AUANEWSTHE OFFICIAL NEWSMAGAZINE OF THE AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION | AND CONFEDERACIÓN AMERICANA DE UROLOGÍA

AmericanUrologicalAssociation

SPANISH EDITIONjunio 2016 Volume 9 | issue 6 spAnisH eDiTion

Jorge Gutierrez-Aceves, MDEditorWinston-Salem, North Carolina

Durante el pasado congreso de la

Asociación Americana de Urología (AUA) que se celebro del 6 al 10 de Mayo en la ciudad de San Diego, California, los comités directivos de la AUA y de la Confederación Americana de Urología (CAU) lleva-ron a cabo una reunión de liderazgo en donde se ratificaron los convenios de intercambio y apoyo científico existentes entre las dos organizacio-nes. En esta reunión se resalto nue-vamente la extensa participación de Urólogos de habla hispana y portu-guesa, miembros de la CAU en el congreso, y particularmente en la ses-ión conjunta de AUA/CAU llevada a

cabo el día 6 de Mayo bajo la coordi-nación del Dr. Shlomo Raz. En esta sesión se tuvo nuevamente un registro de mas de 2,500 urólogos asistentes, lo que sigue representando la sesión con mayor asistencia durante todo el programa del congreso. Durante esta misma sesión, el Dr. Hugo Davila, Secretario General de la CAU en-trego una placa al Dr. Manoj Monga Secretario General de la AUA como reconocimiento del apoyo otorgado por la AUA a las diversas actividades educacionales de CAU.

Como parte de esta colaboración científica y educativa, la AUA anuncia las siguientes actividades y programas que llevara a cabo en América Latina a lo largo del presente ano:

• Lo Sobresaliente de la AUA, Curitiba, Brasil, Junio 23-26, 2016

• Lecciones en Urología de la AUA, Lima, Perú, Agosto 3-4, 2016

• Lo Sobresaliente de la AUA, Medellín, Colombia, Agosto 10-14, 2016

• Lo Sobresaliente de la AUA, San José, Costa Rica, Agosto 18-20, 2016

• Lecciones en Urología de la AUA, Programa y Examen, Ciudad de México, México, Agosto 25-27, 2016

• Lecciones en Urología de la AUA, Programa y Examen, San Miguel de Tucumán, Argentina, Septiembre 7-9, 2016

• Participación de la AUA en el Congreso CAU Panamá 2016, Ciudad de Panamá, Panamá, Octubre 4-8, 2016

Mas detalles de cada uno de esto programas serán proporcionados en próximos números de AUANews en Español y están también dis-ponibles en línea en www.auanet.org/internacional.

Una muestra mas de la colabo-ración científica entre AUA y CAU es la beca AUA/CAU, que esta ahora en su ano 22 y que permite a urólo-gos miembros de la CAU visitar los Estados Unidos para observar proced-imiento y cirugías urológicas y asistir a la consulta y a las sesiones medicas de los servicios. La beca de este ano fue asignada al Dr. Marcos Cepeda de España quien pasara el mes de Mayo participando de las actividades del Departamento de Urología de la Universidad Wake Forest en Carolina del Norte. Este programa de beca fomenta la alianza entre la AUA, la CAU y las asociaciones nacionales de Urología y ayuda a identificar a futuros lideres en esta organizacio-nes. La solicitudes para la beca del próximo ano serán abiertas este verano. La información correspondi-ente para concursar por la beca estará disponible en www.auanet.org/inter-national y en www.caunet.org u

EDITORIAL

AUANEWSTHE OFFICIAL NEWSMAGAZINE OF THE AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION | AND CONFEDERACIÓN AMERICANA DE UROLOGÍA

AmericanUrologicalAssociation

SPANISH EDITION

Volume 9 | issue 6spAnisH eDiTion

Editor, Spanish Edition

Jorge Gutierrez-Aceves, MD

Winston-Salem, North Carolina, USA

Associate Editor, Spanish Edition

Oscar Negrete-Pulido, MD

Leon, Mexico

t Continúa en la página 2

Yair Lotan, MD, Dallas, Texas; Paul O´Sullivan, PhD, Dunedin, Nueva Zelanda; David Darling, Dunedin, Nueva Zelanda; Carthika Luxmanan, PhD, Dunedin, Nueva Zelanda, Jimmy Suttie, Dunedin, Nueva Zelanda

El Cxbladder™ es un biomarcador urinario, patentado, no invasivo para la determinación del estatus del car-cinoma urotelial (CU). La tecnología de Cxbladder se basa en la cuantifi-cación de 5 biomarcadores de mRNA aislados en una muestra urinaria. Los biomarcadores fueron inicialmente incorporados a las pruebas validadas clínicamente para la detección de CU para el diagnóstico primario de pacientes con cuadros de hematuria macroscópica.1

Cxbladder™ ha demostrado una alta sensibilidad para la detección de CU, con sensibilidad general reporta-da en 82%, especificidad de 85% y valor predictivo negativo (VPN) de 97%. La prueba Cxbladder detectó el 100% de Tis, tumores T1-T4 y tumores del tracto urinario superior, y 97% de toda la enfermedad de alto grado en un estudio clínico cegado de 485 pacientes reclutados en nueva Zelanda y Australia.1 La sensibilidad de Cxbladder también demostró ser significativamente superior que la citología urinaria, NMP22® BladderChek® y NMP22 ELISA (enzima ligada a la prueba immunosorbente).

En otro estudio utilizando datos

Novedosa Prueba de Alta Sensibilidad para la Detección de Carcinoma Urotelial Recurrente

con métodos de imputación Breen y cols clasificaron la sensibilidad de los biomarcadores urinarios en orden decreciente como CxBladder, fluorescencia por hibridación in situ (FISH), citología urinaria y NMP22 ELISA.2 Cxbladder demostró su efi-cacia para determinar que pacientes tenían una baja probabilidad de presentar CU como parte de la evalu-ación y manejo de la hematuria.

Los biomarcadores disponibles pueden tener una baja sensibilidad como resultado de una especificidad enriquecida.3 Las pruebas con alta especificidad como la citología uri-naria y FISH son de utilidad en el diagnóstico solo en casos en los que el tumor pudo haber sido omitido en la cistoscopia y en requerimiento de más evaluación. Sin embargo, esto es relativamente infrecuente.

En cambio, la baja sensibilidad de este tipo de pruebas resultan en un

2 Junio 2016 AUAnews

Prueba de Alta Sensibilidad para el Carcinoma Urotelial Recurrentet Continuación de la página 1

VPN subóptimo, lo que significa que una prueba negativa contribuye poco a la evaluación clínica del paciente. Entonces, los biomarcadores actuales han sido limitados a un nicho de apli-cación en el escenario de monitorizar recurrencias (como el reflejo de una citología atípica) debido a su pobre sensibilidad y al valor predictivo negativo.

El tratamiento del cáncer de ve-jiga, particularmente en pacientes en vigilancia, es de alto costo para la so-ciedad e incómodo para el pacinete.4 La monitorización con Cxbladder ofrece una alternativa a los biomarca-dores existentes, y cubre la necesidad clínica de una prueba con alta sensi-bilidad para la detección de CU que pueda reducir la cantidad de cistosco-pias en pacientes en evaluación.

La prueba Cxbladder Monitor fue desarrollada, optimizada y validada mediante un estudio prospectivo, multicéntrico y cegado realizado en 11 centros urológicos en Estados Unidos.

El reclutamiento se enfocó en pacientes que se presentaban para evaluar recurrencia de CU. Los pa-cientes proporcionaron muestras de orina antes de realizar la cistoscopia. Estas muestras fueron analizadas con tira reactiva, NMP22 BladderChek, NMP22 ELISA, citología urinaria y Cxbladder. Los resultados de la

citología urinaria realizados con fines de investigación clínica también fueron recolectados cuando estuvi-eron disponibles.

En general, la sensibilidad corregi-da de sesgos del Cxbladder Monitor fue 93% en la población reclu-tada y VPN de 97% (95% CI93,98). Cxbladder Monitor fue mejor que todas las otras pruebas evaluadas (ver tabla). En contraste con los marca-dores urinarios actuales, Cxbladder Monitor ha sido optimizada especí-ficamente para otorgar certeza diag-nóstica con una alta sensibilidad y alto VPN.

Cxbladder Monitor identifica de forma precisa a los pacientes con historia de CU quienes el puntaje muestra que tienen baja probabilidad de recurrencia. El realizar Cxbladder Monitor tiene el potencial de excluir a los pacientes con bajo riesgo de recurrencia de CU, reduciendo así la cantidad de cistoscopias en los paci-entes que se encuentran en vigilancia de rutina.

Cxbladder Monitor esta diseñada para ser utilizada como una prueba adjunta a la cistoscopia en pacientes en evaluación oncológica de cáncer de vejiga recurrente. Tiene el poten-cial de reducir el número de pruebas invasivas requeridas para una moni-torización efectiva.

El sistema de muestreo urinario de Cxbladder permite la colección y preservación de la muestra urinaria en la clínica urológica. Una porción de la orina colectada se mezcla con un líquido con propiedades de estabi-lización la cual mantiene al biomar-cador hasta por 12 días en tempera-tura ambiente, lo que permite que sea fácilmente transportada al laboratorio para su análisis.

Presentado en la reunión del AUA de este año en San Diego, California. u

Cxbladder esta disponible co-mercialmente en Estados Unidos, Nueva Zelanda y Australia como una prueba de laboratorio desarrollada por

Pacific Edge Diagnostics USA Ltd, Hershey, Pennsylvania y Pacific Edge Diagnostics NZ Ltd en Dunedin, Nueva Zelanda. Pacific Edge Diagnostics USA Ltd posee la acredi-tación del CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) y CAP (College of American Pathologists). Pacific Edge Diagnostics NZ Ltd po-see acreditación CLIA e ISO15189.

1. O’Sullivan P, Sharples K, Dalphin M et al: A multigene urine test for the detection and strati-fication of bladder cancer in patients presenting with hematuria. J Urol 2012; 188: 741.

2. Breen V, Kasabov N, Kamat AM et al: A holis-tic comparative analysis of diagnostic tests for urothelial carcinoma: a study of Cxbladder Detect, UroVysion® FISH, NMP22® and cytology based on imputation of multiple da-tasets. BMC Med Res Methodol 2015; 15: 45.

3. Têtu B: Diagnosis of urothelial carcinoma from urine. Mod Pathol, suppl., 2009; 22: S53.

4. Lotan Y and Roehrborn CG: Sensitivity and specificity of commonly available bladder tumor markers versus cytology: results of a comprehensive literature review and meta-analyses: Urology 2003; 61: 109.

t Continúa en la página 3

Tabla. Desempeño de la pruebas diagnósticas urinarias comparadas con los hallazgos clínicos determinados por cistoscopia

Número Sensibilidad (%) 95% CI VPN (%) 95% CI

Citología urinaria 1,041 18 12, 25 87 85,90

NMP22 BladderChek 1,061 13 8, 19 87 84,89

NMP22 ELISA (> 10 U/ml)

1,051 27 19, 34 88 85,89

Urovysion®FISH (local) 163 33 11, 61 93 87,96

Cxbladder Monitor 1,067 93 82, 98 97 93,98

Desde el trabajo pionero de Huggins y Hodges en los 1940s, la castración sigue siendo un componente estándar en el manejo de cáncer de próstata avanzado. Contrariamente, esto ha despertado la preocupación acerca de si la terapia de reemplazo de tes-tosterona (TRT) puede aumentar el

riesgo de cáncer de próstata. Aunque un meta-análisis reciente revela que no hay aumento en el riesgo de cánc-er de próstata en hombres bajo TRT, los estudios individuales incluidos tu-vieron limitaciones sustanciales tales como un tamaño de muestra peque-ña, duración corta de los estudios o

Terapia de Remplazo de Testosterona y Riesgo de Cáncer de Próstata

Stacy Loeb, MDNew York, New York

Yasin Folkvaljon, MDUppsala, Suecia

Pär Stattin, MDUppsala, Suecia

falta de grupos control (1).Nosotros examinamos la aso-

ciación entre TRT y el riesgo de cáncer de próstata utilizando datos del Registro Nacional de Cáncer de Próstata de Suecia. Este registro contiene datos clínicos detallados de 98% de todos los canceres de próstata a nivel nacional y ha sido ligado a varios otros registros de salud o de-mográficos incluyendo el registro de medicamentos prescritos a través de un numero de identidad personal único en la Base de Datos de Cáncer de Próstata Sueco (PCBaSe) (2). PCBaSe 3.0 también incluye un co-horte de 5 controles de hombres libres de cáncer de próstata por caso, alineados en año de nacimiento y país de residencia.

De los 38,570 casos de cáncer de próstata diagnosticados entre 2009 y 2012, 284 (1%) tenían prescripcio-nes por TRT, como lo tenían 1,378 de 192,838 (1%) de los hombres

controles. En un análisis de multi-variables ajustando co-morbilidades, estatus marital y nivel de educación, no hubo una asociación significativa entre el uso de TRT y el riesgo total general de cáncer de próstata (OR 1.03, 95% CI 0.90-1.17). Tampoco hubo diferencia en general en el riesgo de cáncer de próstata en rel-ación a la vía de administración (gel contra otras opciones) o en el tiempo de TRT.

En seguida analizamos la relación de la TRT con cáncer de próstata en las categorías pronosticas de favorable (riesgo bajo/intermedio) y agresivo (riesgos alto/metástasis regional o distante). Los usuarios de TRT tuvi-eron un riesgo mayor de cáncer de próstata de riesgo favorable (OR 1.35, 95% CI 1.16-1.56) y un menor riesgo de enfermedad agresiva (OR 0.50, 95% CI 0.37-0.67). Patrones similares

AUAnews Junio 2016 3

fueron vistos considerando solo los hombres que tenían mas de un año de estar utilizando la TRT, definido como mas de 75% de cobertura por año en base a la dosis diaria definida.

Cuando se estratifico por duración de la TRT, el incremento en el riesgo de cáncer de próstata favorable se ob-servo ya con el uso de TRT durante un año o menos, mientras el menor riesgo de enfermedad agresiva fue observada solamente después de mas de un año de usar TRT. Después

de ajustar en base a biopsias previas como un indicador de la actividad di-agnostica, la TRT permaneció signifi-cativamente asociada a con un riesgo mayor de cáncer favorable y un riesgo menor de cáncer de próstata agresivo.

Estudios clínicos previos han sugerido un riesgo aumentado de pa-tología adversa en biopsias de próstata y prostatectomia radical en hombres con bajo nivel de testosterona (3). Esto sugiere que los tumores que se desarrollan en un bajo ambiente de testosterona pueden ser mas agresi-vos y que restaurando los niveles normales de testosterona puede dis-minuir este riesgo.

En conclusión, en nuestro estudio

nacional Sueco el uso de terapia de remplazo de testosterona fue asociado con un incremento inicial en el cánc-er de próstata de riesgo favorable, su-giriendo una detección sesgada. Sin embargo, el hallazgo de un menor riesgo de cáncer de próstata agresivo en el largo plazo entre los usuarios de TRT es un hallazgo novedoso que invita a realizar mayor investigación.

Presentado en el congreso de este ano de la AUA en San Diego, California.

Apoyado por el Consejo de Investigación Sueco 825-2012-5047 y la Sociedad de Cáncer Sueca 11 0471, el Fondo de Cridad Louis Feil (a SL)

y el Centro de Cáncer Laura y Issac Perlmutter en el Centro Medico NYU Langone (a SL).

1. Cui Y, Zong H, Yan H et al: The effect of tes-

tosterone replacement therapy on prostate

cancer: a systematic review and meta-analy-

sis. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014; 17: 132.

2. Van Hemelrijck M, Garmo H, Wigertz A et

al: Cohort profile update: the National Pros-

tate Cancer Register of Sweden and Prostate

Cancer data Base—a refined prostate cancer

trajectory. Int J Epidemiol 2016; 45: 73.

3. Park J, Cho SY, Jeong SH et al: Low testoster-

one level is an independent risk factor for

high-grade prostate cancer detection at bi-

opsy. BJU Int 2015; Epub ahead of print.

Terapia de Remplazo de Testosterona y Riesgo de Cáncer de Próstatat Continuación de la página 2

Estenosis en la Anastomosis después de Derivación Urinaria

CASO de Examen

Ahmad Shabsigh, MD, FACSCleveland, Ohio

Caso

Se presento un hombre de 76 años con una historia de carcinoma uro-telial de vejiga invasor al musculo. Aproximadamente 6 meses después de una cistectomía abierta y deri-vación urinaria con conducto ileal el paciente presento dolor en flanco izquierdo asociado a hematuria macroscópica y falla renal aguda.

No tenia evidencia de pielone-fritis o de infección urinaria. El pacientes tomaba warfarina y furose-mida para hipertensión y fibrilación auricular. La única otra cirugía a la que había sido sometido fue para

túnel del carpo hacia algunos años. La revisión de sistemas de 12 pun-tos estaba en limites normales. Al examen físico estaba afebril, y sin problemas agudos. Su estatura era de 5’8” y su peso de 199 libras. Tenia dolor moderado a la percusión del flanco izquierdo.

Los exámenes de laboratorio de-mostraron un recuento sanguíneo completo normal, hemoglobina normal, creatinina sérica 1.6 mg/dl, velocidad de filtración glomeru-lar estimada de 42 ml/minuto/1.73 m2 y un INR de 2.1. La evaluación incluyo tomografía computada del abdomen y pelvis, estudio de contraste a través del conducto ileal y un gamagrama renal que demostraron una posible estenosis ureteral izquierda distal que causaba

Figura 1. Gamagrama renal demuestra eliminación retardad izquierda

uretero-hidronefrosis izquierda y un renograma izquierdo retardado (figs. 1 y 2). Una citología urinaria fue negativa para células malignas.

Que haría en seguida?

t Continúa en la página 14

4 Junio 2016 AUAnews

t Continúa en la página 5

que respondieron que fueron eval-uados dentro del último año como “parte de un examen físico de rutina” y tomo en cuenta hombres como no evaluados que reportaron pruebas en más de hacía un año o quienes repor-taron una “prueba de APE en sangre para cáncer de próstata” como “se-guimiento de un problema de salud previo” o “debido a un problema específico de la próstata”.

Recientemente reportamos nuestro análisis de la encuesta de se-guimiento utilizada para definir el es-crutinio del APE en el grupo control y encontramos que la prueba de APE en el brazo control fue mucho más extensa de lo que se había recono-cido previamente (Fig. 1).4 Alrededor del 90% de los hombres en el brazo control reportaron pruebas durante el estudio, con 87% reportando haber tenido evaluaciones cuando se en-cuestaron en su sexto año del estudio.

El tema de contaminación está compuesto por un sesgo de recuerdo respecto a la prueba del APE, ya que el hombre tiende a no reportar un escrutinio de APE cuando se le es encuestado.5 Así, analizamos los datos del HSQ cuando fue admi-nistrado a los sujetos en el brazo de intervención (años 7 a 13 del estudio) para comparar la cantidad relativa de escrutinio acumulado reportado en ambos brazos.

De manera notable encontra-mos que los hombres en el brazo de intervención reportaron menos pruebas acumuladas de APE de lo que lo hicieron en el grupo control (fig.2). Aunque se diagnosticó lig-eramente mayor cantidad de cáncer en el brazo de intervención que en el control durante el estudio (inci-dencia acumulada de 11% vs 10%),6 incluso la conclusión limitada de que se realizaron más pruebas en el brazo de intervención no tiene un soporte completo de acuerdo a los datos obtenidos.

Por lo tanto, con nuestros hal-lazgos podríamos argumentar que el estudio PLCO no tiene poder para detectar diferencias en la mortalidad de cáncer de próstata entre el brazo control y de intervención y que los resultados fueron defectuosos más allá de cualquier ajuste estadístico posible. Por consiguiente, los resulta-dos del estudio PLCO no deben ser utilizados para guiar hombres con riesgo de cáncer de próstata o para guiar a los médicos para el manejo de estos hombres acerca del valor del escrutinio con APE.

Ya que un estudio grande alea-torizado del escrutinio del APE no parece que sea repetido, los únicos datos de alta calidad provenientes de un estudio aleatorizado son aquellos del ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), el cual demostró una reduc-ción en la mortalidad del cáncer de próstata con el escrutinio de APE.

Nueva York, Nueva York

Los resultados el estudio PLCO (Prostate, Lung, Colorrectal an Ovarian Cancer Screening Trial) han tenido un profundo impacto en el manejo del cáncer de próstata en Estados Unidos. El estudio mostró que no hay absolutamente ninguna diferencia en el punto final primario de la mortalidad cáncer específica en cáncer de próstata entre los hombres aleatorizados para escrutinio anual y aquellos del grupo control que reci-bieron evaluación habitual.1

Consecuentemente, el USPSTF (United State Preventive Services Task Force) hizo recomendaciones en contra del escrutinio mientras que otras organizaciones norteamericanas importantes han restringido la po-blación en la que se aconseja realizar escrutinio. Esto ha llevado a disminu-ir los índices nacionales de escrutinio de antígeno prostático específico (APE), el cambio hacia un menor diagnóstico de cáncer de próstata y el entrenamiento de una generación de médicos de primer contacto que realicen el escrutinio no está basado en evidencia. Estos resultados tam-bién han ocasionado esfuerzos para mejorar la estratificación de riesgo del cáncer de próstata mediante estu-dios como la imagen por resonancia magnética y las biopsias dirigidas y también han influenciado el empleo de la vigilancia activa y la terapia focal para enfermedad de bajo riesgo.

La principal crítica del estudio PLCO ha sido siempre el grado de escrutinio en el brazo control que ocurrió durante el estudio. Para abor-dar este tema “contaminación”, el reporte principal del estudio en 2009 estableció que, “en el grupo control, el índice de determinación de APE fue del 40% en el primer año e

incremento al 52% en el sexto año”.1

Mientras que la publicación de se-guimiento en el 2010 contiene infor-mación importante acerca del índice de pruebas de APE, a este reporte le falta visibilidad y la presentación de los datos relevantes fue compleja.2 En realidad, cuando se cita el índice de contaminación al reportar los re-sultados a 13 años del estudio en el 2012, los autores citaron los índices reportados en la publicación original del 2009 y no los de la publicación del 2010.3

Entonces, mientras que el escru-tinio durante el estudio en el grupo control fue un problema mayor cono-cido, permanece poco claro porque el 52% reflejo una prueba acumulativa (como la interpretó el USPSTF y la Revisión de Cochrane) o una prueba anual, y como fueron derivadas estas pruebas.

Al notar las discrepancias en la literatura, buscamos determinar la razón por la que los índices de contaminación variaron y el índice actual de escrutinio del APE en el brazo control. Con la asistencia de NCI (National Cancer Institute) conocimos que los datos acerca de los índices de escrutinio durante el estu-dio fueron derivados de una encuesta conocida como HSQ (Health Status Questionnaire) que fue dirigida de forma primaria a una muestra aleator-izada de hombres en el brazo control sin una contaminación de escrutinio basal.

Los hombres fueron encuestados en este grupo durante todo el estudio en cuanto a la determinación de APE y los hombres en el grupo control en quienes tenían contaminación basal (aproximadamente 105) se asumió a priori que habían tenido la prueba. Un análisis posterior reveló que el índice reportado en el 2009 en el artículo del New England Journal of Medicine se limitó al índice anual y también categorizó un gran número de hombres en el brazo control como no evaluados quienes reportaron que habían tenido una “prueba de APE para cáncer de próstata”.

Como tal, el índice citado del 52% de las pruebas incluyó solo hombres

Reevaluando los Índices de la Determinación de Antígeno Prostático Específico del Estudio PLCO

Jonathan Shoag, MD Jim C. Hu, MD

Figura 1. Historia de proporción de la prueba de APE por año de estudio en el brazo control del estudio PLCO. Incluye solo hombres que sabían que se les había hecho la prueba. La sobra verde denota el periodo asignado de escrutinio en el brazo de intervención. *BC se refiere a la inclusión del 10% de hombres con contaminación de APE basal según pruebas realizadas.

Figura 2. Proporción de hombres en años cu-ando los brazos de intervención y control fueron encuestados reportando la prueba de APE (años 7 a 13 del estudio). Incluye solo hombres quienes sabían que se había hecho la prueba. El asterisco indica limitado a aquellos sin contaminación de escrutinio basal.

AUAnews Junio 2016 5

Reevaluando los Índices de determinación de Antígeno Prostático Específicot Continuación de la página 4

Nosotros creemos que estos hallazgos deberían informar las guías profesio-nales en lo que respecta al escrutinio de cáncer de próstata y es esperan-zador que contribuirán a revertir al

curso precario del manejo del cáncer de próstata en Estados unidos.

Presentado en la reunión de este año del AUA en San Diego, California. u

El NCI permitió el acceso a los datos del estudio PLCO. Las declara-ciones contenidas aquí son solamente de los autores y no representan o impli-can concurrencia o respaldo del NCI.

1. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd et al: Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 360: 1310.

2. Pinsky PF, Blacka A, Kramer BS et al: Assess-ing contamination and compliance in the prostate component of the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Clin Trials 2010; 7: 303.

3. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd et al: Prostate cancer screening in the random-ized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results af-

ter 13 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 125.

4. Shoag JE, Mittal S and Hu JC: Reevaluating PSA testing rates in the PLCO trial. N Engl J Med 2016; 374: 1795.

5. Rauscher GH, Johnson TP, Cho YI et al: Ac-curacy of self-reported cancer-screening his-tories: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 748.

6. Hayes JH and Barry MJ: Screening for prostate cancer with the prostate-specific antigen test: a review of current evidence. JAMA 2014; 311: 1143.

Cleveland, Ohio

Podría decirse que el antígeno pros-tático específico (APE) ha sido uno de los biomarcadores más exitosos en la historia de la medicina. Definiendo el escrutinio, la detección temprana y los paradigmas de la vigilancia en el cáncer de próstata en todo el mundo. Mientras que la proteína APE, una proteasa de serina está asociada exclu-sivamente a la glándula prostática, las estrategias de escrutinio y detección oportuna utilizando el APE han sido sometidas a análisis profundos debido a su relativamente baja especificidad para el cáncer así como a su inhabili-dad para diferenciar una enfermedad agresiva de una indolente, lo cual limita la utilidad clínica de la prueba.

Para mejorar la precisión diagnósti-ca, toda la atención se ha enfocado en el uso de análogos como la densidad del APE, con solo una modesta me-jora en el desempeño general de la prueba. Para llenar el vacío, se han desarrollado otras pruebas diagnósti-cas en orina o suero las cuales están basadas generalmente en la cuanti-ficación de RNAm celular o combi-naciones de proteínas séricas con el intento de superar las limitaciones del APE estándar.

Mientras que estas nuevas pruebas dan una mayor certeza diagnóstica comparada con el APE estándar, la mejoría neta en el desempeño estadístico ha sido modesto, espe-cialmente si comparamos el costo.

En la Cleveland Clinic, en colabo-ración con colegas del Cleveland Diagnostics, Inc. y centros de in-vestigación clínica en todo el país, hemos tomado un abordaje “fuera de la caja” para el desarrollo de pruebas diagnósticas novedosas para cáncer y otras enfermedades basados en la identificación de cambios estructura-les a nivel molecular en los biomar-cadores proteínicos, opuesto a su con-centración en el suero y otros fluidos corporales. Para el cáncer de próstata nuestra investigación inicial indica que este abordaje puede diferenciar la presencia o ausencia de malignidad y caracterizar relativamente la agresivi-dad bioquímica de la enfermedad con una mejor certeza diagnóstica.

Recientemente realizamos un evaluación intermedia de los datos clínicos de un estudio multicéntrico prospectivo que se encuentra en curso, diseñado para evaluar el desempeño diagnóstico del IsoPSA™ (Cleveland Diagnostics, Inc., Cleveland, Ohio) en la detección de cáncer de próstata con base en la habilidad de la prueba para diferenciar las numerosas isofor-mas estructurales del APE en sangre. El punto final primario de el estudio fue la evaluación de la habilidad del IsoPSA para distinguir pacientes con Vs sin cáncer confirmado por biopsia. Además, evaluamos la precisión de la prueba para diferenciar a los pacientes con cáncer de alto grado (Gleason 7 o mayor) de aquellos con enfermedad de bajo grado (Gleason 6) y hallazgos benignos posterior a la biopsia están-dar guiada por ultrasonido.

Para el estudio, el kit de reactivos de IsoPSA y la plataforma de la prueba de análisis de interacción dis-olvente (Cleveland Diagnostics, Inc.) fueron utilizados prospectivamente para examinar el desempeño de un parámetro de la prueba reportada en una sola ocasión, K, para caracterizar la composición de la isoforma del

IsoPSA Mejora la Detección del Cáncer Clínicamente Importante

Mark Stovsky, MD* Eric Klein, MD

APE sérico total. El kit de pruebas se basa en una isoforma de un-paso dividiendo el suero o plasma entre dos fases de líquido con base acuosa en un solo tubo. Este paso es seguido de la convencional cuantificación de APE basado en ELISA en cada fase del calculo del compuesto de la isoforma dividido como el radio de la concentración del APE total en 2 fases para lograr el parámetro de la prueba, K.

El parámetro de la prueba K representa un índice estructural de composición única el cual provee in-formación ortogonal independiente del nivel de expresión absoluta del APE, y puede ser utilizada sola o en combinación con otros parámetros en modelos probabilísticos basados en la misma prueba básica de IsoPSA.

En el análisis provisional reporta-mos el desempeño de la prueba IsoPSA como una prueba autónoma así como entre un modelo estadístico de regresión logística multivariado compuesta por K, edad, APE total, APE complejo y volumen prostático en un conjunto de datos de entre-namiento. Se obtuvieron un total de 132 muestras de plasma de múltiples

sitios clínicos, colectados dentro de los 30 días antes de la biopsia pros-tática en pacientes con una APE total sérico entre 2 y 26 ng/ml.

Utilizando el parámetro K (en 132) como prueba única o un mod-elo de combinación de K con otros el-ementos (en 118 debido a la ausencia del volumen reportado de algunas de las muestras), IsoPSA se evaluó contra los resultados de una biopsia estándar guiada por ultrasonido transrectal (BxUSGTR) de 12 fragmentos como el comparador estándar de oro. En este estudio la prevalencia de todos los cánceres y aquellos de alto grado en la muestra de cohorte fue 50% y 34% respectivamente.

De manera notable la prueba IsoPSA utilizando K como parámetro único para el radio de compuestos de las isoformas de APE complejo llevaron a una AUC de cáncer de 0.80. Un valor de punto de corte de K=8.0, IsoPSA demostró una sensibi-lidad (SN) de 94%, especificidad (SP) de 47%, valor predictivo negativo (VPN) de 88% y valor predictivo posi-tivo (VPP) de 64%. Para los mismos

t Continúa en la página 6

Tabla

Indicación Cáncer vs Benigno Gleason 7 o Mayor vs Benigna + Gleason 6

Prueba APE IsoPSA APE IsoPSA IsoPSA

Cohorte todos todos todos Bajo riesgo Alto riesgo

Prevalencia (%) 50 50 34 34 34

Valor de corte 4 ng/ml 8 4 ng/ml Menos de 15% Mayor a 64%

SN (%) 91 94 91 97 47

SP (%) 12 47 13 47 96

VPN (%) 57 88 68 97 78

VPP (%) 51 64 35 49 86

AUC 0.58 0.80 0.61 0.85 0.85

Riesgo bajo Riesgo altoBiopsias evitadas 37 Biopsias evitadas 0

Cáncer detectado 0 Cáncer detectado 19

Biopsias innecesarias 0 Biopsias innecesarias 3

Retraso en el Dx 1 Retraso en el Dx 0

Figura. Dx, Diagnóstico

6 Junio 2016 AUAnews

IsoPSA Mejora la Detección de Cáncer Clínicamente Importantest Continuación de la página 5

pacientes el APE sérico total presentó un menor desempeño diagnóstico de cáncer con un total de AUC de 0.58. En el punto de corte del APE de 4 ng/ml, el APE total demostró una SN 91%, SP 12%, VPN 57% y VPP 51%. Entonces, la sola sustitución de la estructura IsoPSA con la estructura con base en el índice de compuesto de la expresión estándar basada en el índice del APE sérico resultó en una mejoría diagnóstica substancial en la certeza diagnóstica en todos los cán-ceres. (ver tabla).

De manera importante, trasladan-do estas probabilidades a parámetros clínicos procesables en la cohorte actual de 118 pacientes con 40 biop-sias positivas y 78 negativas podrían haber resultado en evitar 37 biopsias en el grupo de bajo riesgo (con un

diagnóstico retardado) y la correcta identificación de 19 pacientes con alto riesgo para biopsia (con solo 3 biopsias innecesarias).

Para el grupo intermedio con KP entre 15% y 64%, incluso si todos los pacientes en esa cohorte fueran refer-idos a biopsia prostática, la reducción neta en las biopsias totales realizadas con base solo en este algoritmo para la estratificación de riesgo basado en IsoPSA podría haber sido casi la mitad, con el beneficio además de la identificación explicita de un pa-ciente del grupo de alto riesgo que debería claramente ser referido a bi-opsia (ver figura)

En revisión, los biomarca-dores actualmente disponibles para cáncer de próstata se basan el la cor-relación entre la concentración sérica y la orina de cada proteína o sustrato de RNAm con la presencia o ausencia de la enfermedad. Los datos clínicos como el volumen prostático y el tacto

rectal son generalmente sumados al análisis multivariado con el intento de mejorar el desempeño diagnóstico de la prueba. Sin embargo, la utili-dad clínica de estas pruebas siempre será limitada por el hecho de que las concentraciones de biomarcadores pueden estar afectadas por procesos fisiológicos no relacionadas con el cáncer, como inflamación, así como una relativa ausencia de especifi-cidad de estos biomarcadores para el fenotipo del cáncer. Además, la het-erogeneidad histológica del cáncer de próstata generalmente limitará la sensibilidad de las pruebas que anali-zan solo uno o varios biomarcadores únicos para la exclusión de otros que pudieran indicar la presencia de la enfermedad.

En comparación, la elegancia de la prueba de IsoPSA es tal que interroga la distribución total de la isoforma del APE en una sola prueba que lleva aun parámetro radiométrico único

que puede discriminar de forma con-fiable los cambios estructurales en la proteína del APE, la cual correlacio-nará con la presencia o ausencia de cáncer. Agregando información a los datos clínicos estándar en un análisis multivariado, la prueba de IsoPSA también a demostrado en este estu-dio prospectivo, tener el potencial de diferenciar a los pacientes con enfer-medad de alto grado.

Esperamos futuros análisis del estudio completo para confirmar nuestros hallazgos así como en es-tudios futuros para evaluar el papel potencial del IsoPSA para responder otras preguntas clínicamente impor-tantes como la vigilancia clínica pos-terior al tratamiento de los pacientes.

Presentado en la reunión de este año de la AUA en San Diego, California. u

*Interés financiero y/u otras relacio-nes con Cleveland Diagnostics, Inc.

El cáncer de próstata es el cáncer fuera de la piel mas frecuente en los hombres, con numerosas modali-dades de tratamiento costosas de alta tecnología, algunas de las cuales han sido rápidamente adoptadas a pesar de una limitada evidencia de efica-cia. El costo total del manejo de esta enfermedad fue de 11.85 billones de Dólares en 2010 y se espera que sea de 19 millones en 2020 (1).

Dada la incidencia de cáncer de próstata y su impacto económico considerable, muchas preguntas se han realizado acerca del costo y del valor de los diferentes tratamientos. Específicamente, los costos que están relacionados con tratamientos con resultados no significativos pueden representar una buen oportunidad para mejorar su valor. Esto es espe-cialmente verdad en la época de las reformas en los pagos. En un mundo

de pagos fijos una reducción en el costo de menos de un centavo por cada dólar puede representar cien-tos de millones de dólares en valor para los pacientes, los médicos y los hospitales.

Nuestra guía en el costo del cáncer de próstata es la prostatectomia radi-cal asistida con robot (PRAR), un pro-cedimiento costoso pero popular que se ha convertido en el abordaje domi-nante para la extracción quirúrgica de la próstata. Este procedimiento ha sido ampliamente adoptado y ha demostrado una excelente margen de seguridad (2). Mientras que es menos costoso que otras alternativas terapéu-ticas de alta tecnología tales como terapia con radiación de intensidad modulada, la PRAR es mas costosa que la prostatectomia abierta (3).

Estudios previos en relación a costo han investigado las variaciones

Amplia Diferencia en el Nivel de los Cirujanos en los Costos de Prostatectomia Robótica

Alexander P. Cole, MD

Jeffrey J. Leow, MD Quoc-Dien Trinh, MD

Boston, Massachusetts

en costos de prostatectomia y algunos patrones claves han sido identifica-dos. Ciertas regiones parecen lograr cirugías con menores costos que otras. Cirujanos con volúmenes grandes también realizan la cirugía con menor costo. Desafortunadamente la investigación existente fue real-izada con datos que combinan pros-tatectomia abierta y robótica (que no son realmente comparables en términos de costo) y/o con datos que son limitados a series pequeñas no representativas. Por lo tanto, mientras se pueden obtener ciertos enunciados acerca de las tendencias de costo en prostatectomia, no se puede conocer la escala de variación entre los costos de diferentes cirujanos.

Dado que la PRAR utiliza un set

estándar de equipamiento y de pasos, esperaríamos que se puede logar una estandarización. Para evaluar las variables en el costo de una prosta-tectomia con robot, buscamos una base de datos de hospitales nacional, extrayendo los costos directos por cada línea para medir el costo total que tuvieron cada uno de los ciruja-nos incluyendo el periodo de 90 dias después de la prostatectomia.

Se extrajeron todos los costos directos de cada línea por cada ciru-janos después de PRAR, incluyendo todos los costos dentro de los 90 dias después de cada cirugía. Se incluy-eron solamente los cirujanos que realizaron mas de 10 PRAR por ano.

Figura. Distribución de 667 cirujanos en una base de datos de hospitales Premier quienes realizar por lo menos 10 PRAR por ano, distribuidos por costo promedio por cirugía con 95% CIs.

t Continúa en la página 7

AUAnews Junio 2016 7

La distribución de los 667 cirujanos junto con el costo promedio de la PRAR se demuestra en la figura.

La escala de variación fue estrati-ficada. A través del corte completo, el costo por PRAR fue de $11,878. Los cirujanos con menor costo (130 cirujanos que llevaron a cabo 4,835 PRAR) realizaron la cirugía con un costo promedio de $2,837. En contraste, los cirujanos con un costo máximo (483 cirujanos que realizaron 4,858 PRAR) tuvieron un costo medio de 25,906 por PRAR, casi 10 veces mas que el de los ciruja-nos con el costo mas bajo.

Para medir factores predictivos de costo elevado y las contribuciones relativas de los cirujanos, hospitales y factores de los pacientes, extrajimos variables que incluían características de los pacientes como raza, etnicidad y comorbilidades, así como datos de la región en donde la cirugía fue real-izada y el tipo de hospital.

Un análisis de R-cuadrada fue utilizada para evaluar la contribución relativa de estas variables en la varian-za del costo directo de hospital en los 90 dias. Encontramos que los factores del cirujano y del hospital fueron ex-plicativos de una proporción signifi-cativa de las variables en los costos. Casi un tercio de las variaciones en los costos fue atribuida a la identidad del hospital y mas de una quinta parte fue atribuida a la identidad del cirujano (R-cuadrada por cada uno 30.43% y 21.25%, respectivamente). Estas variables fueron mayores que ninguno de los factores evaluados en

los pacientes (ver tabla). La región geográfica también tuvo un impacto en las variables observadas por en-cima de cualquier variable especifica de los pacientes (R-cuadrada 9.08%).

En general estos hallazgos son sor-prendentes. Mientras que algunas va-riaciones naturales en el costo deben ser esperadas en base a las variables de los distintos casos y de las distintas practicas medicas, nosotros nos sor-prendimos que el costo promedio de un cirujano para PRAR puede ser consistentemente 10 veces mayor que el costo de alguno de sus colegas. La identidad del cirujano y del hos-pital fueron con mucho las variables explicativas mas significativas.

Estos hallazgos son los últimos en una serie de estudios que marcada-mente señalan como las variaciones en el cuidado de la salud pueden depender de instituciones y practicas de médicos mas que de las variables en el nivel de la enfermedad. Estos hallazgos han estimulado esfuerzos de proveedores y administradores de instituciones y gubernamentales hacia un control de costo, calidad y estandarización.

Como una medida de variaciones practicas, el costo es un determinante clave del valor y un indicador de facto en la variabilidad en los patrones de practicas clínicas. Cuando el costo varia tanto, surgen preguntas acerca de porque, ya que esto sugiere que diferentes doctores pueden estar haci-endo las cosas diferentes. Desarrollar promociones para calidad en los cuidados médicos es fundamental para numerosos inversionistas en salud. Nuestros resultados argumen-tan fuertemente que la medición de las variables en el costo puede con-vertirse en un factor cada vez mas importante.

Debido al elevado costo en el cui-dado de cáncer de próstata a nivel na-cional, una diminución aunque sea pequeña en el porcentaje en los gas-tos puede llevar a beneficios sustan-ciales. Esto es particularmente cierto en la medida que nuevos esquemas de pagos son cada vez mas comunes. La disminución en los costos va a convertirse en la ruta primaria para lograr un balance positivo.

Nuestros datos proporcionan una base para futuras investigaciones para estudiar en forma mas cer-cana porque lo costos varían tanto y porque algunos cirujanos pueden realizar una operación idónea a un costo mucho menor que otros. En el futuro, la evaluación en los cos-tos puede permitir evaluar técnicas quirúrgicas, manejos postoperatorios

y sistemas hospitalarios para iden-tificar áreas en donde se incurra en costos innecesarios. La promesa de esto es de un valor sustancial para los doctores, pacientes y los sistemas da salud en general.

Presentado en el congreso de esta ano de la AUA en San Diego, California u

1. Mariotto AB, Yabroff KR, Shao Y et al: Projec-tions of the cost of cancer care in the United States: 2010-2020. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 117.

2. Björklund J, Folkvaljon Y, Cole A et al: Postop-erative mortality 90 days after robot-assisted laparoscopic prostatectomy and retropubic radical prostatectomy: a nationwide popula-tion-based study. BJU Int 2016; Epub ahead of print.

3. Leow JJ, Reese SW, Jiang W et al: Propensity-matched comparison of morbidity and costs of open and robot-assisted radical cystectomies: a contemporary population-based analysis in the United States. Eur Urol 2014; 66: 569.

Tabla. Coeficiente de determinación por paciente, factores del nivel del hospital y del paciente como variables explicativas para el costo de PRAR utilizando un modelos de regresión logística de multinivel jerárquico.

Adjusted R-Square (%)

Pt characteristics: 1.17

Age 0.04

Race 0.32

Marital status 0.20

Insurance status 0.05

Comorbidities 0.56

Hospital characteristics: 30.43

Teaching status 0.62

Bed size 2.93

Urban location 0.38

Geographic region 9.08

Hospital vol 17.43

Surgical characteristics: 21.25

Surgeon vol 16.95

Yr of surgery 4.21

Pelvic lymphadenectomy 0.09

Amplia Diferencia en el Nivel de los Cirujanos en los Costos de Prostatectomia Robóticat Continuación de la página 6

8 Junio 2016 AUAnews

San Francisco, California

Aproximadamente 126,000 prosta-tectomias radicales fueron realizadas en los Estados Unidos en el ultimo año. Aunque es un procedimiento cu-rativo para la mayoría, la incontinen-cia urinaria de esfuerzo sigue siendo un efecto indeseable de la cirugía. La incidencia de incontinencia urinaria reportada después de la prostatecto-mia radical varia ampliamente en la literatura desde 16% a 34% a los 12 meses de la cirugía (1,2). El adoptar técnicas como la suspensión del cuello vesical o los cabestrillos ur-etrales utilizando mallas autologas o biodegradables para mejorar el retorno rápido de la continencia en prostatectomias abiertas o asistidas con robot (PRAR) han sido asociados con resultados variables (3,4).

El riesgo de erosión asociada con la colocación de cabestrillos sinté-ticos y con una incisión separada requerida para la colocación de un cabestrillo hecho de la fascia de recto nos llevo al desarrollar una técnica utilizando el conducto deferente del propio paciente como un cabestrillo (fig. 1). En un estudio inicial la téc-nica parece que mejoro la continen-cia, especialmente en pacientes con una un gran índice de masa corporal (IMC) y con mayor edad al momento del diagnostico (5).

Nosotros probamos la hipótesis de que agregando un cabestrillo autolo-go uretral al momento de la PRAR podía mejorar el regreso temprano de la continencia dentro de los 6 meses después del retiro de la sonda uretral en un estudio clínico ciego único, multi-cirujano, de una única insti-tución, randomizado, controlado. El estudio fue diseñado para detectar un 20% o mayor beneficio del cabestrillo.

De 195 pacientes 95 fueron ran-domizados a colocación de cabestril-lo y 100 a no cabestrillo durante la PRAR. A los 6 meses después de reti-rar la sonda uretral 66% sin cabestrillo y 65% con cabestrillo lograron conti-nencia completa (0 protectores de cualquier tipo) (Exactitud de Fisher p=0.87). En general 86% de los casos sin cabestrillo contra 88% con ca-bestrillo alcanzaron un continencia casi completa (0 protectores, oca-sional o 1 protector por día, Exactitud de Fisher p=82). El tiempo promedio para completar la continencia fue de 13 semanas (rango logarítmico p=0.94) y para continencia casi completa fue de 9 semanas (rango logarítmico p=0.90), y no difirió entre aquellos que recibieron contra los que no recibieron un cabestrillo (fig. 2).

Cuando se ajusto por IMC, raza, volumen de próstata, cirugía para res-petar los nervios, escore preoperatorio de EPIC UIN (Índice Compuesto de Cáncer de Próstata Expandido acortado para dominio urinario), es-core de I-PSS (Índice Internacional de Síntomas de Próstata), CAPRA-S (escore post quirúrgico de Evaluación del Riesgo de Cáncer de Próstata) y el numero de eventos adversos, solo una menor edad al momento del diagnostico fue asociada con una mayor probabilidad de continencia completa (HR 1.46 para disminución de 5 años, 95% CI 1.21-1.75, p<0.01).

En un modelo similar ajustado el cirujano individual (HR 1.98, 95% CI 1.15-3.42, p=0.01) y la edad (HR 1.32 para disminución de 5 años, 95% CI 1.13-1.55, p<0.01) fueron asociados con una continencia casi completa. El escore ajustado de EPIC UIN y el I-PSS cambiaron con el tiempo pero no difirieron en forma significativa entre los grupos. Retención urinaria que requirió colocación de sonda por tiempo limitado ocurrió en 12 paci-entes (6%) dentro de los 6 meses sin ninguna diferencia entre los grupos.

El estudio tuvo algunas limitantes. No pudimos evaluar la variabilidad del cirujano en relación a la preser-vación del paquete neurovascular (PNV), cuello de la vejiga o lon-gitud uretral o el grado de tensión

Un Estudio Randomizado de Cabestrillo Uretral Retropubico Autologo Intraoperatorio Después de Prostatectomia Radical Asistida con Robot

Hao G. Nguyen, MD, PhD

Peter R. Carroll, MD, MPH

aplicado al cabestrillo durante la PRAR. Cualquiera de estas variables en la técnica quirúrgica puede afectar el retorno temprano de la continen-cia, aunque ninguna ha sido evaluada en estudios randomizados (3).

Para limitar estas variables confu-sas realizamos un sub-análisis de pa-cientes tratados por un solo cirujano con el mayor volumen y no encon-tramos un asociación independiente entre el cabestrillo y la continencia.

En este estudio clínico random-izado multi-cirujano de institución única nosotros no fuimos capaces de demostrar algún efecto benéfico de la colocación de un cabestrillo autologo durante la PRAR para lograr un retor-no temprano en la continencia com-pleta. Después de ajustar en base a las características de los pacientes, una mejor continencia fue influenciada por hombres jóvenes al momento del diagnóstico y no por la colocación del cabestrillo. Seguiremos este cohorte

para evaluar el impacto del cabestrillo en la continencia al año de la cirugía.

Presentado en el congreso de este año de la AUA en San Diego, California. u

1. Ficarra V, Novara G, Rosen RC A et al: Sys-tematic review and meta-analysis of studies reporting urinary continence recovery after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012; 62: 405.

2. Sanda MG, Dunn RL, Michalski J et al: Qual-ity of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. N Engl J Med 2008; 358: 1250.

3. Patel VR, Coelho RF, Palmer KJ et al: Periure-thral suspension stitch during robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: descrip-tion of the technique and continence out-comes. Eur Urol 2009; 56: 472.

4. Bahler CD, Sundaram CP, Kella N et al: A parallel randomized clinical trial examining the return of urinary continence after robot-assisted radical prostatectomy with or without a small intestinal submucosa bladder neck sling. J Urol 2016; 196: 179

5. Punnen S, Cary KC, Glass AS et al: Au-tologous retro-pubic urethral sling: a novel, quick, intra-operative technique to improve continence after robotic-assisted radical pros-tatectomy. J Robot Surg 2014; 8: 99.

Figura 1. Cabestrillo autologo formado de deferentes durante la PRAR en hombres con cáncer en la Universidad de California, San Francisco. A, separando el conducto deferente. B, colocando el cabestrillo por debajo de la anastomosis vesicouretral. C, colocando el cabestrillo alrededor de la anstomosis vesicouretral. D, suspendiendo el cabestrillo en la sínfisis del pubis.

Figura 2. Tiempo para lograr la continencia (0 protectores de cualquier tipo, rango logarítmico p=0.94) y tiempo para lograr continencia casi completa (0 protectores, ocasional o 1 protector por día, rango logarít-mico p=0.90) en pacientes con y sin cabestrillo uretral.

Per

cent

of p

atie

nts

0102030405060708090

100

Months0 1 2 3 4 5 6

Time complete continence

Sling No Yes

Per

cent

of p

atie

nts

0102030405060708090

100

Months0 1 2 3 4 5 6

Time to near continence

Sling No Yes

Time to complete continence Time to near continence

AUAnews Junio 2016 9

t Continúa en la página 10

Conservar el esfínter urinario externo (EUE) y el nervio pudendo intactos es esencial para mantener normal el reflejo de guardia. Ambos pueden lesionarse durante un parto vaginal, lo que ocasiona la disminución del reflejo de guardia en pacientes con incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE).

Mediante la simulación de lesio-nes durante el parto en modelos de ratas, con el aplastamiento del nervio pudendo (ANP) y distención vaginal (DV) se han estudiado los mecanis-mos de daño y tratamientos para la IUE. Este estudio proporciona di-rectrices en los efectos del la estimu-lación del nervio pudendo (ENP) en la recuperación de los mecanismos de continencia y función uretral pos-terior a una lesión simulada de parto.

Demostramos que la ENP uni-lateral aumenta significativamente el factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) y la expresión de βII-tubulina en el núcleo de Onuf al compararlo con el lado contralateral, lo que indica un efecto neuroregen-erativo de la ENP (ver figura). El FNDC es una de las neurotropinas con mayor prevalencia, promueve el crecimiento así como la sobrevida de los nervios periféricos, también la re-generación motora ya que es secreta-do en los músculos con denervación posterior al daño nervioso.

Desafortunadamente cuando ocurre el traumatismo en el nervio pudendo y en el EUE, como su-cede durante el parto, el FNDC es infra-regulado lo que ocasiona una regeneración nerviosa insuficiente y daño de larga duración de la unión neuromuscular.1 El aumento en la expresión de βII-tubulina con la ENP demuestra la mayor respu-esta neuroregenerativa ya que la βII-tubulina constituye microtúbulos que son utilizados para la construcción de neurofilamentos y la regeneración de

los axones lesionados.En este estudio encontramos tam-

bién que la ENP bilateral mejora dramáticamente la continencia uri-naria y la función uretral dos semanas después de la lesión simulada ya que aumentó el punto de presión de fuga (PPF) y la amplitud de la electromio-grafía (EMG) del EUE. Este aumen-to en la actividad en la EMG durante la fase de llenado y durante la prueba de PPF fue asociado con un aumento del tono del músculo uretral y la re-cuperación del reflejo de guardia.

Reportamos previamente que la PPF y la amplitud EMG del EUS no se recuperaban posterior a la lesión de parto simulado antes de las 4 y 6 semanas respectivamente si no eran manipuladas, lo que sugiere que el tratamiento con ENP facilita la recu-peración temprana de la continencia. Lo que no se sabe y aún debe ser in-vestigado es si esta mejoría en la recu-peración se mantiene posteriormente para demostrar la mejoría en la recu-peración de la unión neuromuscular.

Además, la ENP disminuye signif-icativamente la frecuencia urinaria y las contracciones no miccionales con aumento en la actividad completa en

La Estimulación del Nervio Pudendo Mejora la Continencia y la Función Uretral

Hai-Hong Jiang, MD, PhD

Qi-Xiang Song, MD Margot S. Damaser, PhD

Cleveland, Ohio

la EMG del EUE durante la micción, lo que sugiere que la ENP puede pro-mover un almacenamiento estable y un vaciamiento eficiente. La disfun-ción vesical que ocasiona la lesión simulada no esta bien dilucidada aún, aunque la urgencia y frecuencia urinarias son prevalentes durante el embarazo e inmediatamente después del parto.

Este tipo de anormalidades po-drían ser debido a un reflejo de guar-dia y almacenamiento atenuados, los cuales de acuerdo con nuestros hal-lazgos, se restablecen con la terapia con ENP. La actividad completa de la EMG del EUE durante el vacia-miento es debido a una contracción rítmica y relajación del EUE y se cree que es la clave para una vacia-miento vesical eficiente en las ratas. Entonces, la recuperación en esta ac-tividad en la EMG posterior a la ENP es una señal de la reinnervación del EUE y la recuperación de la función uretral.

Enfocándose en la Innervación del EUE

Nuestros hallazgos enfatizan la im-portancia de promover la recuper-ación nerviosa, esta podría ser subesti-mada durante el tratamiento clínico de la IUE postparto. Al utilizar esta lesión simulada en los modelos de rata demostramos previamente que el retraso en la recuperación de la in-continencia fue en parte consecuen-cia de la denervación persistente del EUE atribuido a la disminución en la expresión del FNDC.1

El tratamiento exógeno local con FNDC puede facilitar la regener-ación axonal y la reinnervación del EUE lo que en consecuencia llevaría a una rápida recuperación de la con-tinencia posterior a la lesión simulada de parto.1 Previamente demostramos

que el FNDC endógeno y la expre-sión de βII-tubulina aumentan en el núcleo de Onuf con la ENP aguda.2 Los resultados de este estudio sugie-ren que la ENP es un método poten-cial y viable para prevenir y tratar la IUE, especialmente en mujeres con deficiencia neuromuscular. Ya que las mujeres con IUE postparto están en mayor riesgo de IUE en una etapa posterior de su vida, la ENP también podría ayudar a prevenir un desar-rollo posterior de IUE.

Modelos Animales para Estudiar los Mecanismos de Neuroestimulación

En la era de la terapia bioeléctrica para los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), propusimos un modelo animal factible utilizando electrodos implantables para facilitar la recuperación de la función del tracto urinario inferior. Aunque la ENP, la neuromodulación sacra y la estimulación del nervio tibial han demostrado aliviar exitosamente los STUI, su mecanismo de acción aún no está bien dilucidado.

Los circuitos posibles de neuro-modulación incluyen una supresión de la vía de la micción espinobulboe-spinal, activación de la vía de almace-namiento simpática y la participación de ciertas regiones en el cerebro frontal y tallo cerebral.3 Aunque el mecanismo de acción puede variar dependiendo de la fisiopatología de los síntomas urinarios inferiores y los parámetros de estimulación.

La mayoría de los modelos ani-males están desarrollados para estu-diar mecanismos agudos. Nuestro modelo podría proporcionar datos invaluables acerca de la regulación de los circuitos neuronales y los efec-tos de los neurotransmisores como

Figura. Esquema del diseño experimental. Los animales recibieron ANP y DV o una lesión falsa seguida del implante bilateral de electrodos. Algunos animales revivi-eron ENP unilateral del lado izquierdo y una estimulación falsa en el nervio derecho. Se evaluó la expresión de FNDC y BII-tubulina en el núcleo de Onuf al día 2 y una y 2 semanas posterior a la lesión. Otro grupo de ratas recibió ENP bilateral o estimulación falsa por 2 semanas seguidas de cistometría, PPF y registro de EMG del EUE.

10 Junio 2016 AUAnews

glutamato, neurotrofinas y el ácido gamma-aminobutírico durante la neuromodulación a largo plazo.

La Mejor Forma de Estudiar el Papel del FNDC en los STUI

Se ha demostrado la desregulación de las vías mediadas por FNDC en los STUI, lo que sugiere que el FNDC podría ser el objetivo del tratamien-to.4 En este estudio demostramos que el aumento del FNDC en el núcleo de Onuf con la ENP a largo plazo se acompañó de una mejoría en la fun-ción vesical y uretral.

Existen aún muchas dudas que resolver. Como es que la neuro-modulación afecta a la expresión del FNDC en el urotelio, vejiga, nervios aferentes y regiones centrales más altas? El bloqueo de la señalización del FNDC atenúa los efectos de la neuromodulación? Como es que el FNDC interactúa con otros neurotransmisores?

Estableciendo la Escenario para un Abordaje de Estimulación Menos

Invasivo

En este estudio la ENP fue realizada mediante la disección directa del nervio pudendo seguido del implante de electrodos en donde tuvieran más posibilidades de lograr un efecto en los animales. Aunque los beneficios fueron muy claros, esta técnica tiene

dificultades en la colocación de los electrodos y la posibilidad de dañar accidentalmente el nervio.

De modo que, para extrapolar este tratamiento al área clínica, el modelo animal podría ser utilizado para evaluar un abordaje menos in-vasivo, como la estimulación uretral o vaginal. También esperamos que funcione bien en estos sitios ya que se encuentran cerca del nervio pudendo y son utilizados clínicamente después del parto en algunos países.

En este estudio examinamos una potencial terapia neuroregenerativa para la IUE postparto, quizá como una medida profiláctica para prevenir o disminuir síntomas futuros de IUE y como un modelo factible para es-tudiar el mecanismo subyacente y la neurociencia de la neuromodulación.

Esperamos que futuros estudios nos muestren nuevas directrices para me-jorar los tratamientos clínicos.

Presentado en la reunión de la AUA de este año en San Diego, California. u

1. Gill BC, Damaser MS, Vasavada SP et al: Stress incontinence in the era of regenerative medicine: reviewing the importance of the pudendal nerve. J Urol 2013; 190: 22.

2. Jiang HH, Gill BC, Dissaranan C et al: Effects of acute selective pudendal nerve electrical stimulation after simulated childbirth injury. Am J Physiol Renal Physiol 2013; 304: F239.

3. de Groat WC and Tai C: Impact of bioelec-tronic medicine on the neural regulation of pelvic visceral function. Bioelectron Med 2015; 2015: 25.

4. Song QX, Chermansky CJ, Birder LA et al: Brain-derived neurotrophic factor in urinary continence and incontinence. Nat Rev Urol 2014; 11: 579.

La Estimulación del Nervio Pudendo Mejora la Continencia y la Función Uretralt Continuación de la página 9

t Continúa en la página 11

Eugene Pietzak, MD; Eugene Cha, MD; Emily Zabor, MS; Qiang Li, MD; David Solit, MD; Jonathan Rosenberg, MD; Dean Bajorin, MD; Bernard Bochner, MD; Harry Herr, MD; Gopa Iyer, MD

Nueva York, Nueva York

El tratamiento estándar para el cánc-er de vejiga músculo invasor (MIBC) es que los pacientes elegibles con estadio clínico T2-4aN0M0 reciban quimioterapia neoadyuvante con cis-platino como base antes de la cistec-tomía radical.1 Esta recomendación está basada en dos grandes estudios aleatorizados y un meta-análisis sub-secuente que demuestran que los pacientes quienes tienen respuesta patológica a la quimioterapia (pT1N0 o menor) en la cistectomía radical tienen significantemente mejores re-sultados en la sobrevida a largo plazo.

Sin embargo, solo alrededor del 15% de todos los pacientes con MIBC inicialmente se presentan con cáncer de vejiga superficial o no invasor (NMIBC) y posteriormente fallan a la terapia intravesical antes de la progresión eventual a cáncer inva-sor “secundario”. Estos pacientes con cáncer invasor secundario son poco representados en la mayoría de los estudios clínicos, incluyendo aquellos en los que apoyan el uso de quimiote-rapia neoadyuvante.

Buscamos definir los resultados

de la quimioterapia neoadyuvante en estos pacientes con progresión de una enfermedad superficial a una invasora “secundaria” y compararlos con aquellos que presentan inicial-mente invasión a músculo (invasor primario). Realizamos un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a cistectomía radical en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center desde la liberación de datos del estudio pi-loto de quimioterapia neoadyuvante SWOG 8710 (Mayo 2001 a Julio 2015).

Buscamos a todos los pacientes con estadio clínico T2-4aN0M0 que reci-bieron 3 a 4 ciclos de quimioterapia neadyuvante con base en cisplatino antes de someterse a cistectomía radi-cal, y se incluyeron en el estudio sólo aquellos cuya enfermedad pudiera ser clasificada como invasora primaria o secundaria.

Identificamos a 288 pacientes (43 con invasor secundario, 245 con in-vasor primario) que cumplieron con los criterios de inclusión. El resultado primario fue la respuesta patológica, definida como una disminución en el estadiage a pT1N0 o menor en la cistectomía radical. Los datos de nuestra institución así como de otros grupos han demostrado que los pa-cientes con pT1N0 o menor logran resultados en la sobrevida similares a aquellos con enfermedad pT0N0.2

El Cancer de Vejiga Musculo Invasor “Secundario” esta Asociado con Una Menor Respuesta ala Quimioterapia Neoadyuvante

Figura. Curvas de Kaplan-Meier para la sobrevida libre de recurrencia (A) y sobrevida general (B) comparada con pacientes con MIBC primario y secundario con 3 a 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con cisplatino.

A B

Los puntos finales secundarios de este estudio incluyeron la sobrevida libre de recurrencia, sobrevida gen-eral y mortalidad cáncer específica.

Encontramos que los pacientes con cáncer invasor secundario tu-vieron un índice significativamente menor de respuesta patológica a la quimioterapia neoadyuvante con cisplatino en comparación con la respuesta de aquellos con cáncer in-vasor primario (26% vs 45%, p=0.02). El invasor secundario permaneció asociado significativamente con una pobre respuesta patológica en el análisis multivariado ajustado por edad, género y estadio clínico (OR 0.4, 95% CI 0.18-0.84, p=0.02). El invasor secundario también se asoció con un resultado oncológico sustan-cialmente peor en los resultados de sobrevida general (ver figura). Esta asociación permaneció significativa en el análisis multivariado ajustado por edad, genero, estadio y quimiote-rapia adyuvante.

Para determinar cómo es que estos resultados pudieran compararse con aquellos de pacientes con cáncer

invasor tratados con sólo cistectomía radical, comparamos a los 288 paci-entes con cáncer invasor con 3 o 4 ci-clos de quimioterapia neoadyuvante con cisplatino contra 512 pacientes que también tenían un estadiage clínico T2-3N0M0 pero fueron trata-dos solo con cistectomía.

Al comparar los 245 pacientes con cáncer invasor primario manejados con quimioterapia neoadyuvante con los 388 pacientes con cáncer invasor primario manejados con cistectomía sola, observamos los beneficios espe-rados de la quimioterapia con cispla-tino, mayor índice de disminución en el estadiage patológico (45% vs 16%, p= 0.001) y una mejoría en la sobre-vida general (p<0.001). Sin embargo, al compararlo con 43 pacientes con cáncer invasor secundario manejados con quimioterapia neoadyuvante con 124 pacientes con cáncer invasor se-cundario manejados con cistectomía sola, no encontramos diferencia estadísticamente significativa en la disminución del estadiage patológico

AUAnews Junio 2016 11

Cáncer de Vejiga Músculo Invasor y Respuesta a Quimioterapiat Continuación de la página 10

(26% vs 20%, p=9.4) o en la sobrevida general (p=0.3).

Existen varias limitaciones impor-tantes en estos datos. Al ser un estudio retrospectivo, existe un sesgo de selec-ción en términos de que pacientes son recomendados y elegibles para un tratamiento en particular. Además, la mayoría de los pacientes con cáncer invasor en nuestro análisis fueron referidos posterior a la progresión de

la enfermedad, lo que hace difícil to-mar en cuenta los posibles retrasos en el diagnóstico de invasión.

A pesar de estas limitaciones, nuestros datos sugieren que los paci-entes con cáncer invasor secundario tienden a responder menos a la quimioterapia neaoadyuvante con cisplatino y podrían beneficiarse de la cistectomía radical temprana antes de que ocurra la progresión a cáncer invasor secundario. Estos hal-lazgos requieren de una validación prospectiva.

Nuestro grupo está actualmente investigando las posibles diferencias

en el escenario de la genómica entre el cáncer invasor primario y secundario que podrían explicar este bajo índice de respuesta a quimiote-rapia observado en pacientes con cáncer invasor secundario. Además, estamos explorando el posible papel que tendría el tratamiento intravesi-cal en la selección clonal de células tumorales que parecieran ser más re-sistentes a las terapias sistémicas. Un mejor entendimiento de la biología que lleva a una resistencia a la qui-mioterapia sistémica en el escenario del cáncer invasor secundario podría finalmente ocasionar un cambio

importante en el tratamiento de este tipo de pacientes.

Presentado en la reunión de la AUA de este año en San Diego, California. u

1. Milowsky MI, Rumble RB, Booth CM et al: Guideline on muscle-invasive and meta-static bladder cancer (European Association of Urology guideline): American Society of Clinical Oncology clinical practice guide-line endorsement. J Clin Oncol 2016; Epub ahead of print.

2. Zargar H, Espiritu PN, Fairey AS et al: Mul-ticenter assessment of neoadjuvant chemo-therapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2015; 67: 241.

t Continued on page 12

Han pasado mas de 30 anos desde el desarrollo del laser de holmium y el primer reporte de su uso en urología data de hace mas de 2 décadas. Por mucho tiempo los urólogos podían solo decidir entre diferentes pulsos de energía (J) y pulsos de frecuencia (Hz) para ajustar el nivel de poder (W) optimo para un procedimiento de litotricia.

Sin embargo, litotritores de laser recientemente desarrollados per-miten al usuario elegir entre modali-dades de pulso largo y de pulso corto.

Los modelos mas recientes ofrecen incluso longitudes de ondas adiciona-les, es decir, amplitudes o duraciones de pulso adicionales que varían de una forma de pulso corto a un pulso largo, medio o ultracorto (1).

Una comparación de la modali-dad de pulso corto tradicional a otras modalidades de pulso utilizando dife-rentes longitudes de pulso demuestra que las configuraciones de litotricia con laser producen la liberación de la misma cantidad de energía durante un periodo de 1 segundo debido a que utilizan la misma frecuencia de pulso, la misma energía de pulso (área por debajo de la curva) y el mismo promedio de poder en ese periodo de tiempo.

Sin embargo, algunas diferencias se hacen aparentes cuando se analiza cada pulso de laser en forma indi-vidual. En el modo de pulso corto la energía es liberada por un único pulso en un cierto tiempo, mientras

Litotricia con Laser, Comportamiento de Diferentes Longitudes de Pulso

Peter Kronenberg, MD

Amadora, Portugal

Olivier Traxer, MDParis, Francia

que en el modo de pulso ultracorto y en los modos de pulso medio y pulso largo, la misma cantidad de energía es distribuida en un periodo de tiempo mas corto y uno mas largo, respectivamente (fig. 1). Nosotros evaluamos como las variaciones en estas nuevos modos de longitud de pulso afectan la realización de una litotricia cuando estos nuevos modos de longitud de pulso son compara-dos con el pulso corto de la litotricia tradicional.

Desarrollamos un sistema automa-tizado de prueba de fragmentación con laser para realizar experimentos de litotricia con laser (fig.2, A), que produce fisuras de ablación en la superficie de piedras artificiales (fig. 2, B). Estas piedras hechas de yeso de Paris (fig. 2, C) y piedras de Bego (fig. 2, D) fueron utilizadas con una fibra nueva de 273 micras (SureFlex 273®) cortadas con tijeras de metal.

En los experimentos in vitro se uti-lizo un litotritor novedoso de laser de holmium (StoneLight 30®) calibrado a 10 Hz x 1.0 J=10 W, capaz de ser uti-lizado en pulso ultracorto (150 micro

segundos), corto (300 micro segun-dos), medio (600 micro segundos), y largo (800 micro segundos). Todas las combinaciones fueron probadas en experimentos de litotricia múltiples de 30 segundos y los volúmenes de las fisuras de ablación fueron medi-das, comparadas y estadísticamente analizadas.

Estos estudios demostraron que to-das las longitudes de pulso difirieron una de otra en forma significativa (p<0.00001), con las longitudes mas cortas de pulso siempre con mejores resultados que las longitudes largas para volúmenes de ablación (fig. 3). Una relación linear negativa fue con-firmada entre la longitud de pulso y el volumen de ablación, es decir, con-forme la longitud de pulso aumenta, el volumen de ablación disminuye (p>0.00001).

Las comparaciones de pulsos ex-tremos (150 vs 800 micro segundos) mostraron que el modo de pulso ul-tracorto logro un promedio de 60.6% de mayor ablación (p<0.00001). Comparaciones intermedias (150

Figure 1. Diferencias entre los modos de pulso

Figure 2. Sistema automatizado de prueba para la fragmentación con laser y litotritor de laser.

12 Junio 2016 AUAnews

vs 300 micro segundos, 300 vs 600 micro segundos y 600 vs 800 micro segundos) también revelaron diferen-cias significativas, con 12.0%, 21.6% y 18.8% de mayores volúmenes de ablación, respectivamente (p<0.001 para todos), sin importar el tipo del material del calculo. El modo de pulso ultracorto produjo fisuras mas amplias en 64.7% (hasta 85.9%, p<0.00001) comparado con modo de pulso largo, y aunque este ultimo creo en promedio fisuras 9.8% mas profundas, la diferencia en profundi-dad no fue estadísticamente significa-tiva (p=0.15).

Estos resultados son semejantes a otros estudios previamente reporta-dos por nosotros y por otros en donde comparaciones de pulso corto y largo demostraron que el laser de pulso largo es menos ablativo y el pulso corto mejoro la velocidad de los pro-cedimientos (1,2). Sin embargo, en nuestro conocimiento este presente estudio es el primero en comparar mas de 2 longitudes de pulso, y en de-mostrar que la relación linear inversa entre la longitud de pulso y el volu-men de ablación se extiende mas allá de los modos de pulso corto y largo.

La razón por la cual los modos de pulso corto son mas ablativos que los modos de pulso largo se debe al nivel de los pulso individuales como tales. Aunque todos los parámetros proba-dos utilizaron el mismo poder (10 W), el modo de pulso ultracorto, por

ejemplo, libero la misma cantidad de energía en un periodo de tiempo mas corto que el laser de pulso largo (150 vs 800 microsegundos), dando lugar a picos de nivel de poder de laser mas de 5 veces mas altos con los pulsos ultracortos (6.6 vs 1.25 k W, fig. 1). Estos picos de niveles de poder mas altos pueden explicar la mayor capa-cidad ablativa de los modos de pulsos cortos.

Sin embargo, esta mayor capaci-dad ablativa viene con la desventaja de producir una mayor retropulsion. Esto es particularmente un problema para la ablación de cálculos chicos en el ureter. Si embargo, para cálculos mas grandes o atrapados, esto gener-almente no es un problema.

Otra desventaja posible del laser de pulso corto es la impresión entre los endourologos de que los fragmen-tos que este produce son mayores que aquellos producidos por los modos de

pulso largo. Sin embargo, ningún es-tudio a nuestro conocimiento ha pro-bado esto, y es muy probable que el tamaño de los fragmentos sea mas un resultado de la técnica quirúrgica uti-lizada mas que la longitud del pulso. Varias técnicas quirúrgicas han sido previamente descritas, tales como las técnicas perforando, astillando, cortando o pintando el cálculo con el laser y estas se han relacionado con el tamaño de los fragmentos.

Se puede criticar que preparamos las fibras para este estudio simple-mente cortándolas con tijeras de met-al. Aunque otros estudios han dem-ostrado excelente transmisión de luz con otros métodos para cortar y pelar la fibra, la ultima evidencia científica demuestra que en condiciones de li-totricia, las fibras cortadas con tijeras metalizas ofrecen la mejor posibili-dad de ablación y de trabajo practico que otros métodos no ofrecen. La

evidencia también demuestra que pelar las fibras es perjudicial no solo para las fibras, pero también compro-meten la seguridad de los pacientes y del instrumental (4,5).

En resumen, nosotros concluimos que la modalidad de pulso corto de los litotritores, particularmente el modo de pulso ultracorto, sigue siendo la mejor opción para lograr mas ablación y que la longitud de pulso se correlaciona inversamente con el volumen de ablación. Sin em-bargo, la retropulsion, el tamaño de los fragmentos y la técnica quirúrgica deben también ser considerados y los parámetros del litotritor deben ser ajustados para cada caso en particular con la intención de lograr el menor tiempo de intervención posible.

Presentado en el congreso de esta ano de la AUA en San Diego, California. u

1. Kronenberg P and Traxer O: Update on la-sers in urology 2014: current assessment on holmium:yttrium-aluminum-garnet (Ho:YAG) laser lithotripter settings and laser fibers. World J Urol 2015; 33: 463.

2. Wezel F, Häcker A, Gross AJ et al: Effect of pulse energy, frequency and length on holmium:yttrium-aluminum-garnet laser fragmentation efficiency in non-floating ar-tificial urinary calculi. J Endourol 2010; 24: 1135.

3. Hecht SL and Wolf JS Jr: Techniques for hol-mium laser lithotripsy of intrarenal calculi. Urology 2013; 81: 442.

4. Vassantachart JM, Lightfoot M, Yeo A et al: Laser fiber cleaving techniques: effects on tip morphology and power output. J Endo urol 2015; 29: 84.

5. Kronenberg P and Traxer O: Are we all doing it wrong? Influence of stripping and cleaving methods of laser fibers on laser lithotripsy performance. J Urol 2015; 193: 1030.

Litotricia con Laser, Comportamiento de Diferentes Longitudes de Pulsot Continuación de la página 11

Figure 3. Comparación de la ablación lograda con varias longitudes de pulso

Pascal Rischmann, MDToulouse, Francia

El cáncer de próstata es una enfermedad multifocal y el

tratamiento en toda la glándula es el abordaje ideal. Sin embargo, en la última década las estrategias de trata-miento han evolucionado de la pros-tatectomía radical hacia el control de la enfermedad con preservación de la calidad de vida. Esta evolución es en parte debido a una mejor evaluación pre-tratamiento, como la imagen

por resonancia magnética multipa-ramétrica (IRMmp) y los sistemas de fusión en las biopsias guiadas así como a los resultados de los estudios aleatorizados que comparan a la vigi-lancia activa (VA) con la prostatec-tomía radical (PR).

El estudio PIVOT (Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial) demostró que no hay beneficio en la sobrevida a largo plazo para la PR vs una estrategia de observación en el grupo de bajo riesgo.1 Además, Klotz y cols. reportaron que en 27% de los pacientes en VA se someten a tratamiento radical (por elevación de antígeno prostático especifico (APE)

Hemiablación con HIFU para Cáncer de Próstata Localizado Unilateral

o progresión del cáncer), y de esos pacientes el 25% experimentaron falla del APE.2 El tratamiento parcial de la glándula parece ser una alter-nativa para pacientes seleccionados, particularmente en aquellos con enfermedad unilateral, la cual repre-senta cerca del 20% al momento del diagnóstico.

El uso del Ultrasonido Focalizado de Alta Intensidad (HIFU) en toda la glándula para cáncer de próstata lo-calizado inicio en 1990. La sobrevida específica y libre de metástasis a 10 años muestra un rango entre 97% a 99% y 94% a 95%, respectivamente.3,4 Estos resultados alentadores le dan soporte a la habilidad del HIFU para la ablación del tejido prostático y en-tonces, ser utilizado como un agente efectivo para administrar terapia

focal.En el 2009 la Asociación Francesa

de Urología inició un estudio pro-spectivo y multicéntrico para evaluar la estrategia de hemiablación utili-zando HIFU Ablatherm®, con el objetivo primario de evaluar la habi-lidad para lograr el control local de la enfermedad. El reto pre-tratamiento fue identificar a los pacientes apro-piados y evaluar de manera precisa la distribución espacial del foco can-ceroso en la glándula. Cada centro utilizó la IRMmp al momento del diagnóstico y un radiólogo central realizó la lectura de todos los estudios utilizados para guiar las biopsias con fusión IRMmp/ultrasonido. El cri-terio de inclusión fue edad mayor a

t Continúa en la página 13

AUAnews Junio 2016 13

50 años, cáncer de próstata unilateral T1c/T2a, APE menor a 10 ng/ml y Gleason 7 (3+4) o menor.

Se incluyeron en el estudio a un total de 111 pacientes (T1 en 77 y T2 en 33, desconocido en 1) entre noviembre de 2009 y Agosto de 2011 en 10 centros de HIFU. La edad promedio de los pacientes fue de 64.8±6.2 años, promedio de APE fue 6.2±2.6 ng/ml, 73.9% tuvieron pun-taje de Gleason 6 o menor y 26.1% Gleason 7. La proporción de cáncer clínicamente significativo (CCS) fue 62.2% (69 pacientes)

El índice general de CCS residual (Gleason 7 o mayor, o mas de 2 bi-opsias positivas o longitud de cáncer mayor a 3 mm independiente del grado) en las biopsias de seguimiento fue de 12.9% (13 pacientes), con solo 5.9% en el lóbulo tratado (6 pacien-tes). En el lóbulo sin tratamiento el índice de CCS fue 6.9% (7 pacientes) en las biopsias de seguimiento.

El porcentaje de disminución del APE fue 62.8% desde la basal. El

índice de sobrevida libre de tratamien-to radical fue del 89% a los 2 años, con varios tratamientos secundarios como PR, HIFU contralateral y radioterapia externa. Los tratamientos secundarios se realizaron sin complicaciones, sin observar una mayor complejidad o morbilidad. Dieciséis pacientes con cáncer clínicamente insignificante están en VA. Dos pacientes murieron por otras causas y ningún paciente se perdió durante el seguimiento.

A los 12 meses del HIFU, el 97.2% de los pacientes están libres de pro-tectores urinarios y el 78.4% preserva-ron la función eréctil (International Index of Erectile Function (IIEF-5) puntaje de 17 o mayor) (ver figura). Los eventos adversos Clavien III fueron reportados en 12.6% de los ca-sos, la mayoría consistió en retención urinaria aguda transitoria.

Se han evaluado diferentes es-trategias para el tratamiento focal en los últimos años, como el índice de ablación tumoral y el abordaje hemis-férico aplicado en nuestro estudio.5 Estas estrategias proporcionan buen control del cáncer con el 80.2% de ausencia de enfermedad significativa en el estudio inicial que es comparable

con el 85.2% obtenido con nuestra estrategia de hemiablación. Las ven-tajas de la hemiablación son la re-productibilidad técnica y el evitar la limitaciones diagnósticas espaciales de la IRM para determinar la exten-sión exacta del tumor.

El índice de CCS contralateral de 6.9% concuerda con el inherente 5% del valor predictivo negativo de la IRMmp y las biopsias.6 Las mejo-ras técnicas recientes y futuras de la IRMmp y el sistema de biopsias po-dría superar esta limitación y ayudar a tener mejores resultados.

A dos años, la estrategia de hemia-blación con HIFU protegió al 89% de los pacientes de tratamientos radicales y sus efectos secundarios preservando la función urinaria y sexual en 97.2% y 78.4%, respec-tivamente. De manera importante, la naturaleza sin incidentes de los tratamientos secundarios subraya la preservación de las opciones origina-les de tratamiento.

El paradigma del cáncer de próstata localizado esta en evolución con buenos resultados de la vigilan-cia1 y los resultados prometedores de la terapia focal. 5 En pacientes bien

seleccionados estas dos estrategias pa-recer ser complementarias. Pacientes con imágenes blanco en la IRMmp pueden recibir terapia focal mientras que en aquellos con enfermedad de bajo riesgo sin imágenes sospechosas podrían mantenerse en VA.

En conclusión, las estrategias de hemiablación con HIFU proporcio-na un control alentador del cáncer. Tienen baja morbilidad, buena función urinaria y preservación de la función eréctil así como la calidad de vida. Próximos estudios deberán pro-porcionar resultados comparativos a largo plazo para validar la terapia fo-cal con HIFU como parte del arma-mentario urológico contra el cáncer de próstata localizado.

Presentado en la reunión de la AUA de este año en San Diego, California. u

1. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM et al: Radical prostatectomy versus observation for local-ized prostate cancer. N Engl J Med 2012; 367: 203.

2. Klotz L, Vesprini D, Sethukavalan P et al: Long-term follow-up of a large active surveil-lance cohort of patients with prostate cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 272.

3. Crouzet S, Chapelon JY, Rouvière O et al: Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultra-sound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients. Eur Urol 2014; 65: 907.

4. Thüroff S and Chaussy C: Evolution and out-comes of 3 MHz high intensity focused ul-trasound therapy for localized prostate cancer during 15 years. J Urol 2013; 190: 702.

5. Ahmed HU, Dickinson L, Charman S et al: Focal ablation targeted to the index lesion in multifocal localised prostate cancer: a pro-spective development study. Eur Urol 2015; 68: 927.

6. Haffner J, Lemaitre L, Puech P et al: Role of magnetic resonance imaging before initial biopsy: comparison of magnetic resonance imaging-targeted and systematic biopsy for significant prostate cancer detection. BJU Int 2011; 108: E171.

Terapia Focal para Cáncer de Próstatat Continuación de la página 12

Figure. Resultados funcionales durante 12 meses de seguimiento, demostrando síntomas del tracto urinario bajo (A), función eréctil (B) y calidad de vida (C). I-PSS, International Prostate Symptom Score. EORTC QLQ-C30, European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire.

14 Junio 2016 AUAnews

Caso de Exament Continuación de la página 14

Al pacientes se le explicaron las opciones de tratamiento, incluyendo la colocación de un catéter, ure-teroscopia retrograda, colocación de nefrostomia percutánea, ureterosco-pia anterógrada, biopsia, dilatación con balón, incisión con laser o resec-ción quirúrgica y reimplante. El pa-ciente entendió que la posibilidad de éxito de la dilatación o de la incisión con laser de la estenosis es baja.

El fue sometido a la colocación de sonda de nefrostomia y posterior-mente a ureteroscopia anterógrada con dilatación de balón de una este-nosis de la anastomosis ureteroileal de 1.5 cm y la colocación de un catéter ureteral. Biopsia y citología urinaria al momento de la cirugía fueron negativas para malignidad. El catéter ureteral se salió espontánea-mente dos semanas después.

Para evaluar la utilidad de la dilatación se realizo un examen contrastado retrogrado a través del conducto ileal. El ureter distal no fue adecuadamente visualizado. Había retraso en el reflujo del lado izquierdo. Un estudio nuclear renal

demostró un rápido flujo sanguíneo arterial al riñón derecho. Había una marcada disminución en la per-fusión al riñón izquierdo. La función renal dividida era 66% para el riñón derecho y 34% para el izquierdo.

Después de la administración de Lasix ® no hubo una eliminación adecuada y hubo una acumulación persistente del radiomarcador en la pelvis renal y en el ureter. La elimi-nación después del Lasix en el lado izquierdo fue calculada en 44.3 minutos.

Después de una discusión con el paciente se tomo la decisión de proceder a una revisión quirúrgica.

Se realizo una lisis de las adheren-cias asistida con robot, ureterolisis izquierda, ureteroscopia y anasto-mosis uretero-ileal izquierda (figs. 3 a 5). El paciente fue dado de alta al segundo día postoperatorio sin com-plicaciones y el catéter fue retirado 4 semanas después. El seguimiento 3

meses después con contraste a través del conducto ileal no mostro eviden-cia de estenosis ureteral con reflujo bilateral y vaciamiento temprano. La creatinina sérica fue de 1.3 mg/dl.

Las estenosis de las anastomosis ureteroileales benignas ocurre en hasta 15% de los pacientes después de cistectomía radical. Es impor-tante descartar una recurrencia maligna durante la evaluación y, si se encuentra, se necesita tratarla en forma adecuada. Para las estenosis benignas la revisión quirúrgica con robot o abierta tiene mejores resul-tados a largo plazo que la interven-ción endoscópica, con hasta 90% de incidencia de éxito. Explicarle a los pacientes acerca de las posibilidades de éxito es importante para definir bien las expectativas. u

Figura 2. Estudio contrastado a través del conducto ileal revela estenosis ureteral distal izquierda.

Figura 3.Vista laparoscópica del conducto ileal durante la lisis de las adherencias.

Figura 4. Ureteroscopia intracorporea flexible para definir la longitud de la estenosis ureteral.

Figura 5. Anastomosis ureteroileal robotica.

AUAnews Junio 2016 15

La   Terapia   Fotodinámica   Vascular-­‐dirigida   (VTP)   con  TOOKAD®   Soluble   (WST11)   es   una   terapia   focal   no  térmica1   (Coleman   et   al.   Radiology   2016)   que   permite  destruir   la   zona   del   cáncer   localizado     en   la   glándula  prostá�ca   a   través   de   la   ac�vación   local   del   fármaco  después  de  la  iluminación  por  las  fibras  óp�cas  de  láser  que  se  insertan  en  la  próstata  trans-­‐perinealmente  bajo  guía   ecográfica.   TOOKAD®     Soluble   (WST   11-­‐  Padeliporfina)   es   una   fotosensibilizador   derivados   de  bacterioclorofila   y   paladio-­‐sus�tuidos   desarrollado   por  el   departamento   cien�fico   de   STEBAbiotech   en  cooperación  con  el  Ins�tuto  Weizmann2  .    Es   una   técnica   mínimamente   invasiva   que   consiste   en  tratar   solamente   el   lóbulo   donde   se   localizan   los  tumores,   en   lugar   de   re�rar   la   glándula   enteral.  Evitando   daños   a   toda   la   próstata,   daños   a   los   haces  neurovasculares,  al  es�nter  urinario  y  al  recto3  .    (TOOKAD®   Soluble   es   aprobado   y   disponible   en    México   para   el   cáncer   de   próstata   localizado   de   bajo  riesgo:            -­‐        Gleason<  6    -­‐  APE<10  ng/ml  -­‐  Estadio  clínico  hasta  T2a      Esta  primera  aprobación  en  el  mundo    se  da  después  de  la  revisión  muy  detallada  de  los  resultados  concluyentes  del   estudio   internacional     de   fase   3   en  América   La�na  (PCM304)     que   fue   éxito   gracias   a   la   colaboración  permanente   con   la   CAU   incluyendo   3   paises   (México   /Prof..  J.A.Rodriguez  Rivera,  Panamá  /  Dr  R.Rodriguez  Lay    y  Perú  /  Prof.  L.Zegarra)  bajo   la  coordinación  global  del  Prof.   Paulo   Palma   (Brasil).   El   estudio   PCM304   es   un  estudio    prospec�vo,  mul�céntrico,  abierto,  un  brazo.  El  reclutamiento   fue   compe��vo  y   todos   los  pacientes   se  incluyeron   en   alrededor   de   3   meses   (N   =   81)   que   fue  pacientes   con   cáncer   de   próstata   de   riesgo   bajo   y  intermedio  (estadio  clínico  hasta  T2a,  PSA  <20  ng  /  ml,  

TOOKAD®  Soluble  (WST11-­‐  Padeliporfina)    Terapia  Fotodinámica  Vascular-­‐dirigida  en  cáncer  de    próstata  

localizado  de  bajo  riesgo  (disponible  en  MÉXICO)    

para  cualquier  información:  Info@stebabiotech.com  

Gleason   3   +   3   o   Gleason   3+4   siempre   que   no   está  presente  en  más  de  2  núcleos  sin  cáncer  de  más  del  50%   en   cualquier   núcleo).Los   pacientes   recibieron  TOOKAD®     Soluble   (4   mg   /   kg   de   infusión   y   /  ac�vación   de   la   luz     200J/cm).   Por   úl�mo,   STEBA  biotech  ha   presentado   los   datos   de  un  otro   estudio  europeo   aleatorizado   mul�centrico   de   fase   3  (PCM301)     a   la   Agencia   Europea   de   Medicamentos  (EMA)   por   la   aprobación   de   autorización     de  comercialización   .   Este   resultados   posi�vos   se  presentaron   durante   el   Congreso   Europeo   de  Urología  en  Marzo  2016  por  el  Prof.  Mark  Emberton  ,  Decano   del   Colegio   Universitario   de   Londres   y  principal  inves�gador  del  estudio  PCM301.    

1-­‐  Kimm  SY,  Coleman  J  et  al  .  Nonthermal  Abla�on  by  Using  Intravascular  Oxygen  Radical  Genera�on  with  WST11:  Dynamic  Tissue  Effects  and  Implica�ons  for  Focal  Therapy.  Radiology.  2016  Mar  17  2-­‐Madar  et  al.  Permanent  occlusion  of  feeding  arteries  and  draining  veins  in  solid  mouse  tumors  with  Tookad.  PLoS  One.  2010  Apr  22;5(4):e10282  3-­‐  Azzouzi  et  al  .  Vascular-­‐targeted  photodynamic  therapy  with  TOOKAD®  Soluble  in  localized  prostate  cancer:  standardiza�on  of  the  procedure.  World  J  Urol.  2015  Jul;33(7):937-­‐44    

Resonancia  magné�ca  prostá�ca  antes  et    una  semana  después  del  tratamiento  con    TOOKAD  Soluble

Fibras  

luz  del  láser  

Prostata    

Plan�lla  

       Colocación  de  las  fibras  de  láser  bajo  ultrasonido  control