенале кар-диолога. Несмотря на появление других эффектив-ных препаратов, нитраты, по-прежнему, занимают

прочные позиции в лечении больных с различнымиклиническими формами ИБС. Быстродействующиенитраты до сих пор являются непревзойденнымисредствами купирования приступов стенокардии.Разнообразные формы пролонгированных нитра-тов заняли достойное место в длительной поддер-живающей терапии хронических форм ИБС. Совре-менную терапию нестабильной стенокардии и ост-рого инфаркта миокарда (ИМ) невозможно пред-ставить без применения внутривенных форм нитро-глицерина и изосорбида динитрата. При лечениибольного ИБС врач должен уметь так построить те-рапию, чтобы избежать как побочных эффектов,так и возникновения толерантности к нитратам.

Классификация. Современная классификациянитратов основана на их фармакологической струк-туре (органические нитраты, сиднонимины); про-должительности действия (короткого действия, уме-ренной продолжительности, длительно действую-щие). Нитраты выпускаются в различных фармако-логических формах (для внутривенного, перораль-ного, трансдермального, сублингвального,трансбуккального применения), что значительнорасширяет возможности их использования как пристабильном течении сердечно-сосудистых заболева-ний (ССЗ), так и при экстренных состояниях.

В настоящее время применяют три препарата этойгруппы – нитроглицерин (НГ), изосорбида динит-рат (ИСДН) и изосорбида мононитрат (ИСМН), яв-ляющийся естественным метаболитом ИСДН.Принципиальных различий в их фармакологиче-ском действии нет. Существует классификация нит-ратов на лекарственные формы по продолжитель-ности действия: таблетки и аэрозоли короткого дей-ствия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного про-лонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специ-альные таблетки или капсулы, а также пластыри снитроглицерином пролонгированного действия (от6 до 16 ч, иногда до 24 ч).

Механизм действия и фармакологические эффек-ты. Механизм действия нитратов довольно широк.Нитраты обладают выраженным антиангинальнымдействием (по крайней мере, не уступающим ББ иАК), в основе которого лежит мощное дилатирую-щее действие на коронарные сосуды и комплекс ге-модинамических изменений, который возникает всвязи с расслаблением всей системы перифериче-ских сосудов, в том числе и дилатация емкостныхвен. В связи с этим уменьшается венозный притоккрови к сердцу, снижается давление в правом пред-сердии и объем желудочков, уменьшается предна-грузка. Все это приводит к уменьшению конечногосистолического и диастолического давления в левомжелудочке (ЛЖ). Уменьшается и периферическоесосудистое сопротивление, что приводит к сниже-нию постнагрузки ЛЖ и давления его наполнения, атакже улучшает коронарный кровоток в субэндоте-лиальных отделах миокарда, наиболее чувствитель-ных к ишемии. В конечном итоге уменьшается по-требление кислорода миокардом. Одновременноувеличивается количество функционирующих кол-латералей в сердце.

Еще один важный механизм действия нитратовсвязан с дилатирующим эффектом оксида азота(NO). Органические нитраты представляют собойпролекарства [2], в организме они метаболизируют-ся в NO, который вызывает расслабление мышц со-

Лупанов В.П. – д.м.н., профессор, ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва

судов, в том числе коронарных, и их расширение.Считается, что при атеросклерозе, основной причи-не возникновения ИБС, уменьшается активность эн-дотелиальной синтазы NO, обеспечивающей егопродукцию, и экзогенные нитраты в этом случаеоказывают замещающий эффект.

Фармакокинетика. Низкая системная биодоступ-ность НГ при приеме внутрь и в то же время хоро-шая его всасываемость через кожу и слизистые обо-лочки объясняют, почему в последние годы все режеиспользуют депо- (или ретард-) таблетки или капсу-лы НГ.

Для пероральной терапии из органических нит-ратов используют либо ИСДН, либо ИС-5-МН. Ос-новные фармакокинетические параметры нитратовпредставлены в табл. 1.

Место в терапии. Показаниями к назначениюнитратов являются: купирование приступов стено-кардии, профилактика приступов стенокардии, втом числе после перенесенного ИМ, терапия тяже-лой хронической сердечной недостаточности (вкомбинации с сердечными гликозидами, ингибито-рами АПФ и/или диуретиками). Необходимо отме-тить, что нитраты у больных ИБС, в отличие от ББ иАК, не обладают никаким другим действием, кромеантиангинального, поэтому их назначают исключи-тельно при наличии у больного ишемии миокарда истенокардии как ее проявления.

Клиническая эффективность нитратов при стено-кардии напряжения в значительной степени зави-сит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарст-венной форме используется, а также от схемы егоназначения. Существует спектр органических нит-ратов для любой клинической ситуации. Разнообра-зие лекарственных форм нитратов (таблетки дляприема под язык, аэрозоли, обычные таблетки дляприема внутрь, специальные медленно высвобож-дающиеся таблетки и капсулы для приема внутрь,накожные лекарственные формы) дает возмож-ность выбрать для пациента индивидуальную схемулечения. Это, с одной стороны, позволяет макси-мально использовать терапевтические свойства нит-ратов, а с другой – свести к минимуму риск побоч-ных эффектов (табл. 2).

В настоящее время из органических нитратов вклинической практике используются: тринитратглицерина (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН), изо-сорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН). Препараты изгруппы тетранитропентаэритрита (эринит) из-занизкой эффективности даже в дозе 80 мг и более нерекомендуются.

В клинике нитраты назначают в зависимости оттяжести ИБС, особенностей ее течения, а также осо-бенностей образа жизни больного. Для правильногоназначения терапии нитратами необходимо точнознать диагноз больного, документировать наличиеишемии миокарда (нагрузочные пробы, холтеров-ское ЭКГ мониторирование и др.) и стенокардиикак ее проявления, установить особенности ее воз-никновения [4, 5].

Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всегохарактеризовать ее функциональным классом (ФК).Больные I ФК (приступы стенокардии напряжениявозникают редко и только при значительных на-грузках), как правило, не нуждаются в постоянномприеме антиангинальных средств. Нитраты назна-чают только прерывисто в лекарственных формахкороткого действия, обеспечивающих быстрый ивыраженный эффект – таблетки, капсулы, аэрозолиНГ и ИСДН. Такие формы следует принимать за5–10 мин до предполагаемой физической нагрузки,

20

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИА

НГИ

НА

ЛЬН

ЫЕ

ПРЕ

ПА

РАТЫ

вызывающей обычно приступ стенокардии. Боль-ным стабильной стенокардией напряжения II ФК (снечастыми приступами стенокардии и редкими эпи-зодами ишемии миокарда в дневное время) возмож-но прерывистое назначение нитратов, перед ситуа-циями, способными вызвать появление приступастенокардии. Наряду с формами короткого эффек-та можно использовать формы умеренно пролонги-рованного действия. Больным с более тяжелымтечением стенокардии III–IV ФК (с частыми присту-пами стенокардии и эпизодами безболевой ишемиимиокарда в дневное, а также в ночное время) нитра-ты следует назначать регулярно; у таких больныхнадо стремиться поддерживать эффект в течениедня. Для этого удобны нитраты продолжительногодействия, дающие эффект длительностью 10–12 ч.При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокар-дии могут возникать и в ночное время) нитраты сле-дует назначать таким образом, чтобы обеспечитьэффект в течение всех суток. Для этого удобнее на-значать нитраты пролонгированного действия 2 раза в сутки – утром и вечером. Так как приступыстенокардии могут возникать и в ночное время, нит-раты следует назначать так, чтобы обеспечить ихкруглосуточный эффект и, как правило, в комбина-ции с другими антиангинальными препаратами, впервую очередь с ББ.

Основным представителем группы органическихнитратов является нитроглицерин. Именно способ-ность НГ купировать приступы стенокардии и пред-упреждать их появление делает его необходимойчастью терапии больных ИБС. Пациентам со стено-кардией, возникающей при больших и средних на-грузках, действие НГ необходимо лишь в течениеочень короткого периода времени – когда они дают

себе повышенные нагрузки (например, идут на ра-боту или с работы). Именно для них удобна аэро-зольная форма, которую рекомендуется применятьдо предполагаемой физической нагрузки (за 3–5 ми-нут до выхода на улицу). Применение этими паци-ентами НГ в виде аэрозоля быстро и надежно пред-отвращает боль. Иногда нитраты в форме аэрозолямогут быть назначены в дополнение к таблеткамдлительного действия, что улучшает переносимостьи эффективность назначенного лечения. При на-значении НГ следует учитывать возможные побоч-ные эффекты: иногда – головная боль, сердцебие-ние, временное легкое жжение в полости рта, голо-вокружение, ощущение жара, покраснение кожилица; редко – потливость, тошнота; очень редко, осо-бенно при передозировке – цианоз. Совместноеприменение аэрозоля НГ с гипотензивными препа-ратами и некоторыми антидепрессантами усилива-ет артериальную гипотензию.

Препараты ИСДН в виде спрея для разбрызгива-ния на слизистую полости рта, на внутреннюю по-верхность щеки также с успехом применяется длякупирования приступа стенокардии или для егопрофилактики перед нагрузкой, обычно вызываю-щей стенокардию. Для купирования приступа сте-нокардии или перед физической или эмоциональ-ной нагрузкой, которая может вызвать приступ,нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыха-ние. Препараты ИСДН быстро метаболизируется впечени до ИС-2- и ИС-5-МН (так называемый пре-системный метаболизм – first-pass effect). ИСДН вы-пускается в виде аэрозоля для ингаляции в полостирта, таблеток для сублингвального приема, таблетокдля применения внутрь, трансдермальных и бук-кальных форм, в растворах для внутривенного вве-

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕАнтиангинальное, сосудорасширяющее. Действует за счет образованияоксида азота (NO) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), которыйсчитается медиатором релаксации. Снижает преднагрузку (за счет расши-рения периферических вен) и постнагрузку (за счет уменьшения ОПСС).

ФАРМАКОКИНЕТИКАПосле приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступностьсоставляет 90–100 %, распределяется по всему организму. Cmax достига-ется в плазме через 1–1,5 ч, T1/2 – около 5 ч, что в 8 раз выше, чем у изо-сорбида динитрата. Выводится почками в виде метаболитов, около 2% –в неизмененном виде.

ФАРМАКОДИНАМИКАУменьшает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарныеартерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспре-

делению в ишемизированные области, уменьшает конечный диастоличе-ский объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение егостенок. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС,снижает давление в малом круге кровообращения.Cпециальная рецептура Моночинкве® ретард с замедленным высвобож-дением активного вещества гарантирует, что после одноразовой суточ-ной дозы концентрация в крови обеспечивает терапевтическое действиена протяжении 24 ч.

ПОКАЗАНИЯПрофилактика и лечение стенокардии, восстановительное лечение послеинфаркта миокарда, лечение хронической сердечной недостаточности (всоставе комбинированной терапии).

Перед применением необходимо ознакомиться с инструкцией.

МОНОЧИНКВЕ® МОНОЧИНКВЕ® РЕТАРД

Изосорбид-5-мононитрат (Берлин-Хеми/Менарини Групп, Германия)Таблетки 40 мг №30. Капсулы ретард 50 мг №30

Информация о препарате

Таблица 1. Фармакокинетические параметры трех основных органических нитратов [2, 3]

Показатель Нитроглицерин Изосорбида динитрат Изосорбида-5-мононитрат

Системная биодоступность:

при приеме под язык 30–80% 30–60% Низкая

при приеме внутрь 0–10% 20–30% 100%

при накожном применении 75% 10–30 % Низкая

Период полувыведения 2–4 мин 40–90 мин 4–5 ч

Плазменный клиренс 50–70 л/мин 4 л/мин 0,11 л/мин

Активные метаболиты 1,2- и 1,3-глицерола динитраты Изосорбида 5- и 2-мононитраты Нет

Способы элиминацииДенитрация + образование

глюкуронидовДенитрация + образование

глюкуронидовДенитрация (80%) + образование

глюкуронидов (20%)

21

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯ

дения (см. табл. 2). Нежелательным свойствомИСДН является низкая и непостоянная биодоступ-ность, т.е. полнота попадания лекарственного сред-ства в системный кровоток (при приеме внутрьИСДН она равняется 20–25%). К обычным таблет-кам (короткого действия) для приема внутрь отно-сятся следующие препараты ИСДН: кардикет, нит-росорбид, изодинит, изомак, изокет. Дозы ИСДНдля приема внутрь варьируют от 20 до 120 мг. Пре-параты короткого действия должны приниматьсякаждые 4–6 ч.

У больных стенокардией применяют препаратыИСДН пролонгированного действия (с замедлен-ным высвобождением), которые обеспечивают тера-певтическую концентрацию лекарственного соеди-нения в плазме до 8–12 ч. Схема назначения ИСДНдолжна быть асимметричной (прерывистый прием)с сохраненным безнитратным промежутком дляпредотвращения развития толерантности.

Изосорбид-5-мононитрат. ИС-5-МН был обнару-жен как фармакологически активный метаболитИСДН. При приеме внутрь ИСДН превращается вИС-5-МН (60%) и ИС-2-МН (25%). В последние годыболее широко используют различные лекарствен-ные формы ИСМН, так как их эффект более про-должителен, чем ИСДН. Для получения достаточ-ного антиангинального эффекта требуются высокиедозы ИС-5-МН, но применять препарат можно ре-же, чем ИСДН. Существуют лекарственные формыИС-5-МН в виде таблеток обычного и пролонгиро-ванного действия для приема внутрь.

Стандартные лекарственные формы ИС-5-МН –таблетки по 20 и 40 мг – (Моночинкве®, эфокс, моно-мак) назначаются 1–2 раза в день в зависимости отчастоты приступов стенокардии. К препаратам ИС-5-МН продленного действия относятся: Моно-чинкве® ретард (капсулы), эфокс-лонг, моно-мак де-по, оликард, пектрол. Дозы препаратов от 40 до 100мг обеспечивают терапевтическую концентрацию вплазме в течение 12 ч и более низкую концентрациюв течение остального времени при однократномприеме.

В отличие от ИСДН, ИС-5-МН в обычных таблет-ках по 20 мг (например, препарат Моночинкве®) на-значают 2 раза в сутки с интервалом между первойи второй дозами не более 7–8 ч. Пролонгированныеформы ИСМН назначаются 1 раз в день утром еже-дневно, т.к. препараты обеспечивают длительнуюзащиту в течение дневной активности больных. При

таком приеме доказана длительная эффективностьИСМН без развития толерантности.

При сопоставлении клинической эффективностипрепаратов ИСДН и ИС-5-МН продемонстрирова-на сопоставимая эффективность обеих групп (приусловии, что их назначают, создавая период, свобод-ный от действия нитрата − «безнитратный» интер-вал в течение дня). Это касается как уменьшения яв-лений преходящей ишемии при нагрузочных тестах(уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ), так иувеличения толерантности к физической нагрузкепри нагрузочных пробах, а также профилактикиангинозных приступов в условиях обыденной жиз-ни пациентов [6, 7].

Многие врачи у больных стабильной стенокарди-ей предпочитают назначать мононитраты. Это свя-зано с такими свойствами препаратов как: высокаябиодоступность (полнота попадания препарата в си-стемный кровоток), большая длительность действия(до 16–18 ч), защитой миокарда от болевых и безбо-левых ишемических эпизодов в период наибольшейактивности пациента, эффективностью лечения приоднократном приеме, меньшим развитием привы-кания (толерантности) к препарату, наличием толь-ко одного активного вещества, а также – с четкойкорреляцией между дозой, концентрацией в кровии фармакологическим эффектом.

В табл. 3 представлены основные нитраты и нит-ратоподобные препараты, применяющиеся у боль-ных стабильной стенокардией.

К нитратоподобным препаратам относятся сидно-нимины: молсидомин – препарат отличный от нит-ратов по химической структуре, но с подобным ме-ханизмом действия. В некоторых исследованияхпрепарат уменьшал напряжение стенки сосудов,улучшал коллатеральное кровообращение в мио-карде и обладал антиагрегационными свойствами.Эффект молсидомина проявляется через 15–20 мин,продолжительность действия от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Молсидомин-ретард 8 мг принимают 1–2 раза всутки, так как действие препарата длится более 12 ч. Сиднонимины, хотя и являются более «моло-дыми», чем нитраты, каких-либо преимуществ пе-ред последними не имеют. Препараты сидноними-нов чаще применяются при непереносимости нит-ратов (для образования NO при применении молси-домина наличия SH-групп не требуется, поэтомуразвитие толерантности может быть выражено нестоль сильно, как к органическим нитратам).

Таблица 2. Лекарственные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы

Препарат, лекарственная форма Дозы (разовые) Кратность приемаНачало/продолжительность

действия

Нитроглицерин (сублингвальные таблетки, капсулы) 0,3–0,6 мг 1–3 раза в течение 15 мин 1,5–2 мин/10–30 мин

Нитроглицерин (аэрозоль, под язык) 0,4 мг (одна ингаляция) По потребности 2 мин/20–30 мин

Изосорбида динитрат (сублингвальные таблетки) 2,5–10 мг По потребности 5–10 мин/1–2 ч

Изосорбида динитрат (аэрозоль) 1,25 мг (одна ингаляция) По потребности 0,25–1,0 мин/ 1–2 ч

Нитроглицерин пролонгированный (внутрь) таблетки 6,4 мг 3 раза в день 2–5 мин/3–5 ч

Нитроглицерин (буккальные пластины на десну) 1, 2, 3 и 5 мг 2 или 3 раза вдень 2–5 мин/3–5 ч

Изосорбида динитрат (внутрь) 10–40 мг 2 или 3 раза в день 15 мин/4–6 ч

Изосорбида динитрат пролонгированный (внутрь) 40-120 мг Один раз в деньПриблизительно 60

мин/10–12 ч

Изосорбида-5-мононитрат (внутрь) 20 мг Дважды в день 30 мин/5–7 ч

Изосорбида-5-мононитрат пролонгированный (внутрь) 50–100 мг Один раз в деньПриблизительно 60

мин/10–16 ч

Нитроглицерин в форме 2% мази, накожно0,5–2,0 дюйма

(1 дюйм=2,54 см)Дважды в день 15 мин/ 8 ч

Накожный пластырь с нитроглицерином 0,2-0,8 мг/ч(10 мг/сут) Один раз в день30 мин/8–24 ч (необходим

12-часовой свободныйинтервал)

22

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИА

НГИ

НА

ЛЬН

ЫЕ

ПРЕ

ПА

РАТЫ

Нитраты продолжают широко использоваться длялечения различных форм ИБС. Наличие выражен-ного антиангинального и антиишемического дей-ствия позволяет с успехом использовать органиче-ские нитраты для профилактики и купированияприступов стенокардии у больных стабильной сте-нокардией напряжения. Необходимость примене-ния ретардированных форм ди- и мононитратов всовременной кардиологической практике очевидна.Это позволяет добиться выраженного клиническогоэффекта и сводит к минимуму лекарственно-об-условленные осложнения. Тенденция к отказу от ис-пользования пролонгированных форм ди- и моно-нитратов, связанная с появлением новых антианги-нальных средств, не правомочна, поскольку и в по-ликлинической и госпитальной практике невозмож-но отказаться от использования положительныхсвойств этих препаратов в комбинированном лече-нии кардиологических больных.

Влияние нитратов на качество жизни. Качествожизни – интегральный показатель, включающийфизическое, социальное и психоэмоциональное бла-гополучие пациента и отражающий его физические,социальные, познавательные и сексуальные способ-ности. Ближайшей задачей при оценке качестважизни является устранение болевого синдрома, из-менение двигательной активности, психоэмоцио-нального статуса и др.; долгосрочной задачей –влияние на выживаемость больных и частоту госпи-тализаций. Качество жизни многих больных ста-бильной стенокардией низкое в связи со значитель-ными ограничениями в повседневной жизни из-завозникающих приступов стенокардии Установлено,что у больных стенокардией по сравнению со здоро-выми лицами качество жизни снижено за счет не-хватки энергии, недостаточного сна, снижения фи-зической подвижности, психических расстройств. Висследованиях, посвященных сравнению ИС-5-МН сИСДН, было показано, что ИС-5-МН лучше влияетна такие показатели качества жизни, как подвиж-ность, уменьшение психических расстройства иудовлетворение жизнью [8].

Влияние нитратов на прогноз у больных ИБСточно не установлено. Выживаемость больных мо-жет быть оценена только в широкомасштабных,

проспективных исследованиях. Длительные, много-центровые исследования нитратов при вторичнойпрофилактике ИБС у больных с хронической стено-кардией для предупреждения приступов и безболе-вых эпизодов ишемии миокарда, ИМ и коронарнойсмерти не проводились. Возможно, это связано струдностями длительного, непрерывного приемапрепаратов из-за развития толерантности и синдро-ма отмены. У больных стенокардией после перене-сенного ИМ нитраты чаще всего используют в соче-тании с ингибиторами АПФ, предупреждающимиразвитие толерантности. Согласно последним реко-мендациям ВНОК [9], больным ИБС со стенокарди-ей назначают комплексное лечение, включающее:ББ, антитромботическую терапию, ингибиторыАПФ, пролонгированные нитраты, гиполипидеми-ческие средства (статины). При таком лечении, на-правленном на снижение риска смерти больныхИБС с атеросклерозом, «вычленить» роль нитратовдовольно трудно.

Лечение вазоспастической стенокардии. Главны-ми компонентами терапии здесь являются АК и нит-раты. При этом нитраты менее эффективны в про-филактике приступов стенокардии покоя. АК (ни-федипин, верапамил, дилтиазем) более эффектив-ны для устранения коронароспазма. Комбиниро-ванная терапия пролонгированными нитратами иАК у большинства больных приводит к ремиссиивазоспастической стенокардии.

Кардиальный синдром Х. Нитраты эффективныболее чем у половины пациентов данной группы,поэтому лечение следует начинать именно с них.При неэффективности лечения к лечению добав-ляются ББ или АК.

Рефрактерная стенокардия. У пациентов даннойгруппы нитраты, особенно пероральные, являютсянеэффективными, и их применение следует избегать.Однако внутривенное капельное введение НГ прирефрактерной стенокардии позволяло на какой-тосрок стабилизировать состояние больных [10].

