19.06.2011
1
Сепсис новорожденных и
диагностические критерии
Мостовой А.В.
Детская городская больница №1
Кафедра неонатологии и неонатальной реаниматологии ФПК и ПП СПбГПМА
Санкт-Петербург 2011
ТЕРМИНОЛОГИЯ
Сепсис новорожденных - это сидром,
проявляющийся клиническими
признаками инфекции при наличии
положительных бактериальных
посевов крови, мочи и/или
спиномозговой жидкости у младенцев
первого месяца жизни
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
• Встречается у 2-10/1000 живорожденных;
• Чаще у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) - 1-2/100 родившихся живыми
• У 1/4 всех случаев проявляется как менингит;
• Смертность 10 - 50% из всех случаев сепсиса;
• Составляет около 13-15% всех неонатальных смертей;
• У детей с ЭНМТ смертность в 5 -10 раз выше чем у доношенных;
• За последние 20 лет в 10 раз увеличилась частота грам отрицательного сепсиса у новорожденных и детей;
Инфекционная патология - ведущая
причина приобретенной как
заболеваемости, так и смертности
новорожденных.
Антибиотики – самые часто назначаемые
лекарства и 13% новорожденных РФ
получали антибиотики в 2003 году
Байбарина Е.Н., 2005
По данным главного неонатолога МЗ РФ
Е.Н. Байбариной в 2003 году в России
зарегистрировано 449 случаев сепсиса
новорожденных, но, если
экстраполировать данные иностранной
литературы, то число больных
новорождѐнных сепсисом, как минимум,
должно было бы быть 10 000 – 14 000
Грустная статистика Неонатальный сепсис
• Заболеваемость
– Доношенные новорожденные – 0,1%
– Недоношенные – 1%
• 1000 – 1500 г – 16%
• 500 – 750 г – 33%
• Внутри госпитальная инфекция – 25%
• Летальность от 10 до 20%
J.O. Klein, M. Marsy (1995)
Harris M.C. (1993)
19.06.2011
2
Раннее начало сепсиса
• 85% проявлений раннего сепсиса встречается
в течение 24 часов после рождения
• 5% - в возрасте от 24 до 48 часов
• Чаще и быстрее проявляется у недоношенных
• Инфекция передается от матери
• Возможно инфицирование во время
прохождение через родовой тракт, при
условии, что у матери есть колонизация
родовых путей, например, на фоне
урогенитальной инфекции
Основные возбудители раннего
сепсиса
• Стрептококк группы В
• Escherichia Coli
• Haemophilus influenzae
• Listeria monocytogenes
Позднее начало сепсиса
• Позднее начало
– Развитие в возрасте от 7 до 90 суток
• Пути инфицирования
– кожа, дыхательные пути, слизистые глаз,
желудочно-кишечный тракт, пупок
– Катетеры (внутривенные, мочевые), желудочные
зонды, эндотрахеальная трубка и др.
– Руки персонала
• Особенности течения: менингит и/или
бактериемия
Основные возбудители позднего
сепсиса • Коагулазо-негативные стафилококки
• Staphylococcus aureus
• E. coli
• Klebsiella
• Pseudomonas
• Enterobacter
• Candida
• Стрептококки группы В
• Serratia
• Acinetobacter
• Анаэробные микрорганизмы
Частота нозокомеальной инфекции, связанной с
использованием неонатального оборудования
Инфекции/1000 дней использования оборудования
Вес,г Gaynes et al, 1999 Stover et al, 2001
< 1000 11,4 12,8
1001 – 1500 6,9 8,9
1501 – 2500 4,0 4,7
> 2500 3,8 4,4
19.06.2011
3
Частота вентилятор – ассоциированной
пневмонии
ВАП/1000 дней вентиляции
Вес,г Gaynes et al, 1996 Stover et al, 2001
< 1000 4,8 3,5
1001 – 1500 3,6 4,9
1501 – 2500 2,9 1,1
> 2500 2,6 0,9
ГОСПИТАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ
• Через инфузионные
растворы: – готовые растворы необходимо
хранить в холодильнике;
– готовить на 8-12 часов;
– Использовать бактериальные
фильтры
• Инвазивные процедуры: – катетеризация пупочных или
других магистральных сосудов
• Gaynes и др. (1996) указывают на то, что 88% инфекций в отделениях реанимации новорожденных связаны с пупочными или другими центральными катетерами;
– эндотрахеальная интубация;
• Повреждения кожных покровов (особенно у недоношенных детей);
ГОСПИТАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Продолжительность
катетеризации центральной
вены (дни)
Частота госпитального
сепсиса
0-7 5%
8-14 15%
15-21 41%
22> 58%
Катетеризация центральных вен и возникновение
сепсиса у маловесных (<1500 г) новорожденных детей
(J.E.Grey et al., 1995)
Частота внутригоспитальной инфекции
при постановке пупочного катетера,
чрезкожного катетера и Broviac катетера
Дни после постановки Случаи инфекции
(на 1000 дней в/в)
Пупочная вена 4 ± 8.9 7.2
Чрезкожный 10 ± 10.9 13.1
Broviac 16 ± 19.1 12.1
без вены 2.9
В исследование включено 20,488 поступлений в Канадскую
неонатальную сеть
Chien LY et al Pediatr Infect Dis. J 21: 505, 2002
Микроорганизмы, вызывающие
нозокомеальную инфекцию
Коагулазо-
негативные
стафилококки Staphylococcus
aureus
Enterococcus spp.
Group B streptococcus
Грамм – положительные
бактерии
Данные из: Stoll B., Fanaroff A. et al: Pediatrics 2002;110:285-291
Микроорганизмы, вызывающие
нозокомеальную инфекцию
E. Coli
Klebsiella
Pseudomonas
Enterobacter spp.
Грамм – отрицательные
бактерии
Serratia
Haemophilus spp.
Acinetobacter
Salmonella Данные из: Stoll B., Fanaroff A. et al: Pediatrics 2002;110:285-291
19.06.2011
4
Микроорганизмы, вызывающие
нозокомеальную инфекцию
Candida albicans
Candida parapsilosis
Malassezia furfur
Грибки
Данные из: Stoll B., Fanaroff A. et al: Pediatrics 2002;110:285-291
Микроорганизмы, вызывающие
нозокомеальную инфекцию
Респираторный
синцитиальный
вирус Influenza
Varicella zoster
Rotavirus
Вирусы
Enterovirus
Данные из: Stoll B., Fanaroff A. et al: Pediatrics 2002;110:285-291
Признаки сепсиса очень не специфичны!
• Плохо дышит!
• Плохо усваивает питание!
• Плохо выглядит!
• Учащающиеся случаи Апноэ/брадикардии, тахипноэ, нестабильность температуры, раздражительность, нарушение микроциркуляции, приступы нарушения сознания, раннее наступление желтухи
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Сепсис может маскироваться
• Под врожденный порок сердца синего типа
(дуктус-зависимый)
• Под врожденную гиперплазию надпочечников
или гиперплазию коры надпочечников
(адреногенитальный синдром)
• Под врожденные нарушения обмена веществ
Клинический
случай №1
19.06.2011
5
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА • Желудочно-
кишечный тракт:
– “не голоден”;
– замедленная
эвакуация пищи из
желудка, срыгивание,
рвота;
– жидкий, водянистый
стул, следы крови в
стуле;
– вздутый живот;
– увеличение печени,
селезенки; Врожденная ЦМВ инфекция
19.06.2011
6
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
• Кожа и
подкожная
клетчатка:
– “грязный
ребенок”;
– мраморность,
бледность;
– желтуха;
– петехии,
кровоизлияния;
– склередема,
склерема
• Терморегуляция:
– нестабильность температуры тела;
– гипотермия;
– повышение температуры тела
• затяжное повышение температуры тела, как
правило, является признаком инфекции;
• при наличии инфекции повышение
температуры тела сопровождается и другими
симптомами;
• разница температур кожи и тела более чем на
2O C чаще всего указывает на инфекцию;
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
КЛИНИЧЕСКАЯ
КАРТИНА
• Метаболические нарушения:
– гипогликемия или гипергликемия;
– метаболический ацидоз;
– гипербилирубинемия
(значительную часть составляет
прямой билирубин);
19.06.2011
7
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
• Гематология:
– 50% случаев нормальное к-во лейкоцитов; лейкопения более характерна для недоношенных;
– количественные изменения нейтрофилов - более чувствительный признак (у 75% больных);
– соотношение между молодыми формами и всеми нейтрофилами > 0.16-0.2 более - чувствительный показатель сепсиса (Нейтрофилезный индекс);
– тромбоцитопения (< 80 000-100 000, поздний признак);
• Биохимический анализ крови:
– концентрация С-реактивного белка в крови увеличивается у 50-90% больных сепсисом;
– С-реактивный белок (СРБ) является реагентом острой фазы воспаления, имеющим короткий период полураспада и быстро нормализующийся при адекватном лечении
– обычно это происходит после 24 ч от момента инфицирования (распад тканей);
– необходимо оценивать изменения концентрации в динамике;
ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА
НОВОРОЖДЕННЫХ
С-реактивный белок – ценный критерий для
идентификации некротического
энтероколита у недоношенных детей
• серия измерений уровня СРБ в дополнение к другим методам является ценным инструментом для диагностики, лечения и прогноза НЭК у недоношенных детей
• у младенцев с подозрением на НЭК серия нормальных значений СРБ позволяет исключить данный диагноз и возобновить антибактериальную терапию и питание через рот
• Серия же патологических значений СРБ, наоборот, указывает на наличие у пациента как минимум II стадии НЭК и требует соответствующей корректировки лечения
Massroor Pourcyrous et al. C-Reactive Protein in the Diagnosis, Management,
and Prognosis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis. Pediatrics.
November 2005; 116: 1064-69.
С-реактивный белок – ценный критерий для
идентификации некротического энтероколита у
недоношенных детей
• последующая нормализация уровня СРБ
свидетельствует об эффективности
проводимой терапии и стихании болезни,
тогда как постоянно высокие значения СРБ
на фоне активного применения
антибактериальных препаратов говорят о
возможном развитии осложнений НЭК,
требующих хирургического вмешательства
Massroor Pourcyrous et al. C-Reactive Protein in the Diagnosis, Management,
and Prognosis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis. Pediatrics.
November 2005; 116: 1064-69.
Биохимический анализ крови :
• Определение прокальцитонина плазмы крови: – Это пропептид кальцитонина, который вырабатывается C-
клетками щитовидной железы;
– Во время сепсиса прокальцитонин вырабатывают экстратиреоидные ткани - печень, мононуклеарные лейкоциты;
– Эндотоксины и воспалительные цитокины, которые возникают во время сепсиса, способствуют выработке прокальцитонина;
• У новорожденных мало информативен в первые 24-48 часов жизни, в дальнейшем - один из маркеров системного воспалительного ответа (сепсиса, септического шока)
ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА
НОВОРОЖДЕННЫХ
Контрольные диапазоны концентрации ПКТ в
сыворотке и плазме крови и интерпретация
результатов (БРАМС, 2004)
Нормальное значение ПКТ < 0,05 нг/мл
Здоровый человек в возрасте > 3-х дней
Нормальный уровень ПКТ
Нет системного воспалительного ответа (СВО)
ПКТ < 0,5 нг/мл
Изменяемая, но незначительная
концентрация ПКТ
Незначительный или недостаточный СВО.
Локальная инфекция или локальное
воспаление возможны
ПКТ >0,5 – < 2,0 нг/мл
СВО достоверен, но умеренной степени.
Инфекция возможная, но это может быть и
СВО неинфекционной этиологии – травма,
шок и др.
При доказанной инфекции возможен и шок.
Рекомендованы дальнейшие определения
уровня ПКТ (6 – 24 часов)
ПКТ > 2,0, но < 10 нг/мл Тяжелый СВО
вероятнее всего, вследствие инфекции
(сепсис), если не известный другие
причины.
Высокий риск органной недостаточности. При
продолжительном повышении пересмотреть
терапию. Рекомендовано ежедневное
определение ПКТ.
ПКТ > 10,0 нг/мл Выраженный СВО
практически исключительно всегда
вследствие сепсиса
Частичная полиорганная недостаточность.
Большой риск летального исхода.
Рекомендовано ежедневное определение ПКТ
19.06.2011
8
Контрольные диапазоны ПКТ для
новорожденных от 0 до 48 часов
(Chiesa C., 1998, 2003)
Возраст в часах ПКТ (нг/мл)
0 – 6
6 – 12
12 – 18
18 – 30
30 – 36
36 – 42
42 – 48
2
8
15
21
15
8
2
• Микробиологическое обследование:
– посевы с поверхности кожи младенца могут
указывать на колонизацию родовых путей
матери
• для диагностики сепсиса новорожденных не
пригодны
– бактериоскопия и посев аспирата трахеи - для
дифференциальной диагностики с РДС;
– посев мочи мало эффективен для диагностики
раннего сепсиса, но более информативен для
позднего;
ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА
НОВОРОЖДЕННЫХ
• Люмбальная пункция:
– показана каждому больному с подозрением на менингит (у 20-30% больных с бактериемией развивается менингит);
– чаще всего мало информативна для диагностики раннего сепсиса
• цитоз > 20/3;
• белок > 1 г/л;
• сахар < 70-80% от концентрации в крови;
ДИАГНОСТИКА СЕПСИСА
НОВОРОЖДЕННЫХ
• Лечение новорожденного ребенка:
– антибактериальная терапия;
– симптоматическое и посиндромное
лечение;
– внутривенные иммуноглобулины;
– переливание гранулоцитарной массы;
– заменное переливание крови;
– введение рекомбинантного
человеческого цитокинина и/или
колонии гранулоцитов-макрофагов
стимулирущего фактора;
ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА
НОВОРОЖДЕННЫХ ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА
НОВОРОЖДЕННЫХ
• Антибиотики: – начинать АБ терапию как
можно скорее;
– выбор АБ зависит от гест.
возраста новорожденного,
клинических симптомов и
времени проявления инфицирования;
– при подозрении на госпитальную инфекцию выбор АБ терапии обусловлен наиболее часто встречающейся нозокомиальной инфекцией с учетом эпидемиологической ситуации в отделении (в больнице, стационаре, из которого поступает больной);
– сепсис новорожденных надо лечить в/в АБ;
19.06.2011
9
• Антибиотики – два разных подхода:
– использование небольшого количества
разных АБ для лечения сепсиса
(предотвращение развития штамов
бактерий с большим спектром
резистентности к АБ);
– использование большого спектра АБ для
лечения сепсиса (предотвращение
развития резистентных к АБ бактерий
вообще);
ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА
НОВОРОЖДЕННЫХ
Схемы антибактериальной терапии при высоком риске
развития неонатального сепсиса
Стартовая терапия
Цефалоспорин 3-го поколения +
аминогликозид; карбапенем
(монотерапия)
Терапия резерва
(или после уточнения
возбудителя)
Цефалоспорин 4-го поколения
(цефепим) + резервный
аминогликозид (амикацин);
ванкомицин (монотерапия);
защищенные пенициллины +
аминогликозид
Антибиотики глубокого
резерва
Имипинем/циластатин;
линезолид (при MRS-инфекции)
Терапия по жизненным
показаниям Фторхинолон (ципрофлоксацин)
Опубликовано в журнале: «Практика педиатра», февраль 2009, с. 6-9 Сепсис
новорожденных. Современные проблемы диагностики и лечения Г.В. Яцык, Е.П.
Бомбардирова, ГУ Научный центр здоровья детей РАМН
Неонатальный сепсис и антибиотики:
Профилактическое против выборочного назначения
(Доношенные дети с риском инфекции)
Недостаточно данных,
чтобы рекомендовать назначение профилактического
использования антибиотиков
Unger RLS et al. Cochrane 2005
• Антибиотики - общая тактика:
– при раннем проявлении сепсиса - 2 в/в АБ
(обычно, ампициллин + нетромицин) до
получения результатов посевов (в ДГБ №1);
– при подозрении на госпитальную инфекцию - 2
в/в АБ широкого спектра действия (против Staph.
и грам отрицательной флоры – меронем +
ванкомицин);
– продолжительность лечения: 7-10 дней при
сепсисе, 14-21 день при сепсисе с менингитом;
– при выборе АБ и особенно их сочетаний,
учитывать токсичность и совместимость;
ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА
НОВОРОЖДЕННЫХ
Установлено,
что один документированный случай
сепсиса приходится на 11-23 случаев,
когда новорожденным назначают
лечение, исходя из подозрения на
наличие сепсиса
Gerdes J.S., 1991
Пентаглобин • При проведении РКИ эффективности
использования Пентаглобина в лечении неонатального сепсиса смертность в контрольной группе составила 20%, а в группе детей, получавших Пентаглобин, - 3.3% (Р<0.001).
• Сывороточные уровни IgM и IgA после лечения были достоверно выше в группе новорожденных, получавших Пентаглобин (P<0.001)
Haque K.N. "Pentaglobin" in the treatment of neonatal sepsis." J. Obstetr. Gynaecol. 10
(Suppl.1) : S25-S26, 1989.
Haque K.N., Zaidi M.H., Haque S.K., Bahakim H., el Hazmi, el Swailam M. "Intravenous
immunoglobulin for prevention of sepsis in preterm and low birth weight infants." Pediatr.
Infect. Dis. 5 (6) : 622-5, 1993.
Haque K.N., Remo C., Bahakin H. // Clin. Exp. Immunol. 101 (№2) : 328-333, 1995.
19.06.2011
10
Флюконазол эффективен для
профилактики грибковой инфекции у
недоношенных детей
• проведено ретроспективное исследование 465 младенцев с весом при рождении <1500 г, госпитализированных в NICU c 1998 г. по 2003 г.
• Дети, рожденные с 1998 г. по 2000 г. и не получавшие флюконазол (группа А, n = 240), были сопоставлены с теми, кто родился с 2001 г. по 2003 г. и лечился флюконазолом в суточной дозе 6 мг/кг до 30/45 дня жизни (группа В, n = 225).
Флюконазол (дифлюкан) эффективен
для профилактики грибковой инфекции
у недоношенных детей
• флюконазол у недоношенных детей
значительно снижает частоту
грибкового обсеменения (ГО) и
системного микоза (СМ) и уменьшает
частоту прогрессии от ГО до СМ
Paolo Manzoni et al. Prophylactic Fluconazole Is Effective in Preventing
Fungal Colonization and Fungal Systemic Infections in Preterm Neonates:
A Single-Center, 6-Year, Retrospective Cohort Study, Pediatrics. January
2006; 117: 22-32.
Флюконазол в малых дозах эффективен
у глубоко недоношенных детей
• применение флюконазола в малых дозах снижает кандидозное микробное обсеменение и инвазивную инфекцию, стоимость и экспозицию лекарственного средства у глубоко недоношенных детей
• низкие дозы и менее частое использование флюконазола смогут задержать или предотвратить появление резистентности к данному препарату
David Kaufman et al. Twice Weekly Fluconazole Prophylaxis For Prevention
Of Invasive Candida Infection In High-Risk Infants Of < 1000 Grams Birth
Weight. J of Pediatr. August 2005; 147: 172-179
Пентоксифиллин: перспективный
препарат ?
• Пентоксифиллин – синтетическое производное
теобромина – теобромин наименее токсичный из всех
метилксантинов – 1/10 стимулирующего эффекта
• Уникальные гемореологические и
иммуномодулирующие эффекты • Снижает вязкость крови – улучшает тканевую перфузию
• Снижает уровень провосполительных цитокинов: TNF-α, IL-6,
интерферон-γ
• Действие на тромбоциты: • Не повышает адгезию тромбоцитов и не ухудшает их
функционирование
• Помогает сохранить кишечную проницаемость
(Costantini TW et all., Life Sci 2009)
Результаты клинических исследований эффективности пентоксифиллина при сепсисе у новорождѐнных
Положительные эффекты инфузии пентоксифиллина при внутриутробной инфекции с ПЛГ у недоношенных новорождѐнных Lauterbach R. Eur J Pediatr ;1993, 152, 460
Статистически значимое снижение смертности (p<0.04) в группе 17 недоношенных новорождѐнных получавших пентоксифиллин в дозе 5мг/kg/час в течение 6 часов при ретроспективном сравнении с 13 недоношенными новорождѐнными. (Lauterbach R. et al.. Eur J Pediatr; 1994, 153,672-675)
Результаты клинических исследований эффективности пентоксифиллина при сепсисе у новорождѐнных – продолжение
Пентоксифиллин снижает продукцию TNF и имеет терапевтическое значение при лечении недоношенных с сепсисом (достоверность p<0.04 разницы в смертности при септическом шоке - проспективное, рандомизированное исследование – 40 пациентов; 29 проанализировано) Lauterbach R. et al..Eur J Pediatr 1996; 155;404-409
Пентоксифиллин достоверно влияет на синтез TNF, и IL-6 а также снижает смертность (1/40 vs 6/38, в сравнении с плацебо; p=0.046) у недоношенных новорождѐнных с поздним сепсисом, подтверждѐнным посевом крови. Уменьшает тяжесть течения сепсиса (НЭК, метаболический ацидоз, ПОН) в данной группе пациентов: (двойное слепое РКИ – 100 пациентов; 78 проанализировано ) Lauterbach R. et al.. Crit Care Med 1999; 27;807-814.
19.06.2011
11
Результат мета-анализа этих двух исследований :
129 пациентов – недоношенные новорожденные. Достоверное снижение смертности от сепсиса среди недоношенных новорождѐнных, получавших пентоксифиллин; RR – 0.14; (95% CI 0.03, 0.76); NNT – 6 (95% CI – 4, 25) Подгрупповой анализ показал пограничное достоверное снижение смертности от грамм-отрицательного сепсиса в группе детей получавших пентоксифиллин Заключение: пентоксифиллин – многообещающий препарат при лечении неонатального сепсиса, однако требуется проведение хорошо спланированных ПРКИ
Haque K, Mohan P. Cochrane Database Syst Rev 2003(2): CD0044205
Результаты недавних клинических исследований применения пентоксифиллина при неонатальном сепсисе
РКИ; 50 недоношенных новорождѐнных (СГ <37недель; нет новорождѐнных с массой менее 950g; доза: 5mg/kg/час через 6 часов, 3 дня; достоверное снижение смертности (4/25 vs 10/25, p<0.02; достоверное преимущество при грамм- отрицательном сепсисе (p < 0.04) и при наличии септического шока (p<0.002); не выявлено отрицательных эффектов (Ali W, Ahmed P et al. J K Practitioner 2006; 13:204-207)
Небольшое (n = 20) когортное исследование низкого качества, неонатальный сепсис; 13 новорождѐнных получали терапию и 7 выступали в качестве контрольной группы; нет достоверного снижения смертности (0 vs 3 смертей; ПТКФ vs контроль) – нет негативных эффектов (Selim K, Huseyin C et al. Med. J Malaysia, 2004, 59,391-394)
Какие негативные эффекты могут возникнуть при использовании пентоксифиллина?
Возможные токсические эффекты:
Проблемы с энтеральным питанием, лихорадка, гипотермия, возбуждение, миоклонусы, судороги, гипотензия, нарушение сознания, кровотечение, ВЖК у недоношенных.
•Наблюдаемые негативные эффекты: •Проблемы с энтеральным питанием – не является принципиально важным при сепсисе •Гипотензия – медленная инфузия, не болюс
•Осторожность: •Недоношенные новорождѐнные с массой менее 800g могут быть более восприимчивы к антиаггрегационному эффекту препарата
Заключение
• Пентоксифиллин в качестве дополнительной терапии вероятно
является безопасным и эффективным средством при лечении
недоношенных новорождѐнных с сепсисом
• Пентоксифиллин следует включать в стартовую терапию для
предотвращения или лечения нарушений микроциркуляции
• Рекомендованная доза: инфузия 5 mg/kg/ч постоянно в течение 6 или
12 часов хорошо переносится, без негативных эффектов
недоношенными новорождѐнными
• Пентоксифиллин может быть противопоказан либо его применение
должно быть ограничено у новорождѐнных с церебральным или
лѐгочным кровотечением
• Необходимо проведение дальнейших мультиценторовых ПРКИ для
оценки эффективности и безопасности препарата
Госпитальная инфекция
передается новорожденному
ребенку разными путями,
однако, основным источником
являются
руки медицинского персонала!
ГОСПИТАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