32
MODUL KULIAH BIOFARMASETIKA I Mata Kuliah : Biofarmasetika I Kode Mata Kuliah : SKS : 2 sks Waktu Pertemuan : 2 x 50 menit Pertemuan ke : 1,2,3, dan 4 A. Kompetensi Dasar : 1. Mahasiswa dapat menyebutkan peran bioavailabilitas dalam produksi obat 2. Mahasiswa dapat mengkorelasikan faktor fisiologi dan farmasetika dengan bioavailabilitas obat B. Indikator Pencapaian Kompetensi 1. Menjelaskan latar belakang biofarmasetika diperlukan pada formulasi obat 2. Menjelaskan konsep dasar biofarmasetika dalam produksi obat 3. Menyebutkan aplikasi biofarmasetika dalam produksi obat 4. Menjelaskan macam transpor obat 5. Menjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral C. Pokok Bahasan : 1. Konsep dasar biofarmasetika 2. Mekanisme transpor obat 3. Pengaruh faktor fisiko-kimia obat terhadap bioavailablitas 4. Pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 5. Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 6. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral D. Materi Konsep Dasar Biofarmasetika

BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

  • Upload
    vantu

  • View
    223

  • Download
    1

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

MODUL KULIAH BIOFARMASETIKA I

Mata Kuliah : Biofarmasetika IKode Mata Kuliah :SKS : 2 sksWaktu Pertemuan : 2 x 50 menitPertemuan ke : 1,2,3, dan 4

A. Kompetensi Dasar :1. Mahasiswa dapat menyebutkan peran bioavailabilitas dalam produksi obat2. Mahasiswa dapat mengkorelasikan faktor fisiologi dan farmasetika dengan

bioavailabilitas obat

B. Indikator Pencapaian Kompetensi

1. Menjelaskan latar belakang biofarmasetika diperlukan pada formulasi obat2. Menjelaskan konsep dasar biofarmasetika dalam produksi obat3. Menyebutkan aplikasi biofarmasetika dalam produksi obat

4. Menjelaskan macam transpor obat5. Menjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas7. Menjelaskan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada

pemberian parenteral

C. Pokok Bahasan :

1. Konsep dasar biofarmasetika2. Mekanisme transpor obat 3. Pengaruh faktor fisiko-kimia obat terhadap bioavailablitas4. Pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas5. Pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas6. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailablitas pada pemberian parenteral

D. Materi

Konsep Dasar Biofarmasetika

Sebelum mempelajari faktor-faktor yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas, perlu

diketahui dulu tentang beberapa definisi. Selanjutnya karena bioavailabilitas terkait dengan

absorbsi dan absorbsi terkait dengan transport maka pengetahuan tentang mekanisme transport dan

proses yang mengawali absortsi yaitu ketersediaan farmasetis juga perlu difahami dulu.

Definisi

Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang faktor-faktor yang berpengaruh

terhadap bioavailabilitas (ketersediaan hayati) pada hewan dan manusia dan pemanfaatannya untuk

menghasilkan respon terapi yang optimal. Sedangkan bioavailabilitas sendiri adalah parameter-

parameter yang menunjukkan jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sirkulasi sistemik.

Parameter yang menunjukkan jumlah adalah AUC dan Cpmaks, sedangkan parameter yang

menunjukkan kecepatan adalah tmaks dan Cpmaks. Penjelasan parameter-parameter tersebut

dapat dilihat pada gambar berikut:

Page 2: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Gambar 1. Profil kadar obat dalam darah, MTC: Minimum Toxic Concentration, MEC:

Minimum Effect Concentration

Efek terapi (respon) yang muncul tergantung dari kadar obat dalam reseptor, tetapi pada

biofarmasetika hanya bicara obat yang sampai ke sirkulasi sistemik. Hal ini bisa dipahami karena

antara obat dalam darah dan obat dalam reseptor membentuk suatu kesetimbangan, artinya jika

kadar obat dalm darah naik maka kadar obat dalam reseptor juga naik sehingga respon juga naik.

Mudah dimaklumi kalau obat yang berbeda menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda

pula. Hal ini karena perbedaan sifat fisiko kimianya seperti kelarutan dalam air, koefisien partisi,

stabilitas ,dan lain-lain.

Beberapa produk menunjukkan bioavailabilitas yang berbeda dengan adanya perbedaan

bentuk sediaan. Bahkan untuk bentuk sediaan yang sama pun kadang-kadang antar pabrik

memberikan perbedaan bioavailabilitas. Perubahan bahan pengisi yang berbeda juga memberikan

perbedaan bioavailabilitas.

Produk yang sama pada pasien yang berbeda sering menimbulkan bioavailabilitas yang

berbeda pula, sehingga perlu individual dosis. Kadang-kadang perbedaan pemakaian sesudah dan

sebelum makan juga memberikan perbedaan bioavailabilitas.

Keterangan-keterangan di atas menunjukkan bahwa bioavailabilitas dipengaruhi oleh

banyak factor. Untuk menyederhanakan bias dikelompokkan menjadi tiga factor yaitu:

1. Faktor Obat (sifat fisiko-kimia)

2. Faktor Pabrik (Faktor Formulasi Sediaan)

3. Faktor Pasien (Fisiologi dan Patologi saluran cerna).

Faktor pabrik merupakan factor yang paling mungkin untuk dimodifikasi. Sebagai

farmasis, kita adalah formulator sediaan, sehingga bisa mempunyai produk yang unggul.

Mekanisme Transport

Tranport adalah perpindahan obat dari satu kompartemen ke kompartemen yang lain

dengan menembus suatu membran yang membatasi dua kompartemen tersebut. Dari pengertian

ini maka perpindahan sekelompok orang dengan suatu alat transportasi atau perpindahan darah

dari jantung ke pembuluh darah bukanlah suatu transport karena proses tersebut tidak melewati

membrane, artinya masih dalam satu kompartemen. Absorbsi adalah transport karena obat

MTC

MEC

tMAKS

CpMAKS

AUC

Page 3: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

berpindah dari tempat pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti

dinding usus, kulit, alveoli, dan sebagainya. Kompartemen yang ditinggalkan disebut

kompartemen donor, sedangkan yang lainnya adalah kompartement reseptor (aseptor).

Secara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport aktif yang

memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. Secara lebih detil ada minimal enam

mekanisme transport yaitu difusi pasif, transport aktif, difusi (transport) fasilitatif, transport

konvektif, pinositosis, pasangan ion dan penukar ion. Absorbsi obat kebanyakan melalui

mekanisme difusi pasif, yaitu obat yang bersifat lipofil melarut dalam membran kemudian muncul

dikompartemen seberang yang berkadar lebih rendah. Driving force proses ini adalah gradien

konsentrasi, sehingga prosesnya tidak bisa melawan gradien konsentrasi. Beberapa senyawa

bersifat sangat polar, sehingga kecil kemungkinan bias melarutdalam membrane yang lipofil.

Tetapi faktanya obat-obat seperti glukosa dan gula yang lainnya, vitamin-vitamin larut air, dan

ion-ion mineral bisa diabsorbsi, maka transport aktif dan difusi fasilitatif berperan di sini. Pada

difusi fasilitatif, transport tidak perlu energi, tetapi perlu gradient konsentrasi. Transport aktif

tidak perlu gradient konsentrasi karena driving force-nya adalah energi yang diperoleh dari

pemecahan ATP. Bukan berarti mekanisme ini berjalan dari konsentrasi rendah ke konsentrasi

tinggi, tetapi transportnya satu arah, misalnya dari saluran gastrointestinal ke darah, berapapun

konsentrasi di kedua kompartemen tersebut, transport tetap menuju ke darah. Bisa juga obat

menembus membrane dengan melewati celah –celah hidrofil pada membrane. Celah tersebut bisa

berupa pori maupun space antar sel. Transport ini disebut transport konvektif, dan umumnya

terjadi saat filtrasi glomerulus, di ginjal. Lebih jelas tentang perbedaan 3 transport utama absorbsi

obat tampak pada table berikut:

Tabel 1. Perbedaan antara 3 mekanisme transport utama

Sudut Pandang Difusi Pasif Transport Aktif Difusi Fasilitatif

Driving Force Gradien C Energi Gradien C

Fungsi membran Penghalang Penyedia Energi dan

Carier

Penyedia Carier

Senyawa target Lipofil Hidrofil, mirip nutrien Hidrofil

Kejenuhan Tidak bisa bisa Bisa

Gangguan senyawa

mirip

Tidak bisa bisa Bisa

Keracunan Tidak bisa bisa Bisa

Tempat Absorbsi Semua tempat spesifik spesifik

Kinetika absorbsi difusi pasif mengikuti kinetika orde kesatu, sedangkan pada transport

aktif mengikuti kinetika Mikaelis-Menten. Kinetika Mikaelis-Menten ini bisa menjadi orde kesatu

Page 4: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

pada kadar obat (substrtat) yang jauh di bawah Km, sedangkan pada kadar yang sangat besar jauh

di atas Km kinetika mikaelis menten menjadi ordo ke-nol. Persamaan yang menggambarkan

persamaan tersebut adalah sebagai berikut

Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb D A P -------- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm

Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)

dC VmC--- = - ----------dt km+ C

Tahapan Absorbsi

Absorbsi diawali dengan melarutnya obat dari bentuk sediaan non larutan ke dalam

medium gastrointestinal, atau medium absorbsi yang lain. Tahapan ini sebenarnya terdiri dari

beberapa bagian jika sediaan berupa tablet, yaitu disintegrasi (pecahnya tablet menjadi

integran/granul), deagregasi (pecahnya agregat menjadi serbuk). Disolusi bisa terjadi dari tablet

maupun dari granul, tetapi disolusi yang dari serbuk adalah yang paling besar karena luas

permukaannya yang sangat besar. Obat yang telah larut ini kemudian melarut dalam membran

(untuk proses difusi pasif, dan proses itulah yang paling banyak dari absorbsi obat), kemudiaan

masuk ke plasma darah. Proses ini disebut dengan permeasi, beberapa rujukan menyebut sebagi

proses absorbsi atau penetrasi. Karena terdiri dari dua proses maka ada satu yang paling

menentukan kecepatan proses absorbsi secara keseluruhan. Tahap penentu ini disebut rate limiting

step, yaitu tahap terlambat dalam rangkaian proses kinetic. Obat-obat yang bersifat hidrofil

mempunyai permeasi yang lambat dalam membrane gastrointestinal yang bersifat lipoid, sehingga

permeasi adalah rate limiting step untuk obat-obat golongan ini. Obat-obat lipofil mempunyai

kemampuan melarut dalam cairan castrointestinal yang jelek, sehingga disolusi obt ini menjadi

rate limiting step. Secara lebih rinci obat dibagi menjadi 4 golongan, yaitu golongan I, disolusi

dan permeasi tidak ada masalah, golongan 2, yitu disolusi sulit permeasi mudah, golongan 3, yaitu

disolusi mudah permeasi sulit, dan dan golongan 4 yaitu disolusi maupun permeasi dua-duanya

sulit.

Kinetika disolusi digambarkan oleh persamaan Ners-Burner (atau Noyes-Whitney).

Kecepatan dissolusi di gastrointestinal digambarkan dengan persamaan sebagi berikut

dQ D S (Cs – Cgi) D adalah koefisien difusi, S adalah luas area kontak ---- = ----- padatan dan medium, h tebal stagnan layer, Cs kela-dt h rutan, dan Cgi konsentrasi dalam gastrointestinal

Page 5: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Untuk menentukan apakah suatu obat bermasalah dalam proses dissolusi dapat dilihat dari

besarnya kelarutan dalam air dan kecepatan disolusi intrinsiknya. Obat dengan kelarutan lebih

dari 1 % tidak bermasalah pada proses disolusi, Obat dengan kecepatan dissolusi intrinsic kurang

dari 0,1 mg menit-1 cm-2 bermasalah pada proses disolusinya. Kecepatan dissolusi intrinsic dihitung

dengan membuat kurva hubungan jumlah obat terdisolusi tiap satuan luas versus waktu disolusi

dari sebuah pelet yang diletakkan dalam holder sedemikian rupa sehingga luas area kontak dengan

medium dijaga konstan. Pada kondisi sink yaitu Cs lebih dari 10 C maka akan didapatkan kurva

linear. Slope dari kurva tersebut adalah besarnya kecepatan disolusi intrinsik (k).

dQ D S (Cs – C)---- = -----dt h

pada kondisi sink

dQ D S Cs

---- = ----dt h

dQ = k s dt, diintegralkan menghasilakan

Q-Q0 = k s (t - t0), to dan Qo = 0, maka

Q = k.s.t

Q/s = k.t

Setelah obat berhasil larut dalam gastro intestinal, dia akan diabsobsorbsi (permeasi).

Kebanyakan obat diabsorbsi dengan mekanisme difusi pasif, yaitu obat larut dalam membran

kemudian muncul dikompartemen reseptor yaitu darah. Kinetika difusi pasif ditunjukkan oleh

persamaan Fikcs I. Absorbsi obat dari gastro intestinal ke dalam darah ditunjukkan sebagai

berikut

dQb D A P----- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm

pada kondisi sink, yaitu Cg lebih dari 10 Cb, persamaan menjadi

dQb D A P----- = -------- (Cg) dt ∆Xm

Transport obat secara umum dari kompartemen donor ke reseptor analog dengan

persamaan tersebut, dengan konsentrasi gastrointestinal (Cg) sebagai Konsentrasi donor (Cd) dan

konsentrasi darah (Cb), sebagai konsentrasi reseptor Cr.

Q/s (mg cm-2)

t (menit)

Page 6: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Jika konsentrasi di donor dianggap konstan maka hubungan antara jumlah obat

tertransport versus waktu akan linear dengan slope sebagai Fluks Total (JT), sedangkan Fluks

adalah Fluks total dibagi luas area absorbsi

dQ = DAP ∆Xm-1 CgdtQ = J/A tDengan berjalannya waktu, obat tidak serta merta muncul di kompartemen reseptor, perlu waktu

tertentu untuk melarutnya obat dalam membran dan berpindah ke kompartemen reseptor. Waktu

ini disebut lag time (tlag)

Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Bioavailabilitas

Sifat Fisiko Kimia

Ada 4 sifat fisiko kimia obat yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas. Pengaruh yang

pertama adalah dari koefisien partisi obat. Koefisien partisi adalah perbandingan kadar obat

dalam lipid dan kadar obat dalam air setelah terjadi kesetimbangan. Atau bisa juga sebagai

kelarutan obat dalam lipid dibagi kelarutan obat dalam air. Dalam term ini ada dua masalah yaitu

kelarutan obat dalam air dan kelarutan obat dalam lipid, sehingga koefisien partisi berpengaruh

pada proses dissolusi maupun permeasi. Umumnya obat semakin besar koefisien partisi semakin

sulit larut dalam air sehingga disolusi akan lambat, sebaliknya semakin kecil koefisien partisi

semakin sulit larut dalam lipid sehingga permeasi menjadi lambat. Maka absorbsi obat akan baik

jika koefisien partisi optimal, tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil. Jika terlalu kecil maka

permeasi akan menjadi rate limiting step-nya, sedangkan jika terlalu besar maka dissolusi akan

menjadi rate limiting step-nya.

Untuk koefisien partisi yang terlalu besar dilihat harga kecepatan disolusi intrinsiknya,

jika lebih dari 0,1 mg cm-2menit-1, maka artinya disolusi tidak bermasalah, ini menguntungkan

karena berarti obat tidak bermasalah pada proses disolusi maupun permeasinya. Jika koefisien

partisi terlalu kecil maka jelas permeasinya bermasalah, maka obat tadi bisa dibuat sbentuk

prodrug, suatu senyawa yang tidak aktif, tetapi jika dimetabolisme akan menghasilkan senyawa

yang aktif, misalnya bekampisilin (prodrug untuk ampisilin) dan fenazetin (calon parasetamol).

% Abs

Log Popt

Page 7: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Sifat fisiko kimia yang kedua yaitu konstanta disosiasi (Ka). Besaran ini menunjukkan

kemampuan suatu asam lemah untuk terdisosiasi dalam air. Semakin besar Ka maka semakin

mudah asam lemah ini terdisosiasi. Bersama-sama dengan pH medium maka pKa (yaitu nilai -log

Ka) akan menentukan fraksi obat dalam bentuk ion dan bentuk molekul, sesuai dengan persamaan

Henderson-hasselbalch

pH = pKa+log fi – log fu, untuk asam

pH = pKa+log fu – log fi, untuk basa

Untuk obat asam maka semakin besar pKa semakin mudah diabsorbsi, sebaliknya untuk

obat basa, pada pH medium yang sama. Persamaan Henderson-Hasselbalch melahirkan suatu teori

yang disebut pH-partition hypothesys:

1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai.

Misalnya : Berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari

kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai

2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, karena fraksi molekul semakin

banyak, dan sebaliknya.

Ka berpengaruh pada disolusi sesuai dengan prinsip disosiasi, senakin besar Ka semakin

besar dissosiasi, artinya disolusi juga semakin mudah, tetapi ingat jika fraksi ion terlalu banyak

karena besarnya Ka maka permeasi juga lambat sesuai prinsip pH-partition hypothesys.

Siaft Fisiko kimia yang ketiga adalah Ukuran molekul dan bentuk molekul. Sesuai

dengan persamaan Stokes-Einstein, ukuran molekul berpengaruh pada harga koefisien difusi, D,

pada proses disolusi (D pada persamaan Noyes-Whitney) maupun pada proses permeasi (Dmpada

persamaan Ficks I).

RT R adalah konstanta gas ideal, T adalah suhu mutlak, N bilangan AvogadroD = ----------- , η viscositas stagnan layer atau membran, dan r jari-jari molekul,

6 πηrN semakin besar r semakin kecil D.

Pada proses transport konvektif, molekul-molekul berukuran kecil dapat menembus pori

gastrointestinal seperti urea, metanol, dan formamid

Sifat fisiko kimia yang terakhir adalah stabilitas obat. Kalau 3 sifat di atas berpengaruh

terhadap Cd dengan mempengaruhi disolusi, maka stabilitas obat berpengaruh terhadap Cd dengan

mempengaruhi seberapa cepat obat hilang dari kompartemen donor, bukan karena diabsorbsi tetapi

karena disrusak. Beberapa obat tidak bisa dipakai secara oral karena dirusak oleh ph maupun

enzim-enzim dalam gastrointestinal misalnya penisilin, yang beta laktamnya mudah terhidrolisi

dalam suasanan asam maupun basa. Stabilitas obat dapat digunakan untuk memprediksi besarnya

F (bioavailabilitas relatif terhadap intra vena), dengan asumsi permeasi berjalan sempurna.

Misalnya suatu obat mempunyai harga k/ka=2. k adalah konstanta kecepatan degradasi, ka adalah

konstanta kecepatan absorbsi P2 adalah jumlah obat terdegradasi, P1 adalah jumlah obat

terabsorbsi. Maka

Page 8: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

k P2 k maka, P1 = 0,5 P2-- = --- ---- = 2 P1=0,333 (P1+P2)Ka P1 Ka Abs maks = 30 %

Faktor Formulasi Bentuk Sediaan

Faktor formulasi yang pertama jelas bentuk sediaan, padat, cair, larutan, emulsi, suspensi,

puyer, dan lainnya. Ini terkait dengan masalah disolusi. Bentuk sedian cair lebih cepat terdisolusi,

larutan tidak perlu proses disolusi. Puyer tidak perlu proses disintegrasi dan deagregasi sehingga

dissolusinya lebih cepat dari pada tablet.

Faktor formulasi berikutnya adalah ukuran partikel serbuk zat aktif. Bedakan dengan

ukuran molekul zat aktif. Ukuran partikel berpengaruh terhadap luas permukaan spesifik.

Semakin kecil ukuran partikel semakin besar luas permukaan spesifiknya. Artinya harga S pada

persamaan Noyes-Whitney semakin besar dg penurunan ukuran partikel, sehingga disolusi

semakin cepat, akibatnya absorbsi semakin baik. Contohnya adalah nitrofurantoin mikrokristal

(<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron). Demikian juga pada

griseovulvin, fenazetin, dan sulfadiazin. Sehingga mikronisasi berguna untuk obat-obat yang rate

limiting stepnya pada fase dissolusi.

Faktor formulasi berikutnya adalah memberikan efek pH pada formulasi sediaan padat.

Obat yang bersifat asam dalam formulasi ditambahkan bahan (dapar) yang bersifat basa.

Akibatnya jika tablet ini masuk ke cairan maka disekeliling tablet itumenjadi bersifat basa. Sesuai

dengan prinsip Henderson-Hasselbalch maka obat menjadi mudah larut. Sekali lagi efek pH

berguna untuk obat-obat yang rate limiting stepnya pada fase dissolusi, dengan meningkatkan

harga Cs

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan garam dari suatu oabat asam lemah

atau basa lemah. Untuk obat asam lemah dilakukan dengan mengganti H+ pada obat asam dengan

kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik. Menjadi pertanyan

apakah dengan pembentukan garam tidak menyebabkan besarnya fraksi obat dalam bentuk ion.

Maka jawabannya adalah fraksi obat dalam bentuk ion dan molekul bukan oleh obatnya asam atau

garam, karena obat dimasukkan dalam dapar bukan air, maka yang berpengaruh adalah pH dapar

dan pKa obatnya. Beberapa obat yang terbukti bentuk garamnya memberikan bioavailabilitas

yang baik adalah na diklofenak, tetrasiklin HCl, Salbutamol sulfat, dan lain –lain. Pembentukan

garam akan mempermudah obat mengalami disolusi, sehingga berguna untuk obat yang rate

limiting stepnya pada fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs

Faktor formulasi berikutnya adalah penggunaan surfaktan dalam formulasi. Pada kadar

kecil dibawah CMC surfaktan akan memberikan efek pembasahan sehingga akan meningkatkan

harga S pada prose disolusi. Jika surfaktan membentuk misel yaitu pada kadar di atas CMC maka

bisa terjadi incorporasi, sehingga akan meningkatkan harga Cs pada persamaan disolusi, tetapi

Page 9: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

kemungkinan ini kecil karena volume gastrointestinal besar. Contoh obat yang berhasil diperbaiki

bioavailabilitasnya adalah asam benzoat (dengan polisorbat 80 atau Na lauril sulfat) dan

Sulfadiazin (dengan dioktil sodium sulfosuksinat). Penambahan surfaktan akan mempermudah

obat mengalami disolusi, sehingga berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase

dissolusi.

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) polimorf

yang besar kelarutannya atau jika memungkinkan bentuk amorfnya . Bentuk amorf lebih mudah

larut karena susunannya yang tidak teratur menyebabkan energi kisi yang rendah. Sifat

polimorfisme tampak pada kloramphenikol palmitat, kristal A lebih kecil kelarutannya dari pada

kristal B, sehingga absorbsi kristal B lebih baik. Sifat amorfisme tampak pada Novobiosin.

Novobiosin kristalin lebih jelek bioavailabilitasnya dari pada novobiosin amorf. Sekali lagi

pembentukan polimorf metastabil dan amorf berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada

fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nay.

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan (pemilihan atau penggunaan) solvat atau

hidrat yang mempunyai kelarutan lebih tinggi. Misalnya pada eritromisin yang mempunyai 3

macam bentuk. Profil disolusi tampak seperti berikut

Tampak bahwa eritromisin dihidrat memberikan disolusi yang lebih baik. Tidak ada ketentuan

bahwa jika hidratnya lebih banyak disolusinya lebih baik. Ampisilin justru sebaliknya. Sekali

lagi pembentukan solvat atau hidrat berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada fase

dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya.

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan kompleks obat dengan senyawa mudah

larut. Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (bisa susteain release),

misalnya dengan resin. Ikatan kompleks obat dengan senywa mudah larut diharapkan bersifat

reversibel. Kelarutan akan meningkat dengan pembentukan kompleks ini. Misalnya furosemid,

piroksikan, dexametason, dan lain –lain, bisa dibuat kompleks dengan PEG,PVP, Siklodekstri,

cafein, dan kompleksan – kompleksan lainnya. Kompleksasi yang reversibel tidak mengurangi

absorbsi karena ikatan ini nantinya akan pecah pada proses pelarutan kemudian obat bebasnya

diabsorbsi sesuai skema berikut

Eritromisin dihidrat

Eritromisin monohidrat

Eritromisin anhidrat

Waktu (menit)20

80

% larut

Page 10: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Pengurangan obat bebas karena terabsorbsi akan menyebabkan lepasnya ikatan obat dengan

kompleksan yang baru sedemikian sehingga harga konstanta kompleksasi kembali ke semula.

Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:

- Kelarutan zat pengompleks

- Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta

kesetimbangan

Terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X, DTA, DSC

Sekali lagi pembentukan senyawa kompleks berguna untuk obat yang rate limiting stepnya pada

fase dissolusi dengan meningkatkan harga Cs nya.

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan dispersi padat dengan senyawa mudah

larut. Pembentukan bisa dikerjakan dengan beberapa metode

- melting methode

- solven methode

- combination

Pada pembentukan dispersi padat beberapa kemungkinan bisa terjadi

- pembentukan kompleks, sehingg Cs meningkat

- terbentuk larutan padat, sehingga S nya meningkat

- terbentuk dispersi padat, sehingga S nya meningkat

- terbentuk polimorf yang berbeda, sehingg Cs meningkat

- terbentuk amorf, sehingg Cs meningkat

Contoh obat yang diperbaiki bioavailabilitasnya adalah griseovulvin dengan pembawa PEG atau

PVP.

Faktor formulasi berikutnya adalah pembentukan prodrug. Prodrug dapat menambah

kelarutan dalam air misalnya pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason,

bisa juga menambah kelarutan dalam lipid, seperti pada keterangan pada bagian pengaruh

koefisien partisi misalnya N-asiloksialkil alupurinol sebagai prodrug dari alururinil. Tetapi

prodrug ini perlu uji farmakologi dan uji klinik dari awal sehingga membutuhkan biaya yang

besar, selain itu dalam label obat juga harus disebutkan dengan jelas. Beda dengan mikronisasi,

kompleksasi, pembentukan dispersi padat, yang tidak harus disebutkan dalam label.

membran

Obat + Kompleksan Obat-kompleksan

Obat (Plasma)

Page 11: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Faktor formulasi berikutnya adalah modifikasi eksipien misalnya pengisi, penghancur,

lubrikan, pengikat, SR agent, dan lain – lain. Penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan

kecepatan dissolusi, asam stearat pada jumlah lebih dari 5%, dissolusi turun secara signifikan

Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik. Karena penentu kecepatan

disolusi sediaan tersebut adalah larutnya obat bukan pecahnya tablet.

Dari faktor formulasi tampak bahwa modifikasi formulasi sangat berguna untuk obat yang

rate limiting step-nya pada fase disolusi, yaitu obat yang kelarutannya kecil. Oleh karena itu

penggantian obat yang kelarutannya kecil dengan merk yang lain (atau generik) bisa beresiko pada

onset yang ditimbulkan. Obat-obat tersebut misalnya glibenclamid, asam mefenamat, furosemid,

dan lainnya.

Faktor Fisiologi dan Patologi Gastrointestinal

Sebelum mempelajari pengaruhnya terhadap bioavailabilitas, perlu dipelajari anatomi

berikut

Gambar Anatomi gastrointestinal

Page 12: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Gambar Anatomi lambung

Lambung secara garis besar terdiri dari dua bagian, yaitu

Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung), yang berfungsi sebagai penampung

masa yang dikirim dari mulut. Dinding ototnya mempunyai tegangan yang kecil

sehingga mudah mengembang menjadi + 1 liter

Bagian Antrum berfungsi untuk memberikan gerakan mengaduk dan melakukan

pompa untuk pengosongan lambung

Dinding lambung tersusun atas 4 lapisan yaitu mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, dan

serosa Lapisan mukosa terdiri dari sel epitel columner (sekretori sell, mampu mengeluarkan 2 l

getah lambung/hari) yang mengakibatkan pH lambung 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal) dan mampu

berproliferasi dengan cepat (pembaharuan 1-3 hari).

Usus kecil mempunyai permukaan yang ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm2, dengan

panjang 0,5 – 1,5 mm). Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili). Akibat adanya vili

dan mikrovili ini luas usus kecil menjadi sangat luas sehingga tempat ini merupakan tempat

absorbsi yang paling baik. Dinding usus kecil tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus

(musin: kompleks glikoprotein). Ke dalam usus kecil disekresikan getah pankreas yang berisi

enzim dan dapar maka pH naik menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pancreas ini adalah melindungi

Page 13: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu yang

disekrisikan oleh kantong empedu dekat hati.

Gambarvili yang menutupi usus halus, 1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells

(unicellular glands); 3-net of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of

the fiber; 5-arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of

the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.

Usus besar terdiri dari tiga bagian, yaitu bagian proksimal (cecum, ascending colon,

sebagian transverse colom) yang berfungsi mengabsorbsi air dan elektrolit dan bagian distal

(sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal) yang berfungsi menyimpan feses,

mendorong feses. Usus besar mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi

masa padat (feses). Adanya pengaruh dari dapar karbonat yang disekresikan oleh pancreas

menyebabkan pH berkisar 7- 8.

Struktur Membran Sel

Ada empat model tentang membrane sel yaitu model lipid bilayer (Davson-Danielli

Models), model membran globuler, model kristal cair, dan model mozaik cair (Singer and

Nicolson Model). Model mozaik cair adalah model yang paling mendekati kenyataan. Dalam

model mozaik cair terdapat struktur lipid bilayer dan mempunyai sifat Kristal cair. Sedangakn

model membrane globuler adalah yang paling jauh dari kenyataan sehingga model ini

ditinggalkan.

Page 14: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Gambar model mozaik cair, urut dari atas, dari kiri: skema posisi membran sel dalam sel,

gambaran tentang membran sel model mozaik cair, gambaran lipid bilayer, gambaran

posisi phospholipid dalam lipid bilayer, struktur fosfolipid.

Dalam model mozaik cair, selain ada fosfolipid juga ada protein integral maupun protein periferal.

Juga ada karbohidrat yang menempel pada protein maupun pada lipid. Ada juga kolesterol yang

menyisip pada fosfolipid. Gambaran komponen-komponen tadi adalah sebagai berikut

Page 15: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

Gambaran komponen-komponen penyusun model mozaik cair

Faktor – faktor fisiologi yang berpengatruh terhadap bioavailabilitas dapat dikelompokkan

menjadi beberapa hal, yaitu komponen dan sifat gastro intestinal, pengosongan lambung, transit

intestinal, dan kecepatan aliran darah yang memperfusi gastrointestinal. Empat hal ini dipengaruhi

oleh kondisi psikologis dan hormonal, jenis kelamin, umur, dan makanan. Faktor yang lainnya

yaitu ketebalan dan fluiditas dinding gastrointestinal.

Komponen dan sifat cairan gastrointestinal yang berpengaruh terhadap bioavailabilitas

a) pH berpengaruh pada kecepatan dissolusi yaitu pada kelarutan obat, juga berpengaruh

pada ratio ion – molekul (koef partisi) dan stabilitas obat

Page 16: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

b) Garam empedu, mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat),

membantu pembasahan obat lipofil seperti griseofulvin, maka pemakaiannya diianjurkan

setelah makan supaya merangsang pengeluaran getah empedu. Tetapi obat – obat tertentu

tidak boleh bertemu dengan getah empedu karena dapat membentuk kompleks yang tidak

larut, misalnya kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap

sehingga tidak bisa diabsorbsi

c) Sekret pankreas mengandung enzim – enzim yang dapat menghidrolisis obat seperti

kloramphenicol palmitat. Enzim pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan

gugus N-asetil

d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat

kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan

pengosongan lambung, dan transit intestinal. Sewamikin viskus masa lambung, semakin

lambat kecepatan pengosongan lambungnya

Kecepatan pengosongam lambung dinyatakan dengan beberapa hal yaitu waktu

pengosongan lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2 pengosongan lambung.

Kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi

yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis. Semakin viskus masa lambung, semakin

besar energi yang terkandung dalam masa lamnbungh, semakin tinggi susu, semakin lambat

kecepatan pengosongan lambung. Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid). Kecepatan

pengosongan lambung berpengaruh pada stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A

yang besar, dan disolusi obat (pH).

Transit intestinal dipengaruhi oleh makanan, viskositas masa, dan motilitas usus. Transit

iontestinal menentukan lama obat berkontak dengan membran yang luas. Beberapa obat

berpengaruh pada motilitas usus (parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll).

Suplai darah ke gastrointestinam dipengaruhi oleh makanan dan obat-obatan yang bekerja

pada pembuluh darah. Suplai darah ke gastrointestinam pada proses transport aktif menentukan

penyediaan energi dan oksigen. Pada proses difusi pasif menentukan gradien kadar terutama

untuk obat yang permeabilitasnya tinggi.

Ketebalan dan viscositas dinding gastrointestinal berpengaruh pada beberapa hal. Sifat ini

bersifat induvidual, dan pablrik tidal bisa memfodimikasi. Karena membran adalah kristal cair ,

maka komponen-komponennya bisa bergerak terutama fosfolipid, maka dia punya viskositas.

Beberapa gerakan tersebut adalalah transversi divusian, lateral shift, dan fleks, tampak pada skema

di bawah ini

Page 17: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

.

Viskositas membran gastrointestetinal dipengaruhi oleh komposisinya, yaitu:

1. Saturated fatty acids

All C-C bonds are single bonds

Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails

Make membrane less fliuid

Solid at room temperature

"Bad Fats" that clog arteries (animal fats)

2. Unsaturated fatty acids

Some C=C bond (double bonds)

Bent chain keeping tails apart

Make membrane more fliuid

Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends

Liquid at room temperature

"Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)

3. Cholesterol

Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement

Hinders solidification at low (room) temperatures

Beberapa faktor lain yang tidak termasuk dalam kelompok di atas dan berpengaruh

terhadap bioavailabilitas adalah

• Drug – Drug interaction

• Drug food interction

• Metabolism in GI tract

• Disease state

• Age

Page 18: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

• Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat

yang lain berubah misalnya parasimpatolitik

• Beberapa obat langsung membentuk kompleks dengan obat utama misalnya kompleks

tetrasiklin dengan mineral.

• Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis saluran cerna, makanan meningkatkan

viskositas dan merangsang pengeluaran HCl, getah empedu, dan getah pankreas

• Beberapa makanan dapat membentuk kompleks dengan obat, misalnya susu dengan

tetrasiklin.

• L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase dalam mukosa lambung

• Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol dehidrogenase di mukosa lambung

• Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus, obat penekan flora normal usus

(antibiotik spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin, bias keracunan.

• Diare dapat menurunkan transit intestinal, sebaliknya konstipasi

• Hipersekresi asam lambung menurunkan pH lambung, sebaliknya aklorhidria.

• Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna (sedikit)

• Pada anak –anak mukosa belum terbentuk sempurna (A), juga aliran darah

E. EVALUASI

Petunjuk:I. Untuk soal dengan pilihan a,b,c,d,e, pilihlah satu jawaban yang paling tepatII. Untuk soal dengan pilihan 1,2,3,4 , pilihlah III. Untuk soal sebab akibat, pilihlah

A, jika ada tiga jawaban yang benar A jika pernyataan dan alasan benar dan ada hubungan sebab akibat

B, Jika jawaban 1 dan 3 benar B jika pernyataan dan alasan benar tapi tidak ada hubungan sebab akibat

C jika jawaban 2 dan 4 benar C jika pernyataan benar alasan salahD jika hanya satu jawaban yang benar D jika pernyataan salah alasan benarE, Jika semua jawaban benar E jika pernyataan dan alasan salah

Dengan memberi tanda silang pada lembar jawab. 1. Perbedaan pokok antara mekanisme transport difusi pasif dengan transport konvektif adalah

a. transport konvektif pada membran yang hidup sedangkan difusi pasif tidakb. difusi pasif mengikuti kinetika ordo pertama sedangkan transport aktif mengikuti kinetika ordo ke-

nolc. difusi pasif bisa mengalami kejenuhan sedangkan transport konvektif tidakd. transport konvektif perlu energi sedangkan difusi pasif tidake. difusi pasif obat larut dalam membran, transport aktif obat melewati pori membran

2. Tranport aktif bisa mengalami kejenuhan kaenaa. transport aktif perlu energi d. Jawaban a dan b benarb. transport aktif perlu carier e. Pertanyaan salah, transport aktif tidak bisa

mengalami kejenuhanc. transport aktif untuk senyawa polar

3. Difusi pasif asam salisilat dari dan ke kompartemen tertutup dengan pH yang berbeda akan berhenti jikaa. konsentrasi total asam salisilat dalam dua kompartemen sama d. membran telah matib. konsentrasi ion salisilat dalam dua kompartemen sama e. jawaban a dan d benarc. konsentrasi molekul asam salisilat dalam dua kompartemen sama

Page 19: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

4. Alkaloid ditransport dari kompartemen pH 5 ke kompartemen pH 7, a. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam dua kompartemen samab. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor lebih tinggic. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen reseptor lebih tinggid. Untuk memprediksi di kompartemen mana konsentrasi total yang lebih besar perlu data pKa obate. Setelah transport berhenti konsentrasi total alkaloid dalam kompartemen donor bisa lebih tinggi

ataupun lebih rendah tergantung konsentrasi mula – mula.

5. Transport aktif glukosa akan berhenti jika1. Membran telah mati 3. carier in aktif karena suhu yang extreem2. Supplai energi terhenti 4. konsentrasi substrat dalam kedua kompartemen sama

6. Pengaruh konsentrasi substrat pada transport aktif adalah1. Sebelum mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin cepat kecepatan transport2. Setelah mengalami kejenuhan semakin tinggi konsentrasi semakin turun kecepatan transport3. Pada konsentrasi yang sanagt rendah, jauh di bawah km, kinetika tranport mengikuti orde ke-14. Konsentrasi menjadi sangat berpengaruh jika tranport telah mengalami kejenuhan

7.. Transport difusi fasilitatif bisa dihambat oleh senyawa yang mirip dengan substrat yang ditransport karena

a. transport tidak perlu energi d. jawaban a dan c benarb. transport perlu energi e. pertanyaan salah, difusi fasilitatif tidak bisa dihambat oleh

senyawa yang mirip c. transport perlu carier

untuk soal no 8 – 10, perhatikan Persamaan Ficks I tentang difusi pasif pada proses absorbsi secara oral sebagai berikut

dQb DmAmPm/m (Cgi - Cb)----- = --------------------------dt ∆Xm

8. Upaya industri farmasi untuk memperbaiki bioavailabilitas dikaitkan dengan hukum ficks di atas adalaha. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran partikel serbuk obatb. meningkatkan harga Am dengan memperkecil ukuran molekul obatc. meningkatkan harga Dm dengan memperkecil ukuran molekul obatd. meningkatkan harga Cgi dengan mempercepat disolusie. semua jawaban benar

9. Peningkatan kecepatan pengosongan lambung dapat meningkatkan kecepatan absorbsi karenaa. akan meningkatkan harga Am karena lambung kosong maka tidak ada pengganggu kontak obat

dengan membranb. akan meningkatkan harga Am karena obat cepat bertemu dengan usus dengan luas permukaan yang

besarc. untuk obat yang tidak stabil dalam lingkungan asam maka kontaknya dengan asam dapat

diminimalkand. jawaban a dan c benare. jawaban b dan c benar

10. penyakit aklorhidria, berpengaruh pada kecepatan absorbsi karena perubahan besarana. Dm b. Am c. Pm/m d. (Cgi - Cb) e. ∆Xm

11. Adanya sekret empedu dapat meningkatkan kecepatan absorbsi secara lebih berarti pada1. Obat yang rate limiting step-nya pada fase disolusi 3. Obat yang kelarutannya kecil2. Obat yang polaritasnya kecil 4. Obat yang hidrofobik

12. Peningkatan kecepatan aliran darah akan meningkatkan kecepatan absorbsi secara signifikan jikaa. Rate limiting step obat pada tahap permeasi menembus membranb. Obat mempunyai permeabilitas membran yang tinggi

Page 20: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

c. transport berlangsung pada kondisi sinkd. Koefisien partisi lipid air obat kecile. Obat susah terdisolusi

Untuk soal no 13 – 18, perhatikan persamaan Noyes-Whitney pada proses absorbsi secara oral berikut

dQgi DA (Cs – Cgi)----- = ------------------dt h

13. keterangan yang tepat untuk persamaan di atas adalah1. D adalah koefisien difusi obat dalam medium disolusi 3. h adalah tebal lapisan stagnan 2. Cs adalah kelarutan obat dlm medium gastrointestinal 4. A adalah luas permukaan

absorbsi

14. Besaran dalam persamaan di atas yang sangat mungkin menjadi target perbaikan bioavailabilitas adalah1. harga D dengan mengecilkan ukuran molekul obat 3. harga A dengan mengecilkan

ukuran molekul obat2. harga A dengan mengecilkan ukuran partikel serbuk obat 4. harga Cs dengan pembentukan

garam

15. Adanya mukus dalam cairan gastrointestinal akan menurunkan kecepatan disolusi karena1. mucus mempertebal stagnan layer, meningkatkan harga h 3. mukus menaikkan viskositas,

menaikkan harga h2. mukus menurunkan harga A 4. mukus menaikkan viskositas,

menurunkan harga D

16. Perbaikan bioavailabilitas karena adanya sekret empedu disebabkan karena1. sekret empedu memperbaiki pembasahan meningkatkan harga A2. sekret empedu menaikkan viskositas, menaikkan harga D3. sekret empedu membentuk misel, menaikkan harga Cs

4. pernyataan salah, sekret empedu justru membuat obat tidak stabil sehingga menurunkan Cgi

17. Pemberian griseovulvin dianjurkan setelah makan karenaa. makanan merangsang sekret empedu, meningkatkan disolusi griseovulfin karena peningkatan harga

Ab. makanan melindungi griseovulvin dari kerusakan oleh enzim pencernaanc. makanan menurunkan kecepatan pengosongan lambung memberi kesempatan terdisolusi lebih

cepat dengan bantuan asam lambung

d. makanan mempercepat perfusi darah ke vena porta hepatika, meningkatkan harga Cgi – Cb

e. pernyataan salah, griseovulvin adalah antijamur yang seharusnya diminum setelah makan

18. Pembentukan dispersi padat parasetamol (kelarutan 1:70) dengan PVP sangat menguntungkan karenaa. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga Ab. Dissolusi semakin baik karena peningkatan harga Cs

c. Justru merugikan karena parasetasmol menjadi terikat dengan PVP yang BM nya besar, sehingga D turun

d. Justru merugikan karena PVP bersifgat viskous sehingga harga D turune. Biaya tidak sebanding dengan peningkatan bioavailabilitas karena parasetamol tidak bermasalah

dengan disolusi

19. Kondisi sink pada proses absorbsi obat dari gastrointestinal ke vena porta selalu terjadi karena1. Begitu obat masuk ke vena porta langsung diikat oleh protein, sehingga Cplasma selalu kecil2. Begitu obat masuk ke darah terjadi metabolisme di hati, sehingga Cplasma selalu kecil3. Begitu obat masuk ke darah terjadi ekskresi, sehingga Cplasma selalu kecil4. Begitu obat masuk ke darah obat di deposit dalam lemak, sehingga Cplasma selalu kecil

20. Pembentukan garam ambroksol menjadi ambroksol HCl akan memperbaiki bioavailabilitanya karenaa. Proses transport menjadi transport aktif karena ion ambrolsol-H+ tidak bisa larut dalam membran

Page 21: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan

b. Disolusi semakin cepat karena obat menjadi mudah larutc. Fraksi obat dalam bentuk molekul lebih banyak dari pada jika diberikan dalam bentuk basa

bebasnyad. Permeabilitas menjadi lebih besar karena pH medium semakin kicile. Pernyataan soal salah, bioavailabilitas turun karena terbentuk ion lebih banyak, padahal ion susah

lartut dalam membran21. Pengaruh koofisien partisi obat terhadap bioavailabilitas sediaan tablet oral

a. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap disolusi, semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin baik

b. Untuk obat yang rate limiting stepnya pada tahap permeasi, semakin tinggi koefisien partisi bioavailabilitas semakin jelek

c. Semakin tinggi koefisien partisi, bioavailabiliatas semakin baik, dan terus semakin baikd. Pengaruh koefisien partisi tergantung sifat obatnya, asam atau basa.e. Semua jawaban salah

22. Ukuran molekul tidak berpengaruh terhadap kecepatan transport difusi pasif, sebab obat tidak melewati pori membran

23. Pembentukan dispersi padat salbutamol sulfat dengan PEG 6000 sangat menguntungkan karena PEG adalah senyawa mudah larut yang mampu membentuk kompleks dengan banyak obat.

24. Pada model membran mozaik cair, membran dianggap mempunyai struktur yang terdiri dari1. Lipid bilayer dengan gugus polar kholin phosphat menghadap keluar membran2. Protein yang bisa terletak dipermukaan membran ataupun memanjang menembus membran3. Karbohidrat yang bisa terikat pada lipid ataupun protein4. kholesterol yang menyisip pada lipid bilayer.

25. Faktor beriut berpengaruh terhadap viskositas membrana. Jenis asam lemak penyusun lipid bilayer, semakin banyak asam lemak tak jenuh, semakin viskous membranb. Jumlah kolesterol yang menyisisp, semakin banyak, semakin viskous membranc. Pergerakan phospholipid, semakin banyak semakin viskous membrand. semua jawaban salahe. semua jawaban salah

Essay

Pembentukan kompleks antara furosemid dengan PEG justru menurunkan bioavailabilitas furosemid, karena furosemid justru menjadi terikat dengan PEG suatu molekul besar yang bersifat polar. Senyawa ini (ikatan furosemid dengan PEG) mempunyai koefisien difusi obat dalam medium disolusi maupun dalam membran yang kecil karena besarnya jari – jari molekul. Juga mempunyai koefisien partisi yang kecil karena kepolaran PEG.

Terangkan bahwa pernyataan di atas salah

F. REFERENSI

Banker G.S. dan Rhodes C.T., 1995, Modern Pharmaceutics, edisi 3, Marcel Dekker, New

York

Shargel, L, Wu-Pong, S , Yu, A.B.C., 2005, Applied Biophamaceutics and

Pharmacokinetics, Fifth Ed., Apleton & Lance Nortwolk

Notari, E.,R., 1980, Biopharmaceutics and Clinical Pharmacocinetics: An Introduction,

3rd Edition, Marcel Dekker, New York

Page 22: BAB I · Web viewMenjelaskan pengaruh faktor formulasi obat terhadap bioavailablitas 6. Menjelaskan pengaruh faktor fisiologi saluran cerna terhadap bioavailabilitas 7. Menjelaskan