Непереносимость, побочные эффекты. Недостат-ками нитратов являются: развитие толерантности кним, особенно при длительном приеме, возмож-ность возникновения синдрома рикошета при рез-ком прекращении поступления препарата в орга-

Таблица 3. Нитраты и нитратоподобные препараты при стабильной стенокардии

Действующее вещество Длительность действия Препарат Обычная дозировка

Нитроглицерин (глицерилтринитрат)

КороткодействующиеНитроминтНитрокор

Нитроспрей

0,3–1,5 мг под язык при приступахстенокардии

Длительнодействующие Нитронг-форте 6,5–13 мг 2–4 раза в сутки

Изосорбида динитрат

Короткодействующие Изокет-спрей 1,25–3,75 мг под язык

Умеренной продолжительностиКардикет 20Изо-мак 20

Нитросорбид20–80 мг/сут

ДлительнодействующиеКардикет 40, 60,120

Изо-мак ретард40–120 мг/сут

Изосорбида-5-мононитрат

Умеренной продолжительностиМоночинкве®

МононитМоносан

40–120 мг/сут

Длительнодействующие

Моночинкве® ретард Оликард ретард

Эфокс лонгМономак депо

Пектрол

40–240 мг/сут

МолсидоминУмеренной продолжительности

КорватонСиднофармДиласидом

4–12 мг/сут 2-4 мг 2–3 раза в сутки

Длительнодействующие Диласидом-ретард 8 мг 1–2 раза в сутки

23

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯнизм и побочные эффекты, затрудняющие их ис-

пользование (головная боль, сердцебиение, голово-кружение), вызванные рефлекторной синусовой та-хикардией. Трансдермальные формы нитратов в ви-де мазей, пластырей и дисков в силу трудности ихдозирования и развития к ним толерантности не на-шли широкого применения. Также неизвестно,улучшают ли нитраты прогноз больного стабильнойстенокардией при длительном применении, что де-лает сомнительным целесообразность их назначе-ния в отсутствие стенокардии и ишемии миокарда.

Под толерантностью или привыканием пони-мают уменьшение продолжительности и выражен-ности эффекта препаратов, в частности нитратов,при регулярном их применении или потребность вприменении все большей и большей дозы для дости-жения того же эффекта [11]. Причиной появлениятолерантности к нитратам считают: уменьшение об-разования оксида азота, ускорение его инактивациииз-за повышения активности фосфодиэстераз и по-вышение образования эндотелина-1, оказывающегососудосуживающее действие. Классическая гипотезасвязана с внутриклеточным снижением концентра-ции сульфгидридных (SH-групп), необходимых дляреализации эффекта NO. Использование донаторовSH-групп может преодолеть толерантность к нитра-там. Постепенно развивающаяся толерантность мо-жет быть связана с нейрогуморальной гипотезой:венозная дилатация может привести к рефлектор-ной артериальной вазоконстрикции, уменьшениюпочечной перфузии и активации ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы. Увеличение содержа-ния ангиотензина II в стенке сосуда приводит к вазо-констрикции. Эта гипотеза обосновала целесообраз-ность применения ингибиторов АПФ для преодоле-ния толерантности, что в последующем было дока-зано в клинических исследованиях. Кроме того,существует свободнорадикальная гипотеза: избы-точное поступление нитратов приводит к выработ-ке в эндотелии супероксида и пероксинитрита, спо-собных ингибировать гуанилатциклазу, нарушатьпродукцию циклического аденозинмонофосфата(цАМФ) и повреждать функцию эндотелия. Такимобразом, окислительный стресс (свободнорадикаль-ная гипотеза) может приводить к дисфункции эндо-телия и возникновению толерантности к нитратам,а использование антиоксидантов (аскорбиновойкислоты, витамина Е) и лекарственных препаратов сдоказанными антиоксидантными свойствами (гид-ралазин, кандесартан, небиволол, карведилол и др.)частично ее предотвращать [12, 13]. Невозможностьперехода нитратов в активную форму может бытьсвязана и с нарушением внутриклеточного мито-хондриального фермента альдегиддегидрогеназы.

Толерантность к нитратам зависит от назначеннойдозы и продолжительности лечения, она снижаетэффективность нитратов и распространяется нетолько на антиангинальный и гемодинамическиеэффекты, но также и на антиагрегационное дей-ствие [14, 15]. Привыкание к нитратам явление об-ратимое и после отмены препарата чувствитель-ность к нему, как правило, восстанавливается. Дляпредупреждения развития привыкания нитраты вклинической практике назначают только прерыви-сто, таким образом, чтобы обеспечить в течение су-ток период, свободный от действия препарата (этотпериод должен составлять не менее 6–8 ч, его, какправило, создают в ночное время, когда в действиинитратов нет необходимости).

Cиндром отмены (withdrawal, rebound). Послевнезапной отмены ранее эффективной терапии

нитратами, особенно у больных ИБС со стенози-рующим коронарным атеросклерозом и в тех слу-чаях, если препарат не способен к кумуляции в ор-ганизме, может наступить обострение ИБС в видеучащения приступов стенокардии, возникновенияИМ и даже внезапной смерти. Механизм развитияэтого синдрома представляется следующим: дли-тельный прием нитратов стимулирует эндогенныевазоконстрикторные реакции организма, приводя кразвитию фармакологической толерантности. Ме-диаторами в этом механизме констриктивных реак-ций, вероятно, являются такие нейрогуморальныефакторы, как ренин, ангиотензин, катехоламины.Прерывистый прием нитратов в течение суток дляпредупреждения развития толерантности представ-ляется небезопасным из-за риска развития синдро-ма отмены, в частности, если в периоды после окон-чания положительного эффекта первой дозы нитра-та больной будет выполнять физические нагрузки.У больных с тяжелой стенокардией напряжения (IIIи IV ФК), при частых приступах стенокардии и принестабильной стенокардии прерывистое назначениенитратов можно проводить только на фоне сопут-ствующей терапии эффективными антиангиналь-ными препаратами для предупреждения осложне-ний в связи с развитием синдрома отмены. При ис-пользовании лекарственных форм нитратов про-лонгированного действия (ИСДН, ИС-5-МН) непроисходит резкого спада концентрации препаратав крови и поэтому на фоне их приема развитие син-дрома отмены наименее вероятно. Синдром отменыне наблюдается или его проявления не так выраже-ны у пациентов, получающих комбинированную те-рапию (нитраты + ББ).

При назначении препаратов с гемодинамическиммеханизмом действия, в частности нитратов, у по-жилых больных следует соблюдать следующие пра-вила: начинать лечение с более низких доз, тщатель-но контролировать нежелательные эффекты и все-гда рассматривать возможность замены препаратапри его плохой переносимости и недостаточной эф-фективности.

Следует с осторожностью назначать нитраты лю-дям с повышенной чувствительностью к ним, с вы-раженной гипотензией, при повышенном внутриче-репном давлении, кровоизлиянии в мозг, с черепно-мозговой травмой, анемией. При выраженном про-лабировании митрального клапана, обструктивнойгипертрофической кардиомиопатии (из-за возмож-ности усиления митральной регургитации и уве-личения обструкции выносящего тракта ЛЖ) воз-можно развитие предобморочных и обморочных со-стояний. Совместное применение нитратов с силде-нафилом (виагра) может привести к значительномуснижению АД, возникновению ишемии миокарда(из-за снижения кровотока в стенозированных коро-нарных артериях). Ингибиторы фосфодиэстеразы,используемые для лечения эректильной дисфунк-ции из группы силденафила, варденафила, тадала-фила, потенцируют гипотензивное действие нитра-тов, поэтому использования нитратов следует избе-гать в течение 24–48 ч после применения ингибито-ров фосфодиэстеразы.

Противопоказания к применению нитратов мож-но разделить на абсолютные: повышенная чувстви-тельность к нитратам, выраженная артериальная ги-потония, гиповолемия, левожелудочковая недоста-точность с низким конечно-диастолическим давлени-ем в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагиче-ский инсульт; и относительные: ортостатическаяартериальная гипотония, гипертрофическая кардио-

миопатия с обструкцией путей оттока, выраженныйстеноз аорты или левого атриовентрикулярного от-верстия, повышение внутричерепного давления, за-крытоугольная форма глаукомы с высоким внутри-глазным давлением.

Требуется осторожность при использовании нит-ратов у больных, получающих другие вазодилатато-ры (ингибиторы АПФ, АК), а также диуретики из-завозможности избыточного снижения АД, особенноу больных, у которых систолическое АД не превы-шает 100–120 мм рт. ст. Наиболее выраженную гипо-тензивную реакцию следует ожидать у больных,принимающих дигидропиридиновые АК (нифеди-пин, амлодипин, фелодипин и др.). С осторож-ностью нитраты следует назначать пациентам с вы-сокой степенью митральной регургитации.

Взаимодействия. Для достижения более полногоантиангинального эффекта нередко используюткомбинации разных антиангинальных препаратов.У больных ИБС при наличии приступов стенокар-дии следует назначать ББ, нитраты, АК, антиишеми-ческий эффект которых связан с изменениями гемо-динамических показателей. Пролонгированныенитраты редко применяются в виде монотерапии(обычно в тех случаях, когда ББ или АК либо проти-вопоказаны, либо имеют побочные эффекты, пре-пятствующие назначению полной дозы). Однако вряде случаев при совместном применении двух ан-тиангинальных препаратов их действие не усилива-ется, и даже может ослабевать. Например, при ком-бинированном назначении нитратов и дигидропи-ридиновых АК (нифедипин, амлодипин, фелоди-пин и др.) у 20–30% больных антиангинальное дей-ствие снижается (по сравнению с применениемкаждого из препаратов в отдельности), при этом на-растает риск побочных явлений [15]. Таким образом,перед назначением второго препарата следует уве-личить дозу первого до оптимального уровня, а пе-ред комбинированной терапией тремя препаратаминеобходимо испытать различные комбинации двухантиангинальных средств. Антиангинальную тера-пию считают эффективной, если удается стенокар-дию устранить полностью или перевести больногоиз более высокого ФК в I ФК при сохранении хоро-шего качества жизни.

Антиангинальная эффективность нитратов можетбыть усилена и с помощью миокардиальных цито-протекторов (триметазидин МВ), повышающихустойчивость кардиомиоцитов к ишемии вследствиеметаболического воздействия.

ЗаключениеНаличие выраженного антиангинального и анти-

ишемического действия позволяет с успехом ис-пользовать органические нитраты для профилакти-ки и купирования приступов стенокардии у боль-ных стабильной стенокардией напряжения [16].При приеме нитратов значительно увеличиваетсяпереносимость больными физической нагрузки,уменьшается количество приступов стенокардии,улучшается качество жизни. К сожалению, приме-няемые для лечения стенокардии нитраты не спо-собны полностью излечивать заболевание, однакоони изменяют физиологическую ситуацию в мио-карде и существенно облегчают работу больногосердца [17–19].

Нитраты до сих пор продолжают использоватьсядля лечения различных форм ИБС. Нитраты можнорассматривать и как препараты выбора в тех слу-чаях, когда терапия ББ противопоказана или на фо-не их приема регистрируются побочные эффекты[9]. Чаще нитраты применяются не изолированно, ав комбинированной антиангинальной терапии. Ис-пользуются различные комбинации препаратов:нитраты (Моночинкве®) + ББ (например, Небилет),нитраты + АК (дилтиазем, верапамил).

Литература

1. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet.

1879; 1: 80–81.

2. Abrams J. The role of nitrates in coronary heart disease. Arch In-

tern Med. 1995; 155 (4): 357–364.

3. Dendorfer A. Pharmacology of nitrates and other NO donors. Herz.

1996; 21: Suppl. 1: 38–49.

4. Лупанов В.П.Терапия нитратами больных хронической ишеми-

ческой болезнью сердца (вопросы и ответы). Справочник поликли-

нического врача. 2009; 9: 13–19.

5. Kazachkina S., Balakhonova T., Lupanov V. et al. Improvement of

endothelial dysfunction by isosorbide-5-mononitrate in patients with

coronary artery disease. Atherosclerosis 2005; Suppl: 6: 1: 14.

6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты, Москва, ЗАО

«Информатик», 1998; 133.

7. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение

нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от кли-

нической формы и тяжести заболевания. Кардиология. 2006; 1:

74–83.

8. Беленков Ю.Н. ,Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты меж-

дународного исследования качества жизни пациентов со стабиль-

ной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардио-

логия. 2003; 9: 4–7.

9. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские

рекомендации. Комитет экспертов ВНОК. М.: 2008 (второй пере-

смотр); 40.

10. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Нитраты при стабильных формах

ИБС: работают ли старые авторитеты? Сердце. 2009; 8: 1: 9–11.

11. Thadani U. Oral nitrates: more than symptomatic therapy in coro-

nary artery disease? Cardiovasc Drugs Ther. 1997; 11: Suppl. 1:

213–218.

12. Mayer B., Beretta M. The enigma of nitroglycerin bioactivation

and nitrate tolerance: news, views and troubles. Br J Pharmacol. 2008;

155: 170–184.

13. Munzel T., Daiber A., Gori T. Nitrate Therapy: New Aspects Con-

cerning Molecular Action and Tolerance. Circulation. 2011; 123:

2132–2144.

14. Munzel T., Wenzel P., Daiber A. Do we still organic nitrates? JACC.

2007; 49 (12):1296–1298.

15. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии

сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: ООО «Медицин-

ское информационное агентство», 2005; 87–125.

16. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the

pros and cons of nitric oxide replacement therapy. JACC. 2004; 44 (3):

632–634.

17. Лупанов В.П., Казачкина С.С., Наумов В.Г. Различные формы

мононитратов в лечении больных стенокардией напряжения. Тер.

Архив. 2003; 75 (1): 40–45.

18. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических боль-

ных в соответствии с принципами доказательной медицины и реко-

мендации по их практическому применению. Кардиология. 2005; 8:

92–96.

19. Жиляев Е.В. Нитраты в лечении стабильной стенокардии: но-

вые горизонты. СONSILIUM MEDICUM. 2010; 12; 1: 14–18.

АН

ТИА

НГИ

НА

ЛЬН

ЫЕ

ПРЕ

ПА

РАТЫ

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

24

« - »

2011

: , . , . 26/28, « 1»

II 2011

: 14

: . . , , «

- »

« »

21

: . . , , « -

»

: , , . 36/9

28

: . . , , « »

5

: . . , , - « ,

. . . . »

19

: . . , « - »

9

: . . , ,

« . . . »

« II » 16

: . . , « - »

- 7

: . . , , «

- »

« - . »

21

: . . , , « -

» ; . . , .

. . « - »

: (495)614-40-61, 614-43-63 . : medicinet@mail.ru

www.medq.ru

АН

ТИГИ

ПЕР

ТЕН

ЗИВ

НА

Я ТЕ

РАП

ИЯ

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

26

Cелективныеингибиторы рецепторов

ангиотензина II(Валсартан) в практике

лечения ССЗ

А.М.Шилов, И.В.Еремина

Первый Московский ГосударственныйМедицинский Университет им. И.М.Сеченова

В статье приводятся сведения об эффективностиприменения валсартана при седечно-сосудистых за-болеваниях. Назначение валсартана, благодаря егоуникальному профилю плейотропности и перено-симости, с выраженным органопротективным эф-фектом, с патогенетически обоснованным антиги-пертензивным действием, является успешным прилечении АГ и ХСН у больных любого возраста и сразличными сопутствующими заболеваниями.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, хро-ническая сердечная недостаточность, валсартан.

Selective inhibitors if angiotensin II receptors (valsartan) in the treatment

of cardiovascular diseases

A.M.Shilov, I.V.Eremina

First Moscow Medical State University named by I.M.Sechenov, Moscow

Article presents the review of efficacy of valsartan incardiovascular diseases. Due to unique pleiotropic pro-file and tolerance it is beneficial in treatment of arterialhypertension and chronic heart failure in patients ofany age and with different concomitant diseases.

Key words: arterial hypertension, chronic heart failu-re, valsartan.

Во всех индустриально развитых странах основ-ными причинами смерти населения являются хро-нические неинфекционные заболевания, среди ко-торых лидирующее место занимают болезни систе-мы кровообращения. Артериальная гипертензия –одно из наиболее распространенных сердечно-сосу-дистых заболеваний экономически-развитых странАмерики, Европы и Азиатских регионов, котораяявляется основным фактором риска развития ХСН[1, 2, 7–9]. В России около 20% взрослого населенияимеет диастолическое АД более 95 мм рт.ст. и почтикаждый третий – более 90 мм рт.ст. Данные Фрамин-гемского исследования и других крупных эпидемио-

логических исследований убедительно показали,что риск развития инфаркта миокарда, инсульта исердечной недостаточности прямо пропорционаленуровню АД [8].

За последние 5–10 лет во взглядах ведущих спе-циалистов в области кардиологии на патофизиоло-гию, диагностику и лечение АГ и ХСН произошливесьма существенные изменения, которые были от-ражены в Европейских Рекомендациях по диагно-стике и лечению АГ и ХСН (2010). Окончательнопризнана полигенность эссенциальной АГ, что озна-чает необходимость ее рассмотрения не только какболезни хронически повышенного АД, но и каксложный комплекс взаимосвязанных гемодинами-ческих, метаболических и нейрогуморальных нару-шений [2, 8].

В Европейских Рекомендациях по диагностике илечению АГ внесен ряд существенных дополнений:1. Выделена «абдоминальная» (андрогенная) форма

ожирения, как маркера «метаболического син-дрома», одним из компонентов которого являетсяАГ.

2. Выделение сахарного диабета (СД), как одного изведущих факторов риска, увеличивающего часто-ту формирования высоких уровней АД практиче-ски вдвое.

3. К числу маркеров риска поражения эндотелия(основного звена в патогенезе АГ) добавлен С-ре-активный белок. Показано, что его уровень яв-ляется не менее значимым предиктором сердеч-но-сосудистых осложнений, чем уровень холесте-рина липопротеидов низкой плотности.

4. Наличие микроальбуминурии – признак пораже-ния «органов мишеней» при АГ (в частности по-чек), в то время как протеинурия – признак ассо-циированной патологии почек.

5. Повышение уровня креатинина в пределах107–133 ммоль/л – признак поражения «органов-мишеней», тогда как концентрация креатинина всыворотке, превышающая 133 ммоль/л, свиде-тельствует о полиморбидном состоянии [8].Современные достижения в области кардиологии

на клеточно-молекулярном уровне позволили кри-тически переосмыслить ранее считавшиеся незыб-лимые позиции в вопросах патофизиологии и лече-ния ССЗ, в частности АГ и ХСН: взамен концепции оприоритетности гемодинамической разгрузки (сни-жение АД) постулировано главное направление ле-чебных мероприятий – необходимость коррекцииэндотелиальной дисфункции, так как, по мнениюмногих ведущих специалистов АГ, и ее последствия(ХСН) – «болезни эндотелия».

На сегодняшний день доказательства о способно-сти улучшать функцию эндотелия получены по 4группам среди всех классов гипотензивных препа-ратов: антиоксиданты, антагонисты кальция, стати-ны, иАПФ, блокаторы рецепторов АТ1 (БРАТ1). Приих распределении в порядке возрастания фармако-логической эффективности воздействия на эндоте-лий вдоль условной линии прослеживается следую-щая последовательность: антиоксиданты (Убихинон– коэнзим Q10) (↑) + L-Аргинин (↑↑) = антагонистыкальция (↑↑) + ингибиторы HMG-CoA редуктазы(статины)(↑↑↑) = иАПФ БРАТ1(↑↑↑).

В настоящее время к наиболее эффективной груп-пе препаратов при терапии ССЗ, прежде всего АГ иХСН, относятся БРАТ1 нового поколения – непеп-

Шилов Александр Михайлович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней Фа-культета послевузовского профессионального образования врачей (ФППОВ) Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

28

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИГИ

ПЕР

ТЕН

ЗИВ

НА

Я ТЕ

РАП

ИЯ тидные, селективные, неконкурентные антагонисты

рецепторов АТ1 (Валсартан).Дисфункция эндотелия – снижение способности

эндотелиальных клеток секретировать эндотелийзависимый фактор релаксации (ЭЗФР) – NO, с отно-сительным или абсолютным увеличением синтезасосудосуживающих, агрегационных и профилира-тивных цитокинов, которые реализуются через ак-тивацию ренин-ангиотензин-альдостероновую си-стему (РААС).

РААС – определяющее звено контроля функцио-нального состояния сердечно-сосудистой системы(ССС), играет важную роль в регуляции АД, элек-тролитного и водного баланса, гиперактивность ко-торой играет ведущую роль в патогенезе АГ и ХСН.Основным эффекторами РААС являются ангиотен-зины (angio – сосудистый и tensio – напряжение),действие которых реализуется через специфическиеангиотензиновые рецепторы (РАТ). Ангиотензины –пептиды, которые образуются в организме из ангио-тензиногена. Ангиотензиноген – α2-глобулин плаз-мы крови, синтезируемый в печени, не обладаетпрессорной активностью. Фермент – ренин, синте-зируемый в юкстагломерулярном аппарате почек,гидролизует ангиотензиноген с образованием био-логически неактивного декапептида – ангиотензинаI (АТI). Под действием ангиотензинпревращающегофермента (АПФ), образующегося в легких, АТI пре-вращается в высокоактивный эндогенный октапеп-тид, обладающий прессорной активностью – ангио-тензин II (АТII) (рис. 1).

Ангиотензин II – основной пептид, через кото-рый РААС осуществляет свое влияние на уровеньАД. Он оказывает сильное сосудосуживающее дей-ствие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повы-шение АД. Ангиотензин II стимулирует секрециюальдостерона, а в больших концентрациях – уве-личивает секрецию антидиуретического гормонаи, как следствие способствует повышению реаб-сорбции натрия и воды, вызывая увеличение ОЦК– гиперволемию. Кроме того, он активирует симпа-тическую систему, что суммарно способствует раз-витию гипертензии (рис. 2).

Период полураспада ангиотензина II 12 мин, мета-болизируется при участии аминопептидазы А с об-разованием ангиотензина III, затем под влияниемаминопептидазы N до ангиотензина IV, которыетакже обладают биологической активностью.

Согласно метаболизму ангиотензина, в настоящеевремя выявлено 4 подтипа ангитензиновых рецепто-ров: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4. У человека идентифициро-ваны и наиболее полно изучены два подтипа мем-браносвязанных, сопряженных с G-белком рецепто-ров ангиотензина II – подтипы АТ1 и АТ2, через сти-муляцию которых реализуются большинство какфизиологических, так и патофизиологических эф-фектов АTII (рис. 3).

АТ1-рецепторы локализуются преимущественно вгладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коренадпочечников, почках, легких, в некоторых обла-стях мозга [7]

АТ2-рецепторы широко представлены в мозге,почках и других тканях плода, их количество впостнатальном периоде уменьшается. Тем не ме-нее, АТ2–рецепторы играют контррегуляторнуюроль в отношении АТ1-рецепторов, и их количе-ство может компенсаторно увеличиваться при по-вреждении тканей (сосудов), инфаркте миокарда,сердечной недостаточности, в репродуктивных ор-ганах – в матке, атрезированных фолликулах яич-ников [7].

Функции АТ3-рецепторов – активация синтеза аль-достерона надпочечниками, а стимуляция АТ4-ре-цепторов ангиотензином модулирует синтез инги-битора активатора плазминогена-1 (PAI-1).

АТ4-рецепторы обнаружены на эндотелиальныхклетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ан-гиотензин IV стимулирует высвобождение из эндо-телия ингибитора активатора плазминогена 1-го ти-па. АТ4-рецепторы обнаружены также на мембра-нах нейронов, в гипоталамусе, предположительно вмозге они опосредуют познавательные функции.Тропностью к АТ4-рецепторам обладает, кроме ан-гиотензина IV, также ангиотензин III [8].

Кроме РААС системного кровотока (в организмечеловека 10%), активация, которой приводит к крат-

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕАктивным гормоном РААС является ангиотензин II, который образуетсяиз ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со спе-цифическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах вразличных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффек-тов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосре-дованное участие в регуляции артериального давления (АД). Являясьмощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает пря-мой прессорный ответ. Кроме того, он способствует задержке натрия истимулирует секрецию альдостерона. Валсартан – специфический анта-гонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приемавнутрь. Он оказывает антагонистическое действие избирательно на ре-цепторы подтипа АТ1, которые ответственны за известные эффекты ан-гиотензина II. Следствием блокады АТ1 рецепторов является повышениеплазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулиро-вать незаблокированные АТ2-рецепторы. Не имеет сколько-нибудь выра-женной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Срод-ство валсартана к рецепторам подтипа АТ1 примерно в 20 000 раз выше,чем к рецепторам подтипа АТ2. При лечении валсартаном больных с ар-териальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождаю-щееся изменением частоты пульса. После назначения внутрь разовой

дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивногодействия отмечается в пределах 2 ч, а максимум снижения АД достигает-ся в пределах 4–6 ч. После приема препарата антигипертензивное дей-ствие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препаратамаксимальное снижение артериального давления, вне зависимости отпринятой дозы, обычно достигается в пределах 2–4 нед и поддерживает-ся на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапное пре-кращение приема валсартана не сопровождается резким повышениемАД или другими нежелательными клиническими последствиями.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮАртериальная гипертензия.Хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класспо классификации NYHA) у больных, получающих стандартную терапию,в том числе диуретиками, препаратами наперстянки, а также ингибито-рами АПФ или β-адреноблокаторами (не одновременно).

Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, С осторожностью, Спо-соб применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаимодей-ствие с другими лекарственными средствами, Особые указания – см. винструкции по применению.

ВАЛСАФОРС (Промо-Мед, Россия)Валсартан

Таблетки п.о. 80 мг, 160 мг

Информация о препарате

29

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯкосрочным эффектам, имеются тканевые РААС

(90%) в различных органах и тканях, в том числе всердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повы-шенная активность тканевых РААС определяет дол-говременные эффекты ангиотензина II. Эти долго-временные эффекты проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мише-нях и приводят к развитию таких патологическихпроцессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз,атеросклеротическое поражение сосудов мозга, по-ражение почек и др.

Кроме АПФ-зависимого пути преобразования ан-гиотензина I в ангиотензин II, существуют альтерна-тивные пути – с участием химаз, катепсина G, тони-на и сериновых протеаз. Химазы или химотрипсино-подобные протеазы – это гликопротеины с молеку-лярной массой около 30 000 дальтон. Они высоко-специфичны по отношению к ангиотензину I. Вразных органах и тканях преобладает либо АПФ-за-висимый, либо альтернативные пути образованияангиотензина II. В тканях миокарда человека обна-ружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК имРНК. Наибольшее количество этого фермента со-держится в миокарде левого желудочка, где на долюхимазного пути ангиотензина II приходится более80%. Химазозависимое образование ангиотензина IIпревалирует в миокардиальном интерстиции, ад-вентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависи-мое – в плазме крови. Полагают, что активация аль-тернативных путей образования ангиотензина II иг-рает большую роль в процессах сердечно-сосудисто-го ремоделирования [7].

Большинство физиологических эффектов ангио-тензина II опосредуется АТ1-рецепторами: системнаяартериальная вазоконстрикция, вазоконстрикция ар-териол почечных клубочков (особенно выносящих),повышение гидравлического давления в почечныхклубочках; усиление реабсорбции натрия в прокси-мальных почечных канальцах; секреция альдостеро-на корой надпочечников; секреция вазопрессина, эн-дотелина-1; высвобождение ренина; активация сим-патико-адреналовой системы; пролиферация гладко-мышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, ги-пертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессовремоделирования сосудов и сердца [7].

Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается ва-зодилатацией, ингибированием клеточного роста,подавлением пролиферации клеток (эндотелиаль-ных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки,фибробластов), торможением гипертрофии кар-диомиоцитов.

Согласно «Рекомендациям по диагностике, про-филактике и лечению АГ», разработанными экспер-тами ВОЗ (2009) и принятыми ВНОК (2009), целевы-ми уровнями АД для всех категорий пациентов с АГявляются значения, не превышающие 140/90 мм рт.ст., для больных с метаболическим синдромом илисахарным диабетом – не выше 130/80 мм рт. ст., апри нарушенной функции почек (в первую очередь,протеинурии) целевой уровень АД – не выше 120/80мм рт ст. Несомненным преимуществом обладаютпрепараты длительного действия, обеспечивающиеболее интенсивную защиту органов–мишеней иприверженность больного к лечению с минимизаци-ей нежелательных проявлений [3, 5].

Как указывалось выше, в настоящее время в арсе-нале врачей для лечения АГ, согласно рекоменда-циям экспертов ВНОК, имеются мочегонные препа-раты, β-блокаторы, агонисты имидазолиновых ре-цепторов, антагонисты кальция, иАПФ и антагони-сты рецепторов АТ1 [2, 3, 8].

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, илиблокаторы АТ1-рецепторов (БРАТ1) – одна из новыхгрупп антигипертензивных средств. К этой группеотносятся лекарственные средства, которые, взаи-модействуя с ангиотензиновыми рецепторами,влияют на функционирование РААС.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II,внедренным в терапевтическую практику в 1971 г.,был саралазин – пептидное соединение, близкое поструктуре к ангиотензину II. Саралазин конкурент-но блокировал прессорное действие ангиотензина IIи понижал тонус периферических сосудов, умень-шал содержание альдостерона в плазме, понижалАД. Однако к середине 70-х годов опыт применениясаралазина показал, что он обладает свойствами ча-стичного агониста и в ряде случаев дает плохо про-гнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотен-зии или гипертензии) [9, 10].

В начале 90-х годов был синтезирован первый не-пептидный селективный антагонист АТ1-рецепто-ров – лозартан, эффективный при приеме внутрь идо сих пор применяющийся в клинической практи-ке при лечении АГ.

К настоящему времени список синтетических не-пептидных селективных блокаторов рецепторов АТ1(БРАТ1) расширился, в мировой лечебной практикеприменяются или проходят клинические испыта-ния – валсартан, золарсартан, ирбесартан, кандесар-тан, лозартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан,эпросартан.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II класси-фицируют по химической структуре, фармакокине-тическим особенностям, механизму связывания срецепторами.

По наличию фармакологической активности бло-каторы АТ1-рецепторов делят на активные лекарст-венные формы и пролекарства. Прямой фармаколо-гической активностью обладают – валсартан, ирбе-сартан, телмисартан, эпросартан. К пролекарствамотносится кандесартана цилексетил, который активи-руется в ходе метаболических превращений в печени.

По химической структуре непептидные БРАТ1подразделяются на:• бифениловые производные тетразола: валсартан,

лозартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан;• бифениловые нететразоловые соединения – тел-

мисартан;• небифениловые нететразоловые соединения –

эпросартан.По механизму связывания с рецепторами БРАТ1 (а

также их активные метаболиты) делят на конку-рентные и неконкурентные антагонисты ангиотен-зина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связы-ваются с АТ1-рецепторами и являются конкуренты-ми антагонистами (т.е. при определенных условиях,например, при повышении уровня ангиотензина II вответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться измест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан,кандесартан, телмисартан действуют как неконку-рентные антагонисты и связываются с рецептораминеобратимо [4, 5, 8, 10].

Селективность БРАТ1 определяется их аффин-ностью к АТ1-рецепторам, превышающая к АТ2-ре-цепторам (АТ1/АТ2): для лозартана и эпросартанаАТ1/АТ2 ≥ 1 тыс, телмисартана – АТ1/АТ2 ≥ 3 тыс, ир-бесартана – АТ1/АТ2 – 8,5 тыс, кандесартана –АТ1/АТ2 – 10 тыс, олмесартана – АТ1/АТ2 – 12,5 тыс,валсартана – АТ1/АТ2 ≥ 20 тыс [7, 10].

БРАТ1 действуют постепенно, антигипертензив-ный эффект развивается плавно, в течение несколь-ких часов после приема однократной дозы и про-

30

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИГИ

ПЕР

ТЕН

ЗИВ

НА

Я ТЕ

РАП

ИЯ

должается до 24 ч. При регулярном применении вы-раженный терапевтический эффект обычно дости-гается через 2–4 нед (до 6 нед) лечения [8, 9, 10].

Валсартан (Диован, Валсафорс, Нортиван) –БРАТ1, молекула которого является активным веще-ством, быстро всасывается из желудочно-кишечноготракта, пик концентрации в плазме достигаетсяприблизительно через 6 ч после приема препаратавнутрь. Эффективность валсартана существенно неизменяется при приеме препарата с пищей. В кровивалсартан на 94–97% связан с белками плазмы, глав-ным образом с альбуминами [1, 3, 9, 10]

Фармакокинетика валсартана не изменяется придлительном регулярном применении. В организмеметаболизируется незначительная часть валсартана,преимущественно препарат экскретируется в не-изменном виде: 30% выводится почками с мочой, а70% – через кишечник с желчью.

Антигипертензивный эффект валсартана поддер-живается в течение 24 ч после однократного приема(период полувыведения около 9 ч), что позволяетназначать его 1 раз в сутки. Максимальный эффектразвивается через 6 ч после приема, поэтому послепервого приема гипотония первой дозы обычно неразвивается. Отмена препарата не сопровождаетсяразвитием рикошетной гипертензии.

Антигипертензивный эффект валсартана, как идругих БРАТ1 обусловлен снижением общего пери-ферического сосудистого сопротивления вслед-ствие устранения прессорного влияния ангиотензи-на-II, уменьшением реабсорбции натрия в почеч-ных канальцах, ингибированием ренин–ангиотен-зиновой системы в центральной нервной системе.Антигипертензивный эффект при длительном при-менении стабилен, так как он обусловлен также ре-грессией патологического ремоделирования сосу-дистой стенки [3].

По данным исследований, при регулярном одно-кратном приеме препарата в терапевтической дозеконтроль уровня АД достигается более чем у 70%больных. Гипотензивный эффект валсартана под-держивается на протяжении 24 ч с остаточным эф-фектом на уровне не менее 70% от максимальногогипотензивного эффекта, развивающегося через 6 чпосле приема. Частота отмены Диована (валсартан)в связи с развитием нежелательных явлений состав-ляла 2,3%, а плацебо – 2,0%. При этом частота про-

явления сухого кашля в группах, получивших Дио-ван (валсартан) и плацебо, была практически одина-кова (0,8 и 0,7% соответственно). При примененииингибиторов АПФ (особенно содержащих сульфгид-рильную группу) сухой упорный кашель становитсяпричиной их отмены, в среднем в 10% случаев. Так-же следует отметить, что при использовании препа-рата в дозе 80 и 160 мг частота нежелательных явле-ний практически одинакова, что позволяет увеличи-вать дозу, если не удается достичь адекватного сни-жения артериального давления [3–5].

Около 2/3 пациентов, страдающих АГ, для дости-жения целевого уровня АГ нуждаются в комбиниро-ванной терапии. Согласно последним Европейскимрекомендациям по лечению АГ, всем пациентам вы-сокого и очень высокого риска комбинация двух ан-тигипертензивных агентов должна быть назначена вкачестве стартовой терапии. Обоснованными призна-ны комбинации сартанов с диуретиками или антаго-нистами кальция. Показано, что при применениимаксимальных доз сартанов отмечается умеренныйприрост антигипертензивного эффекта, в то времякак комбинация БРАТ1 с низкими дозами диуретиковзначительно потенциирует снижение АД [1, 2].

Валсартан рекомендуют назначать в комбинациис гидрохлоротиазидом (Ко-Диован) или другиммочегонным препаратом, лишенным калийсбере-гающего эффекта. Эффективность такой комбина-ции была документирована в двойном слепом ран-домизированном многоцентровом исследовании.При использовании Диована (валсартан + гипоти-азид 12,5 мг) для коррекции АГ, рефрактерной к мо-нотерапии валсартаном, целевого снижения АД уда-валось добиться у 51% больных [3, 9, 10].

Сравнение антигипертензивной мощности вал-сартана и амлодипина в исследовании VALUE, про-веденном на 15 314 пациентах, показало, что валсар-тан (80 мг/сут) оптимизирует кардиодинамику убольных АГ, ИБС и ХСН. При этом достоверныхразличий по влиянию на общую смертность в этомисследовании получено не было [2].

В 1997 г. на Международном симпозиуме по АГбыли представлены результаты оценки влияния вал-сартана в дозах 160 мг/сут на гипертрофию миокар-да левого желудочка у ранее нелеченных больныхАГ. За 8 мес лечения в двойном слепом исследова-нии были получены данные, свидетельствующие одостоверности регрессии гипертрофии с уменьше-нием индекса массы миокарда левого желудочка итолщины межжелудочковой перегородки [3, 8, 9].

БРАТ1 вошли в Европейские и отечественные ре-комендации по лечению ХСН. Крупное исследова-ние Val–HeFT (5010 пациентов ХСН) было посвяще-но изучению влиянию валсартана (против плацебо)на смертность и качество жизни у больных ХСН. Порезультатам, общая смертность была сходной вгруппе валсартана и плацебо, однако другая конеч-ная точка продемонстрировала достоверное пре-имущество в группе валсартана (снижение на 13,2%риска смертности и заболеваемости). Частота госпи-тализаций по причине усиления симптомов ХСНснизилась в группе валсартана на 27,5%. Кроме того,в группе валсартана достоверно улучшилось каче-ство жизни, увеличилась фракция выброса и умень-шились размеры левого желудочка, уменьшилась вы-раженность симптомов ХСН, изменилось содержа-ние нейрогормонов (снизилось содержание в плазмекрови норадреналина, предсердного натрийуретиче-ского пептида и альдостерона). Хорошая переноси-мость валсартана документирована в клиническихисследованиях у больных с сопутствующей застой-

Рис. 1. Схема образования Ангиотензина II

Активация СНСВазоконстрикция. Задержка Na

ВоспалениеСтимуляция клеточного роста

Вазодилатация. НатрийурезРегенерация тканей

Ингибирование неадекватногоклеточного роста

31

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯ

ной СН, ХПН, односторонним стенозом почечныхартерий, заболеваниями печени, глаукомой [1, 3, 7].

Другим важным свойством БРАТ1 является нефро-протективное действие, которое изучалось в не-скольких плацебо-контролируемых исследованиях.Установлено, что этот класс препаратов задержива-ет развитие конечной стадии почечной недостаточ-ности и/или значительное увеличение сывороточ-ного креатинина, снижает, или предупреждает раз-витие микроальбуминурии или протеинурии убольных как с диабетической, так и с недиабетиче-ской нефропатией. Причем по способности снижатьэкскрецию белка, чему в последнее время уделяетсязначительное внимание, БРАТ1 превосходят -блока-торы, антагонисты кальция и диуретики. В исследо-вании MARVAL изучалось влияние валсартана (про-тив амлодипина) на микроальбуминурию у боль-ных СД 2 типа. Установлено, что при сходном уров-не АД альбуминурия в группе валсартана после 24нед лечения снизилась на 44% (против 8% в группеамлодипина, p<0,001). Нормоальбуминурия быладостигнута в 29,9% в группе валсартана против14,5% в группе амлодипина (p<0,001) [3, 6, 9].

В открытом рандомизированном исследованииклинической эффективности и безопасности приме-нения препарата Валсафорс (валсартан) у пациентовс артериальной гипертензией и хронической бо-лезнью почек (ХБП) оценивалась эффективность,переносимость, безопасность препарата Валсафорси динамика микроальбуминурии у больных ХБП сАГ I–II степени. По результатам данного исследова-ния, Валсафорс (валсартан) оказывал достоверно вы-раженный гипотензивный эффект у пациентов сХПН и АГ I–II степени (р<0,05). Так, в группе пациен-тов, получающих 80 мг Валсафорса (валсартан) че-рез 4 нед было отмечено снижение САД на 9,1±0,5мм рт. ст., через 8 нед – на 11,8±0,9 мм рт. ст., через 12нед – на 12,9±1,1 мм рт. ст. (р<0,01); снижение ДАДчерез 4 нед терапии Валсафорсом (валсартан) 80 мгсоставило 7,6±0,6 мм рт. ст., через 8 нед – 8,3±0,6 ммрт. ст., через 12 нед – 9,2±0,8 мм рт. ст. (р<0,05). В груп-пе пациентов, получающих Валсафорс 160 мг через 4нед было отмечено снижение САД на 12,3±1,0 мм рт.ст., через 8 нед – на 14,8±1,2 мм рт. ст., через 12 нед –на 16,2±1,5 мм рт. ст. (р<0,01); снижение ДАД через 4нед терапии Валсафорсом 160 мг составило 9,5±0,9мм рт. ст., через 8 нед – 10,8±0,8 мм рт. ст., через 12нед – 12,1±1,1 мм рт. ст. (р<0,05) [3, 10].

Были получены достоверные данные нефропро-тективного действия препарата Валсафорс (р<0,05).Оценивалась доля пациентов (%), у которых былоотмечено снижение выраженности МАУ через 12нед терапии: в группе пациентов, которые получалипрепарат Валсафорс (валсартан 80 мг), отмечено

снижение МАУ у 12 (54,5%) больных, из них у 3 па-циентов с МАУ 20 мг/л – до нормальных значений,у 3 пациентов с МАУ 50 г/л достигнуто снижение до20 мг/л, у 4 пациентов с МАУ 100 мг/л – снижениедо 50 мг/л. В группе пациентов, получающих Валса-форс (валсартан) 160 мг, МАУ снизилось у 19 (79%)больных, из них 6 пациентов с МАУ 20 мг/л достиг-нуто снижение до нормальных значений), у 3 паци-ентов с МАУ 50 г/л – снижение до 20 мг/л, у 5 паци-ентов с МАУ 100 мг/л – снижение до 50 мг/л, у 3 па-циентов с МАУ 100 мг/л – снижение до 20 мг/л и у 2пациентов с МАУ 50 мг/л – снижение до нормаль-ных значений. Следует отметить, что нормальныхзначений уровня экскреции альбумина достигли 4пациента (18%) при терапии Валсафорсом (валсар-тан) 80 мг и 8 пациентов (33%) при терапии Валса-форсом (валсартан) 160 мг в течение 12 нед [3,10].

Одно из важных свойств Валсафорса (валсартана)которое изучалось в Российских и зарубежных ис-следованиях, это положительное влияние Валса-форса (валсартана) на сексуальную функцию муж-чин и женщин с АГ. На фоне лечения валсартаномзначимо увеличивалось число лиц с высокой удов-летворенностью сексуальной жизнью, и уменьши-лась доля пациентов с относительной или крайнейнеудовлетворенностью. В Российском исследова-нии, в котором проводилось анкетирование 312 па-циентов (56,9% мужчины, 43,1% женщины) о сексу-альной функции до и после 12-недельного периодалечения. Были получены данные, что в течение 4нед, до исследования 20% пациентов испытывалиоргазм почти всегда или всегда, 22% – часто, 24% –иногда, 7% – изредка и 5% – почти никогда или ни-когда. В процессе лечения соотношение измени-лось. До 33% увеличилась доля пациентов, испыты-вающих оргазм почти всегда или всегда (р<0,01), иуменьшилась доля лиц, испытывающих его изредка– 2%, почти никогда или никогда – 2%, р<0,05). Так-же в течение 4 нед, до исследования 22% пациентовне пытались совершить половой акт; 44% сообщилиоб 1–2 успешных сексуальных эпизодах. Через 12нед лечения количество пациентов без сексуальнойактивности значимо уменьшилось до 16% (р<0,05).Статистически значимо уменьшилась доля больныхс 1–2 успешными попытками за последние 4 нед, иувеличился процент пациентов с 5–6 и 7–10 успеш-ными попытками (с 7 до 20% и с 0 до 7% соответ-ственно).

В целом 11% опрошенных пациентов были оченьудовлетворены, 41% – относительно удовлетворены.О неудовлетворенности той или иной степени со-общили 29% пациентов. На фоне лечения статисти-чески значимо увеличилось число лиц, охарактери-зовавших удовлетворенность своей сексуальной

Рис. 2. Схема участия РААС в регуляции АД Рис.3. Схема РААС и метаболизма кининогена

32

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИГИ

ПЕР

ТЕН

ЗИВ

НА

Я ТЕ

РАП

ИЯ жизнью как «очень удовлетворен» (до 25%, р<0,01).

Статистически значимо уменьшилась доля пациен-тов с относительной или крайней неудовлетворен-ностью.

Благоприятный эффект валсартана на состояниесексуальной функции у мужчин и женщин с АГ мо-жет иметь несколько объяснений:• прямой вазодилатирующий эффект;• улучшение эндотелиальной функции;• уменьшение ремоделирования микроциркуля-

торных сосудов;• уменьшение содержания соединительной ткани в

кавернозных телах;• увеличение уровня тестостерона у мужчин;• эффект метаболитов ангиотензина II (ангиотензин

IV) на дофаминергическую систему, участвую-щую в регуляции полового поведения;

• общее улучшение качества жизни.Сохранение и улучшение сексуальной функции

может иметь благоприятные последствия в видеулучшения приверженности терапии и, следова-тельно, улучшения эффективности терапии и сер-дечно-сосудистого прогноза ) [6,].

Помимо общепринятых показаний к назначениюБРАТ1 – АГ, ХСН, диабетическая нефропатия, на се-годняшний день изучаются перспективы их приме-нения при остром ИМ, для профилактики АГ у лю-дей с повышенным нормальным АД, а также примерцательной аритмии. Если раньше БРАТ1 исполь-зовали в случае непереносимости больными иАПФ,в настоящее время данный класс препаратов можетиспользоваться в качестве средств первого ряда [1].Так, накопленная доказательная база позволилавпервые в 2007 г. Американскому управлению поконтролю за продуктами питания и лекарствами(FDA) с целью достижения целевых значений АДрекомендовать полнодозовую фиксированную ком-бинацию ирбесартана с гидрохлоротиазидом в каче-стве терапии первой линии не только больным с тя-желой АГ, но и всем пациентам с АГ 2 степени, итем, кому потенциально потребуется назначениедвух и более препаратов для достижения целевыхцифр АД [2].

Валсартан + гидрохлоротиазид входит в «Пере-чень жизненно необходимых и важнейших лекарст-венных средств», что делает его препаратом выборадля длительной антигипертензивной терапии у па-циентов различных возрастных категорий [3].

Таким образом, назначение валсартана, благодаряего уникальному профилю плейотропности и пере-носимости, с выраженным органопротективнымэффектом, с патогенетически обоснованным анти-гипертензивным действием, является залогом ус-пешного лечения АГ и ХСН у больных любого воз-раста и с различными сопутствующими заболева-ниями. Что, в конечном счете, в сочетании с высокойприверженностью пациентов к терапии приводит кулучшению сердечно-сосудистого прогноза.

Литература

1. Булдакова Н.Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клини-

ческой практике. РМЖ. Кардиология. 2008; 16: 11: 1567–1571.

2. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Антагонисты рецепторов ангио-

тензина II в кардиологической практике: современный взгляд на

проблему. РМЖ. 2008; 16: 11, 1604– 1609.

3. Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаева А.С. Нефропротек-

тивные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II. Опыт

применения препарата валсафорс в клинической практике. Кар-

диология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010; 2: 49–53.

4. Тарасенко Е.В., Табакман А.В., Янчукова М.В. Антагонист ре-

цепторов ангиотензина II Лориста в лечении гипертонической бо-

лезни. Новости медицины и фармации. Оригинальные исследова-

ния. 2010; 28–32.

5. Теплова Н.В., Евсиков Е.М. Блокатор ангиотензиновых рецеп-

торов валсартан (Диован®) в клинической практике. РМЖ. Клиниче-

ские рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. 2005;

13: 14: 944–947.

6. Подзолков В.И., Булатов В.А., Вигдорчик А.В. от имени группы

исследователей. Валсартан в повседневной клинической практике

России: антигипертензивный эффект и влияние на сексуальную

функцию у пациентов с артериальной гипертонией. РМЖ. Рацио-

нальная Фармакотерапия в Кардиологии 2010;6 (2).

7. Трубицына Н.П., .Кацая Г.В, Гончаров Н.П. и др. Эндокриноло-

гия. Эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероно-

вой системы у больных сахарным диабетом 2-го типа с диабетиче-

ской нефропатией. Consilium Medicum. 2007; 9: 9: 61–64.

8. ESH-ESC. Guidelinesfor the management of hypertension. 2010.

9. Hiroya Narumi, HiroyukiTakano, Satoshi Shindo, Miwa Fujita, Hi-

roshi Mizuma, Yoichi Kuwabara, Issei Komuro on behalf of the VART In-

vestigators. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protec-

tion in Japanese hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Ran-

domized Trial. Hypertension Research. 2011; 34: 62–69.

10. Smith D.G. et al. Markov modeling analysis of health and econo-

mic outcomes of therapy with valsartan versus amlodipine in patients

with type 2 diabetes and microalbuminuria. Journal Management Care

Pharmacy. 2004; 10: 26–32.

План научно – практических мероприятий и специализированных выставок

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Минздравсоцразвития России на II полугодие 2011 года

27 сентября Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы травматологии лицевого черепа»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

6–7 октября

Научно-практической конференции с международным участием и специализированная выставка «Испытание «Растворение» вфармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

6–7 октября

Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулёза у детей»

Специализированная выставка «Туберкулез – профилактика, диагностика и лечение туберкулёза у детей»

Место проведения: г. Москва, ул. Достоевского, д. 4, НИИ фтизиопульмонологии

7 октября

Научно-практическая конференция и специализированная выставка, посвященная 165-летию факультетской терапевтическойклиники им. В.Н.Виноградова и 80-летию член-корреспондента РАМН профессора В.И. Маколкина

Место проведения: г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 6, стр.1, ЦКК, конференц-зал, II этаж

13–14 октября

Всероссийская Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе»Специализированная выставка «Современные технологии и средства диагностики, надзора и профилактики инфекционных болезней»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

20–21 октября

VII Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Лучевая диагностика и научно-технический прогресс в урологии»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

3 ноября

IV Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

9 ноября

Научно-практическая конференция «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога и косметолога»

Специализированная выставка «Новые лекарственные препараты в дерматовенерологии и косметологии»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

17–18 ноября

Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному»

Специализированная выставка «Новые лекарственные препараты в педиатрии, питание и средства ухода за малышом»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

23–25 ноября

Научно-практическая конференция и специализированная выставка «Современные проблемы эффективности управления здравоохранением»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

24-25 ноября

IV Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией»

Место проведения: г. Москва, ул. Достоевского, д. 4, НИИ фтизиопульмонологии

25–26 ноября

IX Всероссийская научно-практическая конференция «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасныхпрофессий»

Место проведения: Культурный центр ФСБ России (г. Москва, ул. Большая Лубянка, д. 12)

08 декабря

Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Василенковские чтения»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

Университетский технопарк ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Тел: (499) 248-50-16; (495) 609-14-00 доб. 30-56, 30-58; факс: (495) 609-14-00 доб. 30-59;

http://www.mma.ru/nic/tex; e-mail: technopark@mma.ru

34

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

ТЕРА

ПИ

Я И

НГИ

БИТО

РАМ

И А

ПФ

Стуров Н.В. – к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН

Использованиеэналаприла

при ишемическойболезни сердца и фибрилляции

предсердий

Н.В. Стуров

Российский Университет Дружбы Народовим. П.Лумумбы, Москва

В статье приводится обзор исследований, показав-ших эффективность эналаприла во вторичной про-филактике инфаркта миокарда, а также в первич-ной и вторичной профилактике фибрилляциипредсердий. В статье подчеркивается, что энала-прил относится к «эталонным» ингибиторам АПФ субедительной доказательной базой и большим опы-том широкого использования в кардиологическойпрактике.

Ключевые слова: эналаприл, инфаркт миокарда,фибрилляция предсердий, профилактика.

Enalapril in coronary heart diseaseand atrial fibrillation

N.V.Sturov

People’s Friendship University of Russia,Moscow

The article presents the review of clinical trials, whichshowed the efficacy of enalapril in secondary preventionof myocardial infarction, as well as primary and secon-dary prevention of atrial fibrillation. The article empha-sized that enalapril may be considered as a "reference"ACE inhibitor with a convincing evidence base and ex-tensive experience of widely use in cardiology.

Keywords: myocardial infarction, atrial fibrillation,prevention, enalapril.

ВведениеКак известно, эналаприл относится к наиболее хоро-

шо изученным ингибиторам ангиотензинпревращаю-щего фермента (ИАПФ). Препарат продемонстриро-вал высокую эффективность при многих сердечно-со-судистых заболеваниях как в клинических исследова-ниях, так и в условиях реальной клинической практи-ки. Помимо непосредственно антигипертензивногодействия, позволяющего назначать препарат при арте-риальной гипертензии (АГ), способности положитель-но влиять на работу сердца и прогноз пациентов присердечной недостаточности (ХСН), улучшать функ-

цию почек при нефропатиях, эналаприл обладает ря-дом эффектов, которые дают возможность использо-вать его у пациентов с ишемической болезнью сердца(ИБС) и фибрилляцией предсердий (ФП).

Использование эналаприла при перенесенноминфаркте миокарда

Постоянный прием ИАПФ после инфаркта мио-карда в течение неопределенно долгого временипозволяет не только предупредить развитие ХСН,но и благоприятно сказывается на прогнозе в целом.Использование этих препаратов особенно показанопри уже имеющихся нарушениях сократимости ле-вого желудочка.

Из работ, в которых подтверждена эффективностьэналаприла во вторичной профилактике инфарктамиокарда, обращают на себя особое внимание ре-зультаты исследования SOLVD-Prevention [1]. В ис-следование были включены пациенты с фракциейвыброса левого желудочка 35% и менее, но не имев-ших в анамнезе и на момент включения симптомовХСН (группа плацебо n=2117, группа эналаприлаn=2111). У большинства пациентов в анамнезе имелсяперенесенный инфаркт миокарда (80%), около третибольных испытывали приступы стенокардии на мо-мент включения в исследование (34%), значительнаячасть имела АГ (37%). В течение первых 5 лет наблю-дения было установлено, что в группе эналаприла всравнении с плацебо достоверно реже наблюдаютсянеблагоприятные сердечно-сосудистые события. Так,уровень госпитализаций по поводу развития ХСНбыл ниже на 32%, так же был ниже уровень госпита-лизаций по любым причинам. На данном сроке отли-чий в частоте смертности между группами эналапри-ла и плацебо установлено не было, однако названныеизменения были выявлены через 12 лет от начала ис-следования. Было показано, что в группе плацебоумерли 56,4% включенных в исследование пациен-тов, а в группе эналаприла – 50,9% (p=0,001). Ожидае-мая продолжительность жизни оказалась больше упациентов из группы эналаприла [2, 3].

В ранние сроки инфаркта миокарда (в течениепервых 24 ч от начала развития клинической симп-томатики) ИАПФ показаны, главным образом,больным высокого риска (в первую очередь с об-ширным передним инфарктом); преимущества на-значения ИАПФ всем пациентам вне зависимостиот степени риска в крупных исследованиях (напри-мер, CONSENSUS II) выявлены не были [4]. Напрактике некоторые авторы рекомендуют назна-чать ИАПФ всем пациентам с острым инфарктоммиокарда и стабильной гемодинамикой, а затемпродолжать лечение препаратом в случае подтвер-ждения инфаркта передней стенки левого желудоч-ка или развития систолической дисфункции [5].

Еще в исследовании PRACTICAL было показано,что назначение эналаприла в течение первых 24 ч отначала развития клиники инфаркта миокарда спризнаками нарушения сократимости, фракция вы-броса увеличивается на 45–47% (р=0,005). Дилатацияполости левого желудочка у пациентов группы эна-лаприла определялась в меньшей степени (увеличе-ние конечного диастолического объема в среднем на4 мл против 14 мл у пациентов группы плацебо) [6].Назначение эналаприла в первые 24 часа при круп-ноочаговом инфаркте миокарда способствовало со-кращению зоны инфаркта и препятствовало дила-тации полости левого желудочка [7].

При назначении ИАПФ при остром инфарктемиокарда следует убедиться в отсутствии противо-показаний, к которым относятся: систолическое АДменее 100 мм рт. ст., гиповолемия, выраженная по-чечная недостаточность, двусторонний стеноз по-чечных артерий, беременность, непереносимостьИАПФ [8]. Эналаприл в таблетированной формерекомендуется назначать в начальной дозе 2,5 мг, сдальнейшим постепенным повышением до 10 мг 2раза в сутки [9]. Эналаприл сначала можно вводитьвнутривенно в виде эналаприлата, с последующимпереходом на пероральный прием.

Использование эналаприла для профилактикиразвития ФП de novo

Развитие ФП при ХСН считается независимымпредиктором неблагоприятного исхода. Один лишьриск госпитализаций при появлении ФП увеличи-вается у таких пациентов на 76% [10]. Основнуюопасность представляет риск тромбоэмболий. Какизвестно, ИАПФ препятствуют ремоделированиюмиокарда, тормозят развитие фиброза, что в итогетормозит развитие ишемии. Хроническую ишемиюи фиброз можно считать одними из основных при-чин развития наджелудочковых и желудочковыхнарушений ритма, в том числе фатальных. Способ-ность ИАПФ препятствовать формированию ФПбыла показано на примере эналаприла при ретро-спективном анализе результатов исследованияSOLVD [11].

В данный ретроспективный анализ были включе-но 374 пациента с ХСН (186 – группа эналаприла,188 – группа плацебо) из исследования SOLVD, ос-новным критерием включения было отсутствие ФПв анамнезе и наличие постоянного синусового рит-ма. Средняя продолжительность наблюдения соста-вила 2,9 года. Группы пациентов статистически неотличались по возрастно-половой структуре (сред-ний возраст около 57 лет) и сердечно-сосудистомуанамнезу. Так, в группе эналаприла инфаркт мио-карда в анамнезе имели 93,6% пациентов, в группеплацебо – 86,7%. Все пациенты получали практиче-ски одинаковую базисную терапию (табл. 1).

Оказалось, что применение эналаприла ведет кдостоверному снижению риска развития ФП (табл.2 [11, 12]). В группе эналаприла ФП развилась к кон-цу наблюдения у 5,4% пациентов против 23,9%больных группы контроля. Был сделан вывод, чтоэналаприл достоверно и существенно уменьшаетриск развития ФП у пациентов с ХСН.

Использование эналаприла для профилактикирецидива ФП

В целом, ФП является наиболее распространен-ным видом нарушения ритма сердца, усугубляяпрогноз больных, в особенности риска тромботиче-ского инсульта. Поэтому восстановление и поддер-жание синусового ритма у тех пациентов, которымпоказан этот способ лечения ФП, является важнойзадачей. Эффективность эналаприла в профилак-тике повторных приступов ФП показана в исследо-вании с участием пациентов, которым была прове-дена электрическая кардиоверсия, после которойчастота рецидивов ФП, несмотря на эффективностьсамой процедуры, остается высокой. Частично этоможно объяснить проаритмогенным действием не-которых антиаритмических средств, однако боль-шой вклад вносят структурные изменения тканимиокарда предсердий, повышение концентрациирецепторов к ангиотензину II, что способствует про-цессам фиброза [13].

36

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

ТЕРА

ПИ

Я И

НГИ

БИТО

РАМ

И А

ПФ

В исследовании K.C.Ueng и соавт. [14] пациенты сФП (длительностью более 3 мес) были разделены нагруппы приема только амиодарона (n=75) и амиода-рона с эналаприлом (n=70). Затем, через 4 нед былапроведена кардиоверсия. Важно отметить, что всепациенты получали в необходимой дозе варфарин;сартаны не назначались никому (табл. 3).

При последующем наблюдении (средний период –270 дней) было установлено, что у пациентов, полу-чавших эналаприл, наблюдалось меньшее число ре-цидивов ФП (табл. 4) [14, 15].

Снижение общей частоты неблагоприятныхсердечно-сосудистых событий

Эффективность эналаприла показана не толькопо каждой отдельно взятой патологии, но и в по-пуляционных исследованиях. Интерес подобныеработы вызывают потому, что в них анализируютсярезультаты использования препаратов в реальнойклинической практике, т.е. с участием пациентовпрактически всех возрастных категорий, со множе-ством разнообразных сопутствующих заболеваний,чего нельзя достичь при поведении контролируе-мых исследований с жесткими критериямивключения.

Интерес представляет работа P.Russo и соавт.[16], проведенная на уровне первичного звеназдравоохранения. В довольно продолжительноекогортное исследование после анализа базы меди-цинских данных, включающей 356 000 историй бо-

лезней, были включены 7500 пациентов с АГ (4092женщин, 3408 мужчин; средний возраст 68 лет), по-лучавших амлодипин (29,7%) или эналаприл(70,3%) и не имевших в анамнезе сердечно-сосуди-стых событий. Первое назначение препаратовдолжно было приходиться на период с начала 1996г. до конца 2000 г. Средний период наблюдения со-ставил 4,5 года. В исследовании учитывали всевновь развивающиеся сердечно-сосудистые собы-тия, которые наблюдались у пациентов, а именно:развитие ИБС, острого инфаркта миокарда, тран-зиторных ишемических атак, ишемического ин-сульта, ХСН, атеросклеротического и аневризмати-ческого поражения крупных сосудов, хроническойпочечной недостаточности.

В итоге сердечно-сосудистых осложнений оказа-лось выше в группе пациентов, получавших амлоди-пин (54 случая на 1000 пациенто-лет против 46 слу-чаев на 1000 пациенто-лет в группе эналаприла,p=0,007). Риск развития сердечно-сосудистых ослож-нений на фоне амлодипина оказался на 17% выше,чем при использовании эналаприла (p=0,007). Былотакже установлено, что пациентам, получавшимэналаприл, реже требовалась госпитализация в ста-ционар (42 против 50 случаев на 1000 пациенто-лет вгруппе амлодипина). Касательно комбинированнойтерапии, было показано, что сочетание эналаприлас тиазидным диуретиком наиболее выгодно в планеснижения риска сердечно-сосудистых осложнений(p<0,001).

Таблица 1. Базисная фармакотерапия пациентов в исследовании SOLVD

Препараты Группа пациентов, получавших плацебо, % Группа пациентов, получавших эналаприл,%

Антиаритмические средства 4,8 4,8

Бета-адреноблокаторы 21,3 20,4

Диуретики 46,8 44,1

Дигоксин 37,2 30,7

Блокаторы кальциевых каналов 44,4 40,7

Антиагреганты 37,2 41,9

Таблица 2. Частота случаев развития ФП de novo

Оцениваемый параметр Группа пациентов, получавших эналаприл Группа пациентов, получавших плацебо

Всего случаев развития ФП de novo 10 (5,4%) 45 (23,9%)

пароксизмальная форма 8 43

постоянная форма 2 2

Случай требовал электрической кардиоверсии 1 5

Снижение абсолютного риска развития ФП -185,6‰ –

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕАнтигипертензивное, сосудорасширяющее.Ингибирует АПФ и в результате снижает образование ангиотензина II изангиотензина I, устраняя, таким образом, сосудосуживающее действиепоследнего. Снижает ОПСС, уменьшает пред- и постнагрузку на миокард.Снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯГипотензивный эффект при приеме внутрь развивается через 1 ч, достига-ет максимума через 4–6 ч и сохраняется до 24 ч. У некоторых больных длядостижения оптимального уровня АД необходима терапия на протяжениинескольких недель. При сердечной недостаточности заметный клиниче-ский эффект наблюдается при длительном лечении – 6 мес и более.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫВнутрь. Начальная доза – 5 мг 1 раз в сутки, а у больных с патологиейпочек или принимающих мочегонные препараты – 2,5 мг 1 раз в сутки.При хорошей переносимости и необходимости доза может быть увеличе-на до 10–40 мг/сут однократно или в два приема.

ПОКАЗАНИЯАртериальная гипертензия (в том числе реноваскулярная гипертензия),хроническая сердечная недостаточность и бессимптомная дисфункциялевого желудочка (в составе комбинированной терапии).

Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормле-нии грудью, Побочные действия, Передозировка, Меры предосторожно-сти – см. в инструкции по применению препарата.

БЕРЛИПРИЛ® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) Эналаприл

Таблетки 5 мг; 10 мг; 20 мг

Информация о препарате

37

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯ

Особенности препарата Берлиприл®

Как отмечалось в целом ряде работ, степень аб-сорбции разных препаратов ИАПФ значительноварьирует. У пациентов с замедленной кишечноймоторикой время воздействия агрессивной среды напрепарат увеличивается, повышается степень гидро-лиза. Таким образом, чем дольше пролекарство на-ходится в просвете кишки, тем больше его активно-го, но хуже всасывающегося метаболита, которыйобразуется еще до попадания в кровоток (например,биодоступность эналаприла при приеме внутрь –60–70%, а его активного метаболита эналаприлата –около 10%) [17].

Лекарственная форма препарата Берлиприл®

(действующее вещество – эналаприл, Берлин-ХемиАГ/Менарини групп, Германия), имеет так называе-мую систему внутренней стабилизации, что досто-верно повышает устойчивость препарата к средежелудка и кишечника [18, 19].

ЗаключениеЭналаприл относится к «эталонным» ИАПФ с

убедительной доказательной базой и большим опы-том широкого использования в кардиологическойпрактике. Препарат успешно используется во вто-ричной профилактике инфаркта миокарда, первич-ной и вторичной профилактике развития фибрил-ляции предсердий. Имеются когортные исследова-ния, в которых показана сравнительно более высо-кая эффективность эналаприла в первичной про-филактике неблагоприятных сердечно-сосудистыхсобытий. При выборе препарата эналаприла следу-ет учитывать особенности лекарственной формы,которые должны обеспечивать защиту действующе-го вещества от гидролиза.

Литература.

1. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-

year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic

dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372):

1843–8.

2. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-year

survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dys-

function: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843–8.

3. Enalapril maleate. National Library of Medicine information about

marketed drug (DaylyMed). Avaliable on website: http://dailymed.

nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=4946.

4. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early admini-

stration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarc-

tion. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival

Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 678–84.

5. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician.

2002 Aug 1; 66 (3): 461–8.

6. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G. et al. Comparison of enalapril

versus captopril on left ventricular function and survival three months af-

ter acute myocardial infarction (the "PRACTICAL" study). Am J Cardiol.

1994 Jun 15; 73 (16): 1180–6.

7. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. Effect of early enala-

pril therapy on left ventricular function and structure in acute myocardial

infarction. Am J Cardiol. 1995 Oct 15;76(11):764-70.

8. Рекомендации ВНОК по рациональной фармакотерапии боль-

ных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: 2009; 58.

9. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболе-

ваний: Рук. для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н.

Беленкова. М.: Литтерра, 2011; 752.

10. Bourassa M.G., GurnО O., Bangdiwala S.I. et al. Natural history

and patterns of current practice in heart failure. J Am Coll Cardiol. 1993;

22: Suppl A: 14A–19A.

11. Vermes E., Tardif J.C., Bourassa M.G. et al. Enalapril decreases

the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunc-

tion: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)

trials. Circulation. 2003 Jun 17; 107 (23): 2926–31.

Таблица 4. Частота повторного развития ФП

ПараметрГруппа пациентов,

получавших амиодарон

Группа пациентов,получавших амиодарон

с эналаприломЧастота повторного развития ФП 42,7% 25,7%

Снижение абсолютного риска повторного развития ФП при использовании эналаприла – -169,5д

Среднее время до повторного развития ФП, дней 28±64 81±97

ЧСС к концу периода наблюдения (уд. в мин) 72±11 70±12

Примечание. ЧСС – частота сердечных сокращений

Таблица 3. Характеристика групп пациентов, включенных в исследование Ueng K.C. (2003)

Характеристика групп пациентовГруппа пациентов, получавших амиодарон

(n=75)Группа пациентов, получавших амиодарон

с эналаприлом (n=70)

Средний возраст, лет 64±8 66±7

Мужчин/женщин 49/26 45/25

Средняя продолжительность ФП, месс 40,5±29,5 37,1±23,2

Средняя ЧСС в мин 81±13 81±14

Сопутствующая ИБС 18,6% 20,0%

Патология митрального клапана 16,0% 17,1

Сопутствующая АГ 33,3% 31,4%

Дилатационная кардиомиопатия 13,3% 17,1%

Сахарный диабет 16,0% 24.3%

ХСН I-II ФК 90,7% 91,4%

ХСН III ФК 9,3% 8,6%

Сопутствующий дигоксин 8,0% 10,0%

Сопутствующие ББ 13,3% 15,7%

Диуретики 12% 10%

Варфарин 100% 100%

Сартаны 0 0

Патогенетическаятерапия

дисметаболическихполиневропатий

О.Е.Зиновьева, Ю.Ф.Казанцева

Кафедра нервных болезней Первого МГМУим. И.М.Сеченова

В статье представлены данные по диагностике, па-тогенезу и схемам лечения полиневропатий. Под-тверждена клиническая эффективность и безопас-ность использования Мильгаммы и Мильгаммыкомпозитум в лечении дисметаболических полинев-ропатий. При алкогольной полиневропатии основ-ное действие указанных препаратов направлено навозмещение количественного дефицита нейротроп-ных витаминов (заместительная терапия), а при са-харном диабете их эффективность обусловлена воз-действием на основные патогенетические механиз-мы развития диабетической полиневропатии – акти-вацию транскетолазы и предотвращение накопле-ния продуктов избыточного гликирования.

Ключевые слова: диабетическая полиневропатия,алкогольная полиневропатия, лечение, Мильгамма,Мильгамма композитум.

Pathogenetic treatment of dysmetabolic polyneuropathies

O.E.Zinovieva, Yu.F.Kazantseva

First Moscow Medical State University namedby I.M.Sechenov, Moscow

Data related to pathogenesis, diagnostic and trea-tment of polyneuropathies are presented. Clinical effi-cacy and safety of Milgamma and Milgamma composi-

tum in treatment of dysmetabolic polyneuropathies areconfirmed. In alcohol polyneuropathy main effect ofthese medications associated with correction of deficitof neurotropic vitamins (substitutive therapy), in dia-betes mellitus they affect main pathogenic mechanismsof polyneuropathy development (activation of transke-tolase and prevention of accumulation of excessive gli-cation products).

Keywords: diabetic polyneuropathy, alcoholic polyne-uropathy, treatment, Milgamma, Milgamma composi-tum.

Полиневропатии – заболевания периферическойнервной системы, в основе которых лежит диффуз-ное поражение периферических нервов. На долю по-линевропатий приходится более 50% всех болезнейпериферической нервной системы. Диагностика по-линевропатического синдрома, как правило, не вы-зывает затруднений, так как имеет достаточно четкиеклинические проявления в виде нарушения чувстви-тельности различных модальностей, двигательногодефекта, сопровождающегося снижением или выпа-дением сухожильных рефлексов, а также вегетатив-но-трофических расстройств. В то же время, несмот-ря на развитие нейрофизиологических, морфологи-ческих, иммуногистохимических и генетических ме-тодов исследования около 20% всех полиневропатийявляются идиопатическими. В этих случаях причинаразвития полиневропатического синдрома остаетсянеизвестной, а этиотропное лечение невозможно, чтоделает особенно актуальным изучение механизмовповреждения периферических нервов с целью про-ведения патогенетически обоснованной терапии.

К наиболее распространенным этиологическимфакторам поражения периферических нервов от-носятся хроническая алкогольная интоксикация(ХАИ) и сахарный диабет (СД), на долю которыхприходится около 2/3 всех случаев полиневропатий.При СД и ХАИ причина повреждения перифериче-ских нервов известна, поэтому диабетическая(ДПН) и алкогольная (АПН) полиневропатии могутрассматриваться как модели для изучения различ-ных дисметаболических и токсических невропатий,в том числе и тех, где этиологический фактор оста-ется неустановленным. Частота поражения перифе-рических нервов при СД и ХАИ, по данным разныхавторов, варьирует от 15 до 90% [7, 21]. Такой диапа-зон колебаний обусловлен как особенностями об-следованного контингента больных, так и исполь-

Зиновьева О.Е. – д.м.н.Казанцева Ю.Ф. – к.м.н.

12. Anand K., Mooss A.N., Hee T.T. et al. Meta-analysis: inhibition of

renin-angiotensin system prevents new-onset atrial fibrillation. Am He-

art J. 2006; 152: 217–22.

13. Nakashima H., Kumagai K., Urata H. et al. Angiotensin II antago-

nist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation. Circulation. 2000;

101: 2612–7.

14. Ueng K.C., Tsai T.P., Yu W.C. et al. Use of enalapril to facilitate si-

nus rhythm maintenance after external cardioversion of long-standing

persistent atrial fibrillation. Results of a prospective and controlled stu-

dy. Eur Heart J. 2003 Dec; 24 (23): 2090–8.

15. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. Prevention of atrial fib-

rillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin

receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:

1832–9.

16. Russo P., Capone A., Sturani A. et al. Frequency of cardiovascular

events in patients treated with anti hypertensive agents: A cohort study

based on claims data generated by primary care practice. Current The-

rapeutic Research. 2004; 65 (5): 398–412.

17. Стуров Н.В. Применение эналаприла при артериальной ги-

пертензии и хронической сердечной недостаточности: патофизио-

логическое обоснование и доказательная база. Трудный пациент.

2011; 9: 5: 13–16.

18. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary

study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on ef-

fectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharma-

ceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini

Polska Sp. z o.o. 2004.

19. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ.

Трудный пациент. 2007; 12–13: 37–42.

ЗАБО

ЛЕВ

АН

ИЯ

ПЕР

ИФ

ЕРИ

ЧЕС

КОЙ

НЕР

ВН

ОЙ

СИ

СТЕМ

ЫТр

удны

й па

циен

т №

7, Т

ОМ 9

, 201

1

38

40

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

ЗАБО

ЛЕВ

АН

ИЯ

ПЕР

ИФ

ЕРИ

ЧЕС

КОЙ

НЕР

ВН

ОЙ

СИ

СТЕМ

Ы

зуемыми методами диагностики. Широкое внедре-ние в клиническую практику методов электромио-графии и количественного сенсорного и вегетатив-ного тестирования позволяет диагностировать пора-жение периферического нейромоторного аппаратана доклинической стадии, а также выявлять веду-щий патогенетический механизм повреждения пе-риферических нервов [2].

В настоящее время принято разделение всех поли-невропатий на аксонопатии, в основе патогенеза ко-торых лежит первичное повреждение осевых ци-линдров нервов, и миелинопатии, характеризую-щиеся нарушением функции проводимости вслед-ствие поражения миелиновых оболочек. Однако та-кое разделение возможно лишь на ранних стадияхпатологического процесса, так как по мере прогрес-сирования заболевания развивается сочетанное по-вреждение, как осевых цилиндров, так и миелино-вых оболочек нервов.

Выделяют следующие стадии течения полиневро-патий [21]:• стадия 0 – полиневропатия отсутствует;• стадия 1 – асимптомная (субклиническая) поли-

невропатия;• стадия 2 – клинически проявляющаяся полиневро-

патия;• стадия 3 – полиневропатия с выраженным функ-

циональным дефектом (сенсорно-моторно-вегета-тивная полиневропатия).Таким образом, 1 и 2 стадии заболевания предпо-

лагают наличие полиневропатии без выраженногофункционального дефекта, а 3 стадия – полиневро-патию с наличием такового. Указанное разделениеимеет практическое значение, так как тактика веде-ния пациентов во многом определяется стадией за-болевания.

Использование современных нейрофизиологиче-ских методов исследования позволяет диагностиро-вать ДПН и АПН на субклинической (асимптомной)стадии. Именно на этой стадии, когда повреждениепериферических нервов носит обратимый харак-тер, терапевтические мероприятия являются наибо-лее эффективными.

Патогенез алкогольной и диабетической невропа-тии представляет собой сложный многоступенча-тый процесс. Хроническая гипергликемия являетсяпусковым механизмом в развитии ДПН и запускаеткаскад метаболических нарушений приводящих кповреждению различных систем организма (рис. 1).

Хроническая гипергликемия при СД приводит кнакоплению глюкозы внутри клеток, в том числе втелах нейронов и в эндотелии сосудов. В этих усло-виях утилизация глюкозы путем гликолиза стано-вится невозможной, и включаются альтернативныепути ее метаболизма: активация полиолового и гек-созаминового путей, активация протеинкиназы С инеферментных процессов гликирования [16, 25].Установлено также, что у больных СД не эффекти-вен и резервный пентозофосфатный путь утилиза-ции глюкозы вследствие функциональной недоста-точности одного из ключевых ферментов – транске-толазы. Промежуточные продукты метаболизмаглюкозы, обладающие токсичными свойствами, на-капливаются в нервной ткани и стенках сосудов,приводя к развитию диабетической ангиопатии иневропатии [24]. Данные метаболические расстрой-ства провоцируют нарушения энергетического об-мена вследствие повреждения мембран митохонд-рий, накоплению свободных радикалов, функцио-нальной недостаточности антиоксидантных фер-ментов и развитию оксидантного стресса, который,в свою очередь, усиливает процессы неферментногогликирования [17, 18]. Накопление конечных про-дуктов избыточного гликирования (КПИГ) отмеча-ется уже на стадии снижения толерантности к глю-козе, то есть являются одним из первых механизмовкаскада патологических реакций, приводящих кразвитию осложнений СД [27].

Доказана тесная взаимосвязь метаболических на-рушений и состояния эндоневрального кровотока,причем роль связующего звена отводится процессамизбыточного неферментного гликирования белков споследующим накоплением КПИГ [26]. Измененияпроисходят в различных белковых структурах нерв-ного волокна, включая нейрофиламенты и шван-новские клетки, что приводит к нарушению аксо-

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕНейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздей-ствие на воспалительные и дегенеративные заболевания нервов и дви-гательного аппарата. Улучшают работу периферической нервной систе-мы. Тиамин играет ключевую роль в метаболизме углеводов, а также вцикле Кребса с последующим участием в синтезе ТПФ (тиамин пирофос-фат) и АТФ (аденозин трифосфат). Пиридоксин участвует в регуляцииобмена ключевых нейромедиаторов и аминокислот. Особенностью дан-ных препаратов является синергизм компонентов, проявляющийся в по-ложительном влиянии на нервную и нейромышечную системы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮВ качестве патогенетического и симптоматического средства в составекомплексной терапии заболеваний и синдромов нервной системы раз-

личного происхождения: невралгия, неврит, парез лицевого нерва, рет-робульбарный неврит, ганглиониты (включая опоясывающий лишай),плексопатия, нейропатия, полинейропатия (диабетическая, алкогольнаяи др.), ночные мышечные судороги, особенно у лиц старших возрастныхгрупп, неврологические проявления остеохондроза позвоночника: ради-кулопатия, люмбоишалгия, мышечно-тонические синдромы.

Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при бере-менности и в период лактации, Способ применения и дозы, Побочноедействие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственнымисредствами – см. в инструкции по применению препарата.

МИЛЬГАММА КОМПОЗИТУМ (драже)(Верваг Фарма, Германия)

Информация о препарате

Рис. 1. Патогенез дистальной симметричной диабетическойневропатии

41

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

НЕВ

РОЛ

ОГИ

Янального транспорта и повреждению миелиновыхоболочек нервов. Также одним из предрасполагаю-щих механизмов развития ДПН является дефицитнейротрофического обеспечения, осуществляемыйфакторами роста. Выявлено снижение их содержа-ния при СД, что соотносится с тяжестью поврежде-ния периферических нервов и микрососудистых на-рушений [22].

Патогенез АПН до настоящего времени до концане выяснен. Обсуждается два основных патогенети-ческих механизма: прямое токсическое действиеэтанола и его метаболитов, и дефицит витаминовгруппы В, в частности тиамина, вследствие недоста-точного питания и/или нарушения всасывания(синдром мальабсорбции) (рис. 2).

Активной формой тиамина является тиаминди-фосфат, который служит кофактором несколькихферментов, участвующих, главным образом, в ката-болизме углеводов, биосинтезе ряда составных эле-ментов клетки, продукции составляющих для защи-ты от оксидантного стресса, для синтеза пентоз, яв-ляющихся предшественниками нуклеиновых кислот.Алкоголь уменьшает всасывание тиамина в тонкойкишке, сокращает запас тиамина в печени, снижаетего внутриклеточное фосфорилирование, что приво-дит к сокращению активной формы этого витамина[29, 30]. В организме тиаминдефицитное состояниесопровождается различными изменениями метабо-лизма глюкозы. В результате снижается встраиваниелипидов в миелин; нарушается биосинтез и метабо-лизм нейромедиаторов; образуются зоны лактатаци-доза с внутриклеточным накоплением кальция, кото-рые составляют нейротоксический эффект алкоголя.

Прямое токсическое действие этанола и его мета-болитов на нейроны обусловлено индуцированиемглутаматной нейротоксичности, в результате сни-жения выработки белка нейрофиламентов или на-рушения быстрого аксонального транспорта [30].Вследствие нарушенного метаболизма этанола об-разуются цитотоксические белки, обратимо пора-жающие клетки нервной системы. Также обсужда-ется роль основного метаболита этанола – ацеталь-дегида в нарушении синтеза белков миокарда и ске-летных мышц. В случаях хронической алкогольнойинтоксикации в связи со снижением активностиальдегиддегидрогеназы в печени значительно по-вышается концентрация ацетальдегида в крови.Предполагают, что этанол и ацетальдегид могутоказывать прямое повреждающее воздействие наскелетную мускулатуру и миокард, а также усили-вать процессы перекисного окисления, приводя кизбыточному образованию свободных радикалов иразвитию окислительного стресса. Проведенное вВеликобритании клиническое исследование показа-ло снижение содержания α-токоферола в кровипри хроническом алкоголизме, что свидетельство-вало о несостоятельности эндогенной антиокси-дантной системы [37].

Таким образом, патогенез ДПН и АПН представ-ляет собой многофакторный процесс. Гиперглике-мия при СД и этанол в случаях ХАИ являются пус-ковыми механизмами, приводящими к разнообраз-ным метаболическим нарушениям. Первостепенноезначение в лечении СД и его осложнений имеет кор-рекция углеводного обмена. Доказано, что поддер-жание нормальных показателей гликемии (HbA1C<7,0%) значительно уменьшает риск развития диабе-тической невропатии у больных СД I типа (DiabetesControl and Complications Trial, DCCT) [20]. Однакорезультаты исследований у больных СД II типа (Uni-ted Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) по-

казали, что интенсивная инсулинотерапия не пред-отвращает развитие ДПН и не приводит к регрессуимеющихся симптомов поражения периферическихнервов [36]. Развитие осложнений СД даже пристрогом контроле уровня гликемии связывают с фе-номеном «метаболической памяти», который можетсохраняться в течение нескольких лет [19].

При хроническом алкоголизме основу этиотроп-ного лечения составляет отказ от приема алкоголя всочетании с полноценным питанием. При наличииполидефицитарного состояния показана замести-тельная терапия витаминами группы В, в первуюочередь тиамином, препаратами фолиевой кислоты[1, 5]. Ранее считалось, что даже при длительномежедневном употреблении алкоголя (100 г этиловогоспирта в сутки в течение 5–10 лет) его отмена приво-дит к регрессу клинических проявлений АПН [28].Однако детальное нейрофизиологическое и морфо-логическое исследование пораженных нервов имышц показало, что в случаях тяжелой хроническойалкогольной невропатии даже через 5 лет после от-мены алкоголя не происходит регресса клиническихи морфологических признаков заболевания [12].

Полученные данные делают особенно актуальны-ми поиски новых методов патогенетической терапииДПН и АПН, так как проведение только этиотроп-ной терапии не позволяет предотвратить развитие ипрогрессирование их клинических проявлений.

Многофакторный характер патогенеза ДПН иАПН определяет различные подходы к лечению.Учитывая, что важным звеном их развития являетсяоксидантный стресс, представляется целесообраз-ным использование в лечении антиоксидантов, впервую очередь α-липоевой кислоты (α-ЛК). Резуль-таты клинических испытаний показали эффектив-ность препаратов α-ЛК в терапии различных токси-ческих и дисметаболических полиневропатий [39].

К основным биологическим свойствам α-ЛК отно-сят [3]:• улучшение трансмембранного транспорта глюко-

зы с активацией процессов окисления глюкозы;• снижение интенсивности процессов гликирования

белка;• антиоксидантный эффект;• снижение концентрации жирных кислот в плазме;• снижение содержания общего холестерина и его

эфиров в крови;• повышение устойчивости клеток к гипоксии;• предупреждение ингибирования активности NO.

Благодаря указанным свойствам α-ЛК находитприменение в лечении ДПН и АПН, так как одно-временно воздействует одновременно на несколькозвеньев патогенеза. В частности при лечении Тио-гаммой («Верваг фарма», Германия) существенныйклинический эффект выявлялся уже после первых10 дней внутривенных инфузий [10]. Отмечалосьуменьшение выраженности невропатической боли,парестезий, крампи. При клиническом неврологи-

Рис. 2. Патогенез алкогольной полиневропатии

ческом обследовании определялось уменьшение зо-ны чувствительных расстройств, а при наличии дви-гательного дефекта – нарастание силы в ногах.Сравнение результатов показало, что симптомы по-линевропатии регрессировали быстрее у тех паци-ентов, которые после внутривенной терапии полу-чали курс Тиогаммы в таблетках. Важно отметитьхорошую переносимость препаратов α-ЛК и низ-кую частоту побочных эффектов при их приеме.

Еще одной возможностью влиять на патогенетиче-ские механизмы формирования ДПН и АПН являет-ся применение витаминов группы В, которые тради-ционно используются для лечения различных невро-патий. Известно, что тиамин (витамин В1) оказываетвлияние на процессы регенерации поврежденныхнервных волокон, а также обеспечивает энергией ак-сональный транспорт. Пиридоксин (витамин В6) под-держивает синтез транспортных белков в нервах, ко-баламин (витамин В12) влияет на структурные компо-ненты клеточных мембран (таблица).

Установлено, что у больных СД нарушена работафермента транскетолазы. Этот фермент способенуменьшать патологическое накопление промежуточ-ных продуктов метаболизма глюкозы, вызывающихнарушение микроциркуляции, а также развитиефункционального и структурного дефекта нервныхволокон. Его кофактором является тиаминдифос-фат – активная форма тиамина. Повышением уров-ня витамина В1 внутри клетки можно увеличить ак-тивность транскетолазы, направить глюкозу по пен-тозофосфатному пути и предотвратить ее поступле-ние в пути альтернативного метаболизма, а значит,предотвратить поражение нейронов. Показано, чтовведение тиамина увеличивает при СД активностьтранскетолазы в 2,5 раза [25]. При этом происходитторможение основных метаболических процессов,формирующих патологические изменения клеточ-ных структур и сосудистой стенки.

Учитывая низкую биодоступность водораствори-мой формы витаминов В, более целесообразно ис-пользовать в лечении жирорастворимую формутиамина – бенфотиамин (БФ).

К преимуществам БФ по сравнению с водораство-римым тиамином относятся [6, 9]:• высокая биодоступность (в 5 раз выше тиамина и

других аллитиаминов);• резистентность к тиаминазе кишечника;• низкая токсичность;• хорошая переносимость.

Основным показанием для применения БФ яв-ляется доказанный в клинических и эксперимен-тальных исследованиях дефицит витамина В1 убольных СД 1 и 2 типа (рис. 3) [35].

В экспериментальном исследовании выявленаспособность БФ активировать ангиогенез и ингиби-ровать апоптоз [15, 23]. Проведено несколько конт-ролируемых клинических исследований, в частно-сти многоцентровое двойное слепое плацебоконт-ролируемое исследование BENDIP (Benfotiamine indiabetic polyneuropathy), доказавших эффектив-ность БФ в терапии клинических проявлений ДПН[32, 33]. Подтвержден дозозависимый эффект пре-парата. Следует отметить, что наиболее чувстви-тельным симптомом к действию БФ оказалась нев-ропатическая боль. Обсуждается возможность дей-ствия препарата непосредственно на сенсибилизи-рованные болевые рецепторы, получены также дан-ные о влиянии БФ на метаболизм нейро-трансмиттеров – серотонина и ГАМК, регулирую-щих восприятие болевых ощущений [6, 11]. Крометого, на фоне приема БФ отмечалось уменьшениевыраженности сенсорных нарушений, увеличениескорости распространения возбуждения по нервамконечностей [34]. В первую очередь, улучшаласьвибрационная чувствительность, что указывало навосстановление функции самых быстропроводящиххорошо миелинизированных волокон. Полученныерезультаты подтверждались при электромиографи-ческом исследовании, в ходе которого отмечалосьувеличение СРВ по двигательным и чувствительнымволокнам нервов конечностей.

В свою очередь АПН является классической моде-лью токсической и дефицитарной невропатии.Уменьшение концентрации тиамина в крови отме-чается у 40–80% лиц с хроническим алкоголизмом.Клинически дефицит тиамина проявляется острымили подострым развитием симметричной полинев-ропатии, причем двигательные нарушения преобла-дают над чувствительными, в патологический про-цесс нередко вовлекаются верхние конечности. В це-лом неврологическая симптоматика у больных с де-фицитом тиамина прогрессирует более быстрымитемпами, чем в случаях АПН с нормальным содер-жанием тиамина. В связи с этим витамины группы Вшироко используются в терапии пациентов с ХАИ.Проведенное в Германии двойное слепое рандоми-зированное исследование подтвердило эффектив-ность терапии БФ в дозе 300 мг/сут в течение 8 нед в

42

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

ЗАБО

ЛЕВ

АН

ИЯ

ПЕР

ИФ

ЕРИ

ЧЕС

КОЙ

НЕР

ВН

ОЙ

СИ

СТЕМ

ЫСвойства витаминов группы В

Нейотропное действие В1 Другие эффекты В1

• Улучшает проводимость по нерву • Антиоксидантный

• Аксональный транспорт • Блокада неферментного гликирования

• Модулирует нервно-мышечную передачу • Активация транскетолазы

Нейотропное действие В6 Другие эффекты В6

• Обеспечение синаптической передачи • Антиагрегантный

• Участие в синтезе ГАМК • Улучшение абсорбции

• Блокада гликирования белков

Нейотропное действие В12 Другие эффекты В12

• Участие в синтезе миелиновой оболочки • Регуляция функции желудочно-кишечного тракта

• Анальгезия

Рис. 3. Схема действия бенфотиамина

43

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

НЕВ

РОЛ

ОГИ

Яотношении таких симптомов АПН, как боль, паре-стезии, онемение, двигательные нарушения [38].

Водорастворимый тиамин (гидрохлорид, нитрат,дисульфид) применяется в виде внутримышечныхинъекций или внутривенных инфузий, жирораство-римый тиамин – в форме драже. БФ входит в составМильгаммы композитум («Верваг Фарма», Герма-ния). Драже Мильгамма композитум содержит 100мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. ПрепаратМильгамма для инъекций, помимо тиамина (100 мг),содержит также пиридоксин (100 мг) и цианокоба-ламин (1000 мг). В состав драже Мильгамма компо-зитум и инъекций Мильгаммы входит витамин B6(пиридоксин). Его фосфорилированная форма слу-жит кофактором более чем 100 ферментам, регули-рует метаболизм аминокислот, что обеспечиваетнормализацию белкового обмена. Нейротропноедействие пиридоксина обеспечивается его участиемв синтезе различных медиаторов: катехоламинов,гистамина и гамма-аминомаслянной кислоты(ГАМК). Кроме того, он увеличивает внутриклеточ-ные запасы магния, играющего важную роль в об-менных, в частности, энергетических процессах и вдеятельности нервной системы. Предполагают, чтоактивный метаболит пиридоксина аминогуанидин,так же как и бенфотиамин предотвращает накопле-ние КПИГ, но другим путем, участвуя в нейтрализа-ции токсичного действия метилглиоксаля. Таким об-разом, витамины В1 и В6 разными способами воздей-ствуют на один из ведущих патогенетических меха-низмов развития полиневропатии. Витамин В12 со-держится только в инъекционной формеМильгаммы, поскольку длительный прием (более 2нед) может негативно повлиять на процессы крове-творения. Поэтому в драже Мильгамма композитумотсутствует данный компонент. Для коррекции на-рушений обмена, возникающих при сахарном диа-бете, важную роль играет анаболическая функцияцианокобаламина, а при лечении ДПН и АПН наи-более значимы его способность восстанавливатьструктуру миелиновой оболочки и уменьшать нев-ропатическую боль.

Экспериментальные и клинические исследованияпоказали, что компоненты нейротропных комплек-сов Мильгаммы и Мильгаммы композитум потенци-руют действие друг друга [34]. Серьезных побочныхэффектов при их использовании не отмечалось.

Выбор лекарственной формы определяется не-сколькими факторами. Для быстрого увеличенияконцентрации тиамина в плазме крови и клеткахлечение следует начинать с парентеральных формвведения. Внутривенные инфузии используются длялечения алкогольных полиневропатий с доказан-ным снижением уровня тиамина. У больных СД бо-лее предпочтительно внутримышечное введение. Засчет наличия в составе 20 мг местного анестетикалидокаина и небольшого (2 мл) объема ампул инъ-екции Мильгаммы практически безболезненны.

Следующим этапом является переход на приемдраже. В настоящее время наиболее широко комби-нация бенфотиамина и пиридоксина применяетсядля лечения ДПН в составе Мильгаммы компози-тум. Дополнительным доводом в пользу назначенияуказанного препарата больным СД являются ре-зультаты рандомизированного двойного слепогоплацебо-контролируемого исследования, продемон-стрировавшего улучшение функционального со-стояния периферических нервов на фоне терапииМильгаммой композитум [4, 8].

В соответствии с поставленными задачами все па-циенты в течение 6 нед получали либо Мильгамму

композитум (1 драже 3 раза в сутки), либо водора-створимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждоговнутримышечно) либо плацебо. Результаты иссле-дования показали, что в группе пациентов, получав-ших Мильгамму композитум, отмечался достовер-ный регресс субъективных и объективных клиниче-ских проявлений ДПН, по сравнению с больными,получавшими водорастворимые формы витаминовгруппы В или плацебо. Следует подчеркнуть, чтотолько на фоне терапии Мильгаммой композитумзафиксирована положительная динамика показате-лей скорости распространения возбуждения по нер-вам ног и амплитуды моторных и сенсорных отве-тов, являющаяся инструментальным подтверждени-ем нормализации структуры и функции перифери-ческих нервов. Обращает внимание, что при исполь-зовании Мильгаммы композитум отмечалось такжеулучшение функции вегетативных нервных воло-кон, на что указывала оптимизация вегетативнойрегуляции сердечного ритма [4, 11].

В целом, на сегодняшний день доказана патогенети-ческая значимость, клиническая эффективность ибезопасность использования Мильгаммы и Мильгам-мы композитум в лечении дисметаболических поли-невропатий. Так, при АПН основное действие указан-ных препаратов направлено на возмещение количе-ственного дефицита нейротропных витаминов (заме-стительная терапия), а при СД их эффективность об-условлена воздействием на основные патогене-тические механизмы развития ДПН – активациютранскетолазы и предотвращение накопления про-дуктов избыточного гликирования. Следует отметить,что нейротропные витамины группы В способствуюткак улучшению проводящей функции перифериче-ских нервов, так и их аксональной регенерации.

Учитывая современные представления о развитииДПН и АПН, более обоснованным является исполь-зование для их лечения комплекса нейротропныхвитаминов группы В и антиоксидантов, так как ука-занные препараты действуют на различные звеньяпатогенеза невропатий (рис. 4).

В терапии полиневропатий нередко применяютсяпрепараты, используемые для лечения невропати-ческой боли. Боль при ДПН и АПН является частымклиническим синдромом и относится к наиболеемучительным для пациента и резистентным к тера-пии проявлениям заболевания. Традиционно длялечения невропатической боли используются адъ-ювантные анальгетики, к которым относятся анти-депрессанты и антиконвульсанты. Развитие побоч-ных реакций в виде сонливости, нарушения коорди-нации, диспепсии, анемии, сухости во рту, наруше-ния аккомодации, задержки мочи, нарушения ритмасердца и других зачастую ограничивает возможно-

Рис 4. Схемы лечения дисметаболических полиневропатий (поG.Sachse, K.Reiners, модицированная)

сти терапевтического воздействия, поэтому в тера-пии боли перспективно использование антиконвуль-сантов нового поколения. Габагамма («Верваг Фар-ма», Германия) представляет собой структурныйаналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Вопытах на животных установлено, что препарат уси-ливает синтез ГАМК, оказывает модулирующее дей-ствие на NMDA-рецепторы, блокирует субъединицуα2δ кальциевых каналов, снижает высвобождениемоноаминов, подавляет синтез и транспорт глутама-та, способствует уменьшению частоты потенциаловдействия периферических нервов [31]. Исследова-ния, проводимые у больных с ДПН, свидетельствуюто высокой эффективности габапентина в леченииневропатической боли [13, 14]. Рекомендуемая дозасоставляет 1800–2400 мг/сут. Лечение начинают с до-зы 300 мг/сутки, которую в течение первой неделиувеличивают до рекомендуемой. Курс лечения со-ставляет 2–4 мес. Препарат хорошо переносится икрайне редко вызывает побочные реакции.

В целом, тактика лечения пациентов с дисметабо-лической полиневропатией определяется стадиейзаболевания (рис. 5).

Таким образом, при асимптомной стадии пораже-ния периферических нервов, выявляемой при ЭМГ-исследовании, и стадии без выраженного функцио-нального дефекта целесообразно назначать перо-ральные формы препаратов. В случаях полиневро-патии с выраженным функциональным дефектомследует начинать лечение с инъекционных форм споследующим переходом на пероральный прием.При необходимости может быть рекомендованопроведение повторных курсов нейротропной тера-пии, однако кратность и длительность курсов требу-ет уточнения в последующих исследованиях.

Особо следует подчеркнуть необходимость диаг-ностирования ранней субклинической стадии ДПН(проведение электромиографии, количественногосенсорного и вегетативного тестирования). На сего-дняшний день доказано, что эта стадия является об-ратимой, так как функциональные изменения пре-обладают над структурными поражениями перифе-рических нервов. Лечение (Тиогамма в дозе 600мг/сут, Мильгамма композитум по 1 драже 3 раза всутки в течение 2–3 мес) приводит к регрессу симп-томов заболевания. На всех других стадиях удаетсяприостановить течение патологического процесса.

Таким образом, патогенетические предпосылки фе-номена гипергликемической памяти, а также клини-ческая эффективность бенфотиамина и пиридокси-на, выступающими блокаторами образования КПИГ,позволяют рассматривать нейротропный комплексМильгамму композитум как один из важнейших ком-понентов лечения диабетической нейропатии. Приэтом необходимо учитывать значение инъекционнойтерапии Мильгаммой у пациентов с функциональ-ным дефектом в виде болевого синдрома.

Литература

1. Ангельчева О.И. Алкогольная полиневропатия. Неврологиче-

ский журнал. 2006; 1: 51–55.

2. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая невропа-

тия. Журнал неврол. и психиатр. 2000; 10: 67 –74.

3. Бустаманте Д., Лодж Д., Маркоччи Л., Тришлер Г. Метаболизм

α-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии

Международный медицинский журнал. 2001; 2: 133–142.

4. Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиамин-

содержащих препаратов в лечении диабетической невропатии.

Фарматека. 2005; 10: 1–6.

5. Воробьева О.В., Тверская Е.П. Алкогольная полиневропатия.

Consilium medicum. 2005; 7: 2: 138–142.

6. Громова О.А., Гупало Е.М., Никонов А.А. Клиническая фармако-

логия тиамина и бенфотиамина: «старые» показания – новые меха-

низмы молекулярного действия Трудный пациент. 2008; 2–3: 36–43.

7. Левин О.С. Полинейропатии. Клиническое руководство. М.:

ООО «Медицинское информационное агентство». 2005; 496.

8. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введе-

ния витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения

диабетической полиневропатии. Клиническая фармакология и те-

рапия. 2003; 2: 6–9.

9. Строков И.А., Строков К.И., Солуянова Т.В. От тиамина к бен-

фотиамину: современные подходы в лечении диабетической нев-

ропатии. Фарматека. 2006; 122: 7.

10. Терапия альфа-липоевой кислотой. Тиогамма. Научный об-

зор. Верваг Фарма ГмбХ и Ко., 2003 год.

11. Чернышова Т.Е. Мильгамма драже в комплексной терапии

диабетической полинейропатии. ТОП-медицина. 2001; 3: 14–16.

12. Ammendola A., Gemini D., Iannacore S., et al. Gender and peri-

pheral neuropathy in chronic alcoholism: a clinical – electroneurograp-

hic study. Alcohol. Alcoholism, 2001; 35 (4): 388–371.

13. Backonja M.-M. Gabapentin monotherapy for the symptomatic

treatment of painful neuropathy: a multicenter, double-blind, placebo-

controlled trial in patients with diabetes mellitus. Epilepsia. 1999; 40:

Suppl. 6: 57–59.

14. Backonja M., Serra J. Pharmacologic management part 1: better-

studied neuropathic pain diseases. Pain Med. 2004; 5: Suppl. 1: 28–47.

15. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S. Thiamine and benfotiamine

prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured

in high glucose. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004; 20: 330–336.

16. Berrone E., Beltramo E., Solimine C., et al. Regulation of intracel-

lular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vas-

cular cells cultured in high glucose. J. Biol. Chem. 2006; 281:

9307–9313.

17. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic

complications. Nature. 2001; 414: 813–820.

18. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unify-

ing mechanism. Diabetes. 2005; 54 (6): 1615–1625.

19. Ceriello A., Michael A., Ihnat A. Et al. The «The metabolic memo-

ry»: is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic

complications? J. Clin. Endocronol. Metab. 2009; 94: 410–415.

20. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy in

the development and progression of neuropathy. Ann Int Med. 1995;

122: 561–568.

21. Dyck P.J. Detection, characterizing and staging of polyneuropat-

hy: assessed in diabetics. Muscle Nerve. 1988; 11: 21–32.

22. Dyck P.J., Dyck P.J. B. Diabetic polyneuropathy. In: Diabetic ne-

uropathy / Eds: Dyck P.J., Thomas P.K. 2-nd ed., Philadelphia: W.B.Sa-

unders. 1999; 255–278.

23. Gadau S., Emanueli C., Van Linthout S. et al. Benfotiamine acce-

lerates the healing of ischemic diabetic limbs in mice through protein ki-

nase B/AKT mediated potentiation of angiogenesis and inhibition of

apoptosis. Diabetologia. 2006; 49: 405–420.

24. Goh S-Y., Cooper M.E. The role of advanced glycation end pro-

ducts in progression and complications of diabetes. J. Clin. Endocronol.

Metab. 2008; 93: 1143–1152.

25. Hammes H. P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks

three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experi-

mental diabetic retinopathy. Nature Med. 2003; 9: 1–6.

26. Harati Y. Diabetic neuropathies: unanswered questions. Neurol

Clin. 2007; 25 (1): 303–317.

ДИ

СФУН

КЦИ

И Ж

ЕЛУД

ОЧ

НО

-КИ

ШЕЧ

НО

ГО Т

РАКТ

АТр

удны

й па

циен

т №

7, Т

ОМ 9

, 201

1

44

Рис. 5. Схема лечения полиневропатии препаратами α-липоевой кислоты (Тиогамма) и нейротропными витаминамигруппы В (Мильгамма, Мильгамма композитум)

Воробьева Валентина Андреевна – д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии и неонатологии ИПО Ниж. ГМАОвсянникова Ольга Борисовна – д.м.н., профессор кафедры педиатрии и неонатологии ИПО Ниж. ГМАНовопольцева Екатерина Геннадьевна – к.м.н., доцент кафедры педиатрии и неонатологии ИПО Ниж. ГМАБурмистрова Людмила Борисовна – аспирант кафедры педиатрии и неонатологии ИПО Ниж. ГМАПивиков Виктор Евгеньевич – зав.отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГУ НОДКБНовопольцев Евгений Александрович – врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГУ НОДКБТумакова Нина Борисовна – врач-неонатолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГУ НОДКБПлохорский Н.А. – врач-хирург отделения хирургии новорожденных ГУ НОДКБ

Особенности течения язвенно-некротического

энтероколитау недоношенных детей

с внутриутробнойинфекцией

Е.Г.Новопольцева1, В.А.Воробьева1,О.Б.Овсянникова1, Н.Б.Тумакова2,

Н.А.Плохорский2, В.Е.Пивиков2,Е.А.Новопольцев2, Л.Б.Бурмистрова1

1Нижегородская государственнаямедицинская академия

2Нижегородская областная детскаяклиническая больница

С целью оптимизации терапии представлена кли-ническая характеристика течения гастроинтести-нального синдрома у недоношенных детей. Включе-ние Кипферона® в комплексную терапию приводитк более быстрой нормализации функций желудоч-но-кишечного тракта, уменьшению выраженности

патологических синдромов, сокращает сроки выздо-ровления. Назначение препарата приводит к норма-лизации показателей локального иммунитета ЖКТ,нормализации соотношения основных субпопуля-ций Т-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса(ИРИ), и оказывает положительное влияние на вос-становление нарушенной микрофлоры у этих детей.

Ключевые слова: недоношенные дети, гастроинтести-нальный синдром, язвенно-некротический энтероко-лит, внутриутробное инфицирование, Кипферон®.

Patterns of course of necrotizing ulcerative entherocolitis

in prematurely born infants with prenatal infection

E.G.Novopaltseva1, V.A.Vorobyova1, O.B.Ovsyannikova1, N.B.Tumakova2,

N.A.Plohorskiy2, V.E.Pivikov2, E.A.Novopaltsev2, L.B.Burmistrova1

1State Medical Academy of Nijni Novgorod,

2Regional Children’s Clinical Hospital of Nijni Novgorod

Clinical characteristics of course of gastrointestinalsyndrome in prematurely born infants are presented.Inclusion of Cipferon® in complex therapy resulted in

27. Haslbeck K.M., Schleicher E., Bierhaus A. et al. The AGE/RA-

GE/NF-κB pathway may contribute to the pathogenesis of polyneuro-

pathy in impaired glucose tolerance (IGT). Exp. Clin. Endocrinol. Diabe-

tes. 2005; 113: 288–291.

28. Hillbom M., Wennberg A. Prognosis of alcoholic peripheral neuro-

pathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1984; 47: 699–703.

29. Hoyumpa A.M. Jr. Mechanisms of thiamin deficiency in chronic

alcoholism. Am J Clin Nutr. 1980 Dec; 33 (12): 2750–61.

30. Kucera P., Balaz M., Varsik P., Kurca E. Pathogenesis of alcoholic

neuropathy. Bratisl Lek Listy. 2002; 103 (1): 26–29.

31. Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment, Progress in

Pain Research and Management / Ed. by P. Hansson, H. Fields, R. Hill, P.

Marchettini. Seattle, WA: IASP Press, 2001; 151–167.

32. Reiners K.H. Statement anlКsslich des Fachkongresses «Benfo-

tiamin in der Behandlung von systemischen Nervenerkran-kungen», Le-

ipzig. 2003.

33. Strake H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic

polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomized, double blind, pla-

cebo-controlled clinical study. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2008;

116 (10): 600–605.

34. Strake H., Lindenmann A., Federlin K.A. A benfotiamine-vitamin B

combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp. Clin. Endocri-

nol. Diabetes. 1996; 104: 311–316.

35. Thornally P.J., Babei-Jadidi R., Al Ali H. et al. High prevalence of

low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vas-

cular disease Diabetologia. 2007; 50: 2164–2170.

36. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-

glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventio-

nal treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes

(UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837–853.

37. Ward R.J., Peters T.J. The antioxidant status of patients with either

alcohol-induced liver damage or myopathy. Alcohol Alcohol. 1992; 27:

359–365.

38. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R., Kopcke W. Benfotiamine in trea-

tment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled

study (BAP I Study) Alcohol Alcoholism. 1998; 33: 6: 631–638.

39. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau K.J., et al. Treatment of sympto-

matic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 7-

month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study). Diabe-

tes Care. 1999; 22: 8: 1296–1301.

ИМ

МУН

ОЛ

ОГИ

ЯТр

удны

й па

циен

т №

7, Т

ОМ 9

, 201

1

45

46

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

ДИ

СФУН

КЦИ

И Ж

ЕЛУД

ОЧ

НО

-КИ

ШЕЧ

НО

ГО Т

РАКТ

А

faster normalization of intestinal tract function, decrea-se of severity of pathological syndromes and shorte-ning period of recovery. This medication use lead tonormalization of indicators of local immunity in ga-strointestinal tract, normalization of balance of mainsubpopulation of T-lymphocytes and immunoregulato-ry index, promote recovery of microflora.

Keywords: prematurely born infants, gastrointestinalsyndrome, necrotizing ulcerative entherocolitis, Cip-feron®.

Маловесные, в том числе недоношенные дети,вносят существенный вклад в показатели перина-тальной и младенческой смертности в период ново-рожденности и раннего возраста. По данным зару-бежных и отечественных исследований, до 40%преждевременных родов обусловлены внутрима-точной инфекцией [1–6]. Инфекционно-воспали-тельные заболевания, возникшие внутриутробно,являются одной из ведущих причин высокой заболе-ваемости и смертности недоношенных детей. Онизанимают второе место после гипоксии и асфиксиив родах, что во многом связано с особенностями им-мунологического ответа этой категории детей. Раз-работка стратегии профилактики тяжелых болез-ней у маловесных детей предусматривает назначе-ние иммунотропных препаратов детям с инфек-ционно-воспалительными заболеваниями и детям свысоким риском внутриутробного инфицирования.Однако заболеваемость, связанная с инфекцией,особенно язвенно-некротический энтероколит(ЯНЭК) нередко регистрируется в постнатальном ираннем неонатальном периоде у детей без яркихсимптомов внутриутробного инфицирования(ВУИ). Отсутствие иммунотропной терапии в лече-нии этой группы детей нередко приводит к леталь-ным исходам [7–11].

Вышеизложенное определило цель исследования:дать клиническую характеристику течения га-строинтестинального синдрома у недоношенных де-тей с целью оптимизации терапии.

Всего под наблюдением находились 162 недоно-шенных новорожденных. Первую группу составили132 ребенка с ВУИ (основная группа), у которыхимело место проявление гастроинтестинальногосиндрома. Во вторую группу (сравнения) включено

30 недоношенных детей (без ВУИ). У детей с ВУИклинические симптомы инфицирования манифе-стировали в первые трое суток.

У трети детей ВУИ носила генерализованный ха-рактер, с вовлечением двух и более систем, а в оченьтяжелых случаях сопровождалось симптомами по-лиорганной недостаточности (33%), о чем свидетель-ствовала высокая (более 20 и 30 баллов) оценка со-стояния по NTISS (Neonatal Therapeutic InterventionScoring System, Неонатальная Шкала ИнвазивностиТерапии, Gray J.E. и соавт., 1992). Из локализован-ных форм преобладали: пневмония – у 39 (29,5%),менингит / менингоэнцефалит – у 4 (3,0%), гепатит– у 14 (10,6%), кардит – у 1 (0,8%), поражения кожи иомфалит – у 3 (2,3%).

Ведущими патологическими синдромами у детейосновной группы были: синдром дыхательных рас-стройств (47%), гипо- или гипертермия (60,6%), ги-пербилирубинемия (65,4%), которая появлялась в1–2-е сутки жизни, сохранялась более 2-х недель исопровождалась гепатоспленомегалией. Наиболеечасто у детей с ВУИ развивался отечный синдром(31,8%) и геморрагический синдром (31,8%).

У всех недоношенных детей основной группы и утрети детей группы сравнения, в той или иной степе-ни имели место симптомы дисфункции желудочно-кишечного тракта. Преобладающими патологически-ми синдромами со стороны ЖКТ у детей с ВУИ в пер-вые дни жизни были нарушения моторики желудка икишечника. У большинства детей клинические про-явления поражения ЖКТ возникали в 1–3-и суткижизни в виде пареза кишечника (43,2%), желудочныхкровотечений (22,7%), застойных явлений в желудке(59,1%), синдрома срыгиваний и рвоты (62,9%). Пере-численные симптомы у детей группы сравнения ре-гистрировались существенно реже (табл. 1).

Примечательно, что у детей с ВУИ в первые днижизни достоверно чаще имел место синдром дина-мической кишечной непроходимости, который не-редко сменялся в дальнейшем диарейным синдро-мом, синдромом срыгивания и рвоты, метеоризмом,недостаточной прибавкой массы тела. В последую-щем на 3–4-й неделе жизни диарейный синдром сме-нялся задержкой стула. Обстипация у детей основ-ной группы встречалась достоверно чаще по сравне-нию с детьми группы сравнения (67,4% и 16,6% соот-ветственно, р<0,05). У 2/3 детей с ВУИ отмечались вы-

Таблица 1. Основные синдромы поражения желудочно-кишечного тракта у обследуемых недоношенных детей

Синдромы Основная группа (n=132), % Группа сравнения (n=30), %

Срыгивания и рвота 62,9 16,7

Нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка 59,1* 3,3

Нарушение моторно-эвакуаторной функции кишечника 43,2* 0

Желудочные кровотечения 22,7 13,3

Диарея 20,5 3,3

Метеоризм 67,4* 16,7

Недостаточная прибавка массы тела 46,2 13,3

Патологические изменения копрограммы 47,7 6,6

Примечание. n – число наблюдений, р – достоверность различий между группами, р<0,05.

Таблица 2. Уровень сывороточных иммуноглобулинов в крови у обследуемых недоношенных детей (M±m)

ГруппыУровень иммуноглобулинов

IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л

Основная группа (n=132) 0,42±0,09 0,86±0,12 10,65±0,78

Группа сравнения (n=20) 0,21±0,03 0,51±0,04 6,62±0,23

р <0,05 <0,05 <0,001

Примечание. n – число наблюдений, р – достоверность различий между группами.

ИМ

МУН

ОЛ

ОГИ

Яраженные явления метеоризма (р<0,05), обусловлен-ные, по-видимому, не только морфофункциональ-ной незрелостью ферментативных систем, но и пря-мым повреждающим воздействием на слизистую ирецепторный аппарат ЖКТ инфекционных агентов и/ или их токсинов. У 14 детей основной группы(10,6%) был выставлен диагноз ЯНЭК. У 10 младен-цев – 1-я стадия, у 4 – 2-я стадия, согласно классифи-кациии M.Walsh, R.Kleigman, 1986 [12]. Трое детей бы-ли прооперированы в связи с развитием перфора-ционной стадии ЯНЭК. При развитии ЯНЭК 3-й ста-дии отмечено значительное ухудшение общего со-стояния: нарастание симптомов интоксикации,появление рвоты с патологическими примесями в ви-де зелени и прожилок крови, снижение толерантно-сти к энтеральному питанию, увеличение объема за-стойного содержимого в желудке, резкого вздутияживота, появление болезненности при пальпации,отечность, гиперемия и расширение сосудистой сетипередней брюшной стенки, задержка стула. Прирентгенологическом обследовании брюшной поло-сти у детей с ЯНЭК 3-й стадии имели место признакипареза и динамической кишечной непроходимости, втрех случаях – свободный газ в брюшной полости.

В группе сравнения гастроинтестинальный син-дром был непостоянным, компенсированным, не от-мечено ни одного случая развития ЯНЭК.

Развитие патологических синдромов со стороныЖКТ значительно усугубляло тяжесть состояния не-доношенных и осложняло течение основного забо-левания.

При исследовании иммунологического статуса унедоношенных детей с внутриутробными инфек-

циями обнаружилось статистически достоверноеповышение уровня IgM в сыворотке крови посравнению с показателями у недоношенных детейгруппы сравнения (р<0,05). Концентрация IgG былав пределах допустимых значений для данного геста-ционного возраста, хотя у недоношенных детей ос-новной группы этот показатель в среднем был до-стоверно выше (р<0,05). Высокие показатели IgG у

Россия

Таблица 3. Показатели клеточного иммунитета у обследуемыхнедоношенных детей (M±m)

Показатели Основная группа Группа сравнения

CD3

% 35,29±3,74 48,11±2,35**

abs 1,35±0,25 2,13±0,44

CD4

% 24,69±3,04 32,89±2,31**

abs 1,1±0,15 1,31±0,17

CD8

% 12,0±1,01 17,4±1,64**

abs 0,52±0,08 0,74±0,08

CD16

% 13,23±0,7 14,3±2,16

abs 0,46±0,07 0,60±0,11

CD20

% 7,67±1,41 10,04±2,67

abs 0,28±0,06 0,25±0,05

ИРИ 1,98±0,20 2,01±0,10

Примечание. ** – достоверность различий между группами, р<0,05.

новорожденных основной группы могут быть рас-ценены как результат перенесенной внутриутробноантигенной стимуляции или усиленного синтезасобственного IgG в случаях развития инфекционно-воспалительного заболевания (табл. 2). Среди детейс ВУИ было 11 недоношенных ребенка с низкимипоказателями IgG (менее 4,0 г/л). Установлено, чтоуровень IgM и IgA был тем ниже, чем меньше геста-ционный возраст обследуемых детей.

При исследовании клеточного иммунитета у недо-ношенных детей с ВУИ было установлено значи-тельное снижение относительных показателей суб-популяций Т-лимфоцитов: CD3, CD4, CD8 (табл. 3).

Показатели секреторного IgA (sIgA) анализирова-ли в аспирате желудочного секрета, копрофильтра-тах и грудном молоке матерей. Следует отметить,что в желудочном аспирате sIgA обнаруживался у86,4% детей основной группы и у 100% детей группысравнения (р<0,05). При этом у детей основной груп-пы уровень sIgA был в два раза выше, чем у недоно-шенных группы сравнения (0,60±0,08 г/л и 0,29±0,06г/л соответственно, р<0,01). Концентрация sIgA вмолоке матерей, имевших детей с ВУИ, достоверновыше (2,82±0,13 г/л), по сравнению с показателями

группы сравнения – 1,17±0,24 г/л (р<0,001) (табл. 4).Выявлена обратная корреляция между уровнем

sIgA в желудочном содержимом и выраженностьюосновных патологических синдромов: синдромомсрыгивания и рвоты (r=-0,449, р=0,000), нарушениеммоторно-эвакуаторной функции желудка (r=-0,426,р=0,001). SIgA в копрофильтратах детей основнойгруппы выявлялись у 59,1% и у 70% детей группысравнения. У детей, находящихся на искусственномвскармливании, sIgA в кале не определялся. Кон-центрация sIgA в копрофильтратах детей основнойгруппы была в 1,5 раза ниже, чем в группе сравне-ния (0,15±0,06 г/л и 0,26±0,08 г/л соответственно,р<0,05). Уровень sIgA у недоношенных детей был су-щественно ниже, чем у доношенных. У детей с геста-ционным возрастом менее 32 нед уровень sIgAпрактически в 2 раза ниже, чем у детей со срокомгестации более 32 нед (р<0,05). Низкие значения sIgA коррелировали с выраженностью основных па-тологических синдромов. Выявлены отрицательныекорреляционные связи: между уровнем sIgA и ме-теоризмом (r=-0,523, р=0,001), изменением характе-ра стула (r=-0,299, р=0,028), наличием дисбактериоза(r=-0,282, р=0,039), диареей (r=-0,481, р=0,005).

Таблица 4. Концентрация секреторного IgA (sIgA) в молоке матерей, желудочном содержимом и копрофильтратах недоношенных детейобследуемых групп (М±m)

Группы детей Уровень sIgA в молоке матерей, г/л Уровень sIgA в желудочном аспирате, г/л Уровень sIgA в копрофильтрате, г/л

Основная группа 2,82±0,13 (n=19) 0,60±0,08 (n=12) 0,15±0,06 (n=22)

Группа сравнения 1,17±0,24 (n=12) 0,29±0,06 (n=22) 0,26±0,08 (n=12)

р <0,001 <0,05 <0,05

Примечание. n – число наблюдений, р – достоверность различий у детей между группами.

Таблица 5. Сравнительная оценка динамики клинико-лабораторных показателей у детей после лечения

Клинико-лабораторные показатели Первая группа (n=22) Вторая группа (n=16)

Общее состояние абс. % абс. %

Улучшение 22 100 13 81,3

первые 24 ч 2 9,1 0 0

1–3-и сутки 16* 72,7 2 12,5

4–6-е сутки 2 9,1 6 37,5

7–10-е сутки 2 9,1 3 18,8

без динамики 0 0 5 31,3

Продолжительность токсикоза

до 1 суток 4 18,2 5 31,3

1–3-и сутки 18 81,8 6 37,5

4–6-е сутки 0* 0 5 31,3

Нормализация стула

1–3-и сутки 15* 68,2 2 12,5

4–6-е сутки 5 22,7 2 12,5

7–10-е сутки 1* 4,5 9 56,3

без изменений 1 4,5 3 18,8

Бактериологические показатели

Улучшение

на 4–6-и сутки 3 13,6 2 12,5

на 10–14-е сутки 18* 81,8 8 50

без изменений 1 4,5 4 25

ухудшение 0 0 2 12,5

Исходы

выздоровление 8 36,4 4 25

улучшение 13 59,1 6 37,5

ухудшение 0 0 2 12,5

без перемен 1 * 4,5 10 62,5

Примечание. * – достоверность различий, p<0,05.

ДИ

СФУН

КЦИ

И Ж

ЕЛУД

ОЧ

НО

-КИ

ШЕЧ

НО

ГО Т

РАКТ

АТр

удны

й па

циен

т №

7, Т

ОМ 9

, 201

1

48

Выявленные патологические изменения, а такжедефицит поступления с молоком матери иммуно-глобулинов усугубляют течение внутриутробныхинфекций.

Учитывая значительные сдвиги в иммунном ста-тусе недоношенных детей, было решено включитьв состав терапии детей с ВУИ комплексный имму-нобиологический препарат. Для оценки эффек-тивности иммуномодулирующей терапии у недо-ношенных детей были сформированы две группы.В первую вошли 22 ребенка из основной группы,во вторую – 16 детей. Группы были сопоставимыпо характеру лечения. Терапия отличалась един-ственной составляющей. Дети первой группы до-полнительно к стандартной терапии получалипрапарат Кипферон® суппозитории для вагиналь-ного или ректального введения (Кипферон®). Нафоне проводимого лечения у них отмечалось ран-нее улучшение общего состояния (p<0,05), болеебыстрое исчезновение симптомов интоксикации(р<0,05), сокращалась длительность стационарноголечения. Характерно, что у детей первой группызначительно раньше происходила нормализациястула – на 1–3-е сутки от начала лечения (68,2%,р<0,05). В то время как у детей второй группы по-ложительная динамика регистрировалась через7–10 дней.

Выраженная положительная динамика гастроин-тестинальных нарушений на фоне комплексной те-рапии сопровождалась нормализацией состава ки-шечной микрофлоры. Так, у недоношенных детей 1-й группы (81,8%) положительные изменения в со-ставе кишечной микрофлоры происходили к 10–14дням терапии, у детей 2-й группы – в более поздниесроки (14–21-е дни) (табл. 5). Характер динамикиклинических и бактериологических параметров

полностью отражает изменения sIgA в копрофиль-тратах детей сравниваемых групп (табл. 6).

Кроме того выявлена отчетливая положительнаядинамика показателей клеточного иммунитета(табл. 7). Так, отмечено достоверное увеличение от-носительного и абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3, CD4), нормализация иммуноре-гуляторного индекса (ИРИ).

В отличие от 1-й группы, где в комплексную тера-пию был включен Кипферон®, у 1/4 новорожден-ных 2-й группы на фоне стандартной терапии дис-биотические проявления сохранялись, у 2-х недоно-шенных отмечалось нарастание симптомов пораже-ния ЖКТ, что вероятно обусловлено сменой основ-ного этиологически значимого возбудителя,негативно влияющего на течение и исход гастроин-тестинальных симптомов.

Выводы1. Гастроинтестинальный синдром является одним

из основных клинических синдромов у недоно-шенных детей с ВУИ и усугубляет течение основ-ного заболевания, нередко определяет его исходпри развитии ЯНЭК.

2. Установлено, что представительства внутрикле-точных и вирусных возбудителей ВУИ регистри-руются тем чаще, чем ниже гестационный возрастмладенцев.

3. Выявленные изменения в системном и местномиммунитете у детей с ВУИ могут быть основаниемдля включения иммунотропных препаратов в ал-горитм терапии гастроинтестинального синдромапри ВУИ.

4. Включение Кипферона® в алгоритм комплекснойтерапии приводит к более быстрой нормализациифункций ЖКТ, уменьшению выраженности пато-

Таблица 6. Показатели sIgA в биосубстратах у недоношенных детей основной и контрольной групп (M±m)

ПоказателиПервая группа Вторая группа

до лечения (n=18) после лечения (n=18) до лечения (n=12) после лечения (n=12)

Уровень sIgA в ж/с, г/л 0,15±0,040,45±0,08(р<0,01)

0,20±0,060,31±0,05(р>0,05)

Уровень sIgA в к/ф, г/л 0,12±0,040,28±0,05(р<0,05)

0,14±0,060,18±0,08(р>0,05)

Примечание. n – число наблюдений, р – достоверность отличий в группах до и после лечения.

Таблица 7. Динамика показателей клеточного иммунитета у обследуемых недоношенных новорожденных (M±m)

ПоказательПервая группа (n=19) Вторая группа

до лечения после лечения до лечения (n=14) после лечения (n=13)

CD3

% 36,92±4,17 45,78±3,47* 34,0±2,65 35,29±3,74

aBS 1,34±0,28 2,27±0,28 1,33±0,15 1,35±0,25

CD4

% 28,78±3,69 33,89±2,61* 23,45±2,58 24,69±3,04

abs 0,74±0,14 1,51±0,18 0,92±0,12 1,1±0,15

CD8

% 11,5±1,62 16,4±1,75 12,0±1,01 13,45±1,09

abs 0,35±0,07 0,88±0,09 0,52±0,08 0,55±0,06

CD16

% 10,05±1,64 11,1±2,14 13,23±0,7 14,27±1,70

abs 0,31±0,05 0,50±0,13 0,46±0,07 0,55±0,10

CD20

% 6,83±1,97 14,08±2,54* 7,67±1,41 7,10±0,95

abs 0,19±0,08 0,56±0,10 0,28±0,06 0,29±0,05

ИРИ 2,98±0,26 2,21±0,13 1,98±0,20 1,76±0,18

Примечание. n – число наблюдений, * – достоверность различий между группами, р<0,05.

ИМ

МУН

ОЛ

ОГИ

ЯТр

удны

й па

циен

т №

7, Т

ОМ 9

, 201

1

49

50

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

НА

РУШ

ЕНИ

Я СО

ЦИ

АЛ

ЬНО

Й А

ДА

ПТА

ЦИ

И логических синдромов, сокращает сроки выздо-ровления. Назначение Кипферона® приводит кнормализации показателей локального иммуни-тета ЖКТ, нормализации соотношения основныхсубпопуляций Т-лимфоцитов и ИРИ, и оказываетположительное влияние на восстановление нару-шенной микрофлоры у этих детей.

5. Комплексная оценка эффективности лечения ма-ловесных детей свидетельствует о том, чтовключение Кипферона® в 1,6 раза повышает эф-фективность стандартной терапии.

6. Нежелательных эффектов на применение препа-рата Кипферон® не зарегистрировано.

Литература

1. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Под

ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд: Пер. с англ. М.: Меди-

цина, 2000; 288.

2. Корнева М. Ю., Коровина Н. А., Заплатников А. Л. и др. Состоя-

ние здоровья внутриутробно инфицированных детей. Рос. вестн.

перинатол. и педиатрии. 2005; 2: 48–52.

3. Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорож-

денных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в

Российской Федерации. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2001;

46: 2: 4–7.

4. Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 27h

ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2006; 992.

5. Корнева М.Ю., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и др. Состоя-

ние здоровья внутриутробно инфицированных детей. Рос. вестн.

перинатол. и педиатрии. 2005; 2: 48–52.

6. Неонатология в 2 т./ Под редакцией Н.П.Шабалова. Спб.: 2004.

7. Актуальные проблемы неонатологии /Под ред. Н.Н. Володина.

М.: 2004.

8. Lanari M., Papa I., Venturi V., Lazzarotto T. et al. Congenital infec-

tion with human herpesvirus 6 variant B associated with neonatal seizu-

res and poor neurological outcome. J Med Virol. 2003 Aug; 70 (4):

628–632.

9. Infectious Disease of the Fetus and Newborn Infant/Remington

J.S., Klein J.O., eds., 5th ed., Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2001:

389–424.

10. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфек-

ции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клини-

ко-морфологических сопоставлений. Руководство для врачей.

СПб.: Элби–СПб, 2002.

11. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутри-

утробных инфекций у новорожденных детей / Под ред. Н. Н. Воло-

дина. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002; 100.

12. Неонатология: национальное руководство /Под ред. Н.Н.Во-

лодина. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007.

Нарушения социально-психического

функционированиябольных с различными

подтипами апатическойдепрессии

К.А.КошкинФГУ «Московский НИИ психиатрии

Росздрава»

Проведено клинико-психопатологическое обсле-дование 100 больных депрессивными расстройства-ми, оценен уровень социально-психической адапта-ции. Анализ нарушений социально-психическогофункционирования выполнен у пациентов с раз-личными подтипами апатических расстройств. По-казано, что в целом при различных подтипах рас-стройств демонстрируются изменения объемафункционирования в профессиональной и сексу-альной сферах. Развитие депрессивного состоянияприводило к ухудшению сфер самообслуживания,сокращению объема бытовых и межличностныхобязанностей, дальнейшее развитие заболеваниясказывалось на бытовой и профессиональной сфе-ре. При оценке изменения профиля социально-пси-хологического функционирования следует отме-тить, что существенное влияние на качество реадап-тации и ресоциализации после депрессии оказывает

отношение больных к произошедшим в результатеболезненного состояния изменениям.

Ключевые слова: депрессивные расстройства, апа-тия, социально-психическое функционирование,адаптация.

Social and mental functioning disturbances in patients with different

subtypes of anergic depression

K.A.Koshkin

Moscow Research Institute of Psychiatry,Moscow

Clinical and psychopathological survey of 100 patientswith depressive disorder was conducted; the level of so-cial and psychological adaptation was validated. Analy-sis of social and mental functioning disorders was madeamong the patients with different subtypes of apatheticdisorders. It was revealed that, in general, the changes infunctioning of professional and sexual fields were de-monstrated in different subtypes of depressive disor-ders. Self-care was disregarded in connection with theprogress of depressed state; the number of interpersonalcommunications and family responsibilities were redu-ced, the further development of disorder affected dailyand professional life. The motivation to self-actualiza-tion in these fields is mostly fragile. Attitude of patientsto changes which appeared due to disease significantlyinfluenced on the quality of rehabilitation and reintegra-tion into society after the depression disorder.

Keywords: depression, apathy, social and mental func-tioning, adaptation.

Кошкин Кирилл Александрович – доцент, к.м.н., ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава», научныйсотрудник отдела пограничных расстройств, группа исследования депрессий

51

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

ПСИ

ХИАТ

РИЯВведение

Под социальной адаптацией понимается достиже-ние соответствия человека требованиям социальнойсреды, в то время как нарушение процессов взаимо-действия человека с окружающей средой представ-ляет собой дезадаптацию [2, 4, 7]. При этом понятиедезадаптации нередко трактуется неоднозначно:как процесс, протекающий вне патологии и связан-ный с отвыканием от одних привычных условийжизни и привыкание к другим; как нарушение, об-условленное особенностями личности, как вариантневротических состояний, в качестве одного из про-межуточных состояний здоровья человека от нормыдо патологии [5, 6].

Клиническое многообразие депрессивных состоя-ний и реакций, различающихся как по глубине, таки по качеству гипотимного аффекта – от дисфори-ческих, тревожных до тоскливых и апатических,клинически типичных и неразвернутых, маскиро-ванных, отличающихся по природе своего про-исхождения, – требует такого диагностического под-хода, при котором во всем многообразии клиниче-ских вариантов можно было бы достоверно выде-лить общую «ядерную» группу симптомов, общеесвойство расстройств, типологически объединяю-щее их как депрессивные [1–3, 7]. Рассматривая вэтом аспекте дезадаптацию, отметим, что в настоя-щее время общепризнанно, что депрессивные рас-стройства сопровождаются значительными наруше-ниями социальной адаптации больных [12], приэтом отмечается негативное влияние депрессии насоциальную активность [11].

Несмотря на актуальность изучения клиниче-ских проявлений апатии и ее роли в психопатоло-гической структуре депрессивных расстройств, со-общения, посвященные особенностям социально-психического функционирования больных приапатических депрессиях, в доступной литературепрактически отсутствуют [1, 9]. Такого рода иссле-дования, безусловно, необходимы для совершен-ствования диагностики и типологии депрессивныхрасстройств, подходов к оптимизации и повыше-нию эффективности лечебно-реабилитационныхмероприятий, для изучения связи между депрес-сивными состояниями и социально-психическойадаптацией больных.

Цель представленного исследования – установле-ние особенностей социально-психического функ-ционирования больных с различными вариантамиапатической депрессии.

Материалы и методыИсследование проведено на базе клинического от-

деления аффективной патологии МосковскогоНИИ психиатрии МЗ РФ. Основным методом иссле-дования был клинико-психопатологический.

Обследовано 100 больных (41 мужчина и 59 жен-щин). Основным критерием отбора больных явля-лось наличие апатических расстройств в структуредепрессии, при этом в исследование были включеныбольные, чье состояние соответствовало критериямМКБ-10 (ВОЗ, 1990, 1992) для:• F 31.3. Биполярное аффективное расстройство.

Депрессивный эпизод.• F 32. Депрессивный эпизод.• F 33. Рекуррентное депрессивное расстройство.• F 34. Хроническое аффективное расстройство.

Исключались варианты депрессии психотическо-го уровня, а также сочетание депрессивного рас-стройства с шизофреническим процессом, органи-ческим поражением ЦНС, хроническим алкоголиз-

мом, токсикоманией или обострением соматиче-ских заболеваний.

Наибольшее количество наблюдений приходи-лось на возрастную группу от 17 до 30 лет, следую-щая по количеству больных возрастная группа – от41 до 50 лет.

Более половины пациентов (58%) состояли вустойчивых партнерских отношениях (брак, граж-данский брак), 55% имели детей. При этом на содер-жании (пенсия или на иждивении) находились 56%,группа инвалидности была только у 10 %. Следуетотметить высокий уровень образования – высшее инеоконченное высшее имели 70% пациентов, доста-точно высокий социальный статус – 46% служащих.

Для оценки уровня адаптации–дезадаптации ис-следовали социально-психическое функционирова-ние (СПФ) пациентов в различных сферах: профес-сиональной (трудовая деятельность), бытовой (вы-полнение домашних обязанностей), самообслужива-нии (личная гигиена и внешний вид), межличност-ных обязанностей (родительские функции, уход ипомощь кому-либо), общения (неформальные кон-такты), интересов (увлечения, хобби), сексуальной(способность испытывать и реализовывать половоевлечение). Нарушения СПФ регистрировали и оце-нивали по 4-балльной шкале: 0 – затруднений нет, 1– незначительные затруднения, 2 – выраженные за-труднения, 3 – деятельность невозможна. Заполне-ние карты проводили при поступлении в клинику ипри выписке. Также на основании объективныханамнестических данных шкалу заполняли на пе-риод жизни до депрессии. Таким образом, былапроведена оценка влияния различных факторов науровень нарушений СПФ до и во время депрессии,при этом уровень нарушений СПФ оценивали посуммарному показателю всех сфер.

Статистический анализ проводили с помощьюпрограммы Статистика 6,0. Определяли средниезначения исследованных показателей, стандартнойошибки средних показателей, различия считали до-стоверными при р<0,05.

Результаты исследованияПсихопатологический анализ структурных особен-

ностей депрессий выявил выраженное преобладаниеапатического аффекта (51%), ведущий апатическийаффект сочетался с тоскливым (18%) или тревожным(23%). В соответствии с этими особенностями аффек-тивной составляющей были выделены три подтипаапатической депрессии: апатический подтип, апато-тоскливый подтип, апато-тревожный подтип.

Анализ нарушений социально-психическогофункционирования у всей исследуемой выборкипоказал, что до депрессии выраженных нарушенийСПФ у пациентов не отмечалось, в то время как вовремя депрессии значения всех показателей СПФдостоверно повысились по сравнению с таковымидо развития заболевания (табл. 1). Полученные ре-зультаты указывали на дезадаптирующую роль бо-лезненного состояния, вместе с тем, имеющиеся дан-ные позволили оценить потенциально неблагопо-лучные сферы у обследуемых больных.

Профиль СПФ, оцененный при депрессивном со-стоянии, характеризовался выраженными наруше-ниями во всех сферах, при этом в наибольшей сте-пени болезненное состояние сказывалось на сексу-альной сфере, сфере увлечений и интересов. Не-сколько в меньшей степени страдали сферы обще-ния, профессиональная и бытовая, на сфересамообслуживания депрессивное состояние сказы-валось минимально.

Было установлено, что до депрессии ни пол, ни со-циальное и семейное положение на уровень СПФдостоверного влияния не оказывали. В целом диаг-ностические категории (F31, F32, F33) по значениямпреморбидных показателей нарушений СПФ досто-верно не различались. Во время депрессии уровеньнарушений СПФ у больных, не состоящих в браке,был достоверно (p<0,05) выше, чем у тех, кто имелпартнерские отношения. Однако ни социальное по-ложение, ни пол, ни вариант аффективного рас-стройства по уровню показателей СПФ в депрессиидостоверно не различались.

Исследования показали, что нарушения СПФразличались у больных с разными подтипами де-прессивных расстройств. Как представлено в табл.1: при депрессии с апатическим подтипом уровеньнарушений СПФ был достоверно (p<0,05) выше,чем при апато-тоскливом и апато-тревожном ва-риантах заболевания. В то же время значения по-казателей СПФ у пациентов с апато-тоскливым иапато-тревожным подтипами достоверно не раз-личались.

Для больных с апатическим подтипом депрессиибыли выявлены паттерны изменений социально-психического функционирования. Как видно изтабл. 2, при появлении депрессивной симптоматикив первую очередь изменялся объем функциониро-вания в профессиональной и сексуальной сферах. Уэтих больных появлялось ощущение ухудшениякогнитивных возможностей, привычная деятель-ность требовала дополнительных усилий. Нарядусо снижением остроты сексуальных переживанийуменьшалась потребность в них, состояние субъек-тивно оценивалось больными как «переутомление»,«усталость».

Дальнейшее развитие депрессивного состоянияприводило к ухудшению сфер самообслуживания,сокращению объема бытовых и межличностных обя-занностей, делегированию их другим или отклады-ванием на более поздние сроки. Субъективно это ин-терпретировалось обычно пациентами как необхо-димое ограничение активности, чтобы справиться с«усталостью». Прогрессирование заболевания при-водило к нарастанию ощущения собственной изме-ненности, выражающейся в нежелании заниматьсятем, что обычно доставляло удовольствие, радость;это выражалось в нарастающих нарушениях в сфе-рах общения и интересов. Следует отметить, чтоименно обнаружение собственной измененностислужило поводом для обращения за помощью.

Анализ показал, что для преморбидного профиляСПФ была характерна большая выраженность неко-торых показателей относительно других, не дости-гавшая, вместе с тем, клинически значимого уровня.Наиболее выраженными были изменения парамет-ра, отражающего затруднения в реализации сексу-ального поведения. Значительно меньше в премор-биде были выражены затруднения в сферах меж-личностных и бытовых обязанностей, самообслужи-вания и общения. У пациентов данной подгруппыпрактически отсутствовали трудности в профессио-нальной деятельности и в реализации интересов.

Таким образом, у пациентов с апатическим подти-пом ДР уровень СПФ был нарушен в сферах, свя-занных в первую очередь с взаимодействием с окру-жающей средой и внешними объектами, то есть врегламентированных, в то же время был повышен впроизвольных сферах, связанных с обхождением ссобой и своими потребностями.

При развитии депрессии значения показателейвсех сфер СПФ достоверно (p<0,05) отличались отсоответствующих уровней до депрессии.

У пациентов с апато-тоскливым подтипом депрес-сии начало проявлений заболевания сопровожда-лось изменением объема функционирования в сек-суальной и бытовой сферах (табл. 3). Эти больныеотмечали увеличение продолжительности сна, по-явление необходимости в дневном сне. Снижениеинтенсивности сексуальных желаний оценивалосьбольными, как результат «сонливости», «отсутствиябодрости». При этом собственно «сонливость», же-лание спать субъективно оценивалось как положи-тельное явление. Появление ощущения «безразли-чия», «лени», снижение объема выполнения домаш-ней работы объяснялось «невыспанностью».

Прогрессирование депрессивного состояния при-водило к трудностям в выполнении профессио-нальных обязанностей. Трудности эти проявлялисьв ощущении бессмысленности выполняемой рабо-ты, ее «бесконечности» и «бесперспективности».Необходимость прикладывать дополнительныеусилия расценивалась как следствие участия в«бессмысленной» деятельности. Нарастание за-труднений в поисках обоснований приводило квнутреннему ощущению невозможности ни про-должать выполнять профессиональные обязанно-сти, ни прекратить их выполнение. Появлялисьидеи вины, снижение самооценки, на этом фонеснижался уровень самообслуживания. Утрата инте-реса больных к привычным видам досуга и увлече-ниям, нарастание безразличия оценивалось как за-кономерное следствие утраты способности «бытьполезным». Дальнейшее прогрессирование рас-стройства и увеличение трудностей в сфере меж-личностных обязанностей и общения лишь укреп-ляли уверенность пациентов в правильности умо-заключений. Такие пациенты обращались за помо-щью по настоянию близких.

НА

РУШ

ЕНИ

Я СО

ЦИ

АЛ

ЬНО

Й А

ДА

ПТА

ЦИ

ИТр

удны

й па

циен

т №

7, Т

ОМ 9

, 201

1

52

Таблица 2. Показатели СПФ у больных с апатическим подтипомдепрессии (n=59)

Сферы СПФ До депрессии В депрессии

Профессиональная 0,00±0,00 2,63±0,12*

Бытовая 0,34±0,12 2,37±0,12

Самообслуживание 0,34±0,34 1,63±0,12

Межличностные Отношения 0,37±0,12 1,63±0,05

Общение 0,31+0,11 2,63±0,12

Интересы 0,04±03 2,97±0,05*

Сексуальная сфера 0,68±0,11 3,00±0,00*

Cуммарный балл 2,08±0,38 17,25±0,25

Таблица 1. Влияние социальных факторов на уровни социально-психического функционирования больных ДР (n=100, M+m)

Сферы СПФ До депрессии В депрессии

Профессиональная 0,14±0,07 2,36±0,12*

Бытовая 0,37±0,10 2,34±0,09*

Самообслуживание 0,27±0,09 1,80±0,13*

Межличностные отношения 0,46±0,10 2,15±0,07*

Общение 0,25±0,08 2,49±0,10*

Интересы 0,02±0,02 2,72±0,12*

Сексуальная сфера 0,58±0,09 2,73±0,11*

Суммарный балл

Вся выборка (n=100) 2,10±0,24 16,59±0,29*

Апатический подтип (n=59) 2,1±0,4 17,5±0,3

Апато-тоскливый (n=18) 2,1±0,4 14,8±0,7

Апато-тревожный (n=18) 2,2±0,4 15,3±0,5

Примечание. * Здесь и в табл. 2–4 – различия достоверны (p<0,05)при сравнении с показателями до депрессии.

Особенности преморбидного профиля СПФ убольных с данным подтипом выражались в дезадап-тирующем влиянии депрессии на профессиональ-ную деятельность и сферу межличностных обязан-ностей. Это заключение основывается на большейвыраженности данных параметров по сравнению сдругими группами показателей. Отсутствие затруд-нений СПФ у таких пациентов было выявлено в реа-лизации сексуальных потребностей и удовлетворе-ния интересов, увлечений.

В депрессивном состоянии показатели по всемсферам СПФ достоверно (p<0,05) отличались от ана-логичных до депрессии. Последствия перенесенногодепрессивного эпизода проявлялись затруднениямив сферах, требующих значительной личной вовле-ченности и улучшения СПФ в сферах, проявления вкоторых могут носить формальный характер.

Данные, полученные при обследовании больныхс апато-тревожным подтипом заболевания, указы-вают на изменение профиля СПФ в депрессии от-носительно преморбидных уровней показателей(табл. 4). Установлено, что преморбидный уровеньпоказателей СПФ не достигает уровня нарушений,но имеет свои особенности, выражающиеся в отно-сительно меньших уровнях значений ряда сфер.Наибольшие затруднения отмечались в сексуаль-ной сфере, а также в бытовой сфере и сфере меж-личностных обязанностей. Отсутствовали затруд-нения в общении и реализации собственных инте-ресов. Выявлено, что значения показателей СПФ вдепрессивном состоянии достоверно (p<0,05) от-личались от уровней таковых до депрессии. Уро-вень СПФ при развитии депрессии апато-тревож-ного подтипа снижался в сферах связанных, в пер-вую очередь с ответственным самостоятельнымучастием, в то же время повышался в сферах, в ко-торых контроль и ответственность за ситуацию мо-гут быть переданы другим.

Обсуждение результатовАпатия (от греческого apatheia – бесчувствен-

ность) большинством современных авторов тракту-ется как нарушение эмоционально-волевой сферы,характеризующееся отсутствием эмоциональныхпроявлений, вялостью, безразличием к себе и близ-ким, к происходящему вокруг, отсутствием жела-ний, жизненных побуждений, бездеятельностью.

В рамках нашего исследования под дезадаптациеймы понимали «состояние субъективного дистресса иэмоционального расстройства, обычно препят-ствующее социальному функционированию и про-дуктивности, возникающее в период адаптации кзначительному изменению в жизни или стрессово-му жизненному событию» (МКБ-10).

Следует отметить, что коррекция нарушений со-циальной адаптации происходит по мере редукциидепрессии и проявления ремиссии, однако восста-новление достаточного уровня социально-психиче-

ского функционирования нередко происходит мед-ленно [11] и не всегда бывает полным [8, 10]. Учиты-вая эти обстоятельства, в настоящем исследованииуровень нарушений определяли до клиническихпроявлений заболевания (на основании анамнести-ческих данных) и в депрессивном состоянии (выра-женность депрессии оценивали на основании пока-зателей шкал MADRS и HDRS).

Общепризнанно, что в начале депрессии умень-шается объем функционирования в сфере интере-сов и самообслуживания, что выражается нарастаю-щими «скукой», «томлением», непродуктивнымиожиданиями изменений, небольшой раздражитель-ностью к ежедневной рутине, в частности, к личнойгигиене. Такого рода изменения были выявлены внашем исследовании у больных апатической де-прессией.

Нарастание депрессии отражается появлениемнарушений в сексуальной сфере и сфере межлич-ностных обязанностей. Такие пациенты отмечаютнарастание трудностей в реализации привычногосексуального поведения, «утомительности» ухажи-ваний и «нежного обхождения», необходимостивежливого обхождения наряду с потребностью вблизких отношениях. На этом этапе в большинствеслучаев больные прибегают к мастурбации, отме-чая ее значительный анксиолитический эффект, атакже проявляют склонность к вступлению в боль-шое количество формальных, поверхностных от-ношений.

При оценке изменения профиля СПФ обращалона себя внимание то, что существенное влияние накачество реадаптации и ресоциализации после де-прессии оказывает отношение больных к произо-шедшим в результате болезненного состояния изме-нениям. Наблюдались две позиции: осознанное по-нимание и принятие случившегося расстройства и,как следствие, ответственное отношение к лечению,к рекомендациям врачей, к режиму приема ле-карственных средств, к режиму жизни вне больни-цы; и такое восприятие расстройства, когда случив-шееся воспринимается как «недоразумение», как со-бытие, которое следует поскорее позабыть и поста-раться строить свою жизнь «как ни в чем не быва-ло». Такое отношение проявлялось формальнымотношением к назначениям и режиму приема ле-карственных средств, больные старались без учетасостояния возобновить прежний режим нагрузок.Признание и принятие произошедших измененийспособствует реадаптации, стремление «излечится»,«избавиться» от произошедших изменений, вер-нуться к преморбидному состоянию приводило кзначительным трудностям реадаптации, обуславли-вало в дальнейшем «уход в болезнь».

Дальнейшее развитие заболевания сказывалось набытовой и профессиональной сфере. Мотивациябольных к реализации в этих сферах обычно значи-тельно ослаблена за счет апатических проявлений.

Таблица 3. Показатели СПФ у больных с апато-тоскливымподтипом депрессии (n=18)

Сферы СПФ До депрессии В депрессии

Профессиональная 0,50±0,42 2,00±0,00*

Бытовая 0,39±0,51 2,22±0,07*

Самообслуживание 0,39±0,23 2,11±0,05*

Межличностные отношения 0,50±0,03 2,28±0,27*

Общение 0,28±0,03 2,28±0,16*

Интересы 0,23±0,00 2,00±0,03*

Сексуальная сфера 0,00±0,00 1,94±0,40*

Cуммарный балл 2,06±0,22 14,83±0,29*

Таблица 4.Показатели СПФ у больных с апато-тревожнымподтипом депрессии (n=23)

Сферы СПФ До депрессии В депрессии

Профессиональная 0,22±0,17 1,96±0,34*

Бытовая 0,43±0,21 2,35±0,20*

Самообслуживание 0,00±0,00 2,00±0,35*

Межличностные отношения 0,65±0,20 2,35±0,20*

Общение 0,09±0,12 2,30±0,19*

Интересы 0,00±0,00 2,65±0,20*

Сексуальная сфера 0,78±0,17 2,65±0,20*

Cуммарный балл 2,17±0,24 16,26±0,51*

ПСИ

ХИАТ

РИЯ

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

53

54

Труд

ный

паци

ент

№ 7

, ТОМ

9, 2

011

НА

РУШ

ЕНИ

Я СО

ЦИ

АЛ

ЬНО

Й А

ДА

ПТА

ЦИ

И Попытки «оживить», «встряхнуть» себя за счет осу-ществления какой-либо деятельности в большин-стве случаев ничем не заканчиваются – практическини одно начатое дело не удается довести до конца.

Следует отметить, что у таких пациентов наруша-ется и сфера общения. Поверхностность коммуни-каций, отсутствие эмоционального отклика на кон-такт с окружающими служат поводом для обраще-ния за помощью.

По-видимому, выявленные нами изменения у об-следуемых больных объясняются тем, что в отноше-нии неблагополучных сфер были сформированыустойчивые компенсаторные механизмы, позволяю-щие активно преодолевать влияние заболевания, а вотношении благополучных сфер подобные механиз-мы восстановления не были сформированы. Помнению некоторых авторов, эти сферы восстанавли-ваются путем «пассивного преодоления» [5].

Следует отметить, что существенное влияние накачество реадаптации и ресоциализации после де-прессии оказывает отношение больных к произо-шедшим в результате болезненного состояния изме-нениям. Конструктивное признание и принятиепроизошедших изменений способствует реадапта-ции. Стремление формально «окончательно «изле-чится», «избавиться» от произошедших изменений,вернуться к преморбидному состоянию, приводит кзначительным трудностям реадаптации, обусловли-вая в дальнейшем «уход в болезнь».

Литература

1. Арапбаева Ч.А. Психопатология эндогенных, апатических де-

прессий // Журнал неврологии и психиатрии. 1995; 4: 47–50.

2. Вертоградова О.П. Возможные подходы к типологии депрес-

сии. Депрессия (психопатология, патогенез) / Под ред. О.П.Верто-

градовой. М.: 1980; 9–15.

3. Волошин В.М. Различные типы депрессивной триады и их ди-

агностическое значение. Депрессия (психопатология, патогенез) /

Под ред. Проф. О.П.Вертоградовой. М.: 1980; 40–46.

4. Краснов В.Н. Депрессии в общемедицинской практике. Пси-

хиатрия и психофармакотерапия. 2002; 4: 5: 181–183.

5. Лакосина Н.Д., Трунова М.М. Неврозы, невротические разви-

тия личности: клиника и лечение. М.: Медицина, 1994; 184.

6. Личко А.Е.. Психопатии и акцентуации характера у подростков.

М.: Медицина, 1983.

7. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: 2001; 253.

8. Angst J. How recurrent and predictable is depressive illness?

Long-term treatment of depression / S.Montgomery, F.Rouillon (Eds.).

NY: John Willey, 1992.

9. Duffy J. Apathy in neurologic disorders. Curr. Psychiatry Rep.

2000; 2: 434–439.

10. Marin R.S, Butters M.A., Mulsant B.H. et al. Apathy and executive

function in depressed elderly. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2003;16 (2):

112–116.

11. Paykel E.S., Brugha T., Fryers T. Size and burden of depressive di-

sorders in Europe. Eur. Neuropsychopharm. 2005; 15: 411–423.

12. Weissman M.M., Bland R.C., Canino G.J. et al. Cross-national

epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA. 1996;

276: 293–299.

ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИХ КОНФЕРЕНЦИЙНА 2011 ГОД

6–7 октябряЗдание Правительства Москвы

IX Научно-практическая конференция «Инфекционные болезни и антимикробные средства»

24–29 октябряГермания

Посещение международной выставки ингредиентов, компонентов,полуфабрикатов и вспомогательных продуктов дляфармацевтической промышленности «CPhI Worldwide»

3–4 ноябряЗдание Правительства Москвы

V Научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения»

23–24 ноябряЗдание Правительства Москвы

V Научно-практическая конференция «Эндокринологические аспекты в педиатрии»

15–16 декабряЗдание Правительства Москвы

X Московская Ассамблея «Здоровье столицы»

январь 2012 г.Австрия

«Традиции и новые направления Европейской фармацевтическойотрасли. Рождественский Бал фармацевтов в Вене»

январь 2012 г.Австрия «Бал врачей в Вене»

Дополнительная информация125047, Москва, ул. Фадеева, д. 7, корп. 2Тел./факс: (495) 797-62-92 (многоканальный). E-mail: info@infomedfarmdialog.ru, www.infomedfarmdialog.ru

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

Доводим до Вашего сведения, что c 18 по 20 октября 2011 года

в гостиничном комплексе «Космос» по адресу: г. Москва, проспект Мира, д. 150 состоится

X Российский конгресс

«Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии»

ОРГАНИЗАТОРЫ КОНГРЕССА:МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКИЙ НИИ ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ЦЕНТРОВ

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ДЕТСКИХ ХИРУРГОВ

СОЮЗ ДЕТСКИХ АЛЛЕРГОЛОГОВ

ВСЕРОССИЙСКИЙ ЦЕНТР МЕДИЦИНЫ КАТАСТРОФ «ЗАЩИТА»

ИНСТИТУТ ПИТАНИЯ РАМН

НИИ ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ РОНЦ им. Н.Н. БЛОХИНА

НИИ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

НИ ДЕТСКИЙ ОРТОПЕДИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. Г.И. ТУРНЕРА

ТВОРЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ДЕТСКИХ НЕФРОЛОГОВ

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЛОР-ПЕДИАТРОВ

ОБЩЕСТВО ДЕТСКИХ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ

АССОЦИАЦИЯ ЗАСЛУЖЕННЫХ ВРАЧЕЙ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МЕДИНФОСЕРВИС

ООО «СТО Груп»

ВКЛЮЧЕННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ:САТЕЛИТНЫЕ КОНГРЕССЫ:

КОНГРЕСС ДЕТСКИХ ВРАЧЕЙ СОЮЗНОГО ГОСУДАРСТВА

IX РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕФРОЛОГИИ

V РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ ЭПИЛЕПТОЛОГИИ

ВСЕРОССИЙСКИЕ КОНФЕРЕНЦИИ:

IX НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Актуальные проблемы хирургии детского возраста»

III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Генетическое здоровье детей и современные возможности

диагностики и лечения наследственных заболеваний

детского возраста»

IV НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

по нервномышечным болезням у детей «Метаболические

миопатии»

II ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и

перспективы»

III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Отдаленные медикобиологические последствия влияния радиации на

детский организм»

VII НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«ЛОР-патология в практике врача-педиатра»

VII НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Стоматологическое здоровье ребенка»

ШКОЛЫ:

ШКОЛА-СЕМИНАР по детской нутрициологии

ШКОЛА по детской гастроэнтерологии им. А.В. Мазурина.

РОССИЙСКИЙ СИМПОЗИУМ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ

«Диагностика и лечение детей с расстройствами мочеиспускания»

(Russian Symposium Diagnostics and treatment of children’s incontinence)»

Website: www.radh.ru

ПОСТЕРНАЯ СЕССИЯ

молодых ученых в области педиатрии, детской хирургии и стоматологии

X ВСЕРОССИЙСКАЯ ВЫСТАВКА

«Современные диагностические, лекарственные и нутрициологические

технологии в педиатрии и детской хирургии»

На X ВСЕРОССИЙСКОЙ ВЫСТАВКЕ «Современные диагностические,

лекарственные и нутрициологические средства в педиатрии и детской

хирургии» будут представлены новые лекарственные препарата,

биологические активные добавки, современные нутрициологические

средства, новейшее лабораторное, диагностическое и лечебное

оборудование.

Приглашаются для участия в Конгрессе: руководители служб охраны

материнства и детства субъектов Федерации и территорий, главные

специалисты органов Управления Здравоохранения и регионов России,

главные врачи детских больниц, поликлиник, детских диагностических

Центров, ведущие ученые в области педиатрии, детской хирургии,

стоматологии, а так же практические врачи - педиатры, неонатологи, детские

хирурги и стоматологи.

Вход для всех желающих свободный

Информация о Конгрессе, регистрация и прием тезисов осуществляется на сайте Конгресса www.congress2011.pedklin.ru

Адрес оргкомитета:125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Московский НИИ педиатрии и детской хирургииОргкомитет Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии».

Контактные телефоны:тел./факс: (495) 484-58-02 (секретариат, Калашникова Татьяна Викторовна)

(495) 487-05-69 (зам. директора института, профессор Османов Исмаил Магомедович)(495) 488-30-00 (зам. директора института, ответственный секретарь, профессор Длин Владимир Викторович).

E-mail: congress@pedklin.ru