PENGANTAR FARMASI

BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI

Surya Amal, S.Si, M.Kes, AptPrepared for Pharmacy DepartmentUniversity of Darussalam Gontor - Indonesia

RUTE PEMAKAIAN OBAT

INTRAVASKULAR

Obat langsung ke dalam pembuluh darah (sirkulasi sistemik). Contoh : Pemberian intravena, intraarterial, intrathecal, intracardial.

Obat harus melalui fase absorbsi agar dapat mencapai sirkulasi sistemik. Contoh : Pemberian peroral, per-rektal, subkutan, perinhalasi, bukal, sublingual, intramuskular, intraperitoneal.

EKSTRAVASKULAR

Tablet/Kapsul

Granul/Agregat

PartikelHalus

Obat dlm larutan (invivo/invitro

Obat dlm darah, cairan dan jaringan lain

Kadar obat dlm reseptor

Respon farmakologi

Respon klinik/terapeutik

Absorpsi (in vivo)

DisolusiDisolusi(mayor)

Dosolusi

Disintegrasi Disintegrasi

BIOFARMA-MASETIKA

FARMA-SETIKA

FARMA-KOKINETIKA

FARMAKO-DINAMIKA

Penentuan aktifitas obat mulai dari bentuk sediaan sampai memberi respon. Contoh untuk pemberian per-oral

Plasma concentration time profile

Cmax

Tmax

AUC

time

concentration

Important Pharmacokinetic Parameters

AUC : area under the concentration-time curve measure of the extent of bioavailability

Cmax : the observed maximum concentration of

drug measure of both the rate of absorption and the extent of bioavailability

Tmax : the time after administration of drug at

which Cmax is observed measure of the rate of

absorption

BIOAVAILABILITAS

o Jumlah obat yang terabsorpsi dari bentuk sediaan farmasetiknya disebut sebagai bioavailablitas produk tersebut.

o Penentuan bioavailabilitas suatu produk sangat penting untuk mengetahui jumlah serta kecepatan suatu obat diabsorpsi. Hal ini akan menggambarkan besarnya availabilitas sistemik dari suatu bentuk sediaan obat.

o Availabilitas sistemik suatu obat dicerminkan oleh luasnya area di bawah kurva kadar obat (AUC).

Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) ialah jumlah relatif (persentase) dari obat yang

masuk ke sirkulasi sistemik sesudah pemberian obat dalam sediaan tertentu, serta kecepatan peningkatan kadar obat

dalam sirkulasi sistemik.

BIOAVAILABILITAS

BIOAVAILABILITAS

Bila pada absorpsi sempurna (F=1,0), availabilitas sistemik dari dosis oral ialah 100 %, dimana luas AUC-nya sama dengan luas AUC pada pemberian IV.

Dalam hal ini obat secara sempurna, terserap melalui saluran cerna, dan tidak mengalami biotransformasi yang berarti pada saat ‘first pass’ melalui hati.

Which formulation has higher bioavailability ?

Area di bawah kurva konsentrasi obat-waktu (AUC) berguna sebagai ukuran dari jumlah total obat yang utuh tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik.

F . Do

AUC = Ke . VdF = Fraksi dosis terabsorpsi

BIOAVAILABILITAS

Setelah pemberian intavena (IV), F = 1 , karena seluruh dosis segera terdapat dalam sirkulasi sistemik. Oleh karena itu obat dianggap tersedia sempurna setelah pemberian intravena (IV).

Setelah pemberian obat secara oral F dapat berbeda mulai dari F = 0 (obat tidak terabsorpsi sempurna) sampai F = 1 (obat terabsorpsi sempurna).

BIOAVAILABILITAS

Kecepatan bioavailabilitas dapat diukur dengan membandingkan (Tmax dan T lag), sedangkan derajat bioavailabiitas dapat dibandingkan dengan mengukur (Cmax dan AUC).

Nilai Ka tidak pernah digunakan sebagai parameter kecepatan bioavailabilitas. Sedangkan nilai Kel dan t1/2 harus menunjukkan nilai yang sama pada saat perbandingan dilakukan.

BIOAVAILABILITAS

Bioavilabilitas Absolut

Bioavailabilitas absolut yaitu suatu angka yang menunjukkan rasio ketersediaan hayati suatu obat yang diberikan ekstravaskular terhadap intravaskular, dapat diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan intavena (iv)

Bioavailabilitas Absolut

Dari data plasma ditentukan sebagai berikut :

Dari data urine ditentukan sebagai berikut :

15

IV bolus

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Time

Concentration Area under concentration

curve (AUC)

16

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Time

Concentration

Oral dosage form (product A)

Area under concentration curve (AUC)

17

Absolute bioavailability

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Time

Concentration

For the same dose (IV vs. Oral), the bioavailability is given by:

IV

oral

AUC

AUCF

Relative bioavailability

The relative bioavailability is the systemic availability of a drug from one drug product (A) compared to

another drug product (B)

19

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Time

Concentration

Oral dosage form (product A)

Area under concentration curve (AUC)

20

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Time

Concentration

Oral dosage form (product B)

Area under concentration curve (AUC)

21

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Time

Concentration

Relative bioavailability

For the same dose (IV vs. Oral), the bioavailability is given by:

)(

)(

BAUC

AAUCF

oral

oral

Bioavailabilitas Relatif

Bioavailabilitas relatif adalah suatu ukuran yang menunjukkan perbandingan kecepatan dan derajat suatu sediaan obat mencapai sirkulasi sistemik terhadp sediaan lain yang digunakan sebagai pembanding.

Bioavailabilitas Relatif

Dari data plasma ditentukan sebagai berikut :

Dari data urine ditentukan sebagai berikut :

Adalah jumlah total obat yang dieksresikan dalam urin

Bioekivalensi

Studi bioekivalensi dilakukan karena banyak produk obat yang dianggap ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sebanding pada penderita.

Pharmaceutical Equivalents

Possible Differences Drug particle size Excipients Manufacturing

Equipment or Process

Site of manufacture

Test Reference

Could lead to differences in product performance in vivo

Possible Bioinequivalence

Bioekivalensi

Dua sediaan dikatakan bioekivalen apabila nilai parameter-parameter farmakokinetika yang dibandingkan tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna secara statistik, terutama Cmax, Tmax dan AUC, ataupun kalau ada perbedaan tersebut tidak lebih dari 20 %.

Bioekivalensi

Biokivalensi juga mencakup pengertian kemanfaatan atau efek suatu produk obat. Namun ketersediaan hayati tidak selalu identik dengan kemanfaatan hayati obat, oleh karena pada uji ketersediaan hayati, yang diukur adalah parameter-parameter jumlah atau kadar obat, bukan parameter-parameter efek obat.

Contoh Uji Bioekivalensi

OBAT UJI T max (jam)

Cmax

(µg/ml)AUC

(mg/ml.jam)

Generik 0,8 ± 0,1 2,0 ± 0,1 5,8 ± 0,7

Non Generik/Pembanding

1,0 ± 0,0 2,4 ± 0,2 6,9 ± 0,8

Tabel : Uji Bioekivalensi dari Furosemid Generik dan Non Generik

Contoh Uji Bioekivalensi

Dari data uji bioekivalensi di atas dapat disimpulkan sebagai berikut : Nilai ketiga parameter ketersediaan hayati

menunjukkan pembanding cenderung mem-berikan derajat ketersediaan hayati yang sedikit lebih baik. Ini dapat dilihat dari C max dan AUCo yang sedikit lebih tinggi. Tetapi nilai ini tidak mencapai kebermaknaan statistik. (digunakan uji t-pasangan, p > 0,05).

Dari segi kecepatan (rate), generik nampaknya sedikit lebih baik, ditunjuk-kan dengan nilai T max yang lebih singkat. Tetapi perbedaan inipun juga tidak bermakna secara statistik.

Kecepatan eliminasi kedua sediaan didapatkan sama, waktu paro eliminasi adalah 1,8 ± 0,2 jam dan 1,9 ± 0,3 jam untuk Generik dan Non Generik.

Lanjutan :

Contoh Uji Bioekivalensi

Contoh Uji Bioekivalensi

Profil kadar Furosemid kedua sediaan menunjukkan kurva yang identik

S E K I A N