BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI

BIOAVAILABILITASUSMAR, S.Si., M.Si., Apt.LABORATORIUM BIOFARMASIFAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDINPENDAHULUANA multisource drug product (produk obat aneka sumber) produk-2 obat yang mengandung zat aktif yang sama dalam bentuk sediaan yang sama yang dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik farmasi. Single-source drug products (produk obat sumber tunggal) produk-2 obat yang patennya belum kadaluwarsa atau memiliki eksklusivitas sehingga pabrik lain tidak boleh membuatnya.PENDAHULUANSingle-source drug products biasanya produk obat bermerek (inovator)Setelah eksklusivitas/paten kadaluwarsa, suatu perusahaan farmasi dapat memproduksi produk generik pengganti. Formulasi dan cara fabrikasi dapat mempengaruhi bioavailabilitas dan stabilitas obatPabrik obat generik harus menunjukkan bahwa produknya bioekuivalen dan setara terapetik dengan produk bermerekKONSEP BIOAVAILABILITASPertama kali diperkenalkan pada tahun 1945 dlm studi absorbsi relatif vitamin dari sediaan farmasiSemula disebut physiological availability

Beberapa DefinisiThe relative amount of an administered dose that reaches the general circulation and the rate at which this occurs (American Pharmaceutical Association, 1972).The rate and extent to which the active ingredient or therapeutic moiety is absorbed from a product and becomes available at the site of drug action (US Food and Drug Administration,1977).DEFINISIBioavailabilitas (ketersediaan hayati) : laju dan jumlah zat aktif yang diabsorbsi dari produk obat (sediaan) dan mencapai tempat kerjaPersyaratan bioequivalensi : persyaratan uji in-vitro dan/atau in-vivo untuk produk obat tertentu, yang harus dipenuhi sebagai persyaratan untuk dipasarkan.Produk obat yang Bioequivalen : produk equivalen farmasi atau produk alternatif farmasi yang memperlihatkan bioavailabilitas setara bila diuji pada kondisi yang serupa.TUJUAN STUDI BIOAVAILABILITASStudi Bioavailabilitas menerangkan pengaruh perubahan sifat fisikokimia bahan obat dan efek produk obat (bentuk sediaan) terhadap farmakokinetika obatStudi Bioequivalensi membandingkan bioavailabilitas obat yang sama (garam atau ester yang sama) dari berbagai produk obat. Bioavailabilitas dan bioequivalensi dijadikan ukuran kinerja produk obat secara in-vivo. Jika produk obat bioequivalen, maka efikasi klinis dan keamanan produk obat dianggap sama dan dapat ditukar satu sama lain.A U CAUC = jumlah total obat utuh yang mencapai sirkulasi sistemik

Pada pemberian IVF = 1Obat tersedia (terabsorbsi) secara sempurnaPada pemberian oral nilai F bervariasi antara 0 (obat tidak terabsorbsi) sampai 1 (terabsorbsi sempurna)

AVAILABILITAS RELATIF VS ABSOLUTAVAILABILITAS RELATIFFraksi dosis tersedia secara oral dari suatu produk sulit untuk diketahuiAvailabilitas obat dalam formulasi dibandingkan dengan availabilitas obat dalam formulasi standar dengan rute pemberian yang samaBila dosis sama :Bila dosis berbeda :

Bila menggunakan data total obat diekskresi urin:

[Du] = total obat diekskresi urin9AVAILABILITAS RELATIF VS ABSOLUTAVAILABILITAS ABSOLUT = FAvailabilitas sistemik setelah pemberian ekstravaskuler dibandingkan dengan pemberian IVBioavailabilitas absolut sama dengan F, fraksi dosis yang bioavailable. Kadang dinyatakan dalam persen, misalnya F = 1, atau 100%

Atau :10Contoh kasusBioavailabilitas dari suatu obat yang sedang diteliti pada 12 org relawan. Masing-masing relawan diberi tablet dosis tunggal yang mengandung 200 mg obat, 5 mL larutan air murni yang mengandung 200 mg obat, atau injeksi IV bolus tunggal 50 mg obat. Sampel plasma diambil secara periodik hingga 48 jam setelah pemberian obat untuk menentukan konsentrasi obat. Nilai AUC rata-rata (048 jam) seperti pada tabel di samping. Tentukan :Bioavailabilitas relatif tablet terhadap larutan oralBioavailabilitas absolut dari tabletProduk ObatDosis (mg)AUC (g jam/mL)Standar DeviasiTablet Oral20089,519,7Larutan oral20086,118,1Injeksi IV bolus5037,85,711PenyelesaianKarena dosis sama, maka :

Bioavailabilitas absolut dari tabletProduk ObatDosis (mg)AUC (g jam/mL)Standar DeviasiTablet Oral20089,519,7Larutan oral20086,118,1Injeksi IV bolus5037,85,7

Contoh soal:Determine the F value for a drug available as a 100-mg capsule with a calculated AUC of 20 mg/dL/h when a 100-mg IV bolus of the same drug exhibits an AUC of 25 mg/dL/h

Metode Penentuan Bioavailabilitas dan BioequivalensiKonsentrasi obat plasma Waktu untuk capai kadar plasma puncak (t max)Kadar plasma puncak (C max)Luas daerah di bawah kurva kadar plasma obat - waktu (AUC)Eksresi obat urinJumlah kumulatif obat diekskresi urin (D u)Laju ekskresi obat dalam urin (dD u/dt)Waktu ekskresi urin masimum (t)Efek farmakodinamik akut Efek farmakodinamik maksimum (E max)Waktu untuk mencapai efek farmakodinamik maksimum Luas daerah di bawah kurva efek farmakodinamik - waktuWaktu mula kerja (Onset time) efek farmakodinamikObservasi klinik Uji coba klinik yang terkendali baikStudi In-vitroDisolusi obatSTUDI BIOEQUIVALENSIPerbedaan prediksi respon klinik atau efek samping karena :Perbedaan farmakokinetik/farmakodinamik tiap obatPerbedaan bioavailabilitas obatProduk obat yang bioequivalent akan memberikan prediksi respon obat yang sama.DASAR PENENTUAN BIOEQUIVALENSIBioequivalensi ditetapkan jika bioavailabilitas in-vivo dari produk obat teruji (biasanya produk generik) tidak berbeda nyata (secara statistik) dengan obat acuan (biasanya produk obat bermerek)Laju dan jumlah absorbsiKonsentrasi obat di dalam plasma Ekskresi urinProduk yang dapat menimbulkan masalah bioequivalensi dan bioavailabilitasJika uji klinis terhadap berbagai produk obat yang dipasarkan tidak memberikan efek terapi yang setaraObat-obat tsb perlu dievaluasi secara in vitro (uji disolusi/pelepasan obat) maupun in vivo (studi bioequivalensi)Selama pengembangan produk obat, sifat biofarmasetik tertentu dari bahan aktif atau formulasi dapat menimbulkan masalah bioavailabilitas / bioequivalensiSifat biofarmasetikRendah kelarutan bahan aktif dalam air (< 5 mg/mL).Rendah laju disolusi (< 50% dalam 30 menit)Ukuran partikel / luas permukaan zat aktif, faktor kritis penentu bioavailabilitasBentuk kimia zat aktif (polmorf, solvat, komplex, dan modifikasi kristal)Tinggi rasio exipien terhadap zat aktif ( > 5:1).Bahan inaktif tertentu (eg, hydrophilic or hydrophobic excipients and lubricants)Zat aktif, gugus terapetik, atau prekursor banyak diabsorbsi di bagian tertentu saluran cernaData kadar plasma antibiotik dari 10 orang (BB rata-rata 70 kg)Waktu (jam)Konsentrasi Plasma (g/ml)Larutan IV (2 mg/kg)Larutan Oral (10 mg/kg)Tablet Oral (10 mg/kg)Kapsul Oral (10 mg/kg)0,55,9423,413,218,71,05,3026,618,021,31,54,7225,219,020,12,04,2122,818,318,23,03,3418,215,414,64,02,6614,512,511,66,01,689,147,927,318,01,065,775,004,6110,00,673,643,162,9112,00,422,301,991,8329,0145,0116,0116,0

Produk yang mana yang bisa dijadikan standar untuk menentukan bioavailabilitas relatif ? Kenapa ?Dari produk yang mana obat terabsorbsi lebih cepat ?Berapa bioavailabilitas absolut obat dari larutan oral? Berapa bioavailabilitas relatif obat dari tablet dibadingkan dengan standar ?Dari data di samping, tentukan (1) V D (2) t 1/2 (3) k dan (4) ClT.