1

Genetics

2

สารบญ

1 อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย 5

(Advanced Molecular Genetics to Pediatric Practice)

ศพญดรกญญาศภปตพร

ศนพวรศกดโชตเลอศกด

2 แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม 11

(Patterns of Genetic Transmission)

อนพกณฑลวชาจารย

3 เซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต 21

(Cytogenetics และ Chromosomal Disorders)

ผศพญอจฉราเสถยรกจการชย

4 พนธศาสตรของโรคทพบบอย 39

(Genetics of Common Disorders)

อนพกณฑลวชาจารย

5 โรคพนธกรรมเมตาบอลก 48

(Inherited metabolic disorders)

ศพญพรสวรรควสนต

6 โรคบกพรองทางเมตาบอลสมของคารโบไฮเดรต 62

ผศนพนธวชรวฒนวจารณ

อนพกณฑลวชาจารย

7 โรคทบกพรองในเมตาบอลสมของกรดอะมโน 77

(Defects in Metabolism of Amino Acids)

รศคลนกนพสทธพงษปงคานนท

3

8 โรคพนธกรรมเมตาบอลกของกรดไขมน 90

นธวชรวฒนวจารณ

9 ความผดปกตแตกาเนดของขอ 101

(Arthrogryposis)

รศคลนกนพสทธพงษปงคานนท

10 Approach to Dysmorphic Children 106

รศดรพญกญญาศภปตพร

ศนพวรศกดโชตเลอศกด

11 ความพการแตกาเนดและสารกอวรป 116

(Birth Defects amp Teratogenesis)

พอรศมหทธนากมลศลป

12 การตรวจกรองทารกแรกเกด (Newborn Screening) 128

ศาสตราจารยแพทยหญงพรสวรรควสนต

13 การประเมนทางพนธศาสตรในเดกทมพฒนาการชาปญญาออน 141

(Genetic Evaluation of Developmental DelayMental Retardation)

พญกตวรรณโรจนเนองนตย

ศพญดวงฤดวฒนศรชยกล

14 ความพการบนใบหนาและกะโหลกศรษะ 152

รศพญดรกญญาศภปตพร

ศนพวรศกดโชตเลอศกด

15 โรครอยตอกะโหลกศรษะปดกอนกาหนด 157

(Craniosynostosis)

ผศพญอจฉราเสถยรกจการชย

ศพญพรสวรรควสนต

4

16 การวนจฉยกอนคลอด(Prenatal diagnosis) 170

พอรศมหทธนากมลศลป

17 Genetic Aspects of Growth Failure 180

ผศพญอจฉราเสถยรกจการชย

5

1บทนา ความกาวหนาทงทางดานพนธศาสตรชวโมเลกลการจดการขอมลดานชวภาพและชวสถตไดทาให

การประยกตใชความรตางๆดานพนธศาสตรในทางการแพทยเปนไปไดมากขนขอมลมหาศาลและเทคโนโลย

ทไดจากโครงการถอดรหสพนธกรรมของมนษยนาไปสวทยาการทางดานจโนมซงไดเรมเคลอนยายจากการ

วจยในหองปฏบตการมาสการดแลผปวยในเวชปฏบตการทดสอบทางพนธกรรมเพอวนจฉยโรคตรวจพาหะ

ทานายโอกาสเสยงตอการเกดโรคไดถกนามาใชในหลายประเทศเพอเพมประสทธภาพในการดแลรกษาผปวย

นอกจากน องคความรทางดานการแพทยไดรบการปรบเปลยนและพฒนาไปสแนวทางการปองกนโรค และ

การดแลรกษาแบบเฉพาะบคคลมากขน และมความเปนไปไดวา อกไมนาน การรกษาดวยวธการทางพนธ

ศาสตรเชนวธการดานยนบาบดการดดแปลงแกไขพนธกรรมในเซลลตนกาเนดเปนตนอาจจะถกนามาใช

จรงในทางคลนก

องคความรใหมทางพนธศาสตรทกาลงมผลกระทบอนเปนประโยชนตอเวชปฏบตของกมารแพทยใน

ปจจบนหรอในอนาคตอนใกลสามารถสรปไดดงน

1 การวนจฉยเทคนคทางอณพนธศาสตรไดมการพฒนาอยางตอเนองและกาวหนาไปอยางรวดเรว

โดยในปคศ1970sเทคนคหลกทใชคอSouthernblotandrestrictionenzymedigestion ป1980s

Polymerasechainreaction(PCR)ป1990sDNAsequencing ป2000sMicroarrayและในปคศ

2010มเทคนคใหมคอNext-GenerationSequencing(NGS)ซงประกอบดวยexomesequencing(1)และ

genomesequencing(2)

Exomesequencingหมายถงการหาลาดบเบสในexonทงหมดของทกยนทงนมนษยมลาดบเบสใน

exonทงหมดประมาณรอยละ2ของgenomeนนคอhumanexomeมขนาดประมาณ60ลานคเบสสวน

genomesequencingหมายถงการหาลาดบเบสทงหมดในจโนมโดยจโนมมนษยมประมาณ3พนลานคเบส

เทคนคNGS นสามารถนามาใชในการหาปจจยทางพนธกรรมทเกยวของกบโรคไดโดยเฉพาะอยางยงโรค

อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย(Advanced Molecular Genetics in Pediatric Practice)

กญญา ศภปตพร

วรศกด โชตเลอศกด

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

6

พนธกรรมทเกดจากยนเดยว(singlegenedisorders)ไมวาโรคนนจะพบนอยเพยงใดหรอองคความรเกยว

กบพยาธกาเนดยงไมทราบแนชด

นอกจากนเทคนคนยงอาจนามาใชกบการตรวจวนจฉยกอนคลอดเพอหาโรคพนธกรรมทเกดจากยน

เดยวทไมมสมาชกอนในครอบครวเปนมากอน[เทยบไดกบการตรวจโครโมโซม(karyotyping)เพอหาโรคท

เกดจากความผดปกตของโครโมโซม(chromosomaldisorders)ททากนอยในปจจบน

ความสาเรจในการนาเทคนคwholegenomesequencing(การหาลาดบเบสทงจโนม)และexome

sequencing(การหาลาดบเบสเฉพาะสวนทสรางโปรตน)มาใชในการศกษาโรคทางพนธกรรมซงนาไปสการ

คนหายนใหมทมสวนเกยวของกบการเกดโรคทางพนธกรรมบางชนดไดสาเรจ ยกตวอยางเชน กลมอาการ

Miller(3) กลมอาการ Kabuki(4) โรคกระดกหกงาย osteogenesis imperfect(5) ภาวะทพบวามหนปนเกาะท

เสนเลอดแดง(6)เปนตน

ยงมโรคหรอความผดปกตอกมากมายทมสาเหตหรอเกดจากปจจยทางพนธกรรมทจาเปนตองไดรบ

การศกษาวจยเพอหายนทเกยวของโดยเฉพาะโรคหรอความผดปกตทพบบอยไดแกโรคเบาหวานความผด

ปกตของระดบไขมนในเลอดโรคภมตานทานตนเองโรคมะเรงและโรคทางจตเวชเปนตนเทคโนโลยดานจ

โนมโดยการศกษาwholegenomeassociationสามารถนามาใชหายนทเกยวของได(7)การคนพบยนทเปน

สาเหตของโรคและการศกษาตอเนองถงกลไกการเกดโรค จะชวยนาทางใหสามารถพฒนาการดแลรกษาผ

ปวยเหลานได

อยางไรกตามยงมขอจากดในดานคาใชจายซงในปจจบนราคาอยในหลกหลายหมนบาทตอ1exome

นอกจากนยงมขอจากดในการพยากรณความรนแรงของโรคจากเพยงขอมลการกลายพนธและการประยกต

ใชกบโรคในกลมพหปจจย(multifactorialdisorders)ยงมขอจากด

2 การปองกน นอกจากการวนจฉยกอนคลอด (Prenatal Diagnosis) หรอการคดเลอก ตวออน

(PreimplantationGeneticDiagnosisPGD)ดวยเทคนคทางอณพนธศาสตรตลอดจนการปองกนความพการ

แตกาเนดดวยวตามนโฟลกแลวความกาวหนาอกดานหนงคอเภสชพนธศาสตร(Pharmacogenetics)การ

ศกษาวจยทผานมาพบวาปจจยทางพนธกรรมมสวนเกยวของอยางสาคญในการทานายการเกดผลขางเคยง

หรอประสทธภาพของยาในการรกษาความแตกตางของยนทสรางเอนไซมซงทาหนาทในกระบวนการเมตา

บอลสมของยา(drug-metabolizingenzymes)อาจจะทาใหยาหรอสารเมตาบอไลต(reactivemetabolite)ม

ระดบทแตกตางกนในแตละบคคลนอกจากนยนทสรางโปรตนททาหนาทในระบบภมคมกนของรางกายโดย

เฉพาะยนในกลมmajorhistocompatibility complexclass Iมความเกยวของกบการเกดผลขางเคยงจาก

การใชยาบางชนด(8) ตวอยางของปจจยทางพนธกรรมดงกลาวทไดรบการศกษาวจยมาอยางตอเนองและม

ประโยชนทจะนามาใชในทางคลนกดงแสดงในตารางท1

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

7

ตารางท 1 ลกษณะทางพนธกรรมทนามาใชในการทานายการเกดผลขางเคยงจากการใชยา8

ยนหรอแอลลล ยาทเกยวของ

TPMT(thiopurine S-methyltransferase) 6-Mercaptopurine

UGT1A1(UDP-glucuronosyltransferase) Irinotecan

HLA-B5701 Abacavir

HLA-B1502 Carbamazepine

HLA-B5801 Allopurinol

ในปจจบนมยาหลายตวทองคการอาหารและยาของหลายประเทศไดกาหนดหรอแนะนาใหมการตรวจยน

กอนการใหยาเพอเปนขอมลในการปองกนการเกดผลขางเคยงทรนแรงโดยตวอยางยาทสาคญไดแกcarba-

mazepine(9)และallopurinolขอจากดเปนเรองของคาใชจายและระยะเวลาในการตรวจยนกอนการใหยา

3 การรกษา ความรทางพนธศาสตรไดถกนามาประยกตใชกบการดแลรกษาผปวยมากขนเรอยๆ

ตวอยางทเหนไดชด คอ การทดสอบทางพนธกรรม ไมวาจะเปนการยนยนการวนจฉยโรคทางพนธกรรมท

ปรากฏในทารก เดกหรอผใหญการประเมนความเสยงของการมบตรทมความผดปกตทางพนธกรรมการ

บงชถงความเสยงตอการเกดโรคบางอยางในอนาคตและการทานายการตอบสนองตอยาในแตละบคคล(9-12)

เปาหมายหลกอกประการหนงของการนาความรทางดานพนธศาสตรมาประยกตใชในทางการแพทย

คอการรกษาโรคกลยทธทางพนธศาสตรการแพทยทไดรบการศกษาวจยและมความเปนไปไดในการนามาใช

ในการรกษาโรคทเกดจากความผดปกตทางพนธกรรมประกอบดวยการใชเซลลตนกาเนดจากเซลลรางกาย

(somatic stem cells) เทคนคการสงถายยน (gene transfer)หรอยนบาบด การดดแปลงแกไขพนธกรรม

ดเอนเอ(DNAmodification)การดดแปลงสารอารเอนเอ(RNAmodification)และการใชเซลลตนกาเนดจาก

เซลลตวออน(embryonicstemcells)เปนตน(13)

โรคทางพนธกรรม เกดจากความผดปกตของสารพนธกรรมซงอาจจะไดรบการถายทอดจากรนสรน

หรอเกดขนทนทหลงจากการปฏสนธดงนนการปองกนการเกดโรคทางพนธกรรมชนดนอยางไดผลจงมความ

เปนไปไดนอยการพฒนาการรกษาโรคหรอความผดปกตทางพนธกรรมจงมความสาคญและจาเปนการนา

ความรและเทคโนโลยทางพนธศาสตรและชวโมเลกลรวมทงเซลลตนกาเนดมาประยกตใชในการดแลรกษาผ

ปวยอาจจะเปนหนทางหนงทนาไปสการรกษาหรอบรรเทาอาการของโรคหรอความผดปกตทางพนธกรรมท

ยงไมมหนทางรกษาได

ความสาเรจของการรกษาโรคทางพนธกรรมบางชนดสามารถกระทาไดโดยการปลกถายไขกระดก

อยางไรกตามปจจยจากดทสาคญคอการหาผใหเซลลตนกาเนดเมดเลอดซงมลกษณะทางพนธกรรมทเขากน

ไดกบผปวย การพฒนาเทคโนโลยทางดานการสรางเซลลตนกาเนดจากเซลลรางกายไดเปดโอกาสใหมการ

สรางแหลงเซลลตนกาเนดทสามารถถกนามาใชเพอลดขอจากดดงกลาว

การศกษาวจยทผานมาไดแสดงใหเหนถงศกยภาพของเทคโนโลยการสรางเซลลตนกาเนด และการ

ดดแปลงแกไขพนธกรรมทจะนามาใชในการรกษาโรคในอนาคตไดโดยเฉพาะโรคทางพนธกรรมทรนแรงและ

จาเปนตองไดรบการรกษาโดยการปลกถายไขกระดกเชนโรคWiskott-Aldrichsyndrome(WAS)เปนโรคทาง

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

8

พนธกรรมทถายทอดในลกษณะยนดอยทอยบนโครโมโซมXผปวยทเปนWASจะมภาวะภมคมกนบกพรอง

ระดบเกรดเลอดตาผนคนและมแนวโนมทจะเกดภาวะภมตานทานตนเองและมะเรงบางชนดถาผปวยไมได

รบการรกษาโดยการปลกถายไขกระดก ผปวยสวนใหญจะเสยชวตภายในอาย 10 ปจากภาวะการตดเชอท

เปนบอยครงเลอดออกงายหรอจากภาวะภมตานทานตนเอง(14)หรอโรคX-linkedadrenoleukodystrophy

(X-ALD)เปนโรคทางพนธกรรมทมการถายทอดในลกษณะดอยบนโครโมโซมX(X-linkedrecessive)เกด

จากการกลายพนธของยนABCD1 ซงทาหนาทสรางโปรตนทอยบนเยอหมเพอรออกซโซม (peroxisomal

membrane)เปนโปรตนทอยในกลมของATP-bindingcassettetransportersuperfamily(15)การกลายพนธ

ดงกลาวทาใหโปรตนไมสามารถทาหนาทไดตามปกตลกษณะอาการทพบบอยทสดในเดกทเปนX-ALDคอ

อาการทางสมองทเรยกวาcerebraladrenoleukodystrophyอายทเรมแสดงอาการอยในชวง4ถง8ปอาการ

เรมแรกมกจะมาดวยลกษณะอาการคลายคลงกบสมาธส น(attentiondeficithyperactivitydisorder)หรอพบ

มปญหาการเรยนในดานอนๆความผดปกตทางระบบประสาทจะเปนรนแรงมากขนเรอยๆจนกระทงผปวย

ไมสามารถชวยเหลอตนเองไดสวนใหญภายใน3ปนบจากทเรมมอาการ(16)

การพฒนาความรและเทคโนโลยการแกไขดดแปลงสารพนธกรรมอยางตอเนองไดนาไปสการสราง

นวตกรรมการตดตอพนธกรรมและทาใหเพมโอกาสและความเปนไปไดของการรกษาโรคทางพนธกรรมโดย

ยนบาบด(genetherapy)เทคโนโลยทเรมเขามามบทบาทสาคญและไดรบความสนใจเพมขนเปนอยางมาก

เนองจากมศกยภาพทจะนามาประยกตใชในการแกไขความผดปกตทางพนธกรรมไดอยางมประสทธภาพและ

ปลอดภยคอเทคโนโลยดานzincfingernucleases(ZFNs)(17-18)ZFNsเกดจากการนาสวนของDNA-binding

domainของzincfingerproteins(ZFPs)ทไดรบการดดแปลงมาเชอมตอกบสวนของnonspecificcleavage

domainของrestrictionenzymeFoxIZFPsสามารถตดสวนของสารพนธกรรมดเอนเอในตาแหนงทตองการ

ไดโดยอาศยคณสมบตของzinc fingerdomainทถกออกแบบใหสามารถจบสวนของดเอนเอในตาแหนง

เฉพาะ(sequencespecific)และสามารถตดสวนของดเอนเอทาใหเกดDNAdouble-strandbreaks(DSBs)

โดยอาศยสวนของ FoxIcleavagedomainการเกดDSBsจะกระตนขบวนการhomologousrecombination

(HR) ซงเปนขบวนการปกตของเซลลทใชในการซอมแซมสารพนธกรรม ดเอนเอ (DNA repair) เมอมการ

ทาลายสารพนธกรรมเกดขนในเซลล (DNAdamage)ดงนนZFNsสามารถถกออกแบบใหตดสวนของด

เอนเอในบรเวณเปาหมายทตองการ(genetargeting)ทาใหเกดDSBsซงจะกระตนใหเซลลเกดขบวนการ

HRระหวางตาแหนงเปาหมายทมDSBsดงกลาวกบdonorDNAซงเปนสวนของhomologousDNAทได

รบการใสเขาไปในเซลลพรอมกบZFNsทาใหเกดการแกไขความผดปกตทางพนธกรรมตามทตองการได

ความรและวทยาการดานเซลลตนกาเนด(stemcells)กไดรบการพฒนามาอยางตอเนองเชนกนซง

การสรางเซลลกาเนดเปนความหวงอยางหนงของมนษยชาตทสามารถนาไปสการรกษาโรคเรอรงทปจจบน

ยงไมมวธรกษาใหหายไดการพฒนาศาสตรแขนงนไดนาไปสนวตกรรมใหมคอการสรางเซลลตนกาเนดจาก

เซลลรางกาย(somaticcells)ของผปวยเรยกเซลลดงกลาวนวาinducedpluripotentstem(iPS)cells

Induced Pluripotent Stem cells หรอ iPS cells เปนเซลลตนกาเนดชนดหนงทสรางขนจากเซลล

รางกาย(adultsomaticcells)โดยการทาใหมคณสมบตpluripotencyคลายคลงกบEScells(self-renewal

และdifferentiation)ในปจจบนความกาวหนาในการreprogrammingจากsomaticcellsใหมคณสมบตเขา

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

9

ใกลpluripotentstemcellsนนสามารถทาในเซลลรางกายของมนษย(humansomaticcells)ไดสาเรจ(19)

เทคโนโลยการสราง iPS cells จากเซลลรางกายมนษยไดเปดโอกาสใหมการพฒนาการวจยเพอสรางเซลล

ตนกาเนดทเฉพาะกบผปวย(diseaseorpatient-specific)นอกจากนการสรางiPScellsไมตองใชตวออน

(embryos)จงมความเหมาะสมทจะนามาใชในอนาคตเมอคานงถงขอกาหนดทางกฎหมายและจรยธรรม

ดงนนความคดในการประยกตใชการแกไขการกลายพนธในการรกษาโรคทมความผดปกตทางพนธกรรม

ในมนษยโดยวธเซลลบาบด (cell therapy)รวมกบวทยาการดานstemcellsมความเปนไปไดซงไดรบการ

พสจนในเวลาตอมาโดยงานศกษาวจยในโรคFanconianemiaซงเปนโรคทางพนธกรรมทเกดจากยนดอยบนออ

โตโซมเปนตวอยางของการสรางเซลลตนกาเนดทเฉพาะกบผปวยและเปนเซลลทไดรบการแกไขหรอดดแปลง

ทางพนธกรรมใหสามารถสรางโปรตนทขาดหายไปได(disease-correctedandpatient-specific)(20)

มโรคทางพนธกรรมหลายโรคทในปจจบนยงไมมหนทางรกษา หรอมขอจากด ทาใหการรกษาไมม

ประสทธภาพเทาทควรการนาเทคโนโลยทงทางดานการดดแปลงแกไขทางพนธกรรมเชนเทคนคการแกไข

การกลายพนธโดยวธ zinc finger nuclease เปนตน และเซลลตนกาเนดมาใชเพอศกษาและพฒนาวธการ

รกษาโรคดงกลาวใหไดผล อาจจะนาไปสการพฒนาองคความรและเทคโนโลยทางดานการดดแปลงแกไข

พนธกรรมในเซลลทไดจากผปวยตลอดจนถงการเหนยวนาเซลลรางกายทไดรบการแกไขการกลายพนธแลว

ใหกลายเปนiPScellsซงมคณสมบตในการเจรญพฒนาเปนเซลลหรอเนอเยอทตองการและสามารถนากลบ

มาใชรกษาผปวยได

บทสรป การกาเนดของนวตกรรมในดานการวนจฉยการรกษาโรคทางพนธกรรมทงการตดตอแกไขพนธกรรม

และการสรางเซลลตนกาเนดและการปองกนเปนตวอยางของการประสบความสาเรจในการผสมผสานศาสตร

แขนงตางๆใหเกดความเชอมโยงและตอยอดเทคโนโลยดงกลาวนเปนความหวงอยางหนงของมนษยชาตท

สามารถนาไปสการวนจฉยการปองกนทมประสทธภาพมากขนรวมทงการรกษาโรคเรอรงทปจจบนยงไมม

วธรกษาใหหายไดซงจะมประโยชนอยางยงตอสงคมและประเทศชาตไมวาจะเปนในดานการศกษาและการ

สาธารณสข รวมทงสงผลตอเศรษฐศาสตรของประเทศอยางมากทงทางตรงและทางออม และมความเปน

ไปไดทจะไดรบการพฒนาตอยอดใหไดเทคโนโลยทเหมาะสมเพอรกษาโรคอนๆ ตอไปในอนาคตไดอยางม

ประสทธภาพมากขน

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

10

เอกสารอางอง1 NgSBBuckinghamKJLeeCetalExomesequencingidentifiesthecauseofamendeliandisorderNatGenet20104230-52 LupskiJRReidJGGonzaga-JaureguiCetalWhole-genomesequencinginapatientwithCharcot-Marie-Toothneuropathy

NEnglJMed20103621181-913 NgSBBighamAWBuckinghamKJetalExomesequencingidentifiesMLL2mutationsasacauseofKabukisyndrome

NatGenet201042790-34 BeckerJSemlerOGilissenCetalExomesequencingidentifiestruncatingmutationsinhumanSERPINF1inautoso-

mal-recessiveosteogenesisimperfectaAmJHumGenet201188362-715 StHilaireCZieglerSGMarkelloTCetalNT5EmutationsandarterialcalcificationsNEnglJMed2011364432-426 LanderESInitialimpactofthesequencingofthehumangenomeNature2011470187-977 Ingelman-SundbergM Pharmacogenomic biomarkers for prediction of severe adverse drug reactions N Engl JMed

2008358637-98 LocharernkulCLoplumlertJLimotaiCetalCarbamazepineandphenytoininducedStevens-Johnsonsyndromeisasso-

ciatedwithHLA-B1502alleleinThaipopulationEpilepsia2008492087-919 SuphapeetipornKKongkamPTantivatanaJSinthuwiwatTTongkobpetchSShotelersukVPTENc511CgtTnonsense

mutation in a BRRS family disrupts a potential exonic splicing enhancer and causes exon skipping Jap JClinOncol200636814-21

10 SupornsilchaiVSahakitrungruangTWongjitratNWacharasindhuSSuphapeetipornKShotelersukVExpandingclinicalspectrumofnon-autoimmunehyperthyroidismduetoanactivatinggermlinemutationpM453TinthethyrotropinreceptorgeneClinendocrin200970623-8

11 TammachoteRTongkobpetchSDesudchitTSuphapeetipornKShotelersukVPrenataldiagnosisofanovelmutationc529CgtT(pQ177X)intheBCKDHAgeneinafamilywithmaplesyrupurinediseaseJIMD2009

12 OrsquoConnorTPCrystalRGGeneticmedicinestreatmentstrategiesforhereditarydisordersNatRevGenet20067261-7613 NotarangeloLDMiaoCHOchsHDWiskott-AldrichsyndromeCurrentopinioninhematology20081530-614 MosserJDouarAMSardeCOetalPutativeX-linkedadrenoleukodystrophygenesharesunexpectedhomologywithABC

transportersNature1993361726-3015 MoserHWMahmoodARaymondGVX-linkedadrenoleukodystrophyNatureclinicalpractice20073140-5116 DuraiSManiMKandavelouKWuJPorteusMHChandrasegaranSZincfingernucleasescustom-designedmolecular

scissorsforgenomeengineeringofplantandmammaliancellsNucleicacidsresearch2005335978-9017 PorteusMHCarrollDGenetargetingusingzincfingernucleasesNaturebiotechnology200523967-7318 TakahashiKYamanakaSInductionofpluripotentstemcellsfrommouseembryonicandadultfibroblastculturesbydefined

factorsCell2006126663-7619 RayaARodriguez-PizaIGuenecheaGetalDisease-correctedhaematopoieticprogenitorsfromFanconianaemiainduced

pluripotentstemcellsNature200946053-9

11

บทนา โรคพนธกรรมในมนษยโดยเฉพาะโรคทเกดจากการกลายพนธของยนเดยวมแบบแผนในการถายทอด

โรคแตกตางกนออกไปซงแบบแผนในการถายทอดโรคเหลานลวนมความสาคญอยางยงในการใหคาปรกษา

ทางพนธศาสตร กมารแพทยตองมความรความเขาใจในหลกการ เพอใหคาแนะนาโอกาสเกดโรคซาใน

ครอบครวแกผทมารบคาปรกษาซงจะเปนสวนสาคญในการวางแผนครอบครวการเตรยมความพรอมในการ

ดแลสมาชกใหมทจะเกดขนในอนาคตของครอบครวผปวยในบทนจะกลาวถงการเขยนพงศาวล(pedigree)

แบบแผนการถายทอดโรคทางพนธกรรมทถกกาหนดดวยยนเดยว และการถายทอดโรคทางพนธกรรมแบ

บอนๆทพบไดในมนษย

พงศาวล (pedigree) ประวตครอบครวเปนสงสาคญทไดจากการซกประวตซงนาไปสการวนจฉยโรคทางพนธกรรม กมาร

แพทยควรมความเขาใจในหลกการและสามารถเขยนพงศาวลไดอยางถกตอง สญลกษณทใชในการเขยน

พงศาวลมการกาหนดเปนมาตรฐานเดยวกนทวโลก เพอใหเขาใจไดงาย และสามารถถายทอดขอมลประวต

ครอบครวของผปวยไดอยางละเอยดและเปนมาตรฐานเดยวกนสญลกษณทใชในการเขยนพงศาวลแสดงใน

ตารางท11การเขยนพงศาวลควรบนทกอยางนอยสามรนหรอมากทสดเทาทจะสบคนไดควรระบชอผทเปน

โรคและมาพบแพทยเปนคนแรกของครอบครว(proband)หรอผทมารบคาปรกษาทางพนธศาสตรชอตระกล

ผเขยนบนทกพงศาวลวนทบนทกหรอปรบปรงเหตผลทบนทกพงศาวลเชนตรวจพบสงผดปกตโรคมะเรง

ในครอบครวพฒนาการชาเปนตนพงศาวลควรมรายละเอยดของเชอชาตทงจากทางฝายพอและแมขอมล

อนๆ เชน อาย ปเกด หรอปทเสยชวต ใหเขยนกากบดานลางของสญลกษณและตองมหมายเลขกากบ ใน

แตละรนจะใชเลขโรมนกากบสวนลาดบของคนในครอบครวใชเลขอารบกเชนI-1I-2II-1เปนตน การเขยน

พงศาวลนยมใหคแตงงานเพศชายอยทางดานซายและเรยงลาดบบตรตามลาดบการเกดจากซายไปขวาผทม

แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(Patterns of Genetic Transmission)

กณฑล วชาจารย

2

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

12

คครองหลายคนในอดตอาจไมจาเปนตองแสดงในพงศาวลทงหมดถาไมมความเกยวของกบลกษณะหรอโรค

ทางพนธกรรมทตองพจารณากมารแพทยควรตระหนกเสมอวาพงศาวลเปนขอมลทสาคญของผปวยควรตอง

เกบเปนความลบ1

ตารางท 1 แสดงสญลกษณทใชบอยในการเขยนพงศาวล1

2

ตารางท 1 แสดงสญลกษณทใชบอยในการเขยนพงศาวล1

เพศชาย แตงงาน เพศหญง แตงงานในเครอญาต ไมทราบเพศ หยาราง ตวเลขในสญลกษณแทนจ านวน

คน ถาไมทราบจ านวนใส n พอ แม และลกทเกยวเนองกน

โดยสายเลอด

ผ ทเปนโรค แฝดรวมไข

ผ ทมยนผดปกต แตยงไมแสดงอาการ Asymptomaticpresymptomatic carrier

แฝดตางไข

แฝดไมทราบประเภท

ผ ทเปนพาหะของโรค

ไมมบตร

ผ ทมารบค าปรกษาทางพนธศาสตร

ทารกในครรภ เขยนอายครรภ และ แครโอไทป ก ากบดานลาง

ผ ทเปนโรคและมาพบแพทยคนแรก (proband)

ยกใหเปนบตรบญธรรมครอบครวอน (Adopt out of family) เสยชวต

แทง

รบมาเปนบตรบญธรรมครอบครวน (Adopt into family)

ยตการตงครรภ

ตายคลอด มคครองหลายคน

ลกษณะทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยว (Single Gene Inheritance)

ลกษณะทางพนธกรรมทถกควบคมโดยยนเพยงยนเดยวจะมลกษณะการถายทอดทมแบบแผนจ าเพาะตามแบบของเมนเดล (Mendelian Inheritance) โดยมปจจยส าคญทน ามาใชในการพจารณาการถายทอด ไดแก ลกษณะทแสดงออก และ โครโมโซมทยนนนอย ลกษณะทแสดงออกแบงเปนลกษณะเดน (dominant) ซงจะแสดงออกแมวาการกลายพนธเกดเพยงอลลล (allele) เดยว ในขณะทอกอลลลหนง

5 n

1

1

2

3 2

I

II

P

65 y

P P P 20 wk

47XY+21

SB 34 wk

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

13

ลกษณะทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยว (Single Gene Inheritance) ลกษณะทางพนธกรรมทถกควบคมโดยยนเพยงยนเดยวจะมลกษณะการถายทอดทมแบบแผนจาเพาะ

ตามแบบของเมนเดล(MendelianInheritance)โดยมปจจยสาคญทนามาใชในการพจารณาการถายทอดไดแก

ลกษณะทแสดงออกและโครโมโซมทยนนนอย ลกษณะทแสดงออกแบงเปนลกษณะเดน(dominant)

ซงจะแสดงออกแมวาการกลายพนธเกดเพยงอลลล(allele)เดยวในขณะทอกอลลลหนงปกตและลกษณะ

ดอย (recessive)จะแสดงออกกตอเมอมการกลายพนธเกดขนทงสองอลลล ในสวนของโครโมโซมทยนนน

อยอาจจะเปนออโตโซม(autosome)ไดแกโครโมโซมคท1ndash22หรอโครโมโซมเพศ(XY)แบบแผนการ

ถายทอดทางพนธกรรมทถกกาหนดโดยยนเดยวจงแบงได5ลกษณะพนฐานดงน

bull Autosomaldominantinheritance

bull Autosomalrecessiveinheritance

bull X-linkeddominantinheritance

bull X-linkedrecessiveinheritance

bull Y-linkedinheritance

Autosomal Dominant Inheritance

โรคทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยวมากกวาครงหนงเปนการถายทอดแบบลกษณะเดนบนออ

โตโซมคอมการกลายพนธของยนบนออโตโซมเพยงอลลลเดยว (heterozygous)กเพยงพอใหแสดงอาการ

ไดโรคทเปนลกษณะเดนในมนษยสวนใหญเปนชนดheterozygousสวนผปวยทมการกลายพนธของยนทง

2อลลลเรยกวาhomozygousซงอาการมกจะรนแรงกวาผปวยทเปนheterozygousลกษณะแบบนเรยกวา

incompletelydominantหรอsemidominantสวนภาวะทผปวยชนดheterozygousและhomozygousม

อาการรนแรงเทากนจะเรยกวาcompletedominantซงพบไดนอยมากเชนHuntingtondiseaseบางครงอาจ

พบลกษณะเดนรวมในตาแหนงเดยวกนหรอทเรยกวาcodominantตวอยางเชนหมเลอดABOซงทงอลลลท

ควบคมลกษณะหมเลอดAและBตางกเปนลกษณะเดนทงคจงมหมเลอดABขนมาแบบแผนการถายทอด

โรคทางพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมมลกษณะทสาคญคอ

1 พบการแสดงออกในทกรนของครอบครวผทเปนโรคจะไดรบการถายทอดมาจากพอหรอแมทเปน

โรค(verticaltransmission)ยกเวนในบางกรณทไมพบการแสดงออกในทกรนดงตอไปน

11 เกดการกลายพนธใหม(newmutation)ในเซลลสบพนธของพอหรอแมทปกตจงพบผปวย

เปนโรคเพยงคนเดยวในครอบครวสวนคนอนๆปกตเชนachondroplasiaพบวาเกดจากการกลายพนธใหม

ไดถงรอยละ 752 จงมกพบผทเปนโรคมพอแมปกต การกลายพนธใหมในโรคยนเดยวมกสมพนธกบบดาท

อายมาก(ตงแต40ปขนไป)3โรคทมความรนแรงมากจนเสยชวตตงแตวยเดกหรอไมสามารถมลกไดจะพบ

วามสาเหตจากการกลายพนธใหมทงหมดในบางครงเราอาจพบพอแมทปกตใหกาเนดลกทเปนโรคพนธกรรม

แบบลกษณะเดนบนออโตโซมไดมากกวาหนงคนซงโอกาสเกดการกลายพนธใหมในยนเดยวกนถงสองครง

นนนอยมากปรากฏการณนบงบอกวามภาวะทเรยกวาgermlinemosaicismของเซลลสบพนธของพอหรอ

แม

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

14

12 ผทเปนโรคบางรายไมแสดงอาการ (nonpenetrance) แตสามารถถายทอดโรคได และมา

แสดงอาการในรนลกจงอาจพบการถายทอดโรคขามรน(skipgeneration)

13 โรคพนธกรรมบางโรคมอาการแสดงทหลากหลาย (variableexpression)บางรายมอาการ

แสดงนอยมากจนไมไดรบการวนจฉยทาใหมการเขยนพงศาวลผดพลาดไปได

2 ผทเปนโรคมโอกาสถายทอดโรคใหกบลกไดรอยละ50ในทกๆการตงครรภ

3 ผทไมเปนโรคจะไมสามารถถายทอดโรคใหกบลกยกเวนผทเปนโรคนนไมแสดงอาการ(nonpen-

etrance)

4 ชายและหญงมโอกาสเกดโรคเทากน และสามารถถายทอดโรคไปยงลกไดเทาๆกนโดยไมขนกบ

เพศของลกยกเวนsex-limitedphenotypeเชนmale-limitedprecociouspubertyทถายทอดแบบลกษณะ

เดนบนออโตโซมแตแสดงอาการเฉพาะในเพศชายเทานนเปนตน

5 พอสามารถถายทอดโรคใหลกชายได(maletomaletransmission)

นอกจากลกษณะดงกลาวขางตนยงมปจจยอนทสงผลตอลกษณะของพงศาวลไดแก

bull Penetrance คอความนาจะเปนทผท มยนกลายพนธจะแสดงลกษณะนนๆออกมาถาความถของ

การแสดงออกนนนอยกวารอยละ100เรยกวาreducedpenetranceผทมยนผดปกตแตไมแสดงออกเรยก

วาnonpenetranceสาเหตอาจเกดจากปจจยดานสงแวดลอมหรอมยนอนทมอทธพลตอการแสดงออกของ

ยนกลายพนธนน

bull Variable expressivity คอความหลากหลายในการแสดงออกทาใหผปวยมอาการของโรคทรนแรง

ไมเทากนในผทม genotype เหมอนกน ตวอยางเชน neurofibromatosis type I ผทเปนโรคในครอบครว

เดยวกนอาจแสดงอาการรนแรงตางกนไดมากบางรายมแคcafeacuteaulaitspotบางรายมอาการรนแรงมเนอ

งอกกดทบไขสนหลงเปนตน2

bull Pleiotropy ยนเพยงยนเดยวอาจใหลกษณะทแสดงออกมากกวา 1 ลกษณะทไมสมพนธกนได

เชนtuberoussclerosisผปวยเปนโรคชกและมผนบนในหนาทเรยกวาadenomasebaceumเปนตน

bull Age at onset บางครงในครอบครวทมโรคพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมอาจแสดงอาการ

ใหเหนไดชาเชนHuntingtondiseaseผทมยนกลายพนธนนเสยชวตดวยสาเหตอนไปกอนทจะมอาการและ

ลกของผเสยชวตอาจยงไมถงอายทแสดงอาการไดทงๆทมยนกลายพนธนนอยจงถกเขาใจผดวาไมมยนกลาย

พนธเปนตน

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมไดแกachondroplasiaMarfan

syndromeneurofibromatosistypeINoonansyndrome

Autosomal Recessive Inheritance

การถายทอดลกษณะทางพนธกรรมแบบดอยบนออโตโซมจะพบแสดงอาการเฉพาะในผทเปนhomo-

zygousหรอcompoundheterozygousเทานนเกดจากการทผท เปนพาหะมยนกลายพนธแฝงอยมาแตงงาน

กนและทงคสงตอยนกลายพนธนนใหลกอาจไดประวตการแตงงานในเครอญาต(consanguineous)แตบาง

ครงความเกยวของเปนญาตกนทางสายเลอดอาจตองสบสาวยอนไปไกลหลายรนทาใหรนหลงๆอาจไมทราบ

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

15

ไดวาเคยเปนเครอญาตกนมากอนการทพอและแมอยในภมลาเนาเดยวกนเชนหมบานหรอตาบลเดยวกนโดย

ไมมการยายถนฐาน อาจมบรรพบรษรวมกนกเปนได โอกาสเกดโรคจงสงขน ลกษณะทสาคญของโรคทาง

พนธกรรมแบบลกษณะดอยบนออโตโซมคอ

1 ถามคนเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวมกเปนพนองทองเดยวกนกบprobandไมพบวาพอ

แมหรอลกของprobandหรอญาตคนอนๆเปนโรคดวย(horizontaltransmission)

2 ชายและหญงมโอกาสเกดโรคเทาๆกน

3 พอแมของผทเปนโรคจะเปนพาหะและไมแสดงอาการ

4 อาจพบวาพอและแมของผทเปนโรคเปนเครอญาตกน โดยเฉพาะถาหากวาโรคนนเปนโรคทพบ

ไดนอยมากในประชากร

5 พอแมทมลกเปนโรคมโอกาสมลกเปนโรคซารอยละ25ในทกๆการตงครรภและมโอกาสทลกจะ

ไมเปนโรครอยละ75(เปนพาหะรอยละ50ไมเปนพาหะรอยละ25)

โรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบนออโตโซมในบางครงอาจพบลกษณะพงศาวลคลาย

กบลกษณะเดน (pseudodominance) ภาวะเชนนพบไดในโรคพนธกรรมดอยทมอบตการณสงในประชากร

ทาใหมโอกาสทผเปนโรค(homozygous)แตงงานกนคนทเปนพาหะ(heterozygous)และมลกเปนโรคเชน

ธาลสซเมย(Thalassemia)ซงมความชกสงมากในประเทศไทยตวอยางโรคพนธกรรมแบบลกษณะดอยบน

ออโตโซมไดแกธาลสซเมยโรคสวนใหญของinbornerrorsofmetabolismเชนphenylketonuriaเปนตน

X-linked dominant Inheritance

รอยละ30ของโรคทถายทอดทางพนธกรรมบนโครโมโซมXเปนการถายทอดแบบลกษณะเดนซง

พบไดนอยกวาการถายทอดแบบลกษณะดอย4 ลกษณะของโรคทมการถายทอดทางพนธกรรมแบบเดนบน

โครโมโซมXทสาคญมดงน

1 ชายทเปนโรคแตงงานกบหญงปกตจะไมสามารถถายทอดโรคใหลกชายได

2 ลกสาวของชายทเปนโรคทกคนจะเปนโรคดวย

3 ลกของหญงทเปนโรคไมวาเพศใดมโอกาสเปนโรครอยละ50ของทกการตงครรภ

4 ลกษณะของพงศาวลจะคลายคลงกบใน autosomal dominant แตสดสวนของหญงทเปนโรคใน

ครอบครวจะพบมากกวาชายทเปนโรคประมาณสองเทา เนองจากผชายทเปนโรค (hemizygous) นนจะม

อาการรนแรงมากกวาหญงทเปนโรค(heterozygous)

5 ถาหากโรคนนมความรนแรงมากผปวยเพศชายมกจะเสยชวตอาจพบลกษณะพงศาวลทมเหลอ

แตผหญงทเปนโรคสวนผชายเสยชวตไปหมด

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบเดนบนโครโมโซมXไดแกIncontinentiapigmentiRett

syndromeX-linkedhypophosphatemicrickets

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

16

X-linked recessive Inheritance

ลกษณะของโรคทมการถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบนโครโมโซมX

1 พบผชายเปนโรคมากกวาผหญง

2 หญงทเปนheterozygousจะไมแสดงอาการยกเวนบางรายอาจแสดงอาการแตไมรนแรงอธบาย

จากการเกดskewedXinactivation

3 ชายทเปนโรคจะสงตออลลลทผดปกตใหลกสาวทกคนซงจะกลายเปนพาหะของโรค

4 ลกชายของหญงทเปนพาหะของโรคมโอกาสเกดโรครอยละ 50 สวนลกสาวของหญงเหลานนม

โอกาสเปนพาหะเหมอนแมรอยละ50

5 ไมมการถายทอดโรคจากพอสลกชาย

โดยปกตแลวโรคพนธกรรมดอยบนโครโมโซม X มกพบในเพศชาย อยางไรกตามพบวาเพศหญง

สามารถเกดโรคไดดวยกลไกตางๆดงน3

bull หญงนนไดรบอลลลทผดปกตมาจากทงพอและแม(homozygous)คอมพอเปนโรคและมแมเปน

พาหะหรอมประวตแตงงานในเครอญาต

bull SkewedXinactivationปกตแลวโครโมโซมXจะทางานเพยงโครโมโซมเดยวสวนอกโครโมโซม

จะถกระงบการแสดงออกไว โดยทกระบวนการนจะเกดแบบสม ไมไดขนกบวาโครโมโซมนนมาจากฝายพอ

หรอแมกระบวนการนจะเกดขนในชวงตวออนถาหากมการระงบการแสดงออกของโครโมโซมXทมยนปกต

ในสดสวนทมากกวาโครโมโซมXทมยนกลายพนธอยหญงคนนนอาจแสดงอาการของโรคไดแตไมรนแรง

bull หญงคนนนเปนTurner syndromeทมโครโมโซมX เพยงแทงเดยวและเปนโครโมโซมทมยน

กลายพนธ

bull X-autosometranslocationคอมการแลกเปลยนชนสวนกนทาใหมบางสวนของยนบนโครโมโซมX

ขาดหายเนองจากตรงกบbreak-pointพอดซงทาใหยนไมสามารถทางานไดเมอเกดการแลกเปลยนชนสวน

ระหวางโครโมโซมXกบออโตโซมรางกายจะมการปรบตวโดยเลอกทจะระงบการแสดงออกของโครโมโซม

XทปกตเพอปองกนไมใหไปยบยงยนของออโตโซมทแลกเปลยนชนสวนมาอยบนโครโมโซมXอกแทงหนง

เลยทาใหหญงนนแสดงอาการเนองจากเหลอเพยงโครโมโซมXทมการแลกเปลยนชนสวนทางานอยเทานน3

จากประวตครอบครวและพงศาวลแพทยจาเปนตองระบใหไดวาใครในครอบครวทจะเปนพาหะเพอ

ใหคาปรกษาทางพนธศาสตร โดยหญงทเปนพาหะของโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบน

โครโมโซมXอยางแนนอนหรอobligatecarrierไดแก

bull ลกสาวทกคนของชายทเปนโรค

bull หญงทมลกชายเปนโรคตงแตสองคนขนไป

bull หญงทมลกชายเปนโรค1คนรวมกบมพชายหรอนองชายหรอญาตทางแมเปนโรคอก1คน

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบดอยบนโครโมโซมX ไดแก Hemophilia A Duchenne

musculardystrophyornithinetranscarbamylasedeficiencyHuntersyndrome

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

17

Y-linked Inheritance

การถายทอดลกษณะทางพนธกรรมบนโครโมโซม Y มลกษณะเฉพาะคอพบในผชายและถายทอด

จากบดาสลกชายเทานนยนทอยบนโครโมโซมYมนอยมากสวนใหญเกยวของกบการเจรญพฒนาและการ

สบพนธของเพศชายผปวยโรคพนธกรรมบนโครโมโซมYสวนใหญจงมกจะเปนหมนเชนภาวะazoosper-

miaแตเนองดวยเทคโนโลยชวยเจรญพนธในปจจบนมความรดหนาไปมากการทาintracytoplasmicsperm

injection(ICSI)ชวยใหตงครรภไดแตจะพบวาถาไดลกชายลกชายกจะเปนหมนเหมอนกบพอ3

แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรมแบบอนๆ นอกจากแบบแผนการถายทอดทางพนธกรรมดงกลาวขางตนแลว ยงการถายทอดลกษณะหรอโรค

ทางพนธกรรมแบบอนๆทแตกตางออกไปไมเปนไปตามลกษณะของเมนเดลเชน

Pseudoautosomal inheritance

คอการถายทอดลกษณะทางพนธกรรมของยนทอยบนตาแหนง pseudoautosomal region บน

โครโมโซมXหรอYซงสามารถเกดการแลกเปลยนกน (crossingover)ระหวางโครโมโซมทงสองในชวง

การสรางเซลลสบพนธเพศชายไดทาใหพบการถายทอดจากพอสลกชายเหมอนในลกษณะของการถายทอด

บนออโตโซมตวอยางเชนdyschondrosteosis

Genomic imprinting

โดยทวไปยนบนออโตโซมจะแสดงออกเทาๆกนทงสองอลลล แตในความเปนจรงแลวพบวาบาง

ตาแหนงของโครโมโซมจะมบางยนทเลอกแสดงออกเพยงอลลลเดยวเทานน โดยทอกอลลลหนงจะถกยบยง

ไมใหแสดงออกดวยกระบวนการmethylation ซงปจจยทมผลตอการแสดงออกนนขนกบเพศ หรออกนย

หนงคอ บางยนเลอกทจะแสดงออกเฉพาะอลลลทไดรบมาจากพอ หรอแสดงออกเฉพาะยนทไดรบมาจาก

แมปรากฏการณนเรยกวาgenomicimprintingตวอยางโรคเชนPrader-WillisyndromeหรอAngelman

syndromeผปวยทไดรบโครโมโซมคท15มาจากพอทงสองแทงหรอpaternaluniparentaldisomyทาให

เกดAngelmansyndrome ในทางกลบกนผปวยทไดรบโครโมโซมคท 15ทงสองแทงมาจากแมจะเกดโรค

Prader-Willisyndrome

Unstable repeat expansions

โรคทางพนธกรรมบางโรคเกดจากการกลายพนธทมการเพมจานวนของชนสวนดเอนเอในยนโดยการ

เพมขนนนเปนการเพมขนแบบเปนชดๆซาๆกนอาจจะเพมขนครงละ3นวคลโอไทดซาๆกนเชนCGGCGG-

CGGCGGhellip(CGG)nในคนปกตจะมการซากนของชดนวคลโอไทดปรมาณไมมากเมอใดกตามทมการเพม

ขนมากกวาปกต(premutation)จะมโอกาสถายทอดจากรนสรนและจานวนชดซากจะเพมขนในแตละรนจน

เมอถงจดหนงกจะแสดงอาการของโรคออกมาตวอยางเชนfragileXsyndrome

FragileXsyndromeเปนโรคทางพนธกรรมทเปนสาเหตของภาวะสตปญญาบกพรองในครอบครวท

พบมากทสดในเพศชายและพบเปนอนดบสองรองจากกลมอาการดาวนเกดจากการกลายพนธของยนFMR1

ในคนปกตจะมลาดบเบสCGGทตาแหนง5rsquountranslatedregionของFMR1 ซากนอยระหวาง5-40ชด

เมอมลกกจะถายทอดยนนใหโดยมจานวนชดของCGGซากนเทากบในพอแมแตถาหากหญงทมCGGซา

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

18

กนอยระหวาง55-200ชดซงอยในชวงpremutationหญงนนจะไมแสดงอาการของ fragileXsyndrome

จะไมแสดงอาการแตสามารถถายทอดจานวนชดทซากนของCGGใหลกเพมขนมากกวาของตนเองซงการ

เพมจานวนชดของCGGเกดในชวงของการสรางเซลลสบพนธเพศหญงเมอใดทลกชายไดรบยนFMR1มา

จากแมและโดยมจานวนชดของCGGซากนเพมขนจนเกน200ชดกจะทาใหเกดโรคfragileXsyndrome

ในทางกลบกนชายทมจานวนชดของCGGซากนอยในชวงpremutationจะถายทอดยนFMR1ใหลกโดย

มจานวนชดของCGGเทาเดมกบทชายผนนมอย5

Mitochondrial inheritance

โรคทางพนธกรรมของมนษยไมไดเกดจากการกลายพนธของยนบนโครโมโซมในนวเคลยสเพยงอยาง

เดยว มนษยยงมยนทอยในไมโตคอนเดรยอกดวย โดยปกตในแตละเซลลจะมไมโตคอนเดรยอยประมาณ

1000ไมโตคอนเดรยจโนมของไมโตคอนเดรยมลกษณะเปนวงขนาดประมาณ165กโลเบสประกอบไป

ดวยยน37การกลายพนธของยนในไมโตคอนเดรยมรายงานมากกวา100แบบททาใหเกดโรคในมนษยซง

โดยสวนใหญมกเกยวของกบอวยวะทตองใชพลงงานเปนหลก เชน ระบบประสาทสวนกลางและกลามเนอ

เซลลทมไมโตคอนเดรยทมการกลายพนธท งหมดหรอไมโตคอนเดรยปกตทงหมดเรยกวาhomoplasmyแต

ถามไมโตคอนเดรยทงปกตและทมการกลายพนธปะปนกนในเซลลเดยวเรยกวาheteroplasmyมนษยไดรบ

การถายทอดไมโตคอนเดรยมาจากแมผานเซลลไขในเซลลสบพนธเพศชายมไมโตคอนเดรยนอยและจะถก

กาจดออกเมอมการปฏสนธดงนนในแมทเปนโรคพนธกรรมไมโตคอนเดรยจะถายทอดใหลกทกคนในขณะท

พอทเปนโรคจะไมถายทอดโรคใหลกจงอาจเรยกแบบแผนการถายทอดแบบนไดอกวาmaternalinheritance

อยางไรกตามยงมเอนไซมททางานในไมโตคอนเดรยแตถกสรางขนจากยนในนวเคลยสอยดวย ดงนนความ

ผดปกตในการทางานของไมโตคอนเดรยอาจมการถายทอดแบบMendelianInheritanceหรอถายทอดแบบ

maternalinheritanceกไดลกษณะของการถายทอดแบบmaternalinheritanceมดงน2

1 ลกทกคนของหญงทเปนโรคชนด homoplasmy จะไดรบการถายทอดโรคนนมาดวย แตลกของ

ชายทเปนโรคจะไมไดรบการถายทอด

2 หญงทเปนโรคชนดheteroplasmyของการกลายพนธชนดpointmutationและduplicationจะ

ถายทอดโรคใหลกทกคนแตความรนแรงอาจจะแตกตางกนขนกบสดสวนของไมโตคอนเดรยทกลายพนธตอ

ไมโตคอนเดรยทปกตในแตละเซลล

3 การกลายพนธของไมโตคอนเดรยชนดdeletionจะไมถายทอด

4 สดสวนของไมโตคอนเดรยทมการกลายพนธจะแตกตางกนไปในแตละเซลลทาใหในครอบครวท

มการกลายพนธในไมโตคอนเดรยแบบheteroplasmyแสดงออกไดอยางหลากหลายและมความรนแรงแตก

ตางกนไปแมจะเปนสมาชกในครอบครวเดยวกน2

ตวอยางโรคพนธกรรมไมโตคอนเดรยไดแกMELAS(MitochondrialEncephalomyopathyLactic

AcidosisandStroke-likeepisode)MERRF(myoclonicepilepsywithraggedredfibers)Kearns-Sayre

syndrome

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

19

Multifactorial inheritance

โรคพหปจจยประกอบไปดวยปจจยทางพนธกรรมทมยนทเกยวของมากกวาหนงยนและปจจยดานสง

แวดลอมเชนอาหารยาสารเคมรงสความเครยดเปนตนลกษณะทมสาเหตแบบพหปจจยอาจแบงไดเปนก

ลมใหญๆ2กลมไดแกลกษณะแบบตอเนองเชนความดนโลหตเสนรอบศรษะและลกษณะแบบไมตอเนอง

เชนภาวะหลอดประสาทไมปด(neuraltubedefect)ปากแหวงเพดานโหว(cleftlipcleftpalate)หรออาจ

แบงเปนกลมทพบเปนความพการแตกาเนดเชนภาวะหลอดประสาทไมปด(neuraltubedefect)ปากแหวง

เพดานโหว(cleftlipcleftpalate)โรคหวใจพการแตกาเนดกบกลมโรคเรอรงทพบในภายหลงเมอเปนผใหญ

เชนโรคหลอดเลอดหวใจเบาหวานความดนโลหตสงเปนตนลกษณะทสาคญของโรคพหปจจยคอ

1 โอกาสเสยงเกดโรคซาเปนความเสยงเฉลยซงแตกตางกนไปแตละครอบครว

2 โอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวทมผเปนโรครนแรงมาก จะสงกวาในครอบครวทมผเปนโรค

ทรนแรงนอยกวาตวอยางเชนครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวสองขาง(bilateralcleftlip

andpalate)มโอกาสเสยงทจะมลกคนถดไปเปนโรคเชนเดยวกนสงกวาครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวง

ขางเดยว(unilateralcleftlip)

3 โอกาสเสยงเกดโรคซาในญาตทมความใกลชดทางสายเลอดกบผเปนโรค มากกวาญาตทความ

สมพนธทางสายเลอดหางออกไป

4 ถาหากมญาตใกลชดเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวโอกาสเกดโรคซากจะสงขนกวามญาต

เปนโรคเพยงคนเดยว

5 โรคทมอบตการณในประชากรทวไปสง โอกาสเสยงของการเกดโรคซาในญาตของผปวยจะนอย

กวาในโรคทมอบตการณตา

6 โรคทมอบตการณแตกตางกนระหวางเพศโอกาสเกดซาในครอบครวของผปวยเพศทมอบตการณ

นอยกวาจะสงกวาในเพศตรงขามตวอยางเชนpyloricstenosisพบเพศชายเปนโรคมากกวาเพศหญงดงนน

ครอบครวทมลกคนแรกเปนผหญงทเปนpyloricstenosisมโอกาสทลกคนถดไปจะเปนโรคสงกวาครอบครว

ทมลกชายคนแรกเปนโรค

สรป โรคทางพนธกรรมสามารถถายทอดจากรนสรนไดดงนนความเขาใจเกยวกบแบบแผนการถายทอดโรค

ทางพนธกรรมจงมความสาคญสาหรบกมารแพทยในการใหคาปรกษาทางพนธศาสตรทเหมาะสมโดยเฉพาะ

โอกาสเกดโรคซาในครอบครวกมารแพทยควรเขยนพงศาวลของครอบครวผปวยทกครงเนองจากเปนเครอง

มอทสาคญทชวยใหกมารแพทยทราบถงแบบแผนการถายทอดโรคและสามารถใหคาแนะนากบครอบครวผ

ปวยได

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

20

เอกสารอางอง1 BennettRLFrenchKSRestaRGDoyleDLStandardizedHumanPedigreeNomenclatureUpdateandAssessmentofthe

RecommendationsoftheNationalSocietyofGeneticCounselorsJGenetCouns200817(5)424-332 TrotterTLHallJGAmericanAcademyofPediatricsCommitteeonGeneticsHealthsupervisionforchildrenwithachondro-

plasiaPediatrics2005116(3)771-833 CookJLamWWKMuellerRFMendelianInheritanceInRimoinDLConnerJMPyeritzREKorfBReditorsEmeryand

RimoinrsquosPrinciplesandPracticeofMedicalGenetics5thedPhiladelphiaElsevier2007p129-434 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFPatternsofSingle-GeneInheritanceInNussbaumRLMcInnesRRWillardHF

editorsThompsonampThompsonGeneticsinMedicine8thedPhiladelphiaElsevier2016p107-325 HershJHSaulRACommitteeonGeneticsHealthsupervisionforchildrenwithfragileXsyndromePediatrics2011

127(5)994-1006

21

เซลลพนธศาสตร (Cytogenetics) โครโมโซม(Chromosome)เกดจากสายดเอนเอ(DNA)ทอดแนนจนเปนแทงพนธกรรมทาใหสามารถ

บรรจสายดเอนเอทยาวถง18เมตรหรอ6000millionbasepairsลงในเซลลหนงเซลลได(1)การทสายDNA

สามารถขดอดแนนในเซลลไดนนอาศยโปรตนทเรยกวา histones ซงประกอบดวยแปดโมเลกล (octomer)

เรยงตวกนเปนแกนเพอใหสายดเอนเอขดพนรอบเปนโครมาตน (chromatin) และจากโครมาตน จะอดแนน

กนจนเปนแทงโครโมโซม

ในปคศ1953DrJamesDWatsonและDrFrancisCrickเปนผคนพบโครงสรางของดเอนเอวาม

ลกษณะเปนแบบเกลยวค(doublehelix)เปนครงแรกตอมาในปคศ1956มการคนพบโดยTijoและLevan

วาโครโมโซมในมนษยม46แทงไมใช48แทงอยางทเคยเขาใจมากอนหนานน

ในหนงเซลลรางกายมนษยมโครโมโซม46แทงหรอ23คประกอบดวยออโตโซม(autosome)22

คและโครโมโซมเพศ(sex chromosome)1คโครโมโซมแตละคจะไดมาจากบดาและมารดาอยางละแทง

ออโตโซมทเปนคกนเรยกวาhomologousหรอhomologในแตละแทงโครโมโซมประกอบดวยแขนสน(short

armpมาจากpetitในภาษาฝรงเศส)และlongarm(q)โดยมสวนตรงกลางทแคบเชอมตอแขนสนและแขน

ยาวของโครโมโซมเรยกวาcentromereการแยกวาโครโมโซมเปนคใดแยกไดจากขนาดและแถบสเขมจางท

ยอมบนโครโมโซม (banding pattern) แถบสเหลานจะมแบบแผนทแนนอนบนโครโมโซมแตละค สวนการ

ยอมโครโมโซมนนมหลายเทคนคแตทนยมใชในปจจบนคอGiemsastainถามการสงตรวจโครโมโซมจะได

ผลกลบมาเปนภาพถายโครโมโซมทเรยงลาดบจากคท 1-22 และคสดทายเปนโครโมโซมเพศ ภาพถายชด

โครโมโซมนเรยกวาlsquokaryotypersquoทาใหบางครงหลายๆตาราและแพทยเองใชคาวาkaryotypeแทนสลบไป

มากบคาวาchromosome(รปภาพท1)

สามารถแบงโครโมโซมเปนกลมตามขนาดของแทงโครโมโซมได7กลมตงแตกลมAถงG(2)เนองจาก

ในสมยกอนยงไมมการยอมแทงโครโมโซมใหเหนแถบสเขมและแถบสจาง จะมการยอมแบบสทบ (solid

เซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต(Cytogenetics และ Chromosomal Disorders)

อจฉรา เสถยรกจการชย

3

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

22

staining)เทานนทาใหแยกแทงโครโมโซมทขนาดใกลเคยงกนออกจากกนไดยากดงตวอยางในรปภาพท1

จะเหนวาโครโมโซมกลมAคอคท1-3จะมขนาดใกลกนเคยงกนมากนอกจากนยงสามารถแบงโครโมโซม

ออกตามขนาดความยาวของแขนสนและแขนยาวได3แบบดงน(3)

รปภาพท 1 แสดง Normal male karyotype และชนดของแทงโครโมโซม (Courtesy of Siriraj Cen-

tral Cytogenetic Laboratory Faculty of Medicine Siriraj Hospital Mahidol University)

1 Metacentricchromosomeจะมแขนสนและแขนยาวยาวเกอบเทากนและcentromereอย ตรง

กงกลางไดแกโครโมโซมคท1-3(กลมA)และคท19-20(กลมF)

2 Submetacentricchromosomeจะมแขนสนสนกวาแขนยาวชดเจนไดแกโครโมโซมคท4-5

(กลมB)คท6-12(กลมC)คท16-18(กลมE)และโครโมโซมX

3 Acrocentricchromosomeจะมแขนสนขนาดเลกมากยนเปนตงทเรยกวsatelliteซงไมได บรรจ

ยนทสาคญจะมแตยนทแปลรหสribosomalRNAไดแกโครโมโซมคท13-15(กลมD)คท21-22(กลมG)

และโครโมโซมY

ความสาคญของAcrocentricchromosomeกคอเมอมการแตกหกยายทกนของแทงโครโมโซมภายใน

กลมacrocentricนทเรยกวาRobertsonian translocation เชนระหวางโครโมโซมคท21กบคท13หรอ

14หรอ15เชนทพบในบคคลทเปนBalancedtranslocationcarrierของDownsyndromeรอยแตกหกจะ

เกดใกลcentromereมากทาใหแขนสนทมขนาดเลกมากนจะหลดหายไปและแขนยาวของโครโมโซมแทงท21

และแทงท13มาเชอมตอกนเองทาใหบคคลนนมแทงโครโมโซมเหลออยในตว45แทง[45XXder(1321)]

แตรางกายและสมองยงปกต แตเมอบคคลนนสรางเซลลสบพนธเพอม บตรจะไดเซลลสบพนธทผดปกตจน

เกดลกทเปนDownsyndromeได

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

23

จากการทกลาวมาขางตนวาหนงแทงของโครโมโซมประกอบขนจากสายดเอนเอจานวนมากทอดแนน

รวมกนดงนนถามความผดปกตของโครโมโซมเชนขาดหายไปหรอเกนมาทงแทงหรอแมแตขาดหายหรอ

เกนมาเพยงบางสวนของแทงจะทาใหมDNAหรอขอมลพนธกรรมผดเพยนไปเปนจานวนมากสงผลใหเดก

ทารกทมความผดปกตของโครโมโซมจะมความพการของรางกายทรนแรง ปญญาออน หรอแมแตแทงและ

ตายคลอดได

รปภาพท 2 แสดงภาพ Mitosis

อนงเปนทนาสงเกตวาความผดปกตของออโตโซมนนกอใหเกดความพการทรนแรงมากกวา

ความผดปกตของโครโมโซมเพศเปนอยางมากเนองจากยนทอยในออโตโซมมจานวนมากกวาและสาคญ

ตอการดารงอยของชวตมากกวายนทอยบนโครโมโซมเพศความผดปกตของออโตโซมชนดทขาดหายไปทง

แทงนนจะไมสามารถทาใหตวออนในครรภเตบโตไดและมกจบลงดวยการแทงหรอตายคลอดในขณะทการ

ขาดหายไปของโครโมโซมเพศยงทาใหทารกในครรภสามารถเตบโตจนคลอดได ตวอยางเชนกลมอาการเท

อรเนอร(Turnersyndrome)ซงเกดจากโครโมโซมXหายไปหนงแทงสวนการทมโครโมโซมเกนมาทงแทง

จานวนตงแตหนงแทงขนไปนนสามารถทาใหทารกในครรภแทงไปอกจานวนหนงเตบโตจนคลอดหากยงม

จานวนแทงเกนมากเทาไหรความพการทางรางกายและสตปญญากจะมากตามไปดวย และการทแทงออโต

โซมเกนนนยอมมอาการทรนแรงกวาแทงโครโมโซมเพศเกนยกตวอยางเชน trisomy21มอาการทรนแรง

กวา47XXY(Klinefeltersyndrome)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

24

MITOSIS และ MEIOSIS

การแบงตวเพมจานวนเซลลสามารถแบงไดสองชนดไดแก(รปภาพท2และ3)

1 Mitosisเปนการแบงตวของเซลลรางกายทไมใชเซลลสบพนธ(somaticcell)การแบงตวชนดน

จะไดเซลลลกสองเซลลทเหมอนกนและมโครโมโซมในแตละเซลลจานวน46แทง

2 Meiosisเปนการแบงตวของเซลลสบพนธ (germcell)การแบงตวชนดนจะไดเซลลสบพนธทม

โครโมโซม23แทง

Mitosis (รปภาพท 2) แบงไดเปน 4 ระยะ ไดแก prophasemetaphase anaphase และ telo-

phaseสวนinterphaseเปนระยะเซลลพกรอระหวางการแบงตวของเซลลในรอบถดไปจะเหนวาระยะทแทง

โครโมโซมหดตวสนจนเหนเปนแทงชดทสดนนคอระยะmetaphaseเพราะระยะinterphaseนนโครโมโซม

จะยดยาวเหมอนเสนดายพาดกนไปมาอยในนวเคลยสของเซลลซงไมเหมาะสมตอการดแทงโครโมโซม

รปภาพท 3 แสดงภาพ Meiosis

MeiosisแบงเปนMeiosisIและMeiosisII(รปภาพท3)ขอสาคญททาใหmeiosisแตกตางจาก

mitosisไดแก

มการเขาคเคยงกนของ homologous chromosomeในระยะprophaseของmeiosisIซงในการ

แบงเซลลแบบmitosisนนจะไมมการเขาคกนของhomologouschromosome

มlsquogenetic recombinationrsquo หรอการแลกเปลยนสารพนธกรรมระหวางแทงhomologouschromo-

someในmeiosis Iจากการทม lsquomeioticcrossingoverrsquoซงการทมการแลกเปลยนสารพนธกรรมนทาให

แตละแทงsisterchromatidทสงตอไปในแตละเซลลgameteหลงสนสดmeiosisIIนนมความแตกตางของ

สารพนธกรรมบางเลกนอยนาไปสความหลายหลายทางพนธกรรมในเผาพนธมนษยในรนลกหลานตอไป

จานวนแทงพนธกรรมมการลดจานวนลงครงหนงเหลอ 23 แทง

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

25

การแบงตวของเซลลสบพนธแบบmeiosisนนเรยกวาgametogenesisซงในเพศหญงมขอแตกตาง

จากเพศชายกคอในเพศหญงmeiosisIเกดขนตงแตยงเปนทารกในครรภและหยดทระยะprophaseของ

meiosisIเมอทารกในครรภอายประมาณสสปดาหกอนคลอดจะไดเปนprimaryoocyteและจะหยดอยระยะ

นตอเนองไปจนกวาทารกหญงนนเตบโตเขาสวยรนจนมประจาเดอนและมการตกไขในแตละรอบประจาเดอน

ดงนนprimaryoocyteทหยดคางอยในระยะprophaseของmeiosisIอยนานหลายสบปกอใหเกดการไม

แยกตวของแทงโครโมโซมทเขาคกนทเรยกวาlsquomeiotic nondisjunctionrsquoจนไดoocyteทมแทงโครโมโซม

เกนมา (aneuploidy) และความเสยงนจะยงมากขนเมอหญงตงครรภทอายทมากขน ตวอยางเชน การตง

ครรภในหญงทอายมากกวา35ปมความเสยงมากขนตอการไดทารกในครรภเปนtrisomy131821และ

Klinefeltersyndrome

ความรเรองการแบงตวแบบmitosisนนาไปสเทคนคการตรวจโครโมโซมในหองปฏบตการในปจจบน

(chromosome study)(2-3)โดยมการใสสาร(phytohemagglutininPHA)เพอกระตนใหเซลลเมดเลอดขาว

ในเลอดทเจาะจากคนไขมการแบงตวแบบmitosisซงใชเวลาประมาณ72ชวโมงเซลลเมดเลอดขาวจะเขา

สระยะmetaphaseซงเปนระยะทเหมาะสมในการดแทงโครโมโซมจากนนใสสารcolchicineเพอยบยงการ

สรางspindlefiberทาใหเซลลไมดาเนนเขาสระยะanaphaseหลงจากนนเกบเซลลเมดเลอดขาวมาหยดบน

สไลดและผานขบวนการยอมเพอดแทงโครโมโซมภายใตกลองจลทรรศนขยาย1000เทาตอไปโดยทวไป

ทางหองปฏบตการจะตรวจดแทงโครโมโซมจานวน20-25metaphasesจงจะรายงานผลทนาเชอถอไดจะเหน

ไดวาหลงจากเจาะเลอดคนไขเพอสงตรวจโครโมโซมนนตองใชเวลาอยางนอย3-4วนถงจะไดผลโครโมโซม

ทสมบรณซงเปนขอจากดของการตรวจโครโมโซมแตโดยทวไปใชเวลาประมาณ2-3สปดาหถงจะรายงานผล

ทสมบรณได ดงนนจงมการคดคนเทคนคการตรวจวธอนทสามารถบอกผลไดเรวมากขนแตอาจไมเทยงตรง

ทงหมดซงจะมการกลาวรายละเอยดตอไป

การยอมโครโมโซมนนมหลายเทคนคแตทนยมใชในปจจบนคอGiemsastainซงการยอมโครโมโซม

ในระยะmetaphaseนจะทาใหเกดbandทจาเพาะบนแทงโครโมโซมรวมกนประมาณ300-550bandsซงจะ

ทาใหแยกไดวาเปนโครโมโซมคใดและมการแหวงหายหรอเกนมาบางสวนของแทงโครโมโซมหรอไมโดยทวไป

วธการตรวจโครโมโซมโดยการยอมแบบนจะบอกความผดปกตไดเมอมการขาดหรอเกนของแทงโครโมโซม

ทใหญเกน3-5millionbasepairs ขอจากดของการตรวจโครโมโซมกคอ วธนไมสามารถตรวจความผด

ปกตของแทงโครโมโซมขนาดทเลกกวาตามนษยมองเหนผานกลองจลทรรศนขยาย 1000 เทาได นนกคอ

ขนาดความผดปกตทเลกกวา3-5millionbasepairsจะไมสามารถตรวจพบไดดวยroutinechromosome

studyดงนนการตรวจโครโมโซมแลวไดผลปกต ไมสามารถบอกไดวาคนไขจะไมเปนโรคพนธกรรม

หรอไมมความผดปกตของแทงพนธกรรมได

โรคพนธกรรม (Genetic Disorders)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

26

โดยทวไปการแบงโรคทางพนธกรรมสามารถแบงคราวๆไดดงน(รปภาพท4)

1 Chromosomal disorders(โรคทมความผดปกตของโครโมโซม)

- พบไดประมาณรอยละ05-1ของทารกเกดมชพ

- ทารกหรอเดกทมความผดปกตของโครโมโซมจะมความผดปกตในรางกาย(majoranomaly)

มากกวา2อยางเชนDownsyndromeทารกจะมพฒนาการสมองลาชารวมกบโรคหวใจพการแตกาเนด

- ถาเปนชนดaneuploidyจะสมพนธกบadvancedmaternalage(อายมารดาทมากเกน35

ปณวนครบกาหนดคลอด)

- การวนจฉยยนยนโรควธทงายทาไดโดยเจาะเลอดปรมาณ3-5ซซใสหลอดเลอดทมสาร lithium

heparinเพอสงตรวจโครโมโซม

รปภาพท 4 การแบงกลมโรคพนธกรรม

2 Single gene disorders (Mendelian inheritance disorders)(โรคทมความผดปกตของยนเดยว)

- พบไดประมาณรอยละ1-2ของทารกเกดมชพ

- ทารกหรอเดกทมความผดปกตของยนเดยวจะมความผดปกตในรางกาย(majoranomaly)

มากกวา2อยาง

- โรคทถายทอดแบบยนเดน(autosomaldominantdisorders)ทตรวจพบในทารกหรอเดกทไม

มประวตวาบดาและมารดาเปนโรคเดยวกนหรอมอาการแบบผปวยโรคนนมกจะเกดจากการ กลายพนธ

(newmutation)และสมพนธกบadvancedpaternalage

- การวนจฉยยนยนโรควธทงายทาไดโดยเจาะเลอดปรมาณ3-5ซซใสหลอดเลอดทมสาร EDTA

เพอสงตรวจยนของโรคนนๆ

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

27

3 Multifactorial disorders(โรคทเกดจากหลายปจจย)

- พบไดประมาณรอยละ2-5ของทารกเกดมชพ

- มสาเหตจากพนธกรรมกระทารวมกบสงแวดลอมมกมความผดปกตเดยวๆหรอเพยง อยาง

เดยวในรางกายเทานนเชนneuraltubedefectsisolatedcleftlipandpalate congenitalpyloric

stenosiscongenitalhipdislocationisolatedcongenitalheartdiseasecongenitalclubfootเปนตน

- โอกาสเกดซาในครรภถดไปโดยเฉลยประมาณรอยละ3-5

- การสงตรวจโครโมโซมและยนจะไมไดชวยในการวนจฉยโรคและผลมกจะปกต

4 Somatic cell mutationไดแกกลมโรคมะเรงตางๆ(malignancy)

5 OtherตวอยางเชนMicrodeletion syndrome (contiguous gene syndrome)mitochondrial

disordersimprintingdisordersเปนตน

รปภาพท 5 ภาพแสดง Structural abnormalities ของโครโมโซม

โรคทมความผดปกตของโครโมโซม (Chromosomal Disorders) พบไดรอยละ05-1ของทารกเกดมชพอบตการณของการเกดสามารถดรายละเอยดไดในตารางท1

ความผดปกตของโครโมโซมสามารถแบงไดเปน2กลมหลก(2-6)ไดแก

1 Structural abnormalitiesคอมความผดปกตในโครงสรางของแทงโครโมโซมอาจมขาดหรอเกน

มาและตองมขนาดทใหญพอจนสามารถตรวจพบไดดวย routinechromosomestudyซงหมายความวาถา

เปนความผดปกตแบบdeletionหรอduplicationนนขนาดทผดปกตตองมากกวา3-5millionbasepairs

ของDNAจงจะเหนไดดวยการตรวจโครโมโซมธรรมดาไดดงนนควรระลกไวเสมอวาการตรวจโครโมโซม

นนไมสามารถตรวจพบความผดปกตของแทงโครโมโซมขนาดเลกไดซงเปนขอจากดอยางหนงของการตรวจ

โครโมโซมตวอยางของโครงสรางผดปกตเชนdeletionduplicationinsertionringchromosometrans-

locationinversionisochromosomeเปนตน(รปภาพท5)

การเกดโครงสรางผดปกตของโครโมโซมนนอาจเกดขนเองหรอถกกระตนใหเกดขนโดยสารรงสเชอ

ไวรส สารเคม หรอยาบางชนด ถาโครงสรางทผดปกตนมบางสวนของโครโมโซมขาดหรอเกนมาจากปกต

เรยกวาUnbalancedrearrangementซงผปวยทมโครงสรางโครโมโซมผดปกตแบบunbalancedนมกมสต

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

28

ปญญาออนพฒนาการลาชาหรอมความผดปกตของอวยวะในรางกายหลายระบบแตถาโครงสรางโครโมโซม

ทผดปกตนนเปนแบบBalancedrearrangementเชนReciprocaltranslocationบคคลนนจะไมมรางกายหรอ

สมองทผดปกตแตเมอสรางเซลลสบพนธเพอมบตรจะไดเซลลสบพนธบางเซลลทผดปกตและมunbalanced

ของสารพนธกรรมกอใหเกดการตงครรภทแทงตายคลอดหรอทารกในครรภผดปกตได

2 Numerical abnormalitiesคอการทมแทงโครโมโซมขาดหรอเกนเปนแทงซงสาเหตมกเกดจาก

meioticnondisjunctionและanaphaselagในการสรางเซลลสบพนธสามารถแบงไดเปน

21Aneuploidyคอภาวะทมแทงโครโมโซมขาดหรอเกนโดยไมสามารถหารดวย23ลงตวไดเชน

trisomy131821Turnersyndrome(45X)Klinefeltersyndrome(47XXY)TripleX

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

29

ตารางท 1 Incidence of chromosomal abnormalities in newborn surveys(6)

Type of Abnormality Number Approximate Incidence

Sex chromosome aneuploidy(68159newborns)bullMales(43612newborns) 47XXY 47XYY OtherXorYaneuploidy TotalbullFemales(24547newborns) 45X 47XXX OtherXaneuploidy Total

454532

122

6279

42

11000malebirths11000malebirths11350malebirths 1360 male births

14000femalebirths1900femalebirths12700femalebirths 1580 female births

Autosomal aneuploidy(68159newborns) Trisomy21 Trisomy18 Trisomy13 Otheraneuploidy Total

82932

96

183017500122700134000

1700 live births

Structural abnormalities(68159newborns)bullBalancedrearrangements Robertsonian Other

bullUnbalancedrearrangements Robertsonian Other Total

6277

538

182

111001885

11360011800

1375 live births

All chromosome abnormalities 442 1154 live births

syndrome(47XXX)เปนตนทารกทมภาวะนสมพนธกบmeioticnondisjunctionในมารดา(แตไม

เสมอไปสวนนอยอาจเกดจากmeioticnondisjunctionในบดาได)และเสยงมากขนในมารดาทอายมากความ

ผดปกตทพบบอยทสดของการตงครรภคอTrisomy16แตทารกในครรภทมtrisomy16จะแทงไปทงหมด

และไมมชวตรอดจนครบกาหนดคลอดดงนนTrisomy21หรอDownsyndromeจงเปนความผดปกตของ

โครโมโซมทพบบอยทสดในทารกเกดมชพ

22Polyploidyคอภาวะทมแทงโครโมโซมเกนแบบทหารดวย23(haploid)ลงตวเชนtriploidy

(69XXX)tetraploidy(92XXYY)สวนใหญทารกในครรภทมpolyploidyไมสามารถมชวตอยไดจะแทงไป

หรอตายคลอดสวนนอยทอยในครรภจนคลอดซงกลมนทารกมกเปนmosaicpolyploidy

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

30

ขอบงชในการสงตรวจโครโมโซม

bull childwithmultiplecongenitalanomalies(majoranomaliesge2) bull cchildwithmentalretardationordevelopmentaldelayofunknownorigin

bull cchildwithclinicallydiagnosedchromosomaldisorderegDownsyndrometrisomy18

bull cchildwithambiguousgenitalia

bull cfemalewithshortstatureordelayedpuberty

bull cstillbirthwithunknowncause

bull cfetusofapregnantwomanwithadvancedmaternalage(ge35yearsoldatthetimeofdelivery)

bull cfetusofawomanwithpreviouspregnancydiagnosedwithchromosomaldisorder

bull cfirst-degreerelativewithaknownorsuspectedstructuralchromosomeabnormality

bull ccouplewithmultipleunexplainedspontaneousabortionsorinfertilityproblems

bull cpatientwithhematologicalmalignantneoplasmegleukemia

ตวอยางความผดปกตของโครโมโซมทพบบอยกลมอาการดาวน (Down Syndrome) (57-8)

รายงานครงแรกโดยDrLangdonDownเมอปคศ1866อบตการณพบไดประมาณ1700-800ของ

ทารกเกดมชพเปนความผดปกตของโครโมโซมทพบไดบอยทสดในทารกเกดมชพ

ลกษณะของเดกกลมอาการดาวนไดแกhypotonia(100)brachycephalyupslantingpalpebralfissure

depressednasalbridgelow-setearsloosefoldsinposteriorneckprotrudingtongueclinodactyly

of5thfinger(50)hypoplasiaofmidphalanxof5thfingersimiancrease(50)widegapbetween

1stand2ndtoescongenitalheartdisease(40-50)hypothyroidism(15)eyeproblems(50-60)

hearingproblem(50-60)gastrointestinalabnormalities(15)

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy21(47XXorXY+21)พบประมาณรอยละ95ของเดกกลมอาการดาวนทงหมด

2 Robertsoniantranslocationพบประมาณรอยละ4ผลโครโมโซมจะออกมาในรปแบบใด

แบบหนงตอไปน46XXorXYder(1321or1421or1521or2121)+21

3 Mosaictrisomy21พบประมาณรอยละ1ของเดกกลมอาการดาวนทงหมดซงเดกกลมน ระดบ

IQอาจดกวาในสองกลมแรกขนกบเปอรเซนตของเซลลปกตทมในตว

ถาเดกกลมอาการดาวนตรวจโครโมโซมพบเปนชนดRobertsonian translocationความสาคญกคอ

จาเปนตองสงตรวจโครโมโซมในบดาและมารดาดวยเสมอ เพราะบดาหรอมารดามโอกาสเปน Balanced

translocationcarrierได1ใน3ถง1ใน4ซงถาบดาหรอมารดาเปนcarrierจะมโอกาสไดลกเปนกลมอาการ

ดาวนซาในครรภถดไปไดรอยละ10-15ในกรณทมารดาเปนcarrierและรอยละ5ถาบดาเปนcarrierแต

ถาเดกกลมอาการดาวนรายนนผลโครโมโซมเปนชนด trisomy 21 ไมจาเปนตองตรวจโครโมโซมใน

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

31

บดาและมารดาซงกรณทมลกเปนกลมอาการดาวนชนดtrisomy21แลวหนงคนอตราเสยงทจะมลกเปนก

ลมอาการดาวนอกในครรภถดไปคอรอยละ 1 บวกกบอตราเสยงการไดลกเปนกลมอาการดาวนทมารดาตง

ครรภขณะอายนนตวอยางเชนมารดาทมลกเปนกลมอาการดาวนแลวหนงคนจะตงครรภใหมทอาย45ป

ซงมโอกาสไดลกเปนกลมอาการดาวนทอาย45ปเทากบ1ใน25ดงนนมารดารายนมอตราเสยงทจะมลก

เปนกลมอาการดาวนอกในครรภถดไปเทากบรอยละ1บวก1ใน25ซงบวกกนเทากบรอยละ5เปนตน

การตรวจวนจฉยกอนคลอดท noninvasiveทาไดโดยการตรวจเลอดมารดาทเรยกวาmaternal se-

rum screeningโดยมการตรวจสองชวงคอในfirsttrimesterทอายครรภ9-12สปดาหจะตรวจβ-hCGและPAPP-Aจากเลอดมารดารวมกบตรวจอลตราซาวดดความหนาของเนอหลงคอ(nuchal translucency)

และในsecondtrimesterทอายครรภ16-20สปดาหจะตรวจเลอดมารดาทเรยกวาquadscreenหาสารAFP

estriolβ-hCGและInhibin-AรวมกบการอลตราซาวนดดnuchalthickeningโดยถาเดกในครรภเปนกลมอาการดาวนจะพบความหนาของเนอหลงคอเพมขนกวาปกตและAFPestriolβ-hCGและInhibin-A

ในตางประเทศพบวาการใชขอมลการตรวจรวมกนของfirsttrimesterและquadscreenในsecondtrimester

รวมกบอลตราซาวนดสามารถตรวจวนจฉยทารกในครรภทเปนกลมอาการดาวนไดสงโดยมsensitivityถง

รอยละ88-95และfalse-positiverateรอยละ5

การตรวจวนจฉยกอนคลอดทinvasiveไดแกการเจาะเนอรก(chorionicvillussampling)ทอายครรภ

10-11สปดาหและการเจาะนาครา (amniocentesis)ทอายครรภ16-20สปดาหซงทงสองวธนจะมความ

เสยงตอการแทง การตดเชอ และการตกเลอดได 1 ใน 200-300 ซงเปนสงทตองบอกบดาและมารดากอน

เสมอเมอไดเซลลจากเนอรกหรอเซลลในนาคราสามารถนามาตรวจดวยวธการตรวจโครโมโซมหรอนามา

ตรวจinterphaseFISH(fluorescentinsituhybridization)ซงสามารถไดผลทรวดเรวและยงสามารถตรวจ

หาtrisomy131821และดโครโมโซมเพศXและYไดอกดวย

การดแลรกษาคนไขโรคนจะเนนการตรวจหาความผดปกตทพบไดในโรคนและใหการรกษาไปตามระบบ

เชน การดแลรกษาโรคหวใจพการแตกาเนด การรกษาภาวะไทรอยดบกพรอง เปนตน รวมกบเนนการฝก

กระตนพฒนาการตงแตอาย1-2เดอน(earlystimulation)โดยทวไปIQเฉลยประมาณ25-50กมารแพทย

สามารถใหการดแลรกษาเดกกลมอาการดาวนโดยปรบจากguidelineทแนะนาโดยAmericanAcademy

ofPediatricsในป2001เรองHealthsupervisionforchildrenwithDownsyndrome(9)นอกจากนควรให

คาแนะนาทางพนธศาสตรแกบดาและมารดารวมถงการวางแผนครอบครวทเหมาะสมใหทางเลอกการตรวจ

วนจฉยกอนคลอดในครรภถดไป

กลมอาการ Trisomy 13 (PatausyndromeหรอD1trisomysyndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ15000-10000ของทารกเกดมชพเดกกลมนจะมหนาตาทคอนขางจาเพาะ

ไดแกmicrophthalmia(60-70)holoprosencephaly(60)microcephaly bulbous nose cleft lippalate(60-70)cutisaplasiaatscalp(15)congenitalheartdefect(80)postaxialpolydactyly

(60-70)omphaloceleclenchedhandrocker-bottomfeetseveretoprofoundmentalretardation

seizuresdeafness

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

32

อายเฉลยของทารกกลมนประมาณ7วนและมเพยงรอยละ5-10เทานนทมอายเกน1ปสวนใหญ

มกเสยชวตจากcentralapneaและโรคหวใจถาทารกมชวตรอดเกน1ปจะมปญญาออนรนแรงมากพดไม

ไดและชวยเหลอตนเองไมได

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy13(47XXorXY+13)พบประมาณรอยละ75ของเดกกลมนทงหมดอตราเสยงท

จะมลกเปนtrisomyอกในครรภถดไปคอรอยละ05-1

2 Translocationพบประมาณรอยละ20ซงทารกกลมนจาเปนตองแนะนาตรวจโครโมโซมใน บดา

และมารดาเพอดวาบดาหรอมารดาเปนbalancedtranslocationcarrierหรอไมซงพบ ไดรอยละ 5 ของ

ทารกกลมนการจะบอกอตราการเสยงซาในครรภถดไปขนกบผลการตรวจ

โครโมโซมในบดาและมารดาวาเปนcarrierหรอไม

3 Mosaictrisomy13พบประมาณรอยละ5ของเดกกลมนทงหมด

การตรวจวนจฉยกอนคลอดทinvasiveไดแกการเจาะเนอรก(chorionicvillussampling)ทอายครรภ

10-11สปดาหและการเจาะนาครา (amniocentesis)ทอายครรภ16-20สปดาหซงทงสองวธนจะมความ

เสยงตอการแทงการตดเชอและการตกเลอดได1ใน200-300ซงเปนสงทตองบอกบดาและมารดากอนเสมอ

กลมอาการ Trisomy 18(EdwardsyndromeหรอE1trisomysyndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ13000-8000ของทารกเกดมชพพบในเพศหญงมากกวาเพศชายถง31

เดกกลมนจะมหนาตาทคอนขางจาเพาะ ไดแก SGAmicrocephaly prominent occiputmicrognathia

shortsternumcongenitalheartdefect(80-90)clenchedhandrocker-bottomfeetnailhypoplasia

dorsiflexedshorthalluxseveretoprofoundmentalretardation(รปภาพท6)

อายเฉลยของทารกกลมนประมาณ4วนและมเพยงรอยละ5เทานนทมอายเกน1ปสวนใหญมก

เสยชวตจากcentralapneaและโรคหวใจ

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

33

รปภาพท 6 แสดงภาพผปวย Trisomy 18 ซงมลกษณะหนาตาทจาเพาะ micrognathia prominent

occiput clenched hand rocker-bottom feet short sternum

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy18(47XXorXY+18)พบประมาณรอยละ90ของเดกกลมนทงหมดอตราเสยงท

จะมลกเปนtrisomyอกในครรภถดไปคอรอยละ055

2 Translocationและอนๆพบไดนอยมากซงทารกกลมนจาเปนตองแนะนาตรวจโครโมโซมใน

บดาและมารดาเพอดวาบดาหรอมารดาเปนbalancedtranslocationcarrierหรอไมการจะ บอกอตรา

การเสยงซาในครรภถดไปขนกบผลการตรวจโครโมโซมในบดาและมารดาวาเปน carrierหรอไม 3 Mosaictrisomy18และอนๆพบประมาณรอยละ10ของเดกกลมนทงหมด

การวนจฉยกอนคลอดทาไดโดยการตรวจเลอดมารดาทเรยกวาmaternal serumscreeningหาสารAFP

estriolและβ-hCGในsecondtrimesterรวมกบการอลตราซาวดดความผดปกตของรางกายและหวใจโดยจะพบAFPestriolและβ-hCGโดยในตางประเทศพบวาสามารถตรวจวนจฉยกอนคลอดของทารกในครรภดวยวธเจาะเลอดมารดาและการอลตราซาวนดไดถงรอยละ80นอกจากนการตรวจดวยวธChorionic

villussamplingและAmniocentesisกเปนวธวนจฉยกอนคลอดทดเชนเดยวกน

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

34

รปกาพท 7 แสดงภาพผปวย Turner syndrome ซงมลกษณะหนาตาทจาเพาะ webbed neck

swelling at dorsum of hands and feet

กลมอาการเทอรเนอร (Turner Syndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ12000-5000ของทารกเพศหญงเกดมชพสวนใหญของทารกในครรภมก

แทงไปเองไดสงถงรอยละ99โครโมโซมทผดปกตพบเปนชนด45Xประมาณรอยละ50-60ทเหลอพบเปน

ความผดปกตแบบอนๆเชนmosaic45X46XXหรอ45X46XYเปนตน

ลกษณะของเดกทเปนกลมอาการเทอรเนอรมไดหลากหลายมากตงแตผดปกตอยางชดเจนตงแตหลงค

ลอดไปจนถงดเหมอนเดกผหญงปกตแลวมาพบแพทยดวยเรองdelayedpubertyลกษณะภายนอกทสาคญ

ไดแกwebbednecklymphedemaatdorsumofhandsandfeetshortstatureptosisbroad-shield

chestshortof4thand5thmetacarpalandmetatarsalbonescoarctationofaortaและbicuspidaortic

valve(30-50)horseshoekidneydelayedpubertyinfertilityrecurrentotitismedia(60)sensori-

neuralhearinglossautoimmunethyroiditisพบวา13ของคนไขถกวนจฉยในชวงneonatalperiodอก

13ถกวนจฉยในชวงวยเดกและอก13ถกวนจฉยตอนเปนผใหญ(รปภาพท7)

การดแลรกษาคนไขโรคนจะเนนการตรวจหาความผดปกตทพบไดในโรคนไปตามระบบ(10)เชนecho-

cardiographyultrasoundkidneysสงปรกษาendocrinologistในแงการรกษาดวยestrogenreplacement

therapyเพอใหเขาpubertyการตรวจthyroidfunctiontestทกปหลงอาย4ปเนองจากเกดautoimmune

thyroiditisไดการสงตรวจhearingtestนอกจากนในเดกทเปนกลมอาการเทอรเนอรชนดทมโครโมโซมY

อยในตวเชนmosaic45X46XYจะมความเสยงตอการเกดgonadoblastomaไดดงนนอาจตองพจารณา

ถงประโยชนจากการทาgonadectomyและคยกบบดามารดาของเดกตอไป

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

35

กลมอาการไคลนเฟลเตอร (Klinefelter Syndrome)(57) อบตการณพบไดประมาณ1500-1000ของทารกเพศชายเกดมชพสวนใหญของคนไขกลมนเปนการ

ตรวจพบโดยบงเอญจากการเจาะนาคราตรวจในหญงตงครรภทอายมาก อกสวนหนงมาตรวจพบตอนเปน

ผใหญเนองจากมปญหาinfertilityทารกทเกดมามรปรางหนาตาทปกตสวนหนงอาจมลกษณะสงผอมแขนขา

ยาวเมอเขาสวยรนอาจมเตานมโตได(transientgynecomastia)การเขาสวยรนตามอายปกตแตมลกษณะ

hypogonadismซงมการสรางtestosteroneจากอณฑะไดนอยกวาปกตทาใหลกษณะภายนอกของวยรนชาย

ไมวาการขนของขนเสยงแตกหนมและการกระจายตวของไขมนนนนอยกวาวยรนชายวยเดยวกนนอกจาก

นยงมขนาดอณฑะเลกกวาปกต(hypogenitalism)มกเปนหมน(infertility)อาจมปญหาการเรยนพบวาIQ

ตากวาพนอง10-15จดIQเฉลยประมาณ85-90

การตรวจโครโมโซมพบเปนชนด47XXYประมาณรอยละ85ทเหลอพบเปนความผดปกตแบบอนๆ

เชนmosaicism(46XY47XXY)

Microdeletion Syndromes (Contiguous Gene Syndromes)

เปนการแหวงหายของโครโมโซมเพยงเลกนอยในระดบทไมสามารถตรวจพบดวยการตรวจโครโมโซม

วธธรรมดา (ขนาดเลกกวา 3-5million base pairs of DNA) จาเปนตองใชเทคนคพเศษทเรยกวาFISH

(fluorescent in situ hybridization)ในการตรวจวนจฉยโรคFISHถอวาเปนวธการตรวจแบบMolecular

cytogenetics วธหนงเพอตรวจหา small chromosomal rearrangement(3) โดยเปนการนา probeทมสาร

เรองแสงตดอยและสามารถจบจาเพาะกบโครโมโซมในตาแหนงทสนใจแลวนาprobeนนมาhybridizeกบ

โครโมโซมทอยในเซลลทไดจากผปวยเชนเซลลเมดเลอดขาวทไดจากการเจาะเลอดผปวยซงการhybridize

เกดขนบนสไลดหลงจากนนนามาดโดยใชกลองจลทรรศนพเศษเพอดวาprobeทมสารเรองแสงตดอยนนๆ

อยครบคหรอไม(รปภาพท8)ดงนนคนไขโรคกลมนถาสงตรวจโครโมโซมธรรมดาจะไดผลปกต

โรคกลมนไมไดจดอยใน chromosomal disorders แตจะขอนามาพดในทนคราวๆ เนองจากโรคในกลมน

มความสาคญและเปนทรจกมากขนสาหรบแพทยและกมารแพทยทวไป ตวอยางโรคทพบบอยในกลมMi-

crodeletionsyndromesไดแก

22q112 DELETION SYNDROME

(Velocardiofacial syndrome (VCFS) or DiGeorge syndrome)

มอบตการณประมาณ 14000 ของทารกเกดมชพ เกดจากการแหวงหายของโครโมโซม 22q11

ลกษณะสาคญไดแกdysmorphicfaciescongenitalheartdefects(75)โดยเฉพาะconotruncalheart

diseasedevelopmentaldelay(68)IQเฉลยประมาณ70-90velopharyngealinsufficiency(32)or

cleftpalate(9)hypocalcemia(60)และT-celldefect

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

36

รปภาพท 8 แสดงภาพถายการตรวจ FISH ในคนไขทเปน 22q112 deletion syndrome จากภาพวงกลม

หมายเลข 1 ม probe ทมสารเรองแสงสแดงตดอยทจบจาเพาะกบตาแหนง 22q11 แตวงกลมหมายเลข 2 ไมม

probe ทมสารเรองแสงสแดง แสดงวาผปวยมการแหวงหายไปของโครโมโซมตาแหนง 22q112 (Courtesy of

Siriraj Central Cytogenetic Laboratory Faculty of Medicine Siriraj Hospital Mahidol University)

จากสถตพบวารอยละ6ของบดาหรอมารดาของผปวยโรคนจะม22q112deletionดวยแตอาจมอาการ

แสดงทนอยมากจงเปนขอแนะนาวาควรสงตรวจFISHanalysisในบดาและมารดาของผปวยโรคนดวยเสมอ

ถาพบวาบดาหรอมารดาคนใดคนหนงม22q112deletionดวยโอกาสเกดซาในครรภถดไปจะเปนรอยละ50

ในทกๆการตงครรภ

PRADER-WILLI SYNDROME (PWS)

มอบตการณประมาณ110000-115000ของทารกเกดมชพสวนใหญรอยละ75เกดจากการแหวง

หายของโครโมโซม15q11-13แทงทไดมาจากบดาอกรอยละ20เกดจากทไดแทงโครโมโซมคท15มาจาก

มารดาทงสองแทง(maternaluniparentaldisomy)และประมาณนอยกวารอยละ5เกดจากmutationของ

imprintingcenter

ลกษณะสาคญไดแกhypotoniahypopigmentationofskinandhairfeedingdifficultiesนาหนก

ขนนอยในชวงสองปแรกของชวตหลงจากนนจะมนาหนกขนอยางรวดเรวจนเกดsevereormorbidobesity

ตามมามปญหาพฤตกรรมในการกนคอไมสามารถควบคมการกนไดIQเฉลยประมาณ60นอกจากนผปวยม

ลกษณะหนาตาทจาเพาะเชนalmond-shapedeyessmallhandsandfeet(micromelia)taperingfingers

smallgenitaliashortstatureและtruncalobesity

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

37

ANGELMAN SYNDROME (AS)

มอบตการณประมาณ 112000-140000 ของทารกเกดมชพ สวนใหญเกดจากการแหวงหายของ

โครโมโซม15q11-13ตาแหนงเดยวกบทแหวงหายในโรคPWSแตในASเปนการแหวงหายทแทงโครโมโซม

ทไดมาจากมารดา

ลกษณะสาคญไดแกwide-smilingmouthทาใหดคลายhappypuppetprominentchindeep-set

eyesseverementalretardationprofoundspeechimpairmentjerkygaitมากกวารอยละ90ของคนไข

จะมชกกอนอาย4ป

รปภาพท 9 Phenotypes in patients with Williams syndrome แสดงใหเหน hyptelorism

puffiness of upper eyelids full-thick lips full cheeks

WILLIAMS SYNDROME (WS)

มอบตการณประมาณ 17500 ของทารกเกดมชพ เกดจากการแหวงหายของโครโมโซม 7q1123

ลกษณะสาคญไดแกfailuretothrivedevelopmentaldelaysupravalvularaorticstenosis(75)renal

arterystenosis(40)infantilehypercalcemia(15)nephrocalcinosisdiverticulumofbladderหนาตา

ทจาเพาะไดแกfull-thicklipswidemouthperiorbitalfullnessfullcheeks(รปภาพท9)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

38

บรรณานกรม1 KorfBRSathienkijkanchaiAIntroductiontohumangeneticsInRobertsonDWilliamsGHeditorsClinicalandtranslational

scienceprinciplesofhumanresearch1stedLondonElsevier2009265-872 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFThompsonampThompsonGeneticsinMedicine7thedPhiladelphiaWBSaunders

20073 PassageEColoratlasofgeneticsNewYorkThieme20074 KorfBRHumanGeneticsandGenomics3rdedMaldenMABlackwell20075 FirthHVHurstJAOxforddeskreferenceclinicalgenetics1stedOxfordOxfordUniversityPress20056 HsuLYFPrenataldiagnosisofchromosomalabnormalitiesthroughamniocentesisInMilunskyAedGeneticdisordersand

thefetusdiagnosispreventionandtreatment4thedBaltimoreMDJohnsHopkinsUniversityPress19981797 JonesKLSmithrsquosRecognizablePatternofHumanMalformation6thedPhiladelphiaWBSaunders20058 CassidySBAllansonJEedsManagementofgeneticsyndromes2ndedNewJersyWiley-Liss20059 CommitteeongeneticsAmericanacademyofpediatricsHealthsupervisionforchildrenwithDownsyndromePediatrics

2001107(2)442-910 CommitteeongeneticsAmericanacademyofpediatricsHealthsupervisionforchildrenwithTurnersyndromePediatrics

2003111(3)692-702

39

บทนา โรคเรอรงและความพการแตกาเนดเปนปญหาสาธารณสขทพบบอยและสาคญของประเทศไทยในอน

ดบตนๆ เชนโรคเบาหวาน โรคหลอดเลอดหวใจ โรคหวใจพการแตกาเนดภาวะหลอดประสาทไมปดปาก

แหวงเพดานโหวฯลฯซงลวนแลวแตมสาเหตมาจากปจจยทหลากหลายจงอาจเรยกโรคกลมนไดวาโรคพห

ปจจย(multifactorialหรอcomplexdisorder)การเกดโรคประกอบไปดวยสองปจจยหลกไดแกปจจยดาน

พนธกรรมซงมยนทเกยวของมากกวาหนงยนและอกปจจยหนงทสาคญคอสงแวดลอมเชนอาหารสารเคม

รงสความเครยดพฤตกรรมการใชชวตการออกกาลงกายซงเปนปจจยทมอทธพลตอการแสดงออกของยน

นนๆ(gene-environmentinteraction)นอกจากนแลวความซบซอนของการแสดงออกอาจไมไดขนกบความ

สมพนธระหวางยนกบสงแวดลอมเพยงอยางเดยวยงไดรบอทธพลจากยนอนอกหลายๆยนทเขามาเกยวของ

อกดวย(gene-geneinteraction)

โรคพหปจจยพบไดบอยกวาโรคยนเดยวและสวนใหญใหผลในการรกษาทดกวาลกษณะทสาคญของ

โรคพหปจจยคอครอบครวทมคนเปนโรคจะมโอกาสเสยงเกดโรคซา(recurrencerisk)สงกวาประชากรทวไป

โดยทแบบแผนการถายทอดของโรคพหปจจยจะไมเปนไปตามกฎของเมนเดล ผทมการกลายพนธของยนท

เปนปจจยสมพนธกบการเกดโรคอาจไมจาเปนตองมการแสดงออกของโรคเสมอไป และความรนแรงในการ

แสดงออกของโรคในแตละบคคลกจะแตกตางกนออกไปขนกบอทธพลของสงแวดลอมการกลายพนธของยน

ทเกยวของกบโรคพหปจจยอาจเปนไดทงปจจยเสยงหรอปจจยปองกนเชนเดยวกบปจจยจากสงแวดลอมซง

เปนลกษณะทแตกตางไปจากโรคยนเดยวตวอยางโรคพหปจจยดงแสดงในตารางท1

พนธศาสตรของโรคทพบบอย(Genetics of Common Disorders)

กณฑล วชาจารย

4

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

40

ตารางท 1 แสดงตวอยางโรคพหปจจยความพการแตกาเนด โรคเรอรงในผใหญ

bull ภาวะหลอดประสาทไมปดbull ปากแหวงเพดานโหวbull โรคหวใจพการแตกาเนดbull โรคขอสะโพกหลดbull กระเพาะสวนปลายตบ(congenitalpyloricstenosis)

bull โรคเบาหวานbull โรคหลอดเลอดหวใจbull ความดนโลหตสงbull โรคหอบหดbull โรคจตเภทbull Alzheimerdisease

โรคพหปจจยสามารถแบงไดเปนสองกลมหลกไดแกquantitativeและqualitativetraits

1 Quantitative traitคอลกษณะทวดไดเปนคาตวเลขทงทางกายภาพและทางชวเคมเชนสวนสง

ความดนโลหตระดบสตปญญาระดบคอเลสเตอรอลในเลอดเปนตนอาจเรยกไดอกอยางวาลกษณะแบบตอ

เนอง(continuousvariation)โรคหรอภาวะทมยนเกยวของหลายยน(polygene)ในหลายตาแหนงยงมากจะ

ยงทาใหการกระจายของโรคมลกษณะเปนเสนโคงปกต(normaldistributioncurve)มากขนอยางไรกตาม

ยงมปจจยดานสงแวดลอมเขามามอทธพลตอการแสดงออกอกดวยตวอยางเชนสวนสงพบวาพอแมทมสวน

สงมากกวาคาเฉลยของประชากรทวไปมกจะมลกทมสวนสงนอยกวาคาเฉลยของพอแมแตมากกวาคาเฉลย

ของประชากรในทางกลบกนพอแมทเตยมกจะมลกทสงกวาคาเฉลยของพอแมแตกยงนอยกวาประชากรปกต

ทวไปปรากฏการณนเรยกวาldquoregressiontothemeanrdquo1ลกษณะแบบตอเนองนจะถอวาผปวยมความผด

ปกตเมอวดคาของลกษณะนนๆไดแตกตางจากคาเฉลยเกนกวา2เทาของคาเบยงเบนมาตรฐาน

2 Qualitative trait คอลกษณะพหปจจยทไมอาจจาแนกหรอวดคาออกมาไดเปนตวเลขหรออาจ

เรยกไดวาลกษณะแบบไมตอเนอง(discontinuousvariation)ซงโรคสวนใหญมกจะเปนความพการแตกาเนด

เชนปากแหวงเพดานโหวภาวะหลอดประสาทไมปดโรคหวใจพการแตกาเนดเปนตนทฤษฎในการเกดโรค

จะใชthresholdmodelคอประชากรทมความโนมเอยงทางพนธกรรม(geneticliability)สงกวาthreshold

จงจะเกดโรคดงแสดงในรปท1

รปท 1แสดงthresholdmodelภาพบนในประชากรทวไปพบวากลมทเกน threshold(ระบายสทบ)คอ

ประชากรทเสยงเกดโรคภาพลางญาตของผทเปนโรคมความโนมเอยงทางพนธกรรมมากขน ลกษณะของ

กราฟจะเลอนไปทางขวา ในขณะทเสน threshold อยทตาแหนงเดม ทาใหพนทใตกราฟของกลมเสยงทจะ

เกดโรคมมากขน

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

41

จากสมมตฐานตามthresholdmodelทาใหพบขอสงเกตของลกษณะการถายทอดโรคพหปจจยไดดงน

1 โอกาสเสยงเกดโรคซาเปนความเสยงเฉลยซงแตกตางกนไปแตละครอบครว

2 โอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวทมผเปนโรครนแรงมาก จะสงกวาในครอบครวทมผเปนโรค

ทรนแรงนอยกวาตวอยางเชนครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวสองขาง(bilateralcleftlip

andpalate)มโอกาสเสยงทจะมลกคนถดไปเปนโรคเชนเดยวกนสงกวาครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวง

ขางเดยว(unilateralcleftlip)

3 โอกาสเสยงเกดโรคซาในญาตทมความใกลชดทางสายเลอดกบผเปนโรค มากกวาญาตทความ

สมพนธทางสายเลอดหางออกไป

4 ถาหากมญาตใกลชดเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวโอกาสเกดโรคซากจะสงขนกวามญาต

เปนโรคเพยงคนเดยว

5 โรคทมอบตการณในประชากรทวไปสง โอกาสเสยงของการเกดโรคซาในญาตของผปวยจะนอย

กวาในโรคทมอบตการณตา

6 โรคทมอบตการณแตกตางกนระหวางเพศโอกาสเกดซาในครอบครวของผปวยเพศทมอบตการณ

นอยกวาจะสงกวาในเพศตรงขามตวอยางเชนpyloricstenosisพบเพศชายเปนโรคมากกวาเพศหญงดงนน

ครอบครวทมลกคนแรกเปนผหญงทเปนpyloricstenosisมโอกาสทลกคนถดไปจะเปนโรคสงกวาครอบครว

ทมลกชายคนแรกเปนโรค1

ในบทนจะยกตวอยางความพการแตกาเนดและโรคเรอรงซงเปนโรคพหปจจยทพบบอยไดแก ภาวะ

หลอดประสาทไมปดปากแหวงเพดานโหวโรคหวใจพการแตกาเนดโรคเบาหวาน

ภาวะหลอดประสาทไมปด (Neural tube defect) ภาวะหลอดประสาทไมปดเปนความพการแตกาเนดอยางรนแรงทพบไดบอยในมนษยโดยปกตหลอด

ประสาท(neuraltube)จะปดสนทภายใน28วนหลงจากปฏสนธอบตการณของภาวะนทวโลกแตกตางกน

ไปตามแตละเชอชาตภมประเทศเศรษฐานะและอายของมารดา2โดยทวไปอยระหวางประมาณ1ถง10

ตอ 1000การเกด3 ในหลายๆประเทศพบวาอบตการณและความชกของโรคลดลงหลงจากมการรณรงคเสร

มกรดโฟลก(folicacid)ในอาหารอยางกวางขวางภาวะหลอดประสาทไมปดแบงเปนสองกลมใหญๆคอan-

encephalyซงมความรนแรงมากทสดผปวยสวนใหญจะเสยชวตภายในไมกวนหลงคลอดและspinabifida

ซงมความรนแรงแตกตางกนออกไปตงแตspinabifidaoccultaซงพบเพยงความผดปกตของกระดกสนหลง

เทานนไปจนถงspinabifidaapertaทมmeningoceleหรอmyelomeningoceleรวมดวย4

ภาวะหลอดประสาทไมปดสวนใหญไมทราบสาเหตและเชอวาเกดจากพหปจจยสวนนอยเทานนทพบ

สาเหตทจาเพาะเชนamnioticbandssequenceสาเหตจากโรคยนเดยวเชนMeckel-Grubersyndrome2

โรคความผดปกตของโครโมโซมเชน trisomy 13 18 สารกอวรปไดแก carbamazepine valproaic acid

trimethoprimมารดาทเปนเบาหวานและควบคมระดบนาตาลไดไมดหรอขาดสารอาหารเชนกรดโฟลกวตา

มนบ12สงกะสเปนตน25-6

ปจจยดานพนธกรรมมผลตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปดโดยมหลกฐานทสนบสนนคอมคนเปน

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

42

โรคหลายคนในครอบครว(familialaggregation)ความเสยงเกดโรคซาในครอบครว(recurrencerisk)อย

ระหวางรอยละ2ถง5ซงสงกวาประชากรทวไป2ปจจบนมการศกษาถงยนทเกยวของกบการเกดภาวะหลอด

ประสาทไมปดทงในสตวทดลองและในมนษยมากกวา200ยน7-8สวนใหญมงศกษายนทเกยวของกบการเม

ตาบอลสมของกรดโฟลก โดยเฉพาะยนMTHFR ทมการศกษากนอยางกวางขวาง การกลายพนธของยน

MTHFRทาใหระดบการทางานของเอนไซม510-methylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR)ลดลง

สงผลใหไมสามารถนาtetrahydrofolateกลบมาใชใหมและรบกวนกระบวนการเปลยนhomocysteineไปเปน

methionineความแตกตางทางพนธกรรม(geneticvariation)ของยนMTHFRทพบบอยชนดหนงคอC677T

ซงพบไดประมาณรอยละ1ถง20ของประชากรพบวาจะเพมความเสยงตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปด9

นอกจากนยงมการศกษาในอดตเกยวกบปจจยดานสงแวดลอมตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปด พบวา

ระดบกรดโฟลกในซรมทนอยกวา200ไมโครกรมตอลตรในหญงตงครรภจะเพมความเสยงตอการเกดภาวะ

หลอดประสาทไมปดในลก4

จากความรเรองความสมพนธของระดบกรดโฟลกในซรมของมารดากบการเกดภาวะหลอดประสาท

ไมปดในลก ทาใหมการนากรดโฟลกมาใชในการปองกนภาวะหลอดประสาทไมปดอยางกวางขวางพบวา

ในหลายๆประเทศทมการผสมกรดโฟลกในอาหารมความชกของภาวะหลอดประสาทไมปดลดลง แตใน

ประเทศไทยยงไมมขอกาหนดหรอกฎหมายทบงคบใหมการเตมกรดโฟลกลงในอาหารการใหกรดโฟลกเสรม

ในขนาด400ไมโครกรมตอวนในหญงวยเจรญพนธกอนตงครรภอยางนอย1เดอนจนสนสดไตรมาสแรก(12

สปดาห)สามารถลดอบตการณการเกดภาวะหลอดประสาทไมปดไดแตถาหากมลกเปนโรคหนงคนแลวการ

ปองกนการเกดซาแนะนาใหเสรมกรดโฟลก4มลลกรมกอนตงครรภอยางนอย3เดอนจนสนสดไตรมาสแรก10

การวนจฉยภาวะหลอดประสาทไมปดกอนคลอดสามารถทาไดโดยการตรวจระดบalpha-fetoprotein

ในซรมของมารดาหรอในนาคราแตปจจบนไมเปนทนยมเนองจากไมมความจาเพาะการตรวจดวยคลนเสยง

ความถสง(ultrasonography)สามารถทาไดในหลายโรงพยาบาลและมความแมนยามากขนโดยเฉพาะan-

encephalyสามารถตรวจพบไดตงแตอายครรภ13สปดาหและมากกวารอยละ90ของspinabifidaตรวจ

พบไดในไตรมาสทสอง หากพบความผดปกตทรนแรงเชน anencephaly สามารถพจารณายตการตงครรภ

ไดสวนความผดปกตทไมรนแรงถงชวตกมารแพทยควรสงตวมารดาเพอมาคลอดในสถาบนทมความพรอม

ในการดแลทารกอยางตอเนองหลงคลอด ทารกทคลอดมาและมภาวะmyelomeningocele ตองไดรบการ

ดแลเปนพเศษโดยเฉพาะการดแลหลงคลอดเนนปองกนการแตกของถงหมกอน ปองกนการตดเชอปรกษา

ศลยแพทยระบบประสาทเพอผาตดแกไขโดยเรวทสด

ภาวะแทรกซอนทพบไดบอยในผปวยทมmyelomeningoceleไดแกhydrocephalusChiariIImal-

formation neurogenic bowelbladder การตดเชอทางเดนปสสาวะ และขอผดรปซงรวมถงเทาปก (club

foot)11เปนตนผปวยควรไดรบการตดตามพฒนาการและดแลโดยแพทยสหสาขาวชาไดแกกมารแพทยทารก

แรกเกดกมารแพทยระบบประสาทกมารแพทยสาขาเวชพนธศาสตรกมารแพทยโรคระบบทางเดนปสสาวะ

ศลยแพทยระบบประสาทศลยแพทยระบบทางเดนปสสาวะแพทยออรโธปดกสแพทยเวชศาสตรฟนฟฯลฯ

สงสาคญในการดแลรกษาผปวยคอการใหคาแนะนาในการปองกนการเกดซาในครรภถดไป

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

43

ปากแหวงเพดานโหว (cleft lipcleft palate) ปากแหวงเพดานโหวเปนหนงในความพการแตกาเนดทพบไดบอยมกพบในกลมประเทศกาลงพฒนา

มากกวาประเทศทพฒนาแลวมความสาคญตอคณภาพชวตของผปวยเพราะไมเพยงแคความเจบปวยทางกาย

ทจาเปนตองไดรบการผาตดแกไขและฟนฟหลายครงแตยงรวมไปถงภาพลกษณของผปวยและครอบครวท

เปดเผยตอสงคมทวไปจงสงผลตอสภาพจตใจทงของตวผปวยเองและครอบครวเปนอยางมากการเจรญพฒนา

ของรมฝปากเกดตงแตระยะเอมบรโอซงเปนระยะทตวออนเรมมการสรางอวยวะชวงทตวออนอายไดประมาณ

4-8สปดาหหลงปฏสนธจะเรมมการพฒนาของใบหนาโดยเฉพาะชองปากและจมกอยางรวดเรวเนอเยอสวน

frontonasalprominenceทอยบรเวณกงกลางซงประกอบดวยสวนยอยคอmedialและlateralnasalprocess

ซงจะเจรญไปเปนจมกและphiltrumสวนmaxillaryprocessบรเวณดานขางทง2ขางจะเจรญเปนสวนบน

ของแกมและสวนใหญของรมฝปากบน ในขณะทรมฝปากลางและแกมสวนลางจะเจรญมาจากmandibular

processทง2ขางการเจรญของเพดานปากจะเกดชากวาเลกนอยโดยมตนกาเนดมาจากprimarypalate

หรอmedianpalatineprocessทอยในแนวกงกลางและsecondarypalateซงเกดจากlateralpalatine

process ทง 2 ขางซงจะยนมาบรรจบกนในแนวกงกลางและเชอมตอกบ nasal septum และสวนหลงของ

primarypalateเกดเปนทงสวนของเพดานแขงและเพดานออนการเจรญของเพดานปากจะเรมขนประมาณ

ปลายสปดาหท5จนถงสปดาหท12โดยเฉพาะชวงสปดาหท6-9จะเปนชวงทสาคญทสด12-13ปากแหวงเกด

จากการทmedialnasalprocessไมสามารถเชอมตอกบmaxillaryprocessอาจเกดเพยงขางเดยวหรอทง

2ขางกไดถาหากมปากแหวงทงสองขางจะพบintermaxillarysegmentยนออกมาทางดานหนาปากแหวง

ตรงกงกลางพบไดนอยมากเกดจากmedialnasalprocessไมเชอมกนตรงกงกลางสวนเพดานโหวเกดจาก

การไมเชอมกนของlateralpalatineprocessอาจเกดเฉพาะเพดานออนหรอทงเพดานออนและเพดานแขง

กไดปากแหวงเพดานโหวมความรนแรงไดหลายระดบอาจพบปากแหวงหรอเพดานโหวเพยงอยางใดอยาง

หนงหรอพบรวมกนอาจเปนขางเดยว(unilateral)หรอ2ขาง(bilateral)กไดปากแหวงแบงเปนปากแหวง

สมบรณ(completecleftlip)รอยแหวงจะตอเนองถงรจมกหรอปากแหวงไมสมบรณ(incompletecleftlip)

รอยแหวงอยเฉพาะรมฝปากสวนเพดานโหวแบงเปนเพดานโหวชนดสมบรณ(completecleftpalate)รอย

แหวงเกดทงเพดานแขงและเพดานออนเพดานโหวชนดไมสมบรณ(completecleftpalate)สวนใหญรอย

แหวงจะเกดเฉพาะเพดานออน14

ขอมลจากองคการอนามยโลกพบวา ปากแหวงทงทมและไมมเพดานโหวรวมดวยโดยเฉลยพบอบต

การณประมาณ1ตอ700การเกดมชพ15ในประเทศไทยบวรศลปและคณะเคยทาการศกษาอบตการณของ

ปากแหวงเพดานโหวใน6จงหวดของประเทศไทยพบเฉลย162ตอ1000การเกดมชพ16ผปวยปากแหวง

เพดานโหวมกเปนเพศชายมากกวาเพศหญงระหวางรอยละ60ถง80ในขณะทเพดานโหวเพยงอยางเดยว

พบในเพศหญงมากกวาปากแหวงทเปนขางเดยวหรอunilateralcleftlipพบเปนขางซายมากกวาขางขวา17

สาเหตสวนใหญของปากแหวงเพดานโหวมกจะเกดขนเองไมเปนสวนหนงของกลมอาการ (isolated

or non-syndromic cleft lippalate) มเพยงสวนนอยทพบเปนสวนหนงของกลมอาการ (syndromic cleft

lip-palate)ปจจยททาใหเกดปากแหวงเพดานโหวมทงปจจยดานพนธกรรมซงมยนทเกยวของมากมายเชน

TGFA TGFB3 IRF6 MSX1 MTHFRเปนตน18และอทธพลจากสงแวดลอมซงสงผลตอการแสดงออกของ

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

44

ยนไดแกมารดาสบบหรหรอดมแอลกอฮอลภาวะทมารดามอณหภมกายสงระหวางตงครรภภาวะขาดสาร

อาหารบางชนดเชนวตามนกรดโฟลกสงกะสวตามนบ6ยาทมารดาใชระหวางตงครรภเชนยาสเตยรอยด

ยารกษาสวทมสวนประกอบของretinoidยากนชกเชนphenytoinphenobarbitalbenzodiazepineหรอยา

เคมบาบดmethotrexateเปนตน19-22

การดแลผปวยปากแหวงเพดานโหวไมไดสนสดแคการผาตดแกไขผดแลไมสามารถทาไดเพยงสาขา

วชาชพใดเพยงวชาชพเดยวเทานนจาเปนตองมทมสหสาขาวชาชพประกอบดวยแพทยเฉพาะทางเชนกมาร

แพทยแพทยเวชพนธศาสตรศลยแพทยตกแตงแพทยโสตศอนาสกจตแพทยแพทยเวชศาสตรฟนฟนอก

เหนอจากแพทยแลวยงตองอาศยความรวมมอจากทมสหสาขาวชาอนๆไดแกทนตแพทยจดฟนพยาบาล

นกอรรถบาบด นกสงคมสงเคราะห เปนตน การดแลผปวยกลมนตองตดตามอยางตอเนองในระยะยาว สง

สาคญในการดแลผปวยปากแหวงเพดานโหวคอ การใหคาปรกษาทางพนธศาสตร โดยเฉพาะโอกาสเกดซา

ในบตรคนถดไป ครอบครวควรไดรบขอมลและคาแนะนาทเหมาะสม เพอวางแผนครอบครว เตรยมพรอม

สาหรบโอกาสเสยงทจะมบตรปากแหวงเพดานโหวเกดขนอกโอกาสเสยงเกดโรคซาดงแสดงในตารางท222

ตารางท 2 แสดงโอกาสเสยงเกดปากแหวงเพดานโหว หรอเพดานโหวเพยงอยางเดยวซาใน

ครอบครว ดดแปลงจาก เอกสารอางองท 32ความสมพนธ รอยละของโอกาสเสยงเกดซา

ปากแหวงทพบหรอไมพบรวมกบเพดานโหว

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงขางเดยว 2-3

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวขางเดยว 4

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหว2ขาง 5-6

bull มลกเปนปากแหวงเพดานโหว2คน 10

bull พอหรอแมทเปนปากแหวงเพดานโหวและมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวดวย

10

bull พอหรอแมเปนปากแหวงเพดานโหว 4

เพดานโหวเพยงอยางเดยว

bull ลกคนแรกเปนเพดานโหว 2-3

bull พอหรอแมเปนเพดานโหว 4

โรคหวใจพการแตกาเนด Congenital heart diseases โรคหวใจพการแตกาเนดเปนความพการแตกาเนดทพบบอยทสดและเปนสาเหตอนดบตนๆของการ

เสยชวตในเดกอายนอยกวา1ปโรคหวใจพการแตกาเนดแบงไดเปนสองกลมกลมทเปนสวนหนงของกลม

อาการ หรอ syndromic congenital heart disease และกลมทพบเพยงความผดปกตของหวใจเพยงอยาง

เดยวหรอ non-syndromic congenital heart diseaseปจจยดานสงแวดลอมททาใหเกดโรคหวใจพการแต

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

45

กาเนด เชนการตดเชอหดเยอรมนตงแตในครรภทาใหเกดpatentductusarteriosusมารดาไดรบสารกอ

วรปเชนlithiumทาใหเกดEbsteinrsquosanomalyมารดาไดรบยาหรอสารทเปนอนพนธของวตามนเอหรอยากน

ชกเชนdilantinมารดาทเปนเบาหวานหรอSLEเปนตนสวนปจจยดานพนธกรรมพบวามยนทเกยวของกบ

กระบวนการเจรญพฒนาของหวใจมากมายมรายงานการศกษาอยางนอย40ยนทเกยวของกบความพการแต

กาเนดของหวใจซงจะถกปรบแตงการแสดงออกดวยปจจยจากสงแวดลอมดงเชนMTHFRpolymorphisms

อาจเปนสาเหตใหเกดหวใจพการแตกาเนด ถามปจจยเสยงอนเชนมารดาทสบบหร ภาวะ hyperhomocys-

teinemia หรอภาวะขาดสารอาหารบางชนดเปนตน23 กลไกความผดปกตทเกยวของกบยนเหลานไดแก 1)

ectomesenchymaltissuemigrationabnormalitiesทาใหเกดความผดปกตชนดconotruncalmalformations

และความผดปกตของ aortic arch 2) intracardiac blood flowdefects เปนสาเหตของความผดปกตของ

ผนงกนหองหวใจและการอดกนทางออกของหวใจทงซายและขวา3)celldeathabnormalitiesเกดความ

ผดปกตของผนงกนหองหวใจและลนหวใจ4)extracellularmatrixabnormalitiesสงผลใหเกดความผดปกต

ของatrioventricularcanal5)abnormaltargetedgrowthเปนสาเหตของpartialหรอtotalanomalous

pulmonaryvenousreturnและcortriatriatum6)ความผดปกตของsitusและloopingเกดการกลบดาน

ซายขวาของหวใจ24โดยทความผดปกตของหวใจจากintracardiacbloodflowdefectsนนพบโอกาสเกดซา

สงกวาความผดปกตชนดอนๆ24

โรคหวใจพการแตกาเนดชนดnon-syndromicมโอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวสงกวาประชากร

ทวไปประมาณรอยละ2และยงพบอกวามารดาทเปนโรคหวใจพการแตกาเนดมความเสยงทจะมลกเปนโรค

มากกวาบดาทเปนโรคซงอาจเปนผลจากmaternalinheritanceimprintingหรอปจจยดานสงแวดลอมของ

มารดาระหวางตงครรภแตยงขาดขอมลทยนยนชดเจน23

โรคเบาหวาน (Diabetes Mellitus) โรคเบาหวานชนดพงอนซลนหรอtype1diabetesmellitusเปนโรคพหปจจยทพบบอยในคนผวขาว

สวนในคนเอเชยพบคอนขางนอยมปจจยทางพนธกรรมมาเกยวของอยางมากโอกาสเสยงเกดเบาหวานชนดพง

อนซลนในแฝดไขใบเดยวกน(monozygotictwins)ประมาณรอยละ40สวนแฝดตางไข(dizygotictwins)นน

พบไดนอยกวาโอกาสเกดซาของโรคเบาหวานชนดพงอนซลนในครอบครวโดยเฉลยประมาณรอยละ7สาเหต

สวนใหญเกดจากภาวะภมคมกนทาลายβcellในตบออนซงมความเกยวของกบHLAclassIIทมการศกษาอยางกวางขวางไดแกHLADRและDQพบวาในheterozygoteDR3DR4จะเพมความเสยงมากขนสวนHLA

DQพบวาทกรดอะมโนตาแหนงท57หากเปนasparticacid(แทนทจะเปนalaninevalineหรอserine)จะ

เปนปจจยปองกนทาใหความเสยงตอการเกดโรคลดลง4ในคนเอเชยพบวามความสมดลกนระหวางDRB1ซง

เพมความเสยงตอการเกดโรคและDQB1ทเปนปจจยปองกนการเกดโรคจงทาใหพบอบตการณของเบาหวาน

ชนดพงอนซลนนอยกวาคนผวขาว25

นอกจากปจจยทางดานพนธกรรมทเกยวของกบการเกดเบาหวานชนดพงอนซลนแลว ปจจยดานสง

แวดลอมทมผลตอการเกดภมคมกนทาลายβcellในตบออนและเกดภาวะขาดอนซลนตามมาไดแกการตดเชอไวรสเชนหดเยอรมนenterovirusการไดรบglutenไนเตรต(nitrate)ภาวะขาดวตามนดเปนตน26

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

46

โรคเบาหวานชนดไมพงอนซลนหรอ type2diabetesmellitus เกดจากการหลงหรอการตอบสนองตอ

อนซลนทผดปกตไปพบมากกวาชนดพงอนซลนถงรอยละ90และพบภาวะนสงขนในเดกอวนเชอวามสาเหต

จากพหปจจยเชนเดยวกนกบเบาหวานชนดพงอนซลนปจจบนพบวามยนทเกยวของมากมายเกอบ40ยนยนท

มความสมพนธกบโรคอยางชดเจนและมการศกษามากมายกอนหนานคอTCF7L2พบวาผ ทมpolymorphism

ของTCF7L2ชนดทเพมความเสยงตอการเกดเบาหวานชนดไมพงอนซลนนนมความเสยงเกดโรคมากกวาคน

ทวไปประมาณ15ถง25เทานอกจากนยงมยนทเกยวของอนๆอกเชนPPARG KCNJ11อยางไรกตามยงม

ปจจยอนทมาเกยวของไดแกเพศพบผ ปวยเบาหวานชนดนในเพศหญงมากกวาเพศชายปจจยดานสงแวดลอม

เชนอาหารการออกกาลงกายและความอวนกลวนมสวนทาใหเกดโรคเชนเดยวกน427

สรป โรคพหปจจยเปนโรคทพบบอยและเปนปญหาสาธารณสขทสาคญในปจจบนเนองจากเปนโรคเรอรงโดย

มสาเหตจากปจจยดานพนธกรรมรวมกบสงแวดลอมซงอาจจะเปนปจจยปองกนหรอปจจยเสยงตอการเกดโรค

กไดโดยทความรนแรงของโรคจะแตกตางกนออกไปและโอกาสเกดโรคซาในครอบครวจะสงขนเนองจากมปจจย

ดานพนธกรรมเขามาเกยวของดวย

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

47

เอกสารอางอง 1 TurnpennyPDEllardSPolygenicandmultifactorialinheritanceInTurnpennyPDEllardSEditorsEmeryrsquosElementsof

MedicalGenetics12thedLondonChurchillLivingstone2005p137-462 PadmanabhanREtiologypathogenesisandpreventionofneuraltubedefectsCongenitAnom(Kyoto)200646(2)55-673 AuKSAshley-KochANorthrupHEpidemiologicandgeneticaspectsofspinabifidaandotherneuraltubedefectsDev

DisabilResRev201016(1)6-154 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFGeneticsofCommonDisorderswithComplexInheritanceInNussbaumRLMcInnes

RRWillardHFEditorsThompsonampThompsonGeneticsinMedicine7thedPhiladelphiaSaunders2007p151-745 CoppAJGreeneNDGeneticsanddevelopmentofneuraltubedefectsJPathol2010220(2)217-306 DeMarcoPMerelloEMascelliSCapraVCurrentperspectivesonthegeneticcausesofneuraltubedefectsNeuroge-

netics20067(4)201-217 BassukAGKibarZGeneticbasisofneuraltubedefectsSeminPediatrNeurol200916(3)101-108 GreeneNDStanierPCoppAJGeneticsofhumanneuraltubedefectsHumMolGenet200918(R2)R113-299 BottoLDYangQ510-MethylenetetrahydrofolatereductasegenevariantsandcongenitalanomaliesaHuGEreviewAm

JEpidemiol2000151(9)862-7710 De-RegilLMFernaacutendez-GaxiolaACDowswellTPentildea-RosasJPEffectsandsafetyofpericonceptionalfolatesupplemen-

tationforpreventingbirthdefectsCochraneDatabaseofSystematicReviews2010Issue10ArtNoCD007950DOI10100214651858CD007950pub2

11 WichajarnKKiatchoosakunPJirapradittha J Ratanasiri T SaksiriwutthoPLong-termoutcomeofpatientswithmyelome-ningoceleinatertiarycarecenterinnortheasternThailandThaiJPediatr20165542-9

12 MooreKLPersaudTVNThepharyngealApparatusInMooreKLPersaudTVNeditorsTheDevelopingHumanClinicalOrientedEmbryologyPhiladelphiaSaundersElsevier2008p159-95

13 DixonMJMarazitaMLBeatyTHMurrayJCCleftlipandpalateunderstandinggeneticandenvironmentalinfluencesNatRevGenet201112(3)167-78

14 MuenkeMThepitthecleftandthewebNatGenet200232(2)219-2015 MosseyPCastilliaEGlobalregistryanddatabaseoncraniofacialanomaliesGenevaWorldHealthOrganization2003

p85-916 บวรศลปเชาวนชนผกาพรรณเกยรตชสกลบรรณาธการคมออบตการณสาเหตการปองกนภาวะปากแหวงเพดานโหวและความ

พการแตกาเนดของศรษะและใบหนาทาความรจกทราบสาเหตอบตการณและการปองกนขอนแกนโรงพมพคลงนานาวทยา255417 FraserFCThegeneticsofcleftlipandcleftpalateAmJHumGenet197022(3)336-5218 MosseyPALittleJMungerRGDixonMJShawWCCleftlipandpalateLancet2009374(9703)1773-8519 LittleJCardyAMungerRGTobaccosmokingandoralcleftsameta-analysisBullWorldHealthOrgan200482(3)213-820 LeiteICPaumgarttenFJKoifmanSChemicalexposureduringpregnancyandoralcleftsinnewbornsCadSaudePublica

200218(1)17-3121 WehbyGLMurrayJCFolicacidandorofacialcleftsareviewoftheevidenceOralDis201016(1)11-922 FirthHVHurstJACleftlipandpalateInFirthHVHurstJAeditorsOxfordDeskReferenceClinicalGeneticsNewYork

OxfordUniversityPress2005p74-723 WesselsMWWillemsPJGeneticfactorsinnon-syndromiccongenitalheartmalformationsClinGenet201078(2)103-2324 HuangJBLiuYLSunPWLvXDDuMFanXMMolecularmechanismsofcongenitalheartdiseaseCardiovascPathol

201019(5)e183-9325 ParkYEisenbarthGSGeneticsusceptibilityfactorsofType1diabetesinAsiansDiabetesMetabResRev200117(1)2-1126 AkerblomHKVaaralaOHyoumltyHIlonenJKnipMEnvironmentalfactorsintheetiologyoftype1diabetesAmJMed

Genet2002115(1)18-2927 ImamuraMMaedaSGeneticsoftype2diabetestheGWASeraandfutureperspectivesEndocrJ201158(9)723-39

2

สารบญ

1 อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย 5

(Advanced Molecular Genetics to Pediatric Practice)

ศพญดรกญญาศภปตพร

ศนพวรศกดโชตเลอศกด

2 แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม 11

(Patterns of Genetic Transmission)

อนพกณฑลวชาจารย

3 เซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต 21

(Cytogenetics และ Chromosomal Disorders)

ผศพญอจฉราเสถยรกจการชย

4 พนธศาสตรของโรคทพบบอย 39

(Genetics of Common Disorders)

อนพกณฑลวชาจารย

5 โรคพนธกรรมเมตาบอลก 48

(Inherited metabolic disorders)

ศพญพรสวรรควสนต

6 โรคบกพรองทางเมตาบอลสมของคารโบไฮเดรต 62

ผศนพนธวชรวฒนวจารณ

อนพกณฑลวชาจารย

7 โรคทบกพรองในเมตาบอลสมของกรดอะมโน 77

(Defects in Metabolism of Amino Acids)

รศคลนกนพสทธพงษปงคานนท

3

8 โรคพนธกรรมเมตาบอลกของกรดไขมน 90

นธวชรวฒนวจารณ

9 ความผดปกตแตกาเนดของขอ 101

(Arthrogryposis)

รศคลนกนพสทธพงษปงคานนท

10 Approach to Dysmorphic Children 106

รศดรพญกญญาศภปตพร

ศนพวรศกดโชตเลอศกด

11 ความพการแตกาเนดและสารกอวรป 116

(Birth Defects amp Teratogenesis)

พอรศมหทธนากมลศลป

12 การตรวจกรองทารกแรกเกด (Newborn Screening) 128

ศาสตราจารยแพทยหญงพรสวรรควสนต

13 การประเมนทางพนธศาสตรในเดกทมพฒนาการชาปญญาออน 141

(Genetic Evaluation of Developmental DelayMental Retardation)

พญกตวรรณโรจนเนองนตย

ศพญดวงฤดวฒนศรชยกล

14 ความพการบนใบหนาและกะโหลกศรษะ 152

รศพญดรกญญาศภปตพร

ศนพวรศกดโชตเลอศกด

15 โรครอยตอกะโหลกศรษะปดกอนกาหนด 157

(Craniosynostosis)

ผศพญอจฉราเสถยรกจการชย

ศพญพรสวรรควสนต

4

16 การวนจฉยกอนคลอด(Prenatal diagnosis) 170

พอรศมหทธนากมลศลป

17 Genetic Aspects of Growth Failure 180

ผศพญอจฉราเสถยรกจการชย

5

1บทนา ความกาวหนาทงทางดานพนธศาสตรชวโมเลกลการจดการขอมลดานชวภาพและชวสถตไดทาให

การประยกตใชความรตางๆดานพนธศาสตรในทางการแพทยเปนไปไดมากขนขอมลมหาศาลและเทคโนโลย

ทไดจากโครงการถอดรหสพนธกรรมของมนษยนาไปสวทยาการทางดานจโนมซงไดเรมเคลอนยายจากการ

วจยในหองปฏบตการมาสการดแลผปวยในเวชปฏบตการทดสอบทางพนธกรรมเพอวนจฉยโรคตรวจพาหะ

ทานายโอกาสเสยงตอการเกดโรคไดถกนามาใชในหลายประเทศเพอเพมประสทธภาพในการดแลรกษาผปวย

นอกจากน องคความรทางดานการแพทยไดรบการปรบเปลยนและพฒนาไปสแนวทางการปองกนโรค และ

การดแลรกษาแบบเฉพาะบคคลมากขน และมความเปนไปไดวา อกไมนาน การรกษาดวยวธการทางพนธ

ศาสตรเชนวธการดานยนบาบดการดดแปลงแกไขพนธกรรมในเซลลตนกาเนดเปนตนอาจจะถกนามาใช

จรงในทางคลนก

องคความรใหมทางพนธศาสตรทกาลงมผลกระทบอนเปนประโยชนตอเวชปฏบตของกมารแพทยใน

ปจจบนหรอในอนาคตอนใกลสามารถสรปไดดงน

1 การวนจฉยเทคนคทางอณพนธศาสตรไดมการพฒนาอยางตอเนองและกาวหนาไปอยางรวดเรว

โดยในปคศ1970sเทคนคหลกทใชคอSouthernblotandrestrictionenzymedigestion ป1980s

Polymerasechainreaction(PCR)ป1990sDNAsequencing ป2000sMicroarrayและในปคศ

2010มเทคนคใหมคอNext-GenerationSequencing(NGS)ซงประกอบดวยexomesequencing(1)และ

genomesequencing(2)

Exomesequencingหมายถงการหาลาดบเบสในexonทงหมดของทกยนทงนมนษยมลาดบเบสใน

exonทงหมดประมาณรอยละ2ของgenomeนนคอhumanexomeมขนาดประมาณ60ลานคเบสสวน

genomesequencingหมายถงการหาลาดบเบสทงหมดในจโนมโดยจโนมมนษยมประมาณ3พนลานคเบส

เทคนคNGS นสามารถนามาใชในการหาปจจยทางพนธกรรมทเกยวของกบโรคไดโดยเฉพาะอยางยงโรค

อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย(Advanced Molecular Genetics in Pediatric Practice)

กญญา ศภปตพร

วรศกด โชตเลอศกด

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

6

พนธกรรมทเกดจากยนเดยว(singlegenedisorders)ไมวาโรคนนจะพบนอยเพยงใดหรอองคความรเกยว

กบพยาธกาเนดยงไมทราบแนชด

นอกจากนเทคนคนยงอาจนามาใชกบการตรวจวนจฉยกอนคลอดเพอหาโรคพนธกรรมทเกดจากยน

เดยวทไมมสมาชกอนในครอบครวเปนมากอน[เทยบไดกบการตรวจโครโมโซม(karyotyping)เพอหาโรคท

เกดจากความผดปกตของโครโมโซม(chromosomaldisorders)ททากนอยในปจจบน

ความสาเรจในการนาเทคนคwholegenomesequencing(การหาลาดบเบสทงจโนม)และexome

sequencing(การหาลาดบเบสเฉพาะสวนทสรางโปรตน)มาใชในการศกษาโรคทางพนธกรรมซงนาไปสการ

คนหายนใหมทมสวนเกยวของกบการเกดโรคทางพนธกรรมบางชนดไดสาเรจ ยกตวอยางเชน กลมอาการ

Miller(3) กลมอาการ Kabuki(4) โรคกระดกหกงาย osteogenesis imperfect(5) ภาวะทพบวามหนปนเกาะท

เสนเลอดแดง(6)เปนตน

ยงมโรคหรอความผดปกตอกมากมายทมสาเหตหรอเกดจากปจจยทางพนธกรรมทจาเปนตองไดรบ

การศกษาวจยเพอหายนทเกยวของโดยเฉพาะโรคหรอความผดปกตทพบบอยไดแกโรคเบาหวานความผด

ปกตของระดบไขมนในเลอดโรคภมตานทานตนเองโรคมะเรงและโรคทางจตเวชเปนตนเทคโนโลยดานจ

โนมโดยการศกษาwholegenomeassociationสามารถนามาใชหายนทเกยวของได(7)การคนพบยนทเปน

สาเหตของโรคและการศกษาตอเนองถงกลไกการเกดโรค จะชวยนาทางใหสามารถพฒนาการดแลรกษาผ

ปวยเหลานได

อยางไรกตามยงมขอจากดในดานคาใชจายซงในปจจบนราคาอยในหลกหลายหมนบาทตอ1exome

นอกจากนยงมขอจากดในการพยากรณความรนแรงของโรคจากเพยงขอมลการกลายพนธและการประยกต

ใชกบโรคในกลมพหปจจย(multifactorialdisorders)ยงมขอจากด

2 การปองกน นอกจากการวนจฉยกอนคลอด (Prenatal Diagnosis) หรอการคดเลอก ตวออน

(PreimplantationGeneticDiagnosisPGD)ดวยเทคนคทางอณพนธศาสตรตลอดจนการปองกนความพการ

แตกาเนดดวยวตามนโฟลกแลวความกาวหนาอกดานหนงคอเภสชพนธศาสตร(Pharmacogenetics)การ

ศกษาวจยทผานมาพบวาปจจยทางพนธกรรมมสวนเกยวของอยางสาคญในการทานายการเกดผลขางเคยง

หรอประสทธภาพของยาในการรกษาความแตกตางของยนทสรางเอนไซมซงทาหนาทในกระบวนการเมตา

บอลสมของยา(drug-metabolizingenzymes)อาจจะทาใหยาหรอสารเมตาบอไลต(reactivemetabolite)ม

ระดบทแตกตางกนในแตละบคคลนอกจากนยนทสรางโปรตนททาหนาทในระบบภมคมกนของรางกายโดย

เฉพาะยนในกลมmajorhistocompatibility complexclass Iมความเกยวของกบการเกดผลขางเคยงจาก

การใชยาบางชนด(8) ตวอยางของปจจยทางพนธกรรมดงกลาวทไดรบการศกษาวจยมาอยางตอเนองและม

ประโยชนทจะนามาใชในทางคลนกดงแสดงในตารางท1

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

7

ตารางท 1 ลกษณะทางพนธกรรมทนามาใชในการทานายการเกดผลขางเคยงจากการใชยา8

ยนหรอแอลลล ยาทเกยวของ

TPMT(thiopurine S-methyltransferase) 6-Mercaptopurine

UGT1A1(UDP-glucuronosyltransferase) Irinotecan

HLA-B5701 Abacavir

HLA-B1502 Carbamazepine

HLA-B5801 Allopurinol

ในปจจบนมยาหลายตวทองคการอาหารและยาของหลายประเทศไดกาหนดหรอแนะนาใหมการตรวจยน

กอนการใหยาเพอเปนขอมลในการปองกนการเกดผลขางเคยงทรนแรงโดยตวอยางยาทสาคญไดแกcarba-

mazepine(9)และallopurinolขอจากดเปนเรองของคาใชจายและระยะเวลาในการตรวจยนกอนการใหยา

3 การรกษา ความรทางพนธศาสตรไดถกนามาประยกตใชกบการดแลรกษาผปวยมากขนเรอยๆ

ตวอยางทเหนไดชด คอ การทดสอบทางพนธกรรม ไมวาจะเปนการยนยนการวนจฉยโรคทางพนธกรรมท

ปรากฏในทารก เดกหรอผใหญการประเมนความเสยงของการมบตรทมความผดปกตทางพนธกรรมการ

บงชถงความเสยงตอการเกดโรคบางอยางในอนาคตและการทานายการตอบสนองตอยาในแตละบคคล(9-12)

เปาหมายหลกอกประการหนงของการนาความรทางดานพนธศาสตรมาประยกตใชในทางการแพทย

คอการรกษาโรคกลยทธทางพนธศาสตรการแพทยทไดรบการศกษาวจยและมความเปนไปไดในการนามาใช

ในการรกษาโรคทเกดจากความผดปกตทางพนธกรรมประกอบดวยการใชเซลลตนกาเนดจากเซลลรางกาย

(somatic stem cells) เทคนคการสงถายยน (gene transfer)หรอยนบาบด การดดแปลงแกไขพนธกรรม

ดเอนเอ(DNAmodification)การดดแปลงสารอารเอนเอ(RNAmodification)และการใชเซลลตนกาเนดจาก

เซลลตวออน(embryonicstemcells)เปนตน(13)

โรคทางพนธกรรม เกดจากความผดปกตของสารพนธกรรมซงอาจจะไดรบการถายทอดจากรนสรน

หรอเกดขนทนทหลงจากการปฏสนธดงนนการปองกนการเกดโรคทางพนธกรรมชนดนอยางไดผลจงมความ

เปนไปไดนอยการพฒนาการรกษาโรคหรอความผดปกตทางพนธกรรมจงมความสาคญและจาเปนการนา

ความรและเทคโนโลยทางพนธศาสตรและชวโมเลกลรวมทงเซลลตนกาเนดมาประยกตใชในการดแลรกษาผ

ปวยอาจจะเปนหนทางหนงทนาไปสการรกษาหรอบรรเทาอาการของโรคหรอความผดปกตทางพนธกรรมท

ยงไมมหนทางรกษาได

ความสาเรจของการรกษาโรคทางพนธกรรมบางชนดสามารถกระทาไดโดยการปลกถายไขกระดก

อยางไรกตามปจจยจากดทสาคญคอการหาผใหเซลลตนกาเนดเมดเลอดซงมลกษณะทางพนธกรรมทเขากน

ไดกบผปวย การพฒนาเทคโนโลยทางดานการสรางเซลลตนกาเนดจากเซลลรางกายไดเปดโอกาสใหมการ

สรางแหลงเซลลตนกาเนดทสามารถถกนามาใชเพอลดขอจากดดงกลาว

การศกษาวจยทผานมาไดแสดงใหเหนถงศกยภาพของเทคโนโลยการสรางเซลลตนกาเนด และการ

ดดแปลงแกไขพนธกรรมทจะนามาใชในการรกษาโรคในอนาคตไดโดยเฉพาะโรคทางพนธกรรมทรนแรงและ

จาเปนตองไดรบการรกษาโดยการปลกถายไขกระดกเชนโรคWiskott-Aldrichsyndrome(WAS)เปนโรคทาง

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

8

พนธกรรมทถายทอดในลกษณะยนดอยทอยบนโครโมโซมXผปวยทเปนWASจะมภาวะภมคมกนบกพรอง

ระดบเกรดเลอดตาผนคนและมแนวโนมทจะเกดภาวะภมตานทานตนเองและมะเรงบางชนดถาผปวยไมได

รบการรกษาโดยการปลกถายไขกระดก ผปวยสวนใหญจะเสยชวตภายในอาย 10 ปจากภาวะการตดเชอท

เปนบอยครงเลอดออกงายหรอจากภาวะภมตานทานตนเอง(14)หรอโรคX-linkedadrenoleukodystrophy

(X-ALD)เปนโรคทางพนธกรรมทมการถายทอดในลกษณะดอยบนโครโมโซมX(X-linkedrecessive)เกด

จากการกลายพนธของยนABCD1 ซงทาหนาทสรางโปรตนทอยบนเยอหมเพอรออกซโซม (peroxisomal

membrane)เปนโปรตนทอยในกลมของATP-bindingcassettetransportersuperfamily(15)การกลายพนธ

ดงกลาวทาใหโปรตนไมสามารถทาหนาทไดตามปกตลกษณะอาการทพบบอยทสดในเดกทเปนX-ALDคอ

อาการทางสมองทเรยกวาcerebraladrenoleukodystrophyอายทเรมแสดงอาการอยในชวง4ถง8ปอาการ

เรมแรกมกจะมาดวยลกษณะอาการคลายคลงกบสมาธส น(attentiondeficithyperactivitydisorder)หรอพบ

มปญหาการเรยนในดานอนๆความผดปกตทางระบบประสาทจะเปนรนแรงมากขนเรอยๆจนกระทงผปวย

ไมสามารถชวยเหลอตนเองไดสวนใหญภายใน3ปนบจากทเรมมอาการ(16)

การพฒนาความรและเทคโนโลยการแกไขดดแปลงสารพนธกรรมอยางตอเนองไดนาไปสการสราง

นวตกรรมการตดตอพนธกรรมและทาใหเพมโอกาสและความเปนไปไดของการรกษาโรคทางพนธกรรมโดย

ยนบาบด(genetherapy)เทคโนโลยทเรมเขามามบทบาทสาคญและไดรบความสนใจเพมขนเปนอยางมาก

เนองจากมศกยภาพทจะนามาประยกตใชในการแกไขความผดปกตทางพนธกรรมไดอยางมประสทธภาพและ

ปลอดภยคอเทคโนโลยดานzincfingernucleases(ZFNs)(17-18)ZFNsเกดจากการนาสวนของDNA-binding

domainของzincfingerproteins(ZFPs)ทไดรบการดดแปลงมาเชอมตอกบสวนของnonspecificcleavage

domainของrestrictionenzymeFoxIZFPsสามารถตดสวนของสารพนธกรรมดเอนเอในตาแหนงทตองการ

ไดโดยอาศยคณสมบตของzinc fingerdomainทถกออกแบบใหสามารถจบสวนของดเอนเอในตาแหนง

เฉพาะ(sequencespecific)และสามารถตดสวนของดเอนเอทาใหเกดDNAdouble-strandbreaks(DSBs)

โดยอาศยสวนของ FoxIcleavagedomainการเกดDSBsจะกระตนขบวนการhomologousrecombination

(HR) ซงเปนขบวนการปกตของเซลลทใชในการซอมแซมสารพนธกรรม ดเอนเอ (DNA repair) เมอมการ

ทาลายสารพนธกรรมเกดขนในเซลล (DNAdamage)ดงนนZFNsสามารถถกออกแบบใหตดสวนของด

เอนเอในบรเวณเปาหมายทตองการ(genetargeting)ทาใหเกดDSBsซงจะกระตนใหเซลลเกดขบวนการ

HRระหวางตาแหนงเปาหมายทมDSBsดงกลาวกบdonorDNAซงเปนสวนของhomologousDNAทได

รบการใสเขาไปในเซลลพรอมกบZFNsทาใหเกดการแกไขความผดปกตทางพนธกรรมตามทตองการได

ความรและวทยาการดานเซลลตนกาเนด(stemcells)กไดรบการพฒนามาอยางตอเนองเชนกนซง

การสรางเซลลกาเนดเปนความหวงอยางหนงของมนษยชาตทสามารถนาไปสการรกษาโรคเรอรงทปจจบน

ยงไมมวธรกษาใหหายไดการพฒนาศาสตรแขนงนไดนาไปสนวตกรรมใหมคอการสรางเซลลตนกาเนดจาก

เซลลรางกาย(somaticcells)ของผปวยเรยกเซลลดงกลาวนวาinducedpluripotentstem(iPS)cells

Induced Pluripotent Stem cells หรอ iPS cells เปนเซลลตนกาเนดชนดหนงทสรางขนจากเซลล

รางกาย(adultsomaticcells)โดยการทาใหมคณสมบตpluripotencyคลายคลงกบEScells(self-renewal

และdifferentiation)ในปจจบนความกาวหนาในการreprogrammingจากsomaticcellsใหมคณสมบตเขา

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

9

ใกลpluripotentstemcellsนนสามารถทาในเซลลรางกายของมนษย(humansomaticcells)ไดสาเรจ(19)

เทคโนโลยการสราง iPS cells จากเซลลรางกายมนษยไดเปดโอกาสใหมการพฒนาการวจยเพอสรางเซลล

ตนกาเนดทเฉพาะกบผปวย(diseaseorpatient-specific)นอกจากนการสรางiPScellsไมตองใชตวออน

(embryos)จงมความเหมาะสมทจะนามาใชในอนาคตเมอคานงถงขอกาหนดทางกฎหมายและจรยธรรม

ดงนนความคดในการประยกตใชการแกไขการกลายพนธในการรกษาโรคทมความผดปกตทางพนธกรรม

ในมนษยโดยวธเซลลบาบด (cell therapy)รวมกบวทยาการดานstemcellsมความเปนไปไดซงไดรบการ

พสจนในเวลาตอมาโดยงานศกษาวจยในโรคFanconianemiaซงเปนโรคทางพนธกรรมทเกดจากยนดอยบนออ

โตโซมเปนตวอยางของการสรางเซลลตนกาเนดทเฉพาะกบผปวยและเปนเซลลทไดรบการแกไขหรอดดแปลง

ทางพนธกรรมใหสามารถสรางโปรตนทขาดหายไปได(disease-correctedandpatient-specific)(20)

มโรคทางพนธกรรมหลายโรคทในปจจบนยงไมมหนทางรกษา หรอมขอจากด ทาใหการรกษาไมม

ประสทธภาพเทาทควรการนาเทคโนโลยทงทางดานการดดแปลงแกไขทางพนธกรรมเชนเทคนคการแกไข

การกลายพนธโดยวธ zinc finger nuclease เปนตน และเซลลตนกาเนดมาใชเพอศกษาและพฒนาวธการ

รกษาโรคดงกลาวใหไดผล อาจจะนาไปสการพฒนาองคความรและเทคโนโลยทางดานการดดแปลงแกไข

พนธกรรมในเซลลทไดจากผปวยตลอดจนถงการเหนยวนาเซลลรางกายทไดรบการแกไขการกลายพนธแลว

ใหกลายเปนiPScellsซงมคณสมบตในการเจรญพฒนาเปนเซลลหรอเนอเยอทตองการและสามารถนากลบ

มาใชรกษาผปวยได

บทสรป การกาเนดของนวตกรรมในดานการวนจฉยการรกษาโรคทางพนธกรรมทงการตดตอแกไขพนธกรรม

และการสรางเซลลตนกาเนดและการปองกนเปนตวอยางของการประสบความสาเรจในการผสมผสานศาสตร

แขนงตางๆใหเกดความเชอมโยงและตอยอดเทคโนโลยดงกลาวนเปนความหวงอยางหนงของมนษยชาตท

สามารถนาไปสการวนจฉยการปองกนทมประสทธภาพมากขนรวมทงการรกษาโรคเรอรงทปจจบนยงไมม

วธรกษาใหหายไดซงจะมประโยชนอยางยงตอสงคมและประเทศชาตไมวาจะเปนในดานการศกษาและการ

สาธารณสข รวมทงสงผลตอเศรษฐศาสตรของประเทศอยางมากทงทางตรงและทางออม และมความเปน

ไปไดทจะไดรบการพฒนาตอยอดใหไดเทคโนโลยทเหมาะสมเพอรกษาโรคอนๆ ตอไปในอนาคตไดอยางม

ประสทธภาพมากขน

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

10

เอกสารอางอง1 NgSBBuckinghamKJLeeCetalExomesequencingidentifiesthecauseofamendeliandisorderNatGenet20104230-52 LupskiJRReidJGGonzaga-JaureguiCetalWhole-genomesequencinginapatientwithCharcot-Marie-Toothneuropathy

NEnglJMed20103621181-913 NgSBBighamAWBuckinghamKJetalExomesequencingidentifiesMLL2mutationsasacauseofKabukisyndrome

NatGenet201042790-34 BeckerJSemlerOGilissenCetalExomesequencingidentifiestruncatingmutationsinhumanSERPINF1inautoso-

mal-recessiveosteogenesisimperfectaAmJHumGenet201188362-715 StHilaireCZieglerSGMarkelloTCetalNT5EmutationsandarterialcalcificationsNEnglJMed2011364432-426 LanderESInitialimpactofthesequencingofthehumangenomeNature2011470187-977 Ingelman-SundbergM Pharmacogenomic biomarkers for prediction of severe adverse drug reactions N Engl JMed

2008358637-98 LocharernkulCLoplumlertJLimotaiCetalCarbamazepineandphenytoininducedStevens-Johnsonsyndromeisasso-

ciatedwithHLA-B1502alleleinThaipopulationEpilepsia2008492087-919 SuphapeetipornKKongkamPTantivatanaJSinthuwiwatTTongkobpetchSShotelersukVPTENc511CgtTnonsense

mutation in a BRRS family disrupts a potential exonic splicing enhancer and causes exon skipping Jap JClinOncol200636814-21

10 SupornsilchaiVSahakitrungruangTWongjitratNWacharasindhuSSuphapeetipornKShotelersukVExpandingclinicalspectrumofnon-autoimmunehyperthyroidismduetoanactivatinggermlinemutationpM453TinthethyrotropinreceptorgeneClinendocrin200970623-8

11 TammachoteRTongkobpetchSDesudchitTSuphapeetipornKShotelersukVPrenataldiagnosisofanovelmutationc529CgtT(pQ177X)intheBCKDHAgeneinafamilywithmaplesyrupurinediseaseJIMD2009

12 OrsquoConnorTPCrystalRGGeneticmedicinestreatmentstrategiesforhereditarydisordersNatRevGenet20067261-7613 NotarangeloLDMiaoCHOchsHDWiskott-AldrichsyndromeCurrentopinioninhematology20081530-614 MosserJDouarAMSardeCOetalPutativeX-linkedadrenoleukodystrophygenesharesunexpectedhomologywithABC

transportersNature1993361726-3015 MoserHWMahmoodARaymondGVX-linkedadrenoleukodystrophyNatureclinicalpractice20073140-5116 DuraiSManiMKandavelouKWuJPorteusMHChandrasegaranSZincfingernucleasescustom-designedmolecular

scissorsforgenomeengineeringofplantandmammaliancellsNucleicacidsresearch2005335978-9017 PorteusMHCarrollDGenetargetingusingzincfingernucleasesNaturebiotechnology200523967-7318 TakahashiKYamanakaSInductionofpluripotentstemcellsfrommouseembryonicandadultfibroblastculturesbydefined

factorsCell2006126663-7619 RayaARodriguez-PizaIGuenecheaGetalDisease-correctedhaematopoieticprogenitorsfromFanconianaemiainduced

pluripotentstemcellsNature200946053-9

11

บทนา โรคพนธกรรมในมนษยโดยเฉพาะโรคทเกดจากการกลายพนธของยนเดยวมแบบแผนในการถายทอด

โรคแตกตางกนออกไปซงแบบแผนในการถายทอดโรคเหลานลวนมความสาคญอยางยงในการใหคาปรกษา

ทางพนธศาสตร กมารแพทยตองมความรความเขาใจในหลกการ เพอใหคาแนะนาโอกาสเกดโรคซาใน

ครอบครวแกผทมารบคาปรกษาซงจะเปนสวนสาคญในการวางแผนครอบครวการเตรยมความพรอมในการ

ดแลสมาชกใหมทจะเกดขนในอนาคตของครอบครวผปวยในบทนจะกลาวถงการเขยนพงศาวล(pedigree)

แบบแผนการถายทอดโรคทางพนธกรรมทถกกาหนดดวยยนเดยว และการถายทอดโรคทางพนธกรรมแบ

บอนๆทพบไดในมนษย

พงศาวล (pedigree) ประวตครอบครวเปนสงสาคญทไดจากการซกประวตซงนาไปสการวนจฉยโรคทางพนธกรรม กมาร

แพทยควรมความเขาใจในหลกการและสามารถเขยนพงศาวลไดอยางถกตอง สญลกษณทใชในการเขยน

พงศาวลมการกาหนดเปนมาตรฐานเดยวกนทวโลก เพอใหเขาใจไดงาย และสามารถถายทอดขอมลประวต

ครอบครวของผปวยไดอยางละเอยดและเปนมาตรฐานเดยวกนสญลกษณทใชในการเขยนพงศาวลแสดงใน

ตารางท11การเขยนพงศาวลควรบนทกอยางนอยสามรนหรอมากทสดเทาทจะสบคนไดควรระบชอผทเปน

โรคและมาพบแพทยเปนคนแรกของครอบครว(proband)หรอผทมารบคาปรกษาทางพนธศาสตรชอตระกล

ผเขยนบนทกพงศาวลวนทบนทกหรอปรบปรงเหตผลทบนทกพงศาวลเชนตรวจพบสงผดปกตโรคมะเรง

ในครอบครวพฒนาการชาเปนตนพงศาวลควรมรายละเอยดของเชอชาตทงจากทางฝายพอและแมขอมล

อนๆ เชน อาย ปเกด หรอปทเสยชวต ใหเขยนกากบดานลางของสญลกษณและตองมหมายเลขกากบ ใน

แตละรนจะใชเลขโรมนกากบสวนลาดบของคนในครอบครวใชเลขอารบกเชนI-1I-2II-1เปนตน การเขยน

พงศาวลนยมใหคแตงงานเพศชายอยทางดานซายและเรยงลาดบบตรตามลาดบการเกดจากซายไปขวาผทม

แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(Patterns of Genetic Transmission)

กณฑล วชาจารย

2

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

12

คครองหลายคนในอดตอาจไมจาเปนตองแสดงในพงศาวลทงหมดถาไมมความเกยวของกบลกษณะหรอโรค

ทางพนธกรรมทตองพจารณากมารแพทยควรตระหนกเสมอวาพงศาวลเปนขอมลทสาคญของผปวยควรตอง

เกบเปนความลบ1

ตารางท 1 แสดงสญลกษณทใชบอยในการเขยนพงศาวล1

2

ตารางท 1 แสดงสญลกษณทใชบอยในการเขยนพงศาวล1

เพศชาย แตงงาน เพศหญง แตงงานในเครอญาต ไมทราบเพศ หยาราง ตวเลขในสญลกษณแทนจ านวน

คน ถาไมทราบจ านวนใส n พอ แม และลกทเกยวเนองกน

โดยสายเลอด

ผ ทเปนโรค แฝดรวมไข

ผ ทมยนผดปกต แตยงไมแสดงอาการ Asymptomaticpresymptomatic carrier

แฝดตางไข

แฝดไมทราบประเภท

ผ ทเปนพาหะของโรค

ไมมบตร

ผ ทมารบค าปรกษาทางพนธศาสตร

ทารกในครรภ เขยนอายครรภ และ แครโอไทป ก ากบดานลาง

ผ ทเปนโรคและมาพบแพทยคนแรก (proband)

ยกใหเปนบตรบญธรรมครอบครวอน (Adopt out of family) เสยชวต

แทง

รบมาเปนบตรบญธรรมครอบครวน (Adopt into family)

ยตการตงครรภ

ตายคลอด มคครองหลายคน

ลกษณะทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยว (Single Gene Inheritance)

ลกษณะทางพนธกรรมทถกควบคมโดยยนเพยงยนเดยวจะมลกษณะการถายทอดทมแบบแผนจ าเพาะตามแบบของเมนเดล (Mendelian Inheritance) โดยมปจจยส าคญทน ามาใชในการพจารณาการถายทอด ไดแก ลกษณะทแสดงออก และ โครโมโซมทยนนนอย ลกษณะทแสดงออกแบงเปนลกษณะเดน (dominant) ซงจะแสดงออกแมวาการกลายพนธเกดเพยงอลลล (allele) เดยว ในขณะทอกอลลลหนง

5 n

1

1

2

3 2

I

II

P

65 y

P P P 20 wk

47XY+21

SB 34 wk

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

13

ลกษณะทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยว (Single Gene Inheritance) ลกษณะทางพนธกรรมทถกควบคมโดยยนเพยงยนเดยวจะมลกษณะการถายทอดทมแบบแผนจาเพาะ

ตามแบบของเมนเดล(MendelianInheritance)โดยมปจจยสาคญทนามาใชในการพจารณาการถายทอดไดแก

ลกษณะทแสดงออกและโครโมโซมทยนนนอย ลกษณะทแสดงออกแบงเปนลกษณะเดน(dominant)

ซงจะแสดงออกแมวาการกลายพนธเกดเพยงอลลล(allele)เดยวในขณะทอกอลลลหนงปกตและลกษณะ

ดอย (recessive)จะแสดงออกกตอเมอมการกลายพนธเกดขนทงสองอลลล ในสวนของโครโมโซมทยนนน

อยอาจจะเปนออโตโซม(autosome)ไดแกโครโมโซมคท1ndash22หรอโครโมโซมเพศ(XY)แบบแผนการ

ถายทอดทางพนธกรรมทถกกาหนดโดยยนเดยวจงแบงได5ลกษณะพนฐานดงน

bull Autosomaldominantinheritance

bull Autosomalrecessiveinheritance

bull X-linkeddominantinheritance

bull X-linkedrecessiveinheritance

bull Y-linkedinheritance

Autosomal Dominant Inheritance

โรคทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยวมากกวาครงหนงเปนการถายทอดแบบลกษณะเดนบนออ

โตโซมคอมการกลายพนธของยนบนออโตโซมเพยงอลลลเดยว (heterozygous)กเพยงพอใหแสดงอาการ

ไดโรคทเปนลกษณะเดนในมนษยสวนใหญเปนชนดheterozygousสวนผปวยทมการกลายพนธของยนทง

2อลลลเรยกวาhomozygousซงอาการมกจะรนแรงกวาผปวยทเปนheterozygousลกษณะแบบนเรยกวา

incompletelydominantหรอsemidominantสวนภาวะทผปวยชนดheterozygousและhomozygousม

อาการรนแรงเทากนจะเรยกวาcompletedominantซงพบไดนอยมากเชนHuntingtondiseaseบางครงอาจ

พบลกษณะเดนรวมในตาแหนงเดยวกนหรอทเรยกวาcodominantตวอยางเชนหมเลอดABOซงทงอลลลท

ควบคมลกษณะหมเลอดAและBตางกเปนลกษณะเดนทงคจงมหมเลอดABขนมาแบบแผนการถายทอด

โรคทางพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมมลกษณะทสาคญคอ

1 พบการแสดงออกในทกรนของครอบครวผทเปนโรคจะไดรบการถายทอดมาจากพอหรอแมทเปน

โรค(verticaltransmission)ยกเวนในบางกรณทไมพบการแสดงออกในทกรนดงตอไปน

11 เกดการกลายพนธใหม(newmutation)ในเซลลสบพนธของพอหรอแมทปกตจงพบผปวย

เปนโรคเพยงคนเดยวในครอบครวสวนคนอนๆปกตเชนachondroplasiaพบวาเกดจากการกลายพนธใหม

ไดถงรอยละ 752 จงมกพบผทเปนโรคมพอแมปกต การกลายพนธใหมในโรคยนเดยวมกสมพนธกบบดาท

อายมาก(ตงแต40ปขนไป)3โรคทมความรนแรงมากจนเสยชวตตงแตวยเดกหรอไมสามารถมลกไดจะพบ

วามสาเหตจากการกลายพนธใหมทงหมดในบางครงเราอาจพบพอแมทปกตใหกาเนดลกทเปนโรคพนธกรรม

แบบลกษณะเดนบนออโตโซมไดมากกวาหนงคนซงโอกาสเกดการกลายพนธใหมในยนเดยวกนถงสองครง

นนนอยมากปรากฏการณนบงบอกวามภาวะทเรยกวาgermlinemosaicismของเซลลสบพนธของพอหรอ

แม

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

14

12 ผทเปนโรคบางรายไมแสดงอาการ (nonpenetrance) แตสามารถถายทอดโรคได และมา

แสดงอาการในรนลกจงอาจพบการถายทอดโรคขามรน(skipgeneration)

13 โรคพนธกรรมบางโรคมอาการแสดงทหลากหลาย (variableexpression)บางรายมอาการ

แสดงนอยมากจนไมไดรบการวนจฉยทาใหมการเขยนพงศาวลผดพลาดไปได

2 ผทเปนโรคมโอกาสถายทอดโรคใหกบลกไดรอยละ50ในทกๆการตงครรภ

3 ผทไมเปนโรคจะไมสามารถถายทอดโรคใหกบลกยกเวนผทเปนโรคนนไมแสดงอาการ(nonpen-

etrance)

4 ชายและหญงมโอกาสเกดโรคเทากน และสามารถถายทอดโรคไปยงลกไดเทาๆกนโดยไมขนกบ

เพศของลกยกเวนsex-limitedphenotypeเชนmale-limitedprecociouspubertyทถายทอดแบบลกษณะ

เดนบนออโตโซมแตแสดงอาการเฉพาะในเพศชายเทานนเปนตน

5 พอสามารถถายทอดโรคใหลกชายได(maletomaletransmission)

นอกจากลกษณะดงกลาวขางตนยงมปจจยอนทสงผลตอลกษณะของพงศาวลไดแก

bull Penetrance คอความนาจะเปนทผท มยนกลายพนธจะแสดงลกษณะนนๆออกมาถาความถของ

การแสดงออกนนนอยกวารอยละ100เรยกวาreducedpenetranceผทมยนผดปกตแตไมแสดงออกเรยก

วาnonpenetranceสาเหตอาจเกดจากปจจยดานสงแวดลอมหรอมยนอนทมอทธพลตอการแสดงออกของ

ยนกลายพนธนน

bull Variable expressivity คอความหลากหลายในการแสดงออกทาใหผปวยมอาการของโรคทรนแรง

ไมเทากนในผทม genotype เหมอนกน ตวอยางเชน neurofibromatosis type I ผทเปนโรคในครอบครว

เดยวกนอาจแสดงอาการรนแรงตางกนไดมากบางรายมแคcafeacuteaulaitspotบางรายมอาการรนแรงมเนอ

งอกกดทบไขสนหลงเปนตน2

bull Pleiotropy ยนเพยงยนเดยวอาจใหลกษณะทแสดงออกมากกวา 1 ลกษณะทไมสมพนธกนได

เชนtuberoussclerosisผปวยเปนโรคชกและมผนบนในหนาทเรยกวาadenomasebaceumเปนตน

bull Age at onset บางครงในครอบครวทมโรคพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมอาจแสดงอาการ

ใหเหนไดชาเชนHuntingtondiseaseผทมยนกลายพนธนนเสยชวตดวยสาเหตอนไปกอนทจะมอาการและ

ลกของผเสยชวตอาจยงไมถงอายทแสดงอาการไดทงๆทมยนกลายพนธนนอยจงถกเขาใจผดวาไมมยนกลาย

พนธเปนตน

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมไดแกachondroplasiaMarfan

syndromeneurofibromatosistypeINoonansyndrome

Autosomal Recessive Inheritance

การถายทอดลกษณะทางพนธกรรมแบบดอยบนออโตโซมจะพบแสดงอาการเฉพาะในผทเปนhomo-

zygousหรอcompoundheterozygousเทานนเกดจากการทผท เปนพาหะมยนกลายพนธแฝงอยมาแตงงาน

กนและทงคสงตอยนกลายพนธนนใหลกอาจไดประวตการแตงงานในเครอญาต(consanguineous)แตบาง

ครงความเกยวของเปนญาตกนทางสายเลอดอาจตองสบสาวยอนไปไกลหลายรนทาใหรนหลงๆอาจไมทราบ

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

15

ไดวาเคยเปนเครอญาตกนมากอนการทพอและแมอยในภมลาเนาเดยวกนเชนหมบานหรอตาบลเดยวกนโดย

ไมมการยายถนฐาน อาจมบรรพบรษรวมกนกเปนได โอกาสเกดโรคจงสงขน ลกษณะทสาคญของโรคทาง

พนธกรรมแบบลกษณะดอยบนออโตโซมคอ

1 ถามคนเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวมกเปนพนองทองเดยวกนกบprobandไมพบวาพอ

แมหรอลกของprobandหรอญาตคนอนๆเปนโรคดวย(horizontaltransmission)

2 ชายและหญงมโอกาสเกดโรคเทาๆกน

3 พอแมของผทเปนโรคจะเปนพาหะและไมแสดงอาการ

4 อาจพบวาพอและแมของผทเปนโรคเปนเครอญาตกน โดยเฉพาะถาหากวาโรคนนเปนโรคทพบ

ไดนอยมากในประชากร

5 พอแมทมลกเปนโรคมโอกาสมลกเปนโรคซารอยละ25ในทกๆการตงครรภและมโอกาสทลกจะ

ไมเปนโรครอยละ75(เปนพาหะรอยละ50ไมเปนพาหะรอยละ25)

โรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบนออโตโซมในบางครงอาจพบลกษณะพงศาวลคลาย

กบลกษณะเดน (pseudodominance) ภาวะเชนนพบไดในโรคพนธกรรมดอยทมอบตการณสงในประชากร

ทาใหมโอกาสทผเปนโรค(homozygous)แตงงานกนคนทเปนพาหะ(heterozygous)และมลกเปนโรคเชน

ธาลสซเมย(Thalassemia)ซงมความชกสงมากในประเทศไทยตวอยางโรคพนธกรรมแบบลกษณะดอยบน

ออโตโซมไดแกธาลสซเมยโรคสวนใหญของinbornerrorsofmetabolismเชนphenylketonuriaเปนตน

X-linked dominant Inheritance

รอยละ30ของโรคทถายทอดทางพนธกรรมบนโครโมโซมXเปนการถายทอดแบบลกษณะเดนซง

พบไดนอยกวาการถายทอดแบบลกษณะดอย4 ลกษณะของโรคทมการถายทอดทางพนธกรรมแบบเดนบน

โครโมโซมXทสาคญมดงน

1 ชายทเปนโรคแตงงานกบหญงปกตจะไมสามารถถายทอดโรคใหลกชายได

2 ลกสาวของชายทเปนโรคทกคนจะเปนโรคดวย

3 ลกของหญงทเปนโรคไมวาเพศใดมโอกาสเปนโรครอยละ50ของทกการตงครรภ

4 ลกษณะของพงศาวลจะคลายคลงกบใน autosomal dominant แตสดสวนของหญงทเปนโรคใน

ครอบครวจะพบมากกวาชายทเปนโรคประมาณสองเทา เนองจากผชายทเปนโรค (hemizygous) นนจะม

อาการรนแรงมากกวาหญงทเปนโรค(heterozygous)

5 ถาหากโรคนนมความรนแรงมากผปวยเพศชายมกจะเสยชวตอาจพบลกษณะพงศาวลทมเหลอ

แตผหญงทเปนโรคสวนผชายเสยชวตไปหมด

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบเดนบนโครโมโซมXไดแกIncontinentiapigmentiRett

syndromeX-linkedhypophosphatemicrickets

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

16

X-linked recessive Inheritance

ลกษณะของโรคทมการถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบนโครโมโซมX

1 พบผชายเปนโรคมากกวาผหญง

2 หญงทเปนheterozygousจะไมแสดงอาการยกเวนบางรายอาจแสดงอาการแตไมรนแรงอธบาย

จากการเกดskewedXinactivation

3 ชายทเปนโรคจะสงตออลลลทผดปกตใหลกสาวทกคนซงจะกลายเปนพาหะของโรค

4 ลกชายของหญงทเปนพาหะของโรคมโอกาสเกดโรครอยละ 50 สวนลกสาวของหญงเหลานนม

โอกาสเปนพาหะเหมอนแมรอยละ50

5 ไมมการถายทอดโรคจากพอสลกชาย

โดยปกตแลวโรคพนธกรรมดอยบนโครโมโซม X มกพบในเพศชาย อยางไรกตามพบวาเพศหญง

สามารถเกดโรคไดดวยกลไกตางๆดงน3

bull หญงนนไดรบอลลลทผดปกตมาจากทงพอและแม(homozygous)คอมพอเปนโรคและมแมเปน

พาหะหรอมประวตแตงงานในเครอญาต

bull SkewedXinactivationปกตแลวโครโมโซมXจะทางานเพยงโครโมโซมเดยวสวนอกโครโมโซม

จะถกระงบการแสดงออกไว โดยทกระบวนการนจะเกดแบบสม ไมไดขนกบวาโครโมโซมนนมาจากฝายพอ

หรอแมกระบวนการนจะเกดขนในชวงตวออนถาหากมการระงบการแสดงออกของโครโมโซมXทมยนปกต

ในสดสวนทมากกวาโครโมโซมXทมยนกลายพนธอยหญงคนนนอาจแสดงอาการของโรคไดแตไมรนแรง

bull หญงคนนนเปนTurner syndromeทมโครโมโซมX เพยงแทงเดยวและเปนโครโมโซมทมยน

กลายพนธ

bull X-autosometranslocationคอมการแลกเปลยนชนสวนกนทาใหมบางสวนของยนบนโครโมโซมX

ขาดหายเนองจากตรงกบbreak-pointพอดซงทาใหยนไมสามารถทางานไดเมอเกดการแลกเปลยนชนสวน

ระหวางโครโมโซมXกบออโตโซมรางกายจะมการปรบตวโดยเลอกทจะระงบการแสดงออกของโครโมโซม

XทปกตเพอปองกนไมใหไปยบยงยนของออโตโซมทแลกเปลยนชนสวนมาอยบนโครโมโซมXอกแทงหนง

เลยทาใหหญงนนแสดงอาการเนองจากเหลอเพยงโครโมโซมXทมการแลกเปลยนชนสวนทางานอยเทานน3

จากประวตครอบครวและพงศาวลแพทยจาเปนตองระบใหไดวาใครในครอบครวทจะเปนพาหะเพอ

ใหคาปรกษาทางพนธศาสตร โดยหญงทเปนพาหะของโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบน

โครโมโซมXอยางแนนอนหรอobligatecarrierไดแก

bull ลกสาวทกคนของชายทเปนโรค

bull หญงทมลกชายเปนโรคตงแตสองคนขนไป

bull หญงทมลกชายเปนโรค1คนรวมกบมพชายหรอนองชายหรอญาตทางแมเปนโรคอก1คน

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบดอยบนโครโมโซมX ไดแก Hemophilia A Duchenne

musculardystrophyornithinetranscarbamylasedeficiencyHuntersyndrome

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

17

Y-linked Inheritance

การถายทอดลกษณะทางพนธกรรมบนโครโมโซม Y มลกษณะเฉพาะคอพบในผชายและถายทอด

จากบดาสลกชายเทานนยนทอยบนโครโมโซมYมนอยมากสวนใหญเกยวของกบการเจรญพฒนาและการ

สบพนธของเพศชายผปวยโรคพนธกรรมบนโครโมโซมYสวนใหญจงมกจะเปนหมนเชนภาวะazoosper-

miaแตเนองดวยเทคโนโลยชวยเจรญพนธในปจจบนมความรดหนาไปมากการทาintracytoplasmicsperm

injection(ICSI)ชวยใหตงครรภไดแตจะพบวาถาไดลกชายลกชายกจะเปนหมนเหมอนกบพอ3

แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรมแบบอนๆ นอกจากแบบแผนการถายทอดทางพนธกรรมดงกลาวขางตนแลว ยงการถายทอดลกษณะหรอโรค

ทางพนธกรรมแบบอนๆทแตกตางออกไปไมเปนไปตามลกษณะของเมนเดลเชน

Pseudoautosomal inheritance

คอการถายทอดลกษณะทางพนธกรรมของยนทอยบนตาแหนง pseudoautosomal region บน

โครโมโซมXหรอYซงสามารถเกดการแลกเปลยนกน (crossingover)ระหวางโครโมโซมทงสองในชวง

การสรางเซลลสบพนธเพศชายไดทาใหพบการถายทอดจากพอสลกชายเหมอนในลกษณะของการถายทอด

บนออโตโซมตวอยางเชนdyschondrosteosis

Genomic imprinting

โดยทวไปยนบนออโตโซมจะแสดงออกเทาๆกนทงสองอลลล แตในความเปนจรงแลวพบวาบาง

ตาแหนงของโครโมโซมจะมบางยนทเลอกแสดงออกเพยงอลลลเดยวเทานน โดยทอกอลลลหนงจะถกยบยง

ไมใหแสดงออกดวยกระบวนการmethylation ซงปจจยทมผลตอการแสดงออกนนขนกบเพศ หรออกนย

หนงคอ บางยนเลอกทจะแสดงออกเฉพาะอลลลทไดรบมาจากพอ หรอแสดงออกเฉพาะยนทไดรบมาจาก

แมปรากฏการณนเรยกวาgenomicimprintingตวอยางโรคเชนPrader-WillisyndromeหรอAngelman

syndromeผปวยทไดรบโครโมโซมคท15มาจากพอทงสองแทงหรอpaternaluniparentaldisomyทาให

เกดAngelmansyndrome ในทางกลบกนผปวยทไดรบโครโมโซมคท 15ทงสองแทงมาจากแมจะเกดโรค

Prader-Willisyndrome

Unstable repeat expansions

โรคทางพนธกรรมบางโรคเกดจากการกลายพนธทมการเพมจานวนของชนสวนดเอนเอในยนโดยการ

เพมขนนนเปนการเพมขนแบบเปนชดๆซาๆกนอาจจะเพมขนครงละ3นวคลโอไทดซาๆกนเชนCGGCGG-

CGGCGGhellip(CGG)nในคนปกตจะมการซากนของชดนวคลโอไทดปรมาณไมมากเมอใดกตามทมการเพม

ขนมากกวาปกต(premutation)จะมโอกาสถายทอดจากรนสรนและจานวนชดซากจะเพมขนในแตละรนจน

เมอถงจดหนงกจะแสดงอาการของโรคออกมาตวอยางเชนfragileXsyndrome

FragileXsyndromeเปนโรคทางพนธกรรมทเปนสาเหตของภาวะสตปญญาบกพรองในครอบครวท

พบมากทสดในเพศชายและพบเปนอนดบสองรองจากกลมอาการดาวนเกดจากการกลายพนธของยนFMR1

ในคนปกตจะมลาดบเบสCGGทตาแหนง5rsquountranslatedregionของFMR1 ซากนอยระหวาง5-40ชด

เมอมลกกจะถายทอดยนนใหโดยมจานวนชดของCGGซากนเทากบในพอแมแตถาหากหญงทมCGGซา

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

18

กนอยระหวาง55-200ชดซงอยในชวงpremutationหญงนนจะไมแสดงอาการของ fragileXsyndrome

จะไมแสดงอาการแตสามารถถายทอดจานวนชดทซากนของCGGใหลกเพมขนมากกวาของตนเองซงการ

เพมจานวนชดของCGGเกดในชวงของการสรางเซลลสบพนธเพศหญงเมอใดทลกชายไดรบยนFMR1มา

จากแมและโดยมจานวนชดของCGGซากนเพมขนจนเกน200ชดกจะทาใหเกดโรคfragileXsyndrome

ในทางกลบกนชายทมจานวนชดของCGGซากนอยในชวงpremutationจะถายทอดยนFMR1ใหลกโดย

มจานวนชดของCGGเทาเดมกบทชายผนนมอย5

Mitochondrial inheritance

โรคทางพนธกรรมของมนษยไมไดเกดจากการกลายพนธของยนบนโครโมโซมในนวเคลยสเพยงอยาง

เดยว มนษยยงมยนทอยในไมโตคอนเดรยอกดวย โดยปกตในแตละเซลลจะมไมโตคอนเดรยอยประมาณ

1000ไมโตคอนเดรยจโนมของไมโตคอนเดรยมลกษณะเปนวงขนาดประมาณ165กโลเบสประกอบไป

ดวยยน37การกลายพนธของยนในไมโตคอนเดรยมรายงานมากกวา100แบบททาใหเกดโรคในมนษยซง

โดยสวนใหญมกเกยวของกบอวยวะทตองใชพลงงานเปนหลก เชน ระบบประสาทสวนกลางและกลามเนอ

เซลลทมไมโตคอนเดรยทมการกลายพนธท งหมดหรอไมโตคอนเดรยปกตทงหมดเรยกวาhomoplasmyแต

ถามไมโตคอนเดรยทงปกตและทมการกลายพนธปะปนกนในเซลลเดยวเรยกวาheteroplasmyมนษยไดรบ

การถายทอดไมโตคอนเดรยมาจากแมผานเซลลไขในเซลลสบพนธเพศชายมไมโตคอนเดรยนอยและจะถก

กาจดออกเมอมการปฏสนธดงนนในแมทเปนโรคพนธกรรมไมโตคอนเดรยจะถายทอดใหลกทกคนในขณะท

พอทเปนโรคจะไมถายทอดโรคใหลกจงอาจเรยกแบบแผนการถายทอดแบบนไดอกวาmaternalinheritance

อยางไรกตามยงมเอนไซมททางานในไมโตคอนเดรยแตถกสรางขนจากยนในนวเคลยสอยดวย ดงนนความ

ผดปกตในการทางานของไมโตคอนเดรยอาจมการถายทอดแบบMendelianInheritanceหรอถายทอดแบบ

maternalinheritanceกไดลกษณะของการถายทอดแบบmaternalinheritanceมดงน2

1 ลกทกคนของหญงทเปนโรคชนด homoplasmy จะไดรบการถายทอดโรคนนมาดวย แตลกของ

ชายทเปนโรคจะไมไดรบการถายทอด

2 หญงทเปนโรคชนดheteroplasmyของการกลายพนธชนดpointmutationและduplicationจะ

ถายทอดโรคใหลกทกคนแตความรนแรงอาจจะแตกตางกนขนกบสดสวนของไมโตคอนเดรยทกลายพนธตอ

ไมโตคอนเดรยทปกตในแตละเซลล

3 การกลายพนธของไมโตคอนเดรยชนดdeletionจะไมถายทอด

4 สดสวนของไมโตคอนเดรยทมการกลายพนธจะแตกตางกนไปในแตละเซลลทาใหในครอบครวท

มการกลายพนธในไมโตคอนเดรยแบบheteroplasmyแสดงออกไดอยางหลากหลายและมความรนแรงแตก

ตางกนไปแมจะเปนสมาชกในครอบครวเดยวกน2

ตวอยางโรคพนธกรรมไมโตคอนเดรยไดแกMELAS(MitochondrialEncephalomyopathyLactic

AcidosisandStroke-likeepisode)MERRF(myoclonicepilepsywithraggedredfibers)Kearns-Sayre

syndrome

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

19

Multifactorial inheritance

โรคพหปจจยประกอบไปดวยปจจยทางพนธกรรมทมยนทเกยวของมากกวาหนงยนและปจจยดานสง

แวดลอมเชนอาหารยาสารเคมรงสความเครยดเปนตนลกษณะทมสาเหตแบบพหปจจยอาจแบงไดเปนก

ลมใหญๆ2กลมไดแกลกษณะแบบตอเนองเชนความดนโลหตเสนรอบศรษะและลกษณะแบบไมตอเนอง

เชนภาวะหลอดประสาทไมปด(neuraltubedefect)ปากแหวงเพดานโหว(cleftlipcleftpalate)หรออาจ

แบงเปนกลมทพบเปนความพการแตกาเนดเชนภาวะหลอดประสาทไมปด(neuraltubedefect)ปากแหวง

เพดานโหว(cleftlipcleftpalate)โรคหวใจพการแตกาเนดกบกลมโรคเรอรงทพบในภายหลงเมอเปนผใหญ

เชนโรคหลอดเลอดหวใจเบาหวานความดนโลหตสงเปนตนลกษณะทสาคญของโรคพหปจจยคอ

1 โอกาสเสยงเกดโรคซาเปนความเสยงเฉลยซงแตกตางกนไปแตละครอบครว

2 โอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวทมผเปนโรครนแรงมาก จะสงกวาในครอบครวทมผเปนโรค

ทรนแรงนอยกวาตวอยางเชนครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวสองขาง(bilateralcleftlip

andpalate)มโอกาสเสยงทจะมลกคนถดไปเปนโรคเชนเดยวกนสงกวาครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวง

ขางเดยว(unilateralcleftlip)

3 โอกาสเสยงเกดโรคซาในญาตทมความใกลชดทางสายเลอดกบผเปนโรค มากกวาญาตทความ

สมพนธทางสายเลอดหางออกไป

4 ถาหากมญาตใกลชดเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวโอกาสเกดโรคซากจะสงขนกวามญาต

เปนโรคเพยงคนเดยว

5 โรคทมอบตการณในประชากรทวไปสง โอกาสเสยงของการเกดโรคซาในญาตของผปวยจะนอย

กวาในโรคทมอบตการณตา

6 โรคทมอบตการณแตกตางกนระหวางเพศโอกาสเกดซาในครอบครวของผปวยเพศทมอบตการณ

นอยกวาจะสงกวาในเพศตรงขามตวอยางเชนpyloricstenosisพบเพศชายเปนโรคมากกวาเพศหญงดงนน

ครอบครวทมลกคนแรกเปนผหญงทเปนpyloricstenosisมโอกาสทลกคนถดไปจะเปนโรคสงกวาครอบครว

ทมลกชายคนแรกเปนโรค

สรป โรคทางพนธกรรมสามารถถายทอดจากรนสรนไดดงนนความเขาใจเกยวกบแบบแผนการถายทอดโรค

ทางพนธกรรมจงมความสาคญสาหรบกมารแพทยในการใหคาปรกษาทางพนธศาสตรทเหมาะสมโดยเฉพาะ

โอกาสเกดโรคซาในครอบครวกมารแพทยควรเขยนพงศาวลของครอบครวผปวยทกครงเนองจากเปนเครอง

มอทสาคญทชวยใหกมารแพทยทราบถงแบบแผนการถายทอดโรคและสามารถใหคาแนะนากบครอบครวผ

ปวยได

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

20

เอกสารอางอง1 BennettRLFrenchKSRestaRGDoyleDLStandardizedHumanPedigreeNomenclatureUpdateandAssessmentofthe

RecommendationsoftheNationalSocietyofGeneticCounselorsJGenetCouns200817(5)424-332 TrotterTLHallJGAmericanAcademyofPediatricsCommitteeonGeneticsHealthsupervisionforchildrenwithachondro-

plasiaPediatrics2005116(3)771-833 CookJLamWWKMuellerRFMendelianInheritanceInRimoinDLConnerJMPyeritzREKorfBReditorsEmeryand

RimoinrsquosPrinciplesandPracticeofMedicalGenetics5thedPhiladelphiaElsevier2007p129-434 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFPatternsofSingle-GeneInheritanceInNussbaumRLMcInnesRRWillardHF

editorsThompsonampThompsonGeneticsinMedicine8thedPhiladelphiaElsevier2016p107-325 HershJHSaulRACommitteeonGeneticsHealthsupervisionforchildrenwithfragileXsyndromePediatrics2011

127(5)994-1006

21

เซลลพนธศาสตร (Cytogenetics) โครโมโซม(Chromosome)เกดจากสายดเอนเอ(DNA)ทอดแนนจนเปนแทงพนธกรรมทาใหสามารถ

บรรจสายดเอนเอทยาวถง18เมตรหรอ6000millionbasepairsลงในเซลลหนงเซลลได(1)การทสายDNA

สามารถขดอดแนนในเซลลไดนนอาศยโปรตนทเรยกวา histones ซงประกอบดวยแปดโมเลกล (octomer)

เรยงตวกนเปนแกนเพอใหสายดเอนเอขดพนรอบเปนโครมาตน (chromatin) และจากโครมาตน จะอดแนน

กนจนเปนแทงโครโมโซม

ในปคศ1953DrJamesDWatsonและDrFrancisCrickเปนผคนพบโครงสรางของดเอนเอวาม

ลกษณะเปนแบบเกลยวค(doublehelix)เปนครงแรกตอมาในปคศ1956มการคนพบโดยTijoและLevan

วาโครโมโซมในมนษยม46แทงไมใช48แทงอยางทเคยเขาใจมากอนหนานน

ในหนงเซลลรางกายมนษยมโครโมโซม46แทงหรอ23คประกอบดวยออโตโซม(autosome)22

คและโครโมโซมเพศ(sex chromosome)1คโครโมโซมแตละคจะไดมาจากบดาและมารดาอยางละแทง

ออโตโซมทเปนคกนเรยกวาhomologousหรอhomologในแตละแทงโครโมโซมประกอบดวยแขนสน(short

armpมาจากpetitในภาษาฝรงเศส)และlongarm(q)โดยมสวนตรงกลางทแคบเชอมตอแขนสนและแขน

ยาวของโครโมโซมเรยกวาcentromereการแยกวาโครโมโซมเปนคใดแยกไดจากขนาดและแถบสเขมจางท

ยอมบนโครโมโซม (banding pattern) แถบสเหลานจะมแบบแผนทแนนอนบนโครโมโซมแตละค สวนการ

ยอมโครโมโซมนนมหลายเทคนคแตทนยมใชในปจจบนคอGiemsastainถามการสงตรวจโครโมโซมจะได

ผลกลบมาเปนภาพถายโครโมโซมทเรยงลาดบจากคท 1-22 และคสดทายเปนโครโมโซมเพศ ภาพถายชด

โครโมโซมนเรยกวาlsquokaryotypersquoทาใหบางครงหลายๆตาราและแพทยเองใชคาวาkaryotypeแทนสลบไป

มากบคาวาchromosome(รปภาพท1)

สามารถแบงโครโมโซมเปนกลมตามขนาดของแทงโครโมโซมได7กลมตงแตกลมAถงG(2)เนองจาก

ในสมยกอนยงไมมการยอมแทงโครโมโซมใหเหนแถบสเขมและแถบสจาง จะมการยอมแบบสทบ (solid

เซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต(Cytogenetics และ Chromosomal Disorders)

อจฉรา เสถยรกจการชย

3

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

22

staining)เทานนทาใหแยกแทงโครโมโซมทขนาดใกลเคยงกนออกจากกนไดยากดงตวอยางในรปภาพท1

จะเหนวาโครโมโซมกลมAคอคท1-3จะมขนาดใกลกนเคยงกนมากนอกจากนยงสามารถแบงโครโมโซม

ออกตามขนาดความยาวของแขนสนและแขนยาวได3แบบดงน(3)

รปภาพท 1 แสดง Normal male karyotype และชนดของแทงโครโมโซม (Courtesy of Siriraj Cen-

tral Cytogenetic Laboratory Faculty of Medicine Siriraj Hospital Mahidol University)

1 Metacentricchromosomeจะมแขนสนและแขนยาวยาวเกอบเทากนและcentromereอย ตรง

กงกลางไดแกโครโมโซมคท1-3(กลมA)และคท19-20(กลมF)

2 Submetacentricchromosomeจะมแขนสนสนกวาแขนยาวชดเจนไดแกโครโมโซมคท4-5

(กลมB)คท6-12(กลมC)คท16-18(กลมE)และโครโมโซมX

3 Acrocentricchromosomeจะมแขนสนขนาดเลกมากยนเปนตงทเรยกวsatelliteซงไมได บรรจ

ยนทสาคญจะมแตยนทแปลรหสribosomalRNAไดแกโครโมโซมคท13-15(กลมD)คท21-22(กลมG)

และโครโมโซมY

ความสาคญของAcrocentricchromosomeกคอเมอมการแตกหกยายทกนของแทงโครโมโซมภายใน

กลมacrocentricนทเรยกวาRobertsonian translocation เชนระหวางโครโมโซมคท21กบคท13หรอ

14หรอ15เชนทพบในบคคลทเปนBalancedtranslocationcarrierของDownsyndromeรอยแตกหกจะ

เกดใกลcentromereมากทาใหแขนสนทมขนาดเลกมากนจะหลดหายไปและแขนยาวของโครโมโซมแทงท21

และแทงท13มาเชอมตอกนเองทาใหบคคลนนมแทงโครโมโซมเหลออยในตว45แทง[45XXder(1321)]

แตรางกายและสมองยงปกต แตเมอบคคลนนสรางเซลลสบพนธเพอม บตรจะไดเซลลสบพนธทผดปกตจน

เกดลกทเปนDownsyndromeได

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

23

จากการทกลาวมาขางตนวาหนงแทงของโครโมโซมประกอบขนจากสายดเอนเอจานวนมากทอดแนน

รวมกนดงนนถามความผดปกตของโครโมโซมเชนขาดหายไปหรอเกนมาทงแทงหรอแมแตขาดหายหรอ

เกนมาเพยงบางสวนของแทงจะทาใหมDNAหรอขอมลพนธกรรมผดเพยนไปเปนจานวนมากสงผลใหเดก

ทารกทมความผดปกตของโครโมโซมจะมความพการของรางกายทรนแรง ปญญาออน หรอแมแตแทงและ

ตายคลอดได

รปภาพท 2 แสดงภาพ Mitosis

อนงเปนทนาสงเกตวาความผดปกตของออโตโซมนนกอใหเกดความพการทรนแรงมากกวา

ความผดปกตของโครโมโซมเพศเปนอยางมากเนองจากยนทอยในออโตโซมมจานวนมากกวาและสาคญ

ตอการดารงอยของชวตมากกวายนทอยบนโครโมโซมเพศความผดปกตของออโตโซมชนดทขาดหายไปทง

แทงนนจะไมสามารถทาใหตวออนในครรภเตบโตไดและมกจบลงดวยการแทงหรอตายคลอดในขณะทการ

ขาดหายไปของโครโมโซมเพศยงทาใหทารกในครรภสามารถเตบโตจนคลอดได ตวอยางเชนกลมอาการเท

อรเนอร(Turnersyndrome)ซงเกดจากโครโมโซมXหายไปหนงแทงสวนการทมโครโมโซมเกนมาทงแทง

จานวนตงแตหนงแทงขนไปนนสามารถทาใหทารกในครรภแทงไปอกจานวนหนงเตบโตจนคลอดหากยงม

จานวนแทงเกนมากเทาไหรความพการทางรางกายและสตปญญากจะมากตามไปดวย และการทแทงออโต

โซมเกนนนยอมมอาการทรนแรงกวาแทงโครโมโซมเพศเกนยกตวอยางเชน trisomy21มอาการทรนแรง

กวา47XXY(Klinefeltersyndrome)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

24

MITOSIS และ MEIOSIS

การแบงตวเพมจานวนเซลลสามารถแบงไดสองชนดไดแก(รปภาพท2และ3)

1 Mitosisเปนการแบงตวของเซลลรางกายทไมใชเซลลสบพนธ(somaticcell)การแบงตวชนดน

จะไดเซลลลกสองเซลลทเหมอนกนและมโครโมโซมในแตละเซลลจานวน46แทง

2 Meiosisเปนการแบงตวของเซลลสบพนธ (germcell)การแบงตวชนดนจะไดเซลลสบพนธทม

โครโมโซม23แทง

Mitosis (รปภาพท 2) แบงไดเปน 4 ระยะ ไดแก prophasemetaphase anaphase และ telo-

phaseสวนinterphaseเปนระยะเซลลพกรอระหวางการแบงตวของเซลลในรอบถดไปจะเหนวาระยะทแทง

โครโมโซมหดตวสนจนเหนเปนแทงชดทสดนนคอระยะmetaphaseเพราะระยะinterphaseนนโครโมโซม

จะยดยาวเหมอนเสนดายพาดกนไปมาอยในนวเคลยสของเซลลซงไมเหมาะสมตอการดแทงโครโมโซม

รปภาพท 3 แสดงภาพ Meiosis

MeiosisแบงเปนMeiosisIและMeiosisII(รปภาพท3)ขอสาคญททาใหmeiosisแตกตางจาก

mitosisไดแก

มการเขาคเคยงกนของ homologous chromosomeในระยะprophaseของmeiosisIซงในการ

แบงเซลลแบบmitosisนนจะไมมการเขาคกนของhomologouschromosome

มlsquogenetic recombinationrsquo หรอการแลกเปลยนสารพนธกรรมระหวางแทงhomologouschromo-

someในmeiosis Iจากการทม lsquomeioticcrossingoverrsquoซงการทมการแลกเปลยนสารพนธกรรมนทาให

แตละแทงsisterchromatidทสงตอไปในแตละเซลลgameteหลงสนสดmeiosisIIนนมความแตกตางของ

สารพนธกรรมบางเลกนอยนาไปสความหลายหลายทางพนธกรรมในเผาพนธมนษยในรนลกหลานตอไป

จานวนแทงพนธกรรมมการลดจานวนลงครงหนงเหลอ 23 แทง

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

25

การแบงตวของเซลลสบพนธแบบmeiosisนนเรยกวาgametogenesisซงในเพศหญงมขอแตกตาง

จากเพศชายกคอในเพศหญงmeiosisIเกดขนตงแตยงเปนทารกในครรภและหยดทระยะprophaseของ

meiosisIเมอทารกในครรภอายประมาณสสปดาหกอนคลอดจะไดเปนprimaryoocyteและจะหยดอยระยะ

นตอเนองไปจนกวาทารกหญงนนเตบโตเขาสวยรนจนมประจาเดอนและมการตกไขในแตละรอบประจาเดอน

ดงนนprimaryoocyteทหยดคางอยในระยะprophaseของmeiosisIอยนานหลายสบปกอใหเกดการไม

แยกตวของแทงโครโมโซมทเขาคกนทเรยกวาlsquomeiotic nondisjunctionrsquoจนไดoocyteทมแทงโครโมโซม

เกนมา (aneuploidy) และความเสยงนจะยงมากขนเมอหญงตงครรภทอายทมากขน ตวอยางเชน การตง

ครรภในหญงทอายมากกวา35ปมความเสยงมากขนตอการไดทารกในครรภเปนtrisomy131821และ

Klinefeltersyndrome

ความรเรองการแบงตวแบบmitosisนนาไปสเทคนคการตรวจโครโมโซมในหองปฏบตการในปจจบน

(chromosome study)(2-3)โดยมการใสสาร(phytohemagglutininPHA)เพอกระตนใหเซลลเมดเลอดขาว

ในเลอดทเจาะจากคนไขมการแบงตวแบบmitosisซงใชเวลาประมาณ72ชวโมงเซลลเมดเลอดขาวจะเขา

สระยะmetaphaseซงเปนระยะทเหมาะสมในการดแทงโครโมโซมจากนนใสสารcolchicineเพอยบยงการ

สรางspindlefiberทาใหเซลลไมดาเนนเขาสระยะanaphaseหลงจากนนเกบเซลลเมดเลอดขาวมาหยดบน

สไลดและผานขบวนการยอมเพอดแทงโครโมโซมภายใตกลองจลทรรศนขยาย1000เทาตอไปโดยทวไป

ทางหองปฏบตการจะตรวจดแทงโครโมโซมจานวน20-25metaphasesจงจะรายงานผลทนาเชอถอไดจะเหน

ไดวาหลงจากเจาะเลอดคนไขเพอสงตรวจโครโมโซมนนตองใชเวลาอยางนอย3-4วนถงจะไดผลโครโมโซม

ทสมบรณซงเปนขอจากดของการตรวจโครโมโซมแตโดยทวไปใชเวลาประมาณ2-3สปดาหถงจะรายงานผล

ทสมบรณได ดงนนจงมการคดคนเทคนคการตรวจวธอนทสามารถบอกผลไดเรวมากขนแตอาจไมเทยงตรง

ทงหมดซงจะมการกลาวรายละเอยดตอไป

การยอมโครโมโซมนนมหลายเทคนคแตทนยมใชในปจจบนคอGiemsastainซงการยอมโครโมโซม

ในระยะmetaphaseนจะทาใหเกดbandทจาเพาะบนแทงโครโมโซมรวมกนประมาณ300-550bandsซงจะ

ทาใหแยกไดวาเปนโครโมโซมคใดและมการแหวงหายหรอเกนมาบางสวนของแทงโครโมโซมหรอไมโดยทวไป

วธการตรวจโครโมโซมโดยการยอมแบบนจะบอกความผดปกตไดเมอมการขาดหรอเกนของแทงโครโมโซม

ทใหญเกน3-5millionbasepairs ขอจากดของการตรวจโครโมโซมกคอ วธนไมสามารถตรวจความผด

ปกตของแทงโครโมโซมขนาดทเลกกวาตามนษยมองเหนผานกลองจลทรรศนขยาย 1000 เทาได นนกคอ

ขนาดความผดปกตทเลกกวา3-5millionbasepairsจะไมสามารถตรวจพบไดดวยroutinechromosome

studyดงนนการตรวจโครโมโซมแลวไดผลปกต ไมสามารถบอกไดวาคนไขจะไมเปนโรคพนธกรรม

หรอไมมความผดปกตของแทงพนธกรรมได

โรคพนธกรรม (Genetic Disorders)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

26

โดยทวไปการแบงโรคทางพนธกรรมสามารถแบงคราวๆไดดงน(รปภาพท4)

1 Chromosomal disorders(โรคทมความผดปกตของโครโมโซม)

- พบไดประมาณรอยละ05-1ของทารกเกดมชพ

- ทารกหรอเดกทมความผดปกตของโครโมโซมจะมความผดปกตในรางกาย(majoranomaly)

มากกวา2อยางเชนDownsyndromeทารกจะมพฒนาการสมองลาชารวมกบโรคหวใจพการแตกาเนด

- ถาเปนชนดaneuploidyจะสมพนธกบadvancedmaternalage(อายมารดาทมากเกน35

ปณวนครบกาหนดคลอด)

- การวนจฉยยนยนโรควธทงายทาไดโดยเจาะเลอดปรมาณ3-5ซซใสหลอดเลอดทมสาร lithium

heparinเพอสงตรวจโครโมโซม

รปภาพท 4 การแบงกลมโรคพนธกรรม

2 Single gene disorders (Mendelian inheritance disorders)(โรคทมความผดปกตของยนเดยว)

- พบไดประมาณรอยละ1-2ของทารกเกดมชพ

- ทารกหรอเดกทมความผดปกตของยนเดยวจะมความผดปกตในรางกาย(majoranomaly)

มากกวา2อยาง

- โรคทถายทอดแบบยนเดน(autosomaldominantdisorders)ทตรวจพบในทารกหรอเดกทไม

มประวตวาบดาและมารดาเปนโรคเดยวกนหรอมอาการแบบผปวยโรคนนมกจะเกดจากการ กลายพนธ

(newmutation)และสมพนธกบadvancedpaternalage

- การวนจฉยยนยนโรควธทงายทาไดโดยเจาะเลอดปรมาณ3-5ซซใสหลอดเลอดทมสาร EDTA

เพอสงตรวจยนของโรคนนๆ

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

27

3 Multifactorial disorders(โรคทเกดจากหลายปจจย)

- พบไดประมาณรอยละ2-5ของทารกเกดมชพ

- มสาเหตจากพนธกรรมกระทารวมกบสงแวดลอมมกมความผดปกตเดยวๆหรอเพยง อยาง

เดยวในรางกายเทานนเชนneuraltubedefectsisolatedcleftlipandpalate congenitalpyloric

stenosiscongenitalhipdislocationisolatedcongenitalheartdiseasecongenitalclubfootเปนตน

- โอกาสเกดซาในครรภถดไปโดยเฉลยประมาณรอยละ3-5

- การสงตรวจโครโมโซมและยนจะไมไดชวยในการวนจฉยโรคและผลมกจะปกต

4 Somatic cell mutationไดแกกลมโรคมะเรงตางๆ(malignancy)

5 OtherตวอยางเชนMicrodeletion syndrome (contiguous gene syndrome)mitochondrial

disordersimprintingdisordersเปนตน

รปภาพท 5 ภาพแสดง Structural abnormalities ของโครโมโซม

โรคทมความผดปกตของโครโมโซม (Chromosomal Disorders) พบไดรอยละ05-1ของทารกเกดมชพอบตการณของการเกดสามารถดรายละเอยดไดในตารางท1

ความผดปกตของโครโมโซมสามารถแบงไดเปน2กลมหลก(2-6)ไดแก

1 Structural abnormalitiesคอมความผดปกตในโครงสรางของแทงโครโมโซมอาจมขาดหรอเกน

มาและตองมขนาดทใหญพอจนสามารถตรวจพบไดดวย routinechromosomestudyซงหมายความวาถา

เปนความผดปกตแบบdeletionหรอduplicationนนขนาดทผดปกตตองมากกวา3-5millionbasepairs

ของDNAจงจะเหนไดดวยการตรวจโครโมโซมธรรมดาไดดงนนควรระลกไวเสมอวาการตรวจโครโมโซม

นนไมสามารถตรวจพบความผดปกตของแทงโครโมโซมขนาดเลกไดซงเปนขอจากดอยางหนงของการตรวจ

โครโมโซมตวอยางของโครงสรางผดปกตเชนdeletionduplicationinsertionringchromosometrans-

locationinversionisochromosomeเปนตน(รปภาพท5)

การเกดโครงสรางผดปกตของโครโมโซมนนอาจเกดขนเองหรอถกกระตนใหเกดขนโดยสารรงสเชอ

ไวรส สารเคม หรอยาบางชนด ถาโครงสรางทผดปกตนมบางสวนของโครโมโซมขาดหรอเกนมาจากปกต

เรยกวาUnbalancedrearrangementซงผปวยทมโครงสรางโครโมโซมผดปกตแบบunbalancedนมกมสต

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

28

ปญญาออนพฒนาการลาชาหรอมความผดปกตของอวยวะในรางกายหลายระบบแตถาโครงสรางโครโมโซม

ทผดปกตนนเปนแบบBalancedrearrangementเชนReciprocaltranslocationบคคลนนจะไมมรางกายหรอ

สมองทผดปกตแตเมอสรางเซลลสบพนธเพอมบตรจะไดเซลลสบพนธบางเซลลทผดปกตและมunbalanced

ของสารพนธกรรมกอใหเกดการตงครรภทแทงตายคลอดหรอทารกในครรภผดปกตได

2 Numerical abnormalitiesคอการทมแทงโครโมโซมขาดหรอเกนเปนแทงซงสาเหตมกเกดจาก

meioticnondisjunctionและanaphaselagในการสรางเซลลสบพนธสามารถแบงไดเปน

21Aneuploidyคอภาวะทมแทงโครโมโซมขาดหรอเกนโดยไมสามารถหารดวย23ลงตวไดเชน

trisomy131821Turnersyndrome(45X)Klinefeltersyndrome(47XXY)TripleX

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

29

ตารางท 1 Incidence of chromosomal abnormalities in newborn surveys(6)

Type of Abnormality Number Approximate Incidence

Sex chromosome aneuploidy(68159newborns)bullMales(43612newborns) 47XXY 47XYY OtherXorYaneuploidy TotalbullFemales(24547newborns) 45X 47XXX OtherXaneuploidy Total

454532

122

6279

42

11000malebirths11000malebirths11350malebirths 1360 male births

14000femalebirths1900femalebirths12700femalebirths 1580 female births

Autosomal aneuploidy(68159newborns) Trisomy21 Trisomy18 Trisomy13 Otheraneuploidy Total

82932

96

183017500122700134000

1700 live births

Structural abnormalities(68159newborns)bullBalancedrearrangements Robertsonian Other

bullUnbalancedrearrangements Robertsonian Other Total

6277

538

182

111001885

11360011800

1375 live births

All chromosome abnormalities 442 1154 live births

syndrome(47XXX)เปนตนทารกทมภาวะนสมพนธกบmeioticnondisjunctionในมารดา(แตไม

เสมอไปสวนนอยอาจเกดจากmeioticnondisjunctionในบดาได)และเสยงมากขนในมารดาทอายมากความ

ผดปกตทพบบอยทสดของการตงครรภคอTrisomy16แตทารกในครรภทมtrisomy16จะแทงไปทงหมด

และไมมชวตรอดจนครบกาหนดคลอดดงนนTrisomy21หรอDownsyndromeจงเปนความผดปกตของ

โครโมโซมทพบบอยทสดในทารกเกดมชพ

22Polyploidyคอภาวะทมแทงโครโมโซมเกนแบบทหารดวย23(haploid)ลงตวเชนtriploidy

(69XXX)tetraploidy(92XXYY)สวนใหญทารกในครรภทมpolyploidyไมสามารถมชวตอยไดจะแทงไป

หรอตายคลอดสวนนอยทอยในครรภจนคลอดซงกลมนทารกมกเปนmosaicpolyploidy

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

30

ขอบงชในการสงตรวจโครโมโซม

bull childwithmultiplecongenitalanomalies(majoranomaliesge2) bull cchildwithmentalretardationordevelopmentaldelayofunknownorigin

bull cchildwithclinicallydiagnosedchromosomaldisorderegDownsyndrometrisomy18

bull cchildwithambiguousgenitalia

bull cfemalewithshortstatureordelayedpuberty

bull cstillbirthwithunknowncause

bull cfetusofapregnantwomanwithadvancedmaternalage(ge35yearsoldatthetimeofdelivery)

bull cfetusofawomanwithpreviouspregnancydiagnosedwithchromosomaldisorder

bull cfirst-degreerelativewithaknownorsuspectedstructuralchromosomeabnormality

bull ccouplewithmultipleunexplainedspontaneousabortionsorinfertilityproblems

bull cpatientwithhematologicalmalignantneoplasmegleukemia

ตวอยางความผดปกตของโครโมโซมทพบบอยกลมอาการดาวน (Down Syndrome) (57-8)

รายงานครงแรกโดยDrLangdonDownเมอปคศ1866อบตการณพบไดประมาณ1700-800ของ

ทารกเกดมชพเปนความผดปกตของโครโมโซมทพบไดบอยทสดในทารกเกดมชพ

ลกษณะของเดกกลมอาการดาวนไดแกhypotonia(100)brachycephalyupslantingpalpebralfissure

depressednasalbridgelow-setearsloosefoldsinposteriorneckprotrudingtongueclinodactyly

of5thfinger(50)hypoplasiaofmidphalanxof5thfingersimiancrease(50)widegapbetween

1stand2ndtoescongenitalheartdisease(40-50)hypothyroidism(15)eyeproblems(50-60)

hearingproblem(50-60)gastrointestinalabnormalities(15)

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy21(47XXorXY+21)พบประมาณรอยละ95ของเดกกลมอาการดาวนทงหมด

2 Robertsoniantranslocationพบประมาณรอยละ4ผลโครโมโซมจะออกมาในรปแบบใด

แบบหนงตอไปน46XXorXYder(1321or1421or1521or2121)+21

3 Mosaictrisomy21พบประมาณรอยละ1ของเดกกลมอาการดาวนทงหมดซงเดกกลมน ระดบ

IQอาจดกวาในสองกลมแรกขนกบเปอรเซนตของเซลลปกตทมในตว

ถาเดกกลมอาการดาวนตรวจโครโมโซมพบเปนชนดRobertsonian translocationความสาคญกคอ

จาเปนตองสงตรวจโครโมโซมในบดาและมารดาดวยเสมอ เพราะบดาหรอมารดามโอกาสเปน Balanced

translocationcarrierได1ใน3ถง1ใน4ซงถาบดาหรอมารดาเปนcarrierจะมโอกาสไดลกเปนกลมอาการ

ดาวนซาในครรภถดไปไดรอยละ10-15ในกรณทมารดาเปนcarrierและรอยละ5ถาบดาเปนcarrierแต

ถาเดกกลมอาการดาวนรายนนผลโครโมโซมเปนชนด trisomy 21 ไมจาเปนตองตรวจโครโมโซมใน

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

31

บดาและมารดาซงกรณทมลกเปนกลมอาการดาวนชนดtrisomy21แลวหนงคนอตราเสยงทจะมลกเปนก

ลมอาการดาวนอกในครรภถดไปคอรอยละ 1 บวกกบอตราเสยงการไดลกเปนกลมอาการดาวนทมารดาตง

ครรภขณะอายนนตวอยางเชนมารดาทมลกเปนกลมอาการดาวนแลวหนงคนจะตงครรภใหมทอาย45ป

ซงมโอกาสไดลกเปนกลมอาการดาวนทอาย45ปเทากบ1ใน25ดงนนมารดารายนมอตราเสยงทจะมลก

เปนกลมอาการดาวนอกในครรภถดไปเทากบรอยละ1บวก1ใน25ซงบวกกนเทากบรอยละ5เปนตน

การตรวจวนจฉยกอนคลอดท noninvasiveทาไดโดยการตรวจเลอดมารดาทเรยกวาmaternal se-

rum screeningโดยมการตรวจสองชวงคอในfirsttrimesterทอายครรภ9-12สปดาหจะตรวจβ-hCGและPAPP-Aจากเลอดมารดารวมกบตรวจอลตราซาวดดความหนาของเนอหลงคอ(nuchal translucency)

และในsecondtrimesterทอายครรภ16-20สปดาหจะตรวจเลอดมารดาทเรยกวาquadscreenหาสารAFP

estriolβ-hCGและInhibin-AรวมกบการอลตราซาวนดดnuchalthickeningโดยถาเดกในครรภเปนกลมอาการดาวนจะพบความหนาของเนอหลงคอเพมขนกวาปกตและAFPestriolβ-hCGและInhibin-A

ในตางประเทศพบวาการใชขอมลการตรวจรวมกนของfirsttrimesterและquadscreenในsecondtrimester

รวมกบอลตราซาวนดสามารถตรวจวนจฉยทารกในครรภทเปนกลมอาการดาวนไดสงโดยมsensitivityถง

รอยละ88-95และfalse-positiverateรอยละ5

การตรวจวนจฉยกอนคลอดทinvasiveไดแกการเจาะเนอรก(chorionicvillussampling)ทอายครรภ

10-11สปดาหและการเจาะนาครา (amniocentesis)ทอายครรภ16-20สปดาหซงทงสองวธนจะมความ

เสยงตอการแทง การตดเชอ และการตกเลอดได 1 ใน 200-300 ซงเปนสงทตองบอกบดาและมารดากอน

เสมอเมอไดเซลลจากเนอรกหรอเซลลในนาคราสามารถนามาตรวจดวยวธการตรวจโครโมโซมหรอนามา

ตรวจinterphaseFISH(fluorescentinsituhybridization)ซงสามารถไดผลทรวดเรวและยงสามารถตรวจ

หาtrisomy131821และดโครโมโซมเพศXและYไดอกดวย

การดแลรกษาคนไขโรคนจะเนนการตรวจหาความผดปกตทพบไดในโรคนและใหการรกษาไปตามระบบ

เชน การดแลรกษาโรคหวใจพการแตกาเนด การรกษาภาวะไทรอยดบกพรอง เปนตน รวมกบเนนการฝก

กระตนพฒนาการตงแตอาย1-2เดอน(earlystimulation)โดยทวไปIQเฉลยประมาณ25-50กมารแพทย

สามารถใหการดแลรกษาเดกกลมอาการดาวนโดยปรบจากguidelineทแนะนาโดยAmericanAcademy

ofPediatricsในป2001เรองHealthsupervisionforchildrenwithDownsyndrome(9)นอกจากนควรให

คาแนะนาทางพนธศาสตรแกบดาและมารดารวมถงการวางแผนครอบครวทเหมาะสมใหทางเลอกการตรวจ

วนจฉยกอนคลอดในครรภถดไป

กลมอาการ Trisomy 13 (PatausyndromeหรอD1trisomysyndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ15000-10000ของทารกเกดมชพเดกกลมนจะมหนาตาทคอนขางจาเพาะ

ไดแกmicrophthalmia(60-70)holoprosencephaly(60)microcephaly bulbous nose cleft lippalate(60-70)cutisaplasiaatscalp(15)congenitalheartdefect(80)postaxialpolydactyly

(60-70)omphaloceleclenchedhandrocker-bottomfeetseveretoprofoundmentalretardation

seizuresdeafness

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

32

อายเฉลยของทารกกลมนประมาณ7วนและมเพยงรอยละ5-10เทานนทมอายเกน1ปสวนใหญ

มกเสยชวตจากcentralapneaและโรคหวใจถาทารกมชวตรอดเกน1ปจะมปญญาออนรนแรงมากพดไม

ไดและชวยเหลอตนเองไมได

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy13(47XXorXY+13)พบประมาณรอยละ75ของเดกกลมนทงหมดอตราเสยงท

จะมลกเปนtrisomyอกในครรภถดไปคอรอยละ05-1

2 Translocationพบประมาณรอยละ20ซงทารกกลมนจาเปนตองแนะนาตรวจโครโมโซมใน บดา

และมารดาเพอดวาบดาหรอมารดาเปนbalancedtranslocationcarrierหรอไมซงพบ ไดรอยละ 5 ของ

ทารกกลมนการจะบอกอตราการเสยงซาในครรภถดไปขนกบผลการตรวจ

โครโมโซมในบดาและมารดาวาเปนcarrierหรอไม

3 Mosaictrisomy13พบประมาณรอยละ5ของเดกกลมนทงหมด

การตรวจวนจฉยกอนคลอดทinvasiveไดแกการเจาะเนอรก(chorionicvillussampling)ทอายครรภ

10-11สปดาหและการเจาะนาครา (amniocentesis)ทอายครรภ16-20สปดาหซงทงสองวธนจะมความ

เสยงตอการแทงการตดเชอและการตกเลอดได1ใน200-300ซงเปนสงทตองบอกบดาและมารดากอนเสมอ

กลมอาการ Trisomy 18(EdwardsyndromeหรอE1trisomysyndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ13000-8000ของทารกเกดมชพพบในเพศหญงมากกวาเพศชายถง31

เดกกลมนจะมหนาตาทคอนขางจาเพาะ ไดแก SGAmicrocephaly prominent occiputmicrognathia

shortsternumcongenitalheartdefect(80-90)clenchedhandrocker-bottomfeetnailhypoplasia

dorsiflexedshorthalluxseveretoprofoundmentalretardation(รปภาพท6)

อายเฉลยของทารกกลมนประมาณ4วนและมเพยงรอยละ5เทานนทมอายเกน1ปสวนใหญมก

เสยชวตจากcentralapneaและโรคหวใจ

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

33

รปภาพท 6 แสดงภาพผปวย Trisomy 18 ซงมลกษณะหนาตาทจาเพาะ micrognathia prominent

occiput clenched hand rocker-bottom feet short sternum

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy18(47XXorXY+18)พบประมาณรอยละ90ของเดกกลมนทงหมดอตราเสยงท

จะมลกเปนtrisomyอกในครรภถดไปคอรอยละ055

2 Translocationและอนๆพบไดนอยมากซงทารกกลมนจาเปนตองแนะนาตรวจโครโมโซมใน

บดาและมารดาเพอดวาบดาหรอมารดาเปนbalancedtranslocationcarrierหรอไมการจะ บอกอตรา

การเสยงซาในครรภถดไปขนกบผลการตรวจโครโมโซมในบดาและมารดาวาเปน carrierหรอไม 3 Mosaictrisomy18และอนๆพบประมาณรอยละ10ของเดกกลมนทงหมด

การวนจฉยกอนคลอดทาไดโดยการตรวจเลอดมารดาทเรยกวาmaternal serumscreeningหาสารAFP

estriolและβ-hCGในsecondtrimesterรวมกบการอลตราซาวดดความผดปกตของรางกายและหวใจโดยจะพบAFPestriolและβ-hCGโดยในตางประเทศพบวาสามารถตรวจวนจฉยกอนคลอดของทารกในครรภดวยวธเจาะเลอดมารดาและการอลตราซาวนดไดถงรอยละ80นอกจากนการตรวจดวยวธChorionic

villussamplingและAmniocentesisกเปนวธวนจฉยกอนคลอดทดเชนเดยวกน

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

34

รปกาพท 7 แสดงภาพผปวย Turner syndrome ซงมลกษณะหนาตาทจาเพาะ webbed neck

swelling at dorsum of hands and feet

กลมอาการเทอรเนอร (Turner Syndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ12000-5000ของทารกเพศหญงเกดมชพสวนใหญของทารกในครรภมก

แทงไปเองไดสงถงรอยละ99โครโมโซมทผดปกตพบเปนชนด45Xประมาณรอยละ50-60ทเหลอพบเปน

ความผดปกตแบบอนๆเชนmosaic45X46XXหรอ45X46XYเปนตน

ลกษณะของเดกทเปนกลมอาการเทอรเนอรมไดหลากหลายมากตงแตผดปกตอยางชดเจนตงแตหลงค

ลอดไปจนถงดเหมอนเดกผหญงปกตแลวมาพบแพทยดวยเรองdelayedpubertyลกษณะภายนอกทสาคญ

ไดแกwebbednecklymphedemaatdorsumofhandsandfeetshortstatureptosisbroad-shield

chestshortof4thand5thmetacarpalandmetatarsalbonescoarctationofaortaและbicuspidaortic

valve(30-50)horseshoekidneydelayedpubertyinfertilityrecurrentotitismedia(60)sensori-

neuralhearinglossautoimmunethyroiditisพบวา13ของคนไขถกวนจฉยในชวงneonatalperiodอก

13ถกวนจฉยในชวงวยเดกและอก13ถกวนจฉยตอนเปนผใหญ(รปภาพท7)

การดแลรกษาคนไขโรคนจะเนนการตรวจหาความผดปกตทพบไดในโรคนไปตามระบบ(10)เชนecho-

cardiographyultrasoundkidneysสงปรกษาendocrinologistในแงการรกษาดวยestrogenreplacement

therapyเพอใหเขาpubertyการตรวจthyroidfunctiontestทกปหลงอาย4ปเนองจากเกดautoimmune

thyroiditisไดการสงตรวจhearingtestนอกจากนในเดกทเปนกลมอาการเทอรเนอรชนดทมโครโมโซมY

อยในตวเชนmosaic45X46XYจะมความเสยงตอการเกดgonadoblastomaไดดงนนอาจตองพจารณา

ถงประโยชนจากการทาgonadectomyและคยกบบดามารดาของเดกตอไป

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

35

กลมอาการไคลนเฟลเตอร (Klinefelter Syndrome)(57) อบตการณพบไดประมาณ1500-1000ของทารกเพศชายเกดมชพสวนใหญของคนไขกลมนเปนการ

ตรวจพบโดยบงเอญจากการเจาะนาคราตรวจในหญงตงครรภทอายมาก อกสวนหนงมาตรวจพบตอนเปน

ผใหญเนองจากมปญหาinfertilityทารกทเกดมามรปรางหนาตาทปกตสวนหนงอาจมลกษณะสงผอมแขนขา

ยาวเมอเขาสวยรนอาจมเตานมโตได(transientgynecomastia)การเขาสวยรนตามอายปกตแตมลกษณะ

hypogonadismซงมการสรางtestosteroneจากอณฑะไดนอยกวาปกตทาใหลกษณะภายนอกของวยรนชาย

ไมวาการขนของขนเสยงแตกหนมและการกระจายตวของไขมนนนนอยกวาวยรนชายวยเดยวกนนอกจาก

นยงมขนาดอณฑะเลกกวาปกต(hypogenitalism)มกเปนหมน(infertility)อาจมปญหาการเรยนพบวาIQ

ตากวาพนอง10-15จดIQเฉลยประมาณ85-90

การตรวจโครโมโซมพบเปนชนด47XXYประมาณรอยละ85ทเหลอพบเปนความผดปกตแบบอนๆ

เชนmosaicism(46XY47XXY)

Microdeletion Syndromes (Contiguous Gene Syndromes)

เปนการแหวงหายของโครโมโซมเพยงเลกนอยในระดบทไมสามารถตรวจพบดวยการตรวจโครโมโซม

วธธรรมดา (ขนาดเลกกวา 3-5million base pairs of DNA) จาเปนตองใชเทคนคพเศษทเรยกวาFISH

(fluorescent in situ hybridization)ในการตรวจวนจฉยโรคFISHถอวาเปนวธการตรวจแบบMolecular

cytogenetics วธหนงเพอตรวจหา small chromosomal rearrangement(3) โดยเปนการนา probeทมสาร

เรองแสงตดอยและสามารถจบจาเพาะกบโครโมโซมในตาแหนงทสนใจแลวนาprobeนนมาhybridizeกบ

โครโมโซมทอยในเซลลทไดจากผปวยเชนเซลลเมดเลอดขาวทไดจากการเจาะเลอดผปวยซงการhybridize

เกดขนบนสไลดหลงจากนนนามาดโดยใชกลองจลทรรศนพเศษเพอดวาprobeทมสารเรองแสงตดอยนนๆ

อยครบคหรอไม(รปภาพท8)ดงนนคนไขโรคกลมนถาสงตรวจโครโมโซมธรรมดาจะไดผลปกต

โรคกลมนไมไดจดอยใน chromosomal disorders แตจะขอนามาพดในทนคราวๆ เนองจากโรคในกลมน

มความสาคญและเปนทรจกมากขนสาหรบแพทยและกมารแพทยทวไป ตวอยางโรคทพบบอยในกลมMi-

crodeletionsyndromesไดแก

22q112 DELETION SYNDROME

(Velocardiofacial syndrome (VCFS) or DiGeorge syndrome)

มอบตการณประมาณ 14000 ของทารกเกดมชพ เกดจากการแหวงหายของโครโมโซม 22q11

ลกษณะสาคญไดแกdysmorphicfaciescongenitalheartdefects(75)โดยเฉพาะconotruncalheart

diseasedevelopmentaldelay(68)IQเฉลยประมาณ70-90velopharyngealinsufficiency(32)or

cleftpalate(9)hypocalcemia(60)และT-celldefect

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

36

รปภาพท 8 แสดงภาพถายการตรวจ FISH ในคนไขทเปน 22q112 deletion syndrome จากภาพวงกลม

หมายเลข 1 ม probe ทมสารเรองแสงสแดงตดอยทจบจาเพาะกบตาแหนง 22q11 แตวงกลมหมายเลข 2 ไมม

probe ทมสารเรองแสงสแดง แสดงวาผปวยมการแหวงหายไปของโครโมโซมตาแหนง 22q112 (Courtesy of

Siriraj Central Cytogenetic Laboratory Faculty of Medicine Siriraj Hospital Mahidol University)

จากสถตพบวารอยละ6ของบดาหรอมารดาของผปวยโรคนจะม22q112deletionดวยแตอาจมอาการ

แสดงทนอยมากจงเปนขอแนะนาวาควรสงตรวจFISHanalysisในบดาและมารดาของผปวยโรคนดวยเสมอ

ถาพบวาบดาหรอมารดาคนใดคนหนงม22q112deletionดวยโอกาสเกดซาในครรภถดไปจะเปนรอยละ50

ในทกๆการตงครรภ

PRADER-WILLI SYNDROME (PWS)

มอบตการณประมาณ110000-115000ของทารกเกดมชพสวนใหญรอยละ75เกดจากการแหวง

หายของโครโมโซม15q11-13แทงทไดมาจากบดาอกรอยละ20เกดจากทไดแทงโครโมโซมคท15มาจาก

มารดาทงสองแทง(maternaluniparentaldisomy)และประมาณนอยกวารอยละ5เกดจากmutationของ

imprintingcenter

ลกษณะสาคญไดแกhypotoniahypopigmentationofskinandhairfeedingdifficultiesนาหนก

ขนนอยในชวงสองปแรกของชวตหลงจากนนจะมนาหนกขนอยางรวดเรวจนเกดsevereormorbidobesity

ตามมามปญหาพฤตกรรมในการกนคอไมสามารถควบคมการกนไดIQเฉลยประมาณ60นอกจากนผปวยม

ลกษณะหนาตาทจาเพาะเชนalmond-shapedeyessmallhandsandfeet(micromelia)taperingfingers

smallgenitaliashortstatureและtruncalobesity

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

37

ANGELMAN SYNDROME (AS)

มอบตการณประมาณ 112000-140000 ของทารกเกดมชพ สวนใหญเกดจากการแหวงหายของ

โครโมโซม15q11-13ตาแหนงเดยวกบทแหวงหายในโรคPWSแตในASเปนการแหวงหายทแทงโครโมโซม

ทไดมาจากมารดา

ลกษณะสาคญไดแกwide-smilingmouthทาใหดคลายhappypuppetprominentchindeep-set

eyesseverementalretardationprofoundspeechimpairmentjerkygaitมากกวารอยละ90ของคนไข

จะมชกกอนอาย4ป

รปภาพท 9 Phenotypes in patients with Williams syndrome แสดงใหเหน hyptelorism

puffiness of upper eyelids full-thick lips full cheeks

WILLIAMS SYNDROME (WS)

มอบตการณประมาณ 17500 ของทารกเกดมชพ เกดจากการแหวงหายของโครโมโซม 7q1123

ลกษณะสาคญไดแกfailuretothrivedevelopmentaldelaysupravalvularaorticstenosis(75)renal

arterystenosis(40)infantilehypercalcemia(15)nephrocalcinosisdiverticulumofbladderหนาตา

ทจาเพาะไดแกfull-thicklipswidemouthperiorbitalfullnessfullcheeks(รปภาพท9)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

38

บรรณานกรม1 KorfBRSathienkijkanchaiAIntroductiontohumangeneticsInRobertsonDWilliamsGHeditorsClinicalandtranslational

scienceprinciplesofhumanresearch1stedLondonElsevier2009265-872 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFThompsonampThompsonGeneticsinMedicine7thedPhiladelphiaWBSaunders

20073 PassageEColoratlasofgeneticsNewYorkThieme20074 KorfBRHumanGeneticsandGenomics3rdedMaldenMABlackwell20075 FirthHVHurstJAOxforddeskreferenceclinicalgenetics1stedOxfordOxfordUniversityPress20056 HsuLYFPrenataldiagnosisofchromosomalabnormalitiesthroughamniocentesisInMilunskyAedGeneticdisordersand

thefetusdiagnosispreventionandtreatment4thedBaltimoreMDJohnsHopkinsUniversityPress19981797 JonesKLSmithrsquosRecognizablePatternofHumanMalformation6thedPhiladelphiaWBSaunders20058 CassidySBAllansonJEedsManagementofgeneticsyndromes2ndedNewJersyWiley-Liss20059 CommitteeongeneticsAmericanacademyofpediatricsHealthsupervisionforchildrenwithDownsyndromePediatrics

2001107(2)442-910 CommitteeongeneticsAmericanacademyofpediatricsHealthsupervisionforchildrenwithTurnersyndromePediatrics

2003111(3)692-702

39

บทนา โรคเรอรงและความพการแตกาเนดเปนปญหาสาธารณสขทพบบอยและสาคญของประเทศไทยในอน

ดบตนๆ เชนโรคเบาหวาน โรคหลอดเลอดหวใจ โรคหวใจพการแตกาเนดภาวะหลอดประสาทไมปดปาก

แหวงเพดานโหวฯลฯซงลวนแลวแตมสาเหตมาจากปจจยทหลากหลายจงอาจเรยกโรคกลมนไดวาโรคพห

ปจจย(multifactorialหรอcomplexdisorder)การเกดโรคประกอบไปดวยสองปจจยหลกไดแกปจจยดาน

พนธกรรมซงมยนทเกยวของมากกวาหนงยนและอกปจจยหนงทสาคญคอสงแวดลอมเชนอาหารสารเคม

รงสความเครยดพฤตกรรมการใชชวตการออกกาลงกายซงเปนปจจยทมอทธพลตอการแสดงออกของยน

นนๆ(gene-environmentinteraction)นอกจากนแลวความซบซอนของการแสดงออกอาจไมไดขนกบความ

สมพนธระหวางยนกบสงแวดลอมเพยงอยางเดยวยงไดรบอทธพลจากยนอนอกหลายๆยนทเขามาเกยวของ

อกดวย(gene-geneinteraction)

โรคพหปจจยพบไดบอยกวาโรคยนเดยวและสวนใหญใหผลในการรกษาทดกวาลกษณะทสาคญของ

โรคพหปจจยคอครอบครวทมคนเปนโรคจะมโอกาสเสยงเกดโรคซา(recurrencerisk)สงกวาประชากรทวไป

โดยทแบบแผนการถายทอดของโรคพหปจจยจะไมเปนไปตามกฎของเมนเดล ผทมการกลายพนธของยนท

เปนปจจยสมพนธกบการเกดโรคอาจไมจาเปนตองมการแสดงออกของโรคเสมอไป และความรนแรงในการ

แสดงออกของโรคในแตละบคคลกจะแตกตางกนออกไปขนกบอทธพลของสงแวดลอมการกลายพนธของยน

ทเกยวของกบโรคพหปจจยอาจเปนไดทงปจจยเสยงหรอปจจยปองกนเชนเดยวกบปจจยจากสงแวดลอมซง

เปนลกษณะทแตกตางไปจากโรคยนเดยวตวอยางโรคพหปจจยดงแสดงในตารางท1

พนธศาสตรของโรคทพบบอย(Genetics of Common Disorders)

กณฑล วชาจารย

4

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

40

ตารางท 1 แสดงตวอยางโรคพหปจจยความพการแตกาเนด โรคเรอรงในผใหญ

bull ภาวะหลอดประสาทไมปดbull ปากแหวงเพดานโหวbull โรคหวใจพการแตกาเนดbull โรคขอสะโพกหลดbull กระเพาะสวนปลายตบ(congenitalpyloricstenosis)

bull โรคเบาหวานbull โรคหลอดเลอดหวใจbull ความดนโลหตสงbull โรคหอบหดbull โรคจตเภทbull Alzheimerdisease

โรคพหปจจยสามารถแบงไดเปนสองกลมหลกไดแกquantitativeและqualitativetraits

1 Quantitative traitคอลกษณะทวดไดเปนคาตวเลขทงทางกายภาพและทางชวเคมเชนสวนสง

ความดนโลหตระดบสตปญญาระดบคอเลสเตอรอลในเลอดเปนตนอาจเรยกไดอกอยางวาลกษณะแบบตอ

เนอง(continuousvariation)โรคหรอภาวะทมยนเกยวของหลายยน(polygene)ในหลายตาแหนงยงมากจะ

ยงทาใหการกระจายของโรคมลกษณะเปนเสนโคงปกต(normaldistributioncurve)มากขนอยางไรกตาม

ยงมปจจยดานสงแวดลอมเขามามอทธพลตอการแสดงออกอกดวยตวอยางเชนสวนสงพบวาพอแมทมสวน

สงมากกวาคาเฉลยของประชากรทวไปมกจะมลกทมสวนสงนอยกวาคาเฉลยของพอแมแตมากกวาคาเฉลย

ของประชากรในทางกลบกนพอแมทเตยมกจะมลกทสงกวาคาเฉลยของพอแมแตกยงนอยกวาประชากรปกต

ทวไปปรากฏการณนเรยกวาldquoregressiontothemeanrdquo1ลกษณะแบบตอเนองนจะถอวาผปวยมความผด

ปกตเมอวดคาของลกษณะนนๆไดแตกตางจากคาเฉลยเกนกวา2เทาของคาเบยงเบนมาตรฐาน

2 Qualitative trait คอลกษณะพหปจจยทไมอาจจาแนกหรอวดคาออกมาไดเปนตวเลขหรออาจ

เรยกไดวาลกษณะแบบไมตอเนอง(discontinuousvariation)ซงโรคสวนใหญมกจะเปนความพการแตกาเนด

เชนปากแหวงเพดานโหวภาวะหลอดประสาทไมปดโรคหวใจพการแตกาเนดเปนตนทฤษฎในการเกดโรค

จะใชthresholdmodelคอประชากรทมความโนมเอยงทางพนธกรรม(geneticliability)สงกวาthreshold

จงจะเกดโรคดงแสดงในรปท1

รปท 1แสดงthresholdmodelภาพบนในประชากรทวไปพบวากลมทเกน threshold(ระบายสทบ)คอ

ประชากรทเสยงเกดโรคภาพลางญาตของผทเปนโรคมความโนมเอยงทางพนธกรรมมากขน ลกษณะของ

กราฟจะเลอนไปทางขวา ในขณะทเสน threshold อยทตาแหนงเดม ทาใหพนทใตกราฟของกลมเสยงทจะ

เกดโรคมมากขน

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

41

จากสมมตฐานตามthresholdmodelทาใหพบขอสงเกตของลกษณะการถายทอดโรคพหปจจยไดดงน

1 โอกาสเสยงเกดโรคซาเปนความเสยงเฉลยซงแตกตางกนไปแตละครอบครว

2 โอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวทมผเปนโรครนแรงมาก จะสงกวาในครอบครวทมผเปนโรค

ทรนแรงนอยกวาตวอยางเชนครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวสองขาง(bilateralcleftlip

andpalate)มโอกาสเสยงทจะมลกคนถดไปเปนโรคเชนเดยวกนสงกวาครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวง

ขางเดยว(unilateralcleftlip)

3 โอกาสเสยงเกดโรคซาในญาตทมความใกลชดทางสายเลอดกบผเปนโรค มากกวาญาตทความ

สมพนธทางสายเลอดหางออกไป

4 ถาหากมญาตใกลชดเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวโอกาสเกดโรคซากจะสงขนกวามญาต

เปนโรคเพยงคนเดยว

5 โรคทมอบตการณในประชากรทวไปสง โอกาสเสยงของการเกดโรคซาในญาตของผปวยจะนอย

กวาในโรคทมอบตการณตา

6 โรคทมอบตการณแตกตางกนระหวางเพศโอกาสเกดซาในครอบครวของผปวยเพศทมอบตการณ

นอยกวาจะสงกวาในเพศตรงขามตวอยางเชนpyloricstenosisพบเพศชายเปนโรคมากกวาเพศหญงดงนน

ครอบครวทมลกคนแรกเปนผหญงทเปนpyloricstenosisมโอกาสทลกคนถดไปจะเปนโรคสงกวาครอบครว

ทมลกชายคนแรกเปนโรค1

ในบทนจะยกตวอยางความพการแตกาเนดและโรคเรอรงซงเปนโรคพหปจจยทพบบอยไดแก ภาวะ

หลอดประสาทไมปดปากแหวงเพดานโหวโรคหวใจพการแตกาเนดโรคเบาหวาน

ภาวะหลอดประสาทไมปด (Neural tube defect) ภาวะหลอดประสาทไมปดเปนความพการแตกาเนดอยางรนแรงทพบไดบอยในมนษยโดยปกตหลอด

ประสาท(neuraltube)จะปดสนทภายใน28วนหลงจากปฏสนธอบตการณของภาวะนทวโลกแตกตางกน

ไปตามแตละเชอชาตภมประเทศเศรษฐานะและอายของมารดา2โดยทวไปอยระหวางประมาณ1ถง10

ตอ 1000การเกด3 ในหลายๆประเทศพบวาอบตการณและความชกของโรคลดลงหลงจากมการรณรงคเสร

มกรดโฟลก(folicacid)ในอาหารอยางกวางขวางภาวะหลอดประสาทไมปดแบงเปนสองกลมใหญๆคอan-

encephalyซงมความรนแรงมากทสดผปวยสวนใหญจะเสยชวตภายในไมกวนหลงคลอดและspinabifida

ซงมความรนแรงแตกตางกนออกไปตงแตspinabifidaoccultaซงพบเพยงความผดปกตของกระดกสนหลง

เทานนไปจนถงspinabifidaapertaทมmeningoceleหรอmyelomeningoceleรวมดวย4

ภาวะหลอดประสาทไมปดสวนใหญไมทราบสาเหตและเชอวาเกดจากพหปจจยสวนนอยเทานนทพบ

สาเหตทจาเพาะเชนamnioticbandssequenceสาเหตจากโรคยนเดยวเชนMeckel-Grubersyndrome2

โรคความผดปกตของโครโมโซมเชน trisomy 13 18 สารกอวรปไดแก carbamazepine valproaic acid

trimethoprimมารดาทเปนเบาหวานและควบคมระดบนาตาลไดไมดหรอขาดสารอาหารเชนกรดโฟลกวตา

มนบ12สงกะสเปนตน25-6

ปจจยดานพนธกรรมมผลตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปดโดยมหลกฐานทสนบสนนคอมคนเปน

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

42

โรคหลายคนในครอบครว(familialaggregation)ความเสยงเกดโรคซาในครอบครว(recurrencerisk)อย

ระหวางรอยละ2ถง5ซงสงกวาประชากรทวไป2ปจจบนมการศกษาถงยนทเกยวของกบการเกดภาวะหลอด

ประสาทไมปดทงในสตวทดลองและในมนษยมากกวา200ยน7-8สวนใหญมงศกษายนทเกยวของกบการเม

ตาบอลสมของกรดโฟลก โดยเฉพาะยนMTHFR ทมการศกษากนอยางกวางขวาง การกลายพนธของยน

MTHFRทาใหระดบการทางานของเอนไซม510-methylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR)ลดลง

สงผลใหไมสามารถนาtetrahydrofolateกลบมาใชใหมและรบกวนกระบวนการเปลยนhomocysteineไปเปน

methionineความแตกตางทางพนธกรรม(geneticvariation)ของยนMTHFRทพบบอยชนดหนงคอC677T

ซงพบไดประมาณรอยละ1ถง20ของประชากรพบวาจะเพมความเสยงตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปด9

นอกจากนยงมการศกษาในอดตเกยวกบปจจยดานสงแวดลอมตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปด พบวา

ระดบกรดโฟลกในซรมทนอยกวา200ไมโครกรมตอลตรในหญงตงครรภจะเพมความเสยงตอการเกดภาวะ

หลอดประสาทไมปดในลก4

จากความรเรองความสมพนธของระดบกรดโฟลกในซรมของมารดากบการเกดภาวะหลอดประสาท

ไมปดในลก ทาใหมการนากรดโฟลกมาใชในการปองกนภาวะหลอดประสาทไมปดอยางกวางขวางพบวา

ในหลายๆประเทศทมการผสมกรดโฟลกในอาหารมความชกของภาวะหลอดประสาทไมปดลดลง แตใน

ประเทศไทยยงไมมขอกาหนดหรอกฎหมายทบงคบใหมการเตมกรดโฟลกลงในอาหารการใหกรดโฟลกเสรม

ในขนาด400ไมโครกรมตอวนในหญงวยเจรญพนธกอนตงครรภอยางนอย1เดอนจนสนสดไตรมาสแรก(12

สปดาห)สามารถลดอบตการณการเกดภาวะหลอดประสาทไมปดไดแตถาหากมลกเปนโรคหนงคนแลวการ

ปองกนการเกดซาแนะนาใหเสรมกรดโฟลก4มลลกรมกอนตงครรภอยางนอย3เดอนจนสนสดไตรมาสแรก10

การวนจฉยภาวะหลอดประสาทไมปดกอนคลอดสามารถทาไดโดยการตรวจระดบalpha-fetoprotein

ในซรมของมารดาหรอในนาคราแตปจจบนไมเปนทนยมเนองจากไมมความจาเพาะการตรวจดวยคลนเสยง

ความถสง(ultrasonography)สามารถทาไดในหลายโรงพยาบาลและมความแมนยามากขนโดยเฉพาะan-

encephalyสามารถตรวจพบไดตงแตอายครรภ13สปดาหและมากกวารอยละ90ของspinabifidaตรวจ

พบไดในไตรมาสทสอง หากพบความผดปกตทรนแรงเชน anencephaly สามารถพจารณายตการตงครรภ

ไดสวนความผดปกตทไมรนแรงถงชวตกมารแพทยควรสงตวมารดาเพอมาคลอดในสถาบนทมความพรอม

ในการดแลทารกอยางตอเนองหลงคลอด ทารกทคลอดมาและมภาวะmyelomeningocele ตองไดรบการ

ดแลเปนพเศษโดยเฉพาะการดแลหลงคลอดเนนปองกนการแตกของถงหมกอน ปองกนการตดเชอปรกษา

ศลยแพทยระบบประสาทเพอผาตดแกไขโดยเรวทสด

ภาวะแทรกซอนทพบไดบอยในผปวยทมmyelomeningoceleไดแกhydrocephalusChiariIImal-

formation neurogenic bowelbladder การตดเชอทางเดนปสสาวะ และขอผดรปซงรวมถงเทาปก (club

foot)11เปนตนผปวยควรไดรบการตดตามพฒนาการและดแลโดยแพทยสหสาขาวชาไดแกกมารแพทยทารก

แรกเกดกมารแพทยระบบประสาทกมารแพทยสาขาเวชพนธศาสตรกมารแพทยโรคระบบทางเดนปสสาวะ

ศลยแพทยระบบประสาทศลยแพทยระบบทางเดนปสสาวะแพทยออรโธปดกสแพทยเวชศาสตรฟนฟฯลฯ

สงสาคญในการดแลรกษาผปวยคอการใหคาแนะนาในการปองกนการเกดซาในครรภถดไป

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

43

ปากแหวงเพดานโหว (cleft lipcleft palate) ปากแหวงเพดานโหวเปนหนงในความพการแตกาเนดทพบไดบอยมกพบในกลมประเทศกาลงพฒนา

มากกวาประเทศทพฒนาแลวมความสาคญตอคณภาพชวตของผปวยเพราะไมเพยงแคความเจบปวยทางกาย

ทจาเปนตองไดรบการผาตดแกไขและฟนฟหลายครงแตยงรวมไปถงภาพลกษณของผปวยและครอบครวท

เปดเผยตอสงคมทวไปจงสงผลตอสภาพจตใจทงของตวผปวยเองและครอบครวเปนอยางมากการเจรญพฒนา

ของรมฝปากเกดตงแตระยะเอมบรโอซงเปนระยะทตวออนเรมมการสรางอวยวะชวงทตวออนอายไดประมาณ

4-8สปดาหหลงปฏสนธจะเรมมการพฒนาของใบหนาโดยเฉพาะชองปากและจมกอยางรวดเรวเนอเยอสวน

frontonasalprominenceทอยบรเวณกงกลางซงประกอบดวยสวนยอยคอmedialและlateralnasalprocess

ซงจะเจรญไปเปนจมกและphiltrumสวนmaxillaryprocessบรเวณดานขางทง2ขางจะเจรญเปนสวนบน

ของแกมและสวนใหญของรมฝปากบน ในขณะทรมฝปากลางและแกมสวนลางจะเจรญมาจากmandibular

processทง2ขางการเจรญของเพดานปากจะเกดชากวาเลกนอยโดยมตนกาเนดมาจากprimarypalate

หรอmedianpalatineprocessทอยในแนวกงกลางและsecondarypalateซงเกดจากlateralpalatine

process ทง 2 ขางซงจะยนมาบรรจบกนในแนวกงกลางและเชอมตอกบ nasal septum และสวนหลงของ

primarypalateเกดเปนทงสวนของเพดานแขงและเพดานออนการเจรญของเพดานปากจะเรมขนประมาณ

ปลายสปดาหท5จนถงสปดาหท12โดยเฉพาะชวงสปดาหท6-9จะเปนชวงทสาคญทสด12-13ปากแหวงเกด

จากการทmedialnasalprocessไมสามารถเชอมตอกบmaxillaryprocessอาจเกดเพยงขางเดยวหรอทง

2ขางกไดถาหากมปากแหวงทงสองขางจะพบintermaxillarysegmentยนออกมาทางดานหนาปากแหวง

ตรงกงกลางพบไดนอยมากเกดจากmedialnasalprocessไมเชอมกนตรงกงกลางสวนเพดานโหวเกดจาก

การไมเชอมกนของlateralpalatineprocessอาจเกดเฉพาะเพดานออนหรอทงเพดานออนและเพดานแขง

กไดปากแหวงเพดานโหวมความรนแรงไดหลายระดบอาจพบปากแหวงหรอเพดานโหวเพยงอยางใดอยาง

หนงหรอพบรวมกนอาจเปนขางเดยว(unilateral)หรอ2ขาง(bilateral)กไดปากแหวงแบงเปนปากแหวง

สมบรณ(completecleftlip)รอยแหวงจะตอเนองถงรจมกหรอปากแหวงไมสมบรณ(incompletecleftlip)

รอยแหวงอยเฉพาะรมฝปากสวนเพดานโหวแบงเปนเพดานโหวชนดสมบรณ(completecleftpalate)รอย

แหวงเกดทงเพดานแขงและเพดานออนเพดานโหวชนดไมสมบรณ(completecleftpalate)สวนใหญรอย

แหวงจะเกดเฉพาะเพดานออน14

ขอมลจากองคการอนามยโลกพบวา ปากแหวงทงทมและไมมเพดานโหวรวมดวยโดยเฉลยพบอบต

การณประมาณ1ตอ700การเกดมชพ15ในประเทศไทยบวรศลปและคณะเคยทาการศกษาอบตการณของ

ปากแหวงเพดานโหวใน6จงหวดของประเทศไทยพบเฉลย162ตอ1000การเกดมชพ16ผปวยปากแหวง

เพดานโหวมกเปนเพศชายมากกวาเพศหญงระหวางรอยละ60ถง80ในขณะทเพดานโหวเพยงอยางเดยว

พบในเพศหญงมากกวาปากแหวงทเปนขางเดยวหรอunilateralcleftlipพบเปนขางซายมากกวาขางขวา17

สาเหตสวนใหญของปากแหวงเพดานโหวมกจะเกดขนเองไมเปนสวนหนงของกลมอาการ (isolated

or non-syndromic cleft lippalate) มเพยงสวนนอยทพบเปนสวนหนงของกลมอาการ (syndromic cleft

lip-palate)ปจจยททาใหเกดปากแหวงเพดานโหวมทงปจจยดานพนธกรรมซงมยนทเกยวของมากมายเชน

TGFA TGFB3 IRF6 MSX1 MTHFRเปนตน18และอทธพลจากสงแวดลอมซงสงผลตอการแสดงออกของ

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

44

ยนไดแกมารดาสบบหรหรอดