19.06.2011 ТЕРМИНОЛОГИЯ Сепсис новорожденных и ...neonatalspb.ru/d/158505/d/mostovoy_sepsis.pdf · 2019-04-03 · 19.06.2011 3 Частота вентилятор

19.06.2011

1

Сепсис новорожденных и

диагностические критерии

Мостовой А.В.

Детская городская больница №1

Кафедра неонатологии и неонатальной реаниматологии ФПК и ПП СПбГПМА

Санкт-Петербург 2011

ТЕРМИНОЛОГИЯ

Сепсис новорожденных - это сидром,

проявляющийся клиническими

признаками инфекции при наличии

положительных бактериальных

посевов крови, мочи и/или

спиномозговой жидкости у младенцев

первого месяца жизни

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

• Встречается у 2-10/1000 живорожденных;

• Чаще у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) - 1-2/100 родившихся живыми

• У 1/4 всех случаев проявляется как менингит;

• Смертность 10 - 50% из всех случаев сепсиса;

• Составляет около 13-15% всех неонатальных смертей;

• У детей с ЭНМТ смертность в 5 -10 раз выше чем у доношенных;

• За последние 20 лет в 10 раз увеличилась частота грам отрицательного сепсиса у новорожденных и детей;

Инфекционная патология - ведущая

причина приобретенной как

заболеваемости, так и смертности

новорожденных.

Антибиотики – самые часто назначаемые

лекарства и 13% новорожденных РФ

получали антибиотики в 2003 году

Байбарина Е.Н., 2005

По данным главного неонатолога МЗ РФ

Е.Н. Байбариной в 2003 году в России

зарегистрировано 449 случаев сепсиса

новорожденных, но, если

экстраполировать данные иностранной

литературы, то число больных

новорождѐнных сепсисом, как минимум,

должно было бы быть 10 000 – 14 000

Грустная статистика Неонатальный сепсис

• Заболеваемость

– Доношенные новорожденные – 0,1%

– Недоношенные – 1%

• 1000 – 1500 г – 16%

• 500 – 750 г – 33%

• Внутри госпитальная инфекция – 25%

• Летальность от 10 до 20%

J.O. Klein, M. Marsy (1995)

Harris M.C. (1993)

19.06.2011

2

Раннее начало сепсиса

• 85% проявлений раннего сепсиса встречается

в течение 24 часов после рождения

• 5% - в возрасте от 24 до 48 часов

• Чаще и быстрее проявляется у недоношенных

• Инфекция передается от матери

• Возможно инфицирование во время

прохождение через родовой тракт, при

условии, что у матери есть колонизация

родовых путей, например, на фоне

урогенитальной инфекции

Основные возбудители раннего

сепсиса

• Стрептококк группы В

• Escherichia Coli

• Haemophilus influenzae

• Listeria monocytogenes

Позднее начало сепсиса

• Позднее начало

– Развитие в возрасте от 7 до 90 суток

• Пути инфицирования

– кожа, дыхательные пути, слизистые глаз,

желудочно-кишечный тракт, пупок

– Катетеры (внутривенные, мочевые), желудочные

зонды, эндотрахеальная трубка и др.

– Руки персонала

• Особенности течения: менингит и/или

бактериемия

Основные возбудители позднего

сепсиса • Коагулазо-негативные стафилококки

• Staphylococcus aureus

• E. coli

• Klebsiella

• Pseudomonas

• Enterobacter

• Candida

• Стрептококки группы В

• Serratia

• Acinetobacter

• Анаэробные микрорганизмы

Частота нозокомеальной инфекции, связанной с

использованием неонатального оборудования

Инфекции/1000 дней использования оборудования

Вес,г Gaynes et al, 1999 Stover et al, 2001

< 1000 11,4 12,8

1001 – 1500 6,9 8,9

1501 – 2500 4,0 4,7

> 2500 3,8 4,4

19.06.2011

3

Частота вентилятор – ассоциированной

пневмонии

ВАП/1000 дней вентиляции

Вес,г Gaynes et al, 1996 Stover et al, 2001

< 1000 4,8 3,5

1001 – 1500 3,6 4,9

1501 – 2500 2,9 1,1

> 2500 2,6 0,9

ГОСПИТАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ

• Через инфузионные

растворы: – готовые растворы необходимо

хранить в холодильнике;

– готовить на 8-12 часов;

– Использовать бактериальные

фильтры

• Инвазивные процедуры: – катетеризация пупочных или

других магистральных сосудов

• Gaynes и др. (1996) указывают на то, что 88% инфекций в отделениях реанимации новорожденных связаны с пупочными или другими центральными катетерами;

– эндотрахеальная интубация;

• Повреждения кожных покровов (особенно у недоношенных детей);


Продолжительность

катетеризации центральной

вены (дни)

Частота госпитального

сепсиса

0-7 5%

8-14 15%

15-21 41%

22> 58%

Катетеризация центральных вен и возникновение

сепсиса у маловесных (<1500 г) новорожденных детей

(J.E.Grey et al., 1995)

Частота внутригоспитальной инфекции

при постановке пупочного катетера,

чрезкожного катетера и Broviac катетера

Дни после постановки Случаи инфекции

(на 1000 дней в/в)

Пупочная вена 4 ± 8.9 7.2

Чрезкожный 10 ± 10.9 13.1

Broviac 16 ± 19.1 12.1

без вены 2.9

В исследование включено 20,488 поступлений в Канадскую

неонатальную сеть

Chien LY et al Pediatr Infect Dis. J 21: 505, 2002

Микроорганизмы, вызывающие

нозокомеальную инфекцию

Коагулазо-

негативные

стафилококки Staphylococcus

aureus

Enterococcus spp.

Group B streptococcus

Грамм – положительные

бактерии

Данные из: Stoll B., Fanaroff A. et al: Pediatrics 2002;110:285-291



E. Coli

Klebsiella

Pseudomonas

Enterobacter spp.

Грамм – отрицательные

бактерии

Serratia

Haemophilus spp.

Acinetobacter

Salmonella Данные из: Stoll B., Fanaroff A. et al: Pediatrics 2002;110:285-291

19.06.2011

4



Candida albicans

Candida parapsilosis

Malassezia furfur

Грибки




Респираторный

синцитиальный

вирус Influenza

Varicella zoster

Rotavirus

Вирусы

Enterovirus


Признаки сепсиса очень не специфичны!

• Плохо дышит!

• Плохо усваивает питание!

• Плохо выглядит!

• Учащающиеся случаи Апноэ/брадикардии, тахипноэ, нестабильность температуры, раздражительность, нарушение микроциркуляции, приступы нарушения сознания, раннее наступление желтухи

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Сепсис может маскироваться

• Под врожденный порок сердца синего типа

(дуктус-зависимый)

• Под врожденную гиперплазию надпочечников

или гиперплазию коры надпочечников

(адреногенитальный синдром)

• Под врожденные нарушения обмена веществ

Клинический

случай №1

19.06.2011

5

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА • Желудочно-

кишечный тракт:

– “не голоден”;

– замедленная

эвакуация пищи из

желудка, срыгивание,

рвота;

– жидкий, водянистый

стул, следы крови в

стуле;

– вздутый живот;

– увеличение печени,

селезенки; Врожденная ЦМВ инфекция

19.06.2011

6

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Кожа и

подкожная

клетчатка:

– “грязный

ребенок”;

– мраморность,

бледность;

– желтуха;

– петехии,

кровоизлияния;

– склередема,

склерема

• Терморегуляция:

– нестабильность температуры тела;

– гипотермия;

– повышение температуры тела

• затяжное повышение температуры тела, как

правило, является признаком инфекции;

• при наличии инфекции повышение

температуры тела сопровождается и другими

симптомами;

• разница температур кожи и тела более чем на

2O C чаще всего указывает на инфекцию;


КЛИНИЧЕСКАЯ

КАРТИНА

• Метаболические нарушения:

– гипогликемия или гипергликемия;

– метаболический ацидоз;

– гипербилирубинемия

(значительную часть составляет

прямой билирубин);

19.06.2011

7


• Гематология:

– 50% случаев нормальное к-во лейкоцитов; лейкопения более характерна для недоношенных;

– количественные изменения нейтрофилов - более чувствительный признак (у 75% больных);

– соотношение между молодыми формами и всеми нейтрофилами > 0.16-0.2 более - чувствительный показатель сепсиса (Нейтрофилезный индекс);

– тромбоцитопения (< 80 000-100 000, поздний признак);

• Биохимический анализ крови:

– концентрация С-реактивного белка в крови увеличивается у 50-90% больных сепсисом;

– С-реактивный белок (СРБ) является реагентом острой фазы воспаления, имеющим короткий период полураспада и быстро нормализующийся при адекватном лечении

– обычно это происходит после 24 ч от момента инфицирования (распад тканей);

– необходимо оценивать изменения концентрации в динамике;

ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА

НОВОРОЖДЕННЫХ

С-реактивный белок – ценный критерий для

идентификации некротического

энтероколита у недоношенных детей

• серия измерений уровня СРБ в дополнение к другим методам является ценным инструментом для диагностики, лечения и прогноза НЭК у недоношенных детей

• у младенцев с подозрением на НЭК серия нормальных значений СРБ позволяет исключить данный диагноз и возобновить антибактериальную терапию и питание через рот

• Серия же патологических значений СРБ, наоборот, указывает на наличие у пациента как минимум II стадии НЭК и требует соответствующей корректировки лечения

Massroor Pourcyrous et al. C-Reactive Protein in the Diagnosis, Management,

and Prognosis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis. Pediatrics.

November 2005; 116: 1064-69.

С-реактивный белок – ценный критерий для

идентификации некротического энтероколита у

недоношенных детей

• последующая нормализация уровня СРБ

свидетельствует об эффективности

проводимой терапии и стихании болезни,

тогда как постоянно высокие значения СРБ

на фоне активного применения

антибактериальных препаратов говорят о

возможном развитии осложнений НЭК,

требующих хирургического вмешательства

Massroor Pourcyrous et al. C-Reactive Protein in the Diagnosis, Management,

and Prognosis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis. Pediatrics.

November 2005; 116: 1064-69.

Биохимический анализ крови :

• Определение прокальцитонина плазмы крови: – Это пропептид кальцитонина, который вырабатывается C-

клетками щитовидной железы;

– Во время сепсиса прокальцитонин вырабатывают экстратиреоидные ткани - печень, мононуклеарные лейкоциты;

– Эндотоксины и воспалительные цитокины, которые возникают во время сепсиса, способствуют выработке прокальцитонина;

• У новорожденных мало информативен в первые 24-48 часов жизни, в дальнейшем - один из маркеров системного воспалительного ответа (сепсиса, септического шока)



Контрольные диапазоны концентрации ПКТ в

сыворотке и плазме крови и интерпретация

результатов (БРАМС, 2004)

Нормальное значение ПКТ < 0,05 нг/мл

Здоровый человек в возрасте > 3-х дней

Нормальный уровень ПКТ

Нет системного воспалительного ответа (СВО)

ПКТ < 0,5 нг/мл

Изменяемая, но незначительная

концентрация ПКТ

Незначительный или недостаточный СВО.

Локальная инфекция или локальное

воспаление возможны

ПКТ >0,5 – < 2,0 нг/мл

СВО достоверен, но умеренной степени.

Инфекция возможная, но это может быть и

СВО неинфекционной этиологии – травма,

шок и др.

При доказанной инфекции возможен и шок.

Рекомендованы дальнейшие определения

уровня ПКТ (6 – 24 часов)

ПКТ > 2,0, но < 10 нг/мл Тяжелый СВО

вероятнее всего, вследствие инфекции

(сепсис), если не известный другие

причины.

Высокий риск органной недостаточности. При

продолжительном повышении пересмотреть

терапию. Рекомендовано ежедневное

определение ПКТ.

ПКТ > 10,0 нг/мл Выраженный СВО

практически исключительно всегда

вследствие сепсиса

Частичная полиорганная недостаточность.

Большой риск летального исхода.

Рекомендовано ежедневное определение ПКТ

19.06.2011

8

Контрольные диапазоны ПКТ для

новорожденных от 0 до 48 часов

(Chiesa C., 1998, 2003)

Возраст в часах ПКТ (нг/мл)

0 – 6

6 – 12

12 – 18

18 – 30

30 – 36

36 – 42

42 – 48

2

8

15

21

15

8

2

• Микробиологическое обследование:

– посевы с поверхности кожи младенца могут

указывать на колонизацию родовых путей

матери

• для диагностики сепсиса новорожденных не

пригодны

– бактериоскопия и посев аспирата трахеи - для

дифференциальной диагностики с РДС;

– посев мочи мало эффективен для диагностики

раннего сепсиса, но более информативен для

позднего;



• Люмбальная пункция:

– показана каждому больному с подозрением на менингит (у 20-30% больных с бактериемией развивается менингит);

– чаще всего мало информативна для диагностики раннего сепсиса

• цитоз > 20/3;

• белок > 1 г/л;

• сахар < 70-80% от концентрации в крови;



• Лечение новорожденного ребенка:

– антибактериальная терапия;

– симптоматическое и посиндромное

лечение;

– внутривенные иммуноглобулины;

– переливание гранулоцитарной массы;

– заменное переливание крови;

– введение рекомбинантного

человеческого цитокинина и/или

колонии гранулоцитов-макрофагов

стимулирущего фактора;

ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА

НОВОРОЖДЕННЫХ ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА


• Антибиотики: – начинать АБ терапию как

можно скорее;

– выбор АБ зависит от гест.

возраста новорожденного,

клинических симптомов и

времени проявления инфицирования;

– при подозрении на госпитальную инфекцию выбор АБ терапии обусловлен наиболее часто встречающейся нозокомиальной инфекцией с учетом эпидемиологической ситуации в отделении (в больнице, стационаре, из которого поступает больной);

– сепсис новорожденных надо лечить в/в АБ;

19.06.2011

9

• Антибиотики – два разных подхода:

– использование небольшого количества

разных АБ для лечения сепсиса

(предотвращение развития штамов

бактерий с большим спектром

резистентности к АБ);

– использование большого спектра АБ для

лечения сепсиса (предотвращение

развития резистентных к АБ бактерий

вообще);



Схемы антибактериальной терапии при высоком риске

развития неонатального сепсиса

Стартовая терапия

Цефалоспорин 3-го поколения +

аминогликозид; карбапенем

(монотерапия)

Терапия резерва

(или после уточнения

возбудителя)

Цефалоспорин 4-го поколения

(цефепим) + резервный

аминогликозид (амикацин);

ванкомицин (монотерапия);

защищенные пенициллины +

аминогликозид

Антибиотики глубокого

резерва

Имипинем/циластатин;

линезолид (при MRS-инфекции)

Терапия по жизненным

показаниям Фторхинолон (ципрофлоксацин)

Опубликовано в журнале: «Практика педиатра», февраль 2009, с. 6-9 Сепсис

новорожденных. Современные проблемы диагностики и лечения Г.В. Яцык, Е.П.

Бомбардирова, ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Неонатальный сепсис и антибиотики:

Профилактическое против выборочного назначения

(Доношенные дети с риском инфекции)

Недостаточно данных,

чтобы рекомендовать назначение профилактического

использования антибиотиков

Unger RLS et al. Cochrane 2005

• Антибиотики - общая тактика:

– при раннем проявлении сепсиса - 2 в/в АБ

(обычно, ампициллин + нетромицин) до

получения результатов посевов (в ДГБ №1);

– при подозрении на госпитальную инфекцию - 2

в/в АБ широкого спектра действия (против Staph.

и грам отрицательной флоры – меронем +

ванкомицин);

– продолжительность лечения: 7-10 дней при

сепсисе, 14-21 день при сепсисе с менингитом;

– при выборе АБ и особенно их сочетаний,

учитывать токсичность и совместимость;



Установлено,

что один документированный случай

сепсиса приходится на 11-23 случаев,

когда новорожденным назначают

лечение, исходя из подозрения на

наличие сепсиса

Gerdes J.S., 1991

Пентаглобин • При проведении РКИ эффективности

использования Пентаглобина в лечении неонатального сепсиса смертность в контрольной группе составила 20%, а в группе детей, получавших Пентаглобин, - 3.3% (Р<0.001).

• Сывороточные уровни IgM и IgA после лечения были достоверно выше в группе новорожденных, получавших Пентаглобин (P<0.001)

Haque K.N. "Pentaglobin" in the treatment of neonatal sepsis." J. Obstetr. Gynaecol. 10

(Suppl.1) : S25-S26, 1989.

Haque K.N., Zaidi M.H., Haque S.K., Bahakim H., el Hazmi, el Swailam M. "Intravenous

immunoglobulin for prevention of sepsis in preterm and low birth weight infants." Pediatr.

Infect. Dis. 5 (6) : 622-5, 1993.

Haque K.N., Remo C., Bahakin H. // Clin. Exp. Immunol. 101 (№2) : 328-333, 1995.

19.06.2011

10

Флюконазол эффективен для

профилактики грибковой инфекции у

недоношенных детей

• проведено ретроспективное исследование 465 младенцев с весом при рождении <1500 г, госпитализированных в NICU c 1998 г. по 2003 г.

• Дети, рожденные с 1998 г. по 2000 г. и не получавшие флюконазол (группа А, n = 240), были сопоставлены с теми, кто родился с 2001 г. по 2003 г. и лечился флюконазолом в суточной дозе 6 мг/кг до 30/45 дня жизни (группа В, n = 225).

Флюконазол (дифлюкан) эффективен

для профилактики грибковой инфекции

у недоношенных детей

• флюконазол у недоношенных детей

значительно снижает частоту

грибкового обсеменения (ГО) и

системного микоза (СМ) и уменьшает

частоту прогрессии от ГО до СМ

Paolo Manzoni et al. Prophylactic Fluconazole Is Effective in Preventing

Fungal Colonization and Fungal Systemic Infections in Preterm Neonates:

A Single-Center, 6-Year, Retrospective Cohort Study, Pediatrics. January

2006; 117: 22-32.

Флюконазол в малых дозах эффективен

у глубоко недоношенных детей

• применение флюконазола в малых дозах снижает кандидозное микробное обсеменение и инвазивную инфекцию, стоимость и экспозицию лекарственного средства у глубоко недоношенных детей

• низкие дозы и менее частое использование флюконазола смогут задержать или предотвратить появление резистентности к данному препарату

David Kaufman et al. Twice Weekly Fluconazole Prophylaxis For Prevention

Of Invasive Candida Infection In High-Risk Infants Of < 1000 Grams Birth

Weight. J of Pediatr. August 2005; 147: 172-179

Пентоксифиллин: перспективный

препарат ?

• Пентоксифиллин – синтетическое производное

теобромина – теобромин наименее токсичный из всех

метилксантинов – 1/10 стимулирующего эффекта

• Уникальные гемореологические и

иммуномодулирующие эффекты • Снижает вязкость крови – улучшает тканевую перфузию

• Снижает уровень провосполительных цитокинов: TNF-α, IL-6,

интерферон-γ

• Действие на тромбоциты: • Не повышает адгезию тромбоцитов и не ухудшает их

функционирование

• Помогает сохранить кишечную проницаемость

(Costantini TW et all., Life Sci 2009)

Результаты клинических исследований эффективности пентоксифиллина при сепсисе у новорождѐнных

Положительные эффекты инфузии пентоксифиллина при внутриутробной инфекции с ПЛГ у недоношенных новорождѐнных Lauterbach R. Eur J Pediatr ;1993, 152, 460

Статистически значимое снижение смертности (p<0.04) в группе 17 недоношенных новорождѐнных получавших пентоксифиллин в дозе 5мг/kg/час в течение 6 часов при ретроспективном сравнении с 13 недоношенными новорождѐнными. (Lauterbach R. et al.. Eur J Pediatr; 1994, 153,672-675)

Результаты клинических исследований эффективности пентоксифиллина при сепсисе у новорождѐнных – продолжение

Пентоксифиллин снижает продукцию TNF и имеет терапевтическое значение при лечении недоношенных с сепсисом (достоверность p<0.04 разницы в смертности при септическом шоке - проспективное, рандомизированное исследование – 40 пациентов; 29 проанализировано) Lauterbach R. et al..Eur J Pediatr 1996; 155;404-409

Пентоксифиллин достоверно влияет на синтез TNF, и IL-6 а также снижает смертность (1/40 vs 6/38, в сравнении с плацебо; p=0.046) у недоношенных новорождѐнных с поздним сепсисом, подтверждѐнным посевом крови. Уменьшает тяжесть течения сепсиса (НЭК, метаболический ацидоз, ПОН) в данной группе пациентов: (двойное слепое РКИ – 100 пациентов; 78 проанализировано ) Lauterbach R. et al.. Crit Care Med 1999; 27;807-814.

19.06.2011

11

Результат мета-анализа этих двух исследований :

129 пациентов – недоношенные новорожденные. Достоверное снижение смертности от сепсиса среди недоношенных новорождѐнных, получавших пентоксифиллин; RR – 0.14; (95% CI 0.03, 0.76); NNT – 6 (95% CI – 4, 25) Подгрупповой анализ показал пограничное достоверное снижение смертности от грамм-отрицательного сепсиса в группе детей получавших пентоксифиллин Заключение: пентоксифиллин – многообещающий препарат при лечении неонатального сепсиса, однако требуется проведение хорошо спланированных ПРКИ

Haque K, Mohan P. Cochrane Database Syst Rev 2003(2): CD0044205

Результаты недавних клинических исследований применения пентоксифиллина при неонатальном сепсисе

РКИ; 50 недоношенных новорождѐнных (СГ <37недель; нет новорождѐнных с массой менее 950g; доза: 5mg/kg/час через 6 часов, 3 дня; достоверное снижение смертности (4/25 vs 10/25, p<0.02; достоверное преимущество при грамм- отрицательном сепсисе (p < 0.04) и при наличии септического шока (p<0.002); не выявлено отрицательных эффектов (Ali W, Ahmed P et al. J K Practitioner 2006; 13:204-207)

Небольшое (n = 20) когортное исследование низкого качества, неонатальный сепсис; 13 новорождѐнных получали терапию и 7 выступали в качестве контрольной группы; нет достоверного снижения смертности (0 vs 3 смертей; ПТКФ vs контроль) – нет негативных эффектов (Selim K, Huseyin C et al. Med. J Malaysia, 2004, 59,391-394)

Какие негативные эффекты могут возникнуть при использовании пентоксифиллина?

Возможные токсические эффекты:

Проблемы с энтеральным питанием, лихорадка, гипотермия, возбуждение, миоклонусы, судороги, гипотензия, нарушение сознания, кровотечение, ВЖК у недоношенных.

•Наблюдаемые негативные эффекты: •Проблемы с энтеральным питанием – не является принципиально важным при сепсисе •Гипотензия – медленная инфузия, не болюс

•Осторожность: •Недоношенные новорождѐнные с массой менее 800g могут быть более восприимчивы к антиаггрегационному эффекту препарата

Заключение

• Пентоксифиллин в качестве дополнительной терапии вероятно

является безопасным и эффективным средством при лечении

недоношенных новорождѐнных с сепсисом

• Пентоксифиллин следует включать в стартовую терапию для

предотвращения или лечения нарушений микроциркуляции

• Рекомендованная доза: инфузия 5 mg/kg/ч постоянно в течение 6 или

12 часов хорошо переносится, без негативных эффектов

недоношенными новорождѐнными

• Пентоксифиллин может быть противопоказан либо его применение

должно быть ограничено у новорождѐнных с церебральным или

лѐгочным кровотечением

• Необходимо проведение дальнейших мультиценторовых ПРКИ для

оценки эффективности и безопасности препарата

Госпитальная инфекция

передается новорожденному

ребенку разными путями,

однако, основным источником

являются

руки медицинского персонала!


Documents

19.06.2011 ТЕРМИНОЛОГИЯ Сепсис новорожденных и ...neonatalspb.ru/d/158505/d/mostovoy_sepsis.pdf · 2019-04-03 · 19.06.2011 3 Частота вентилятор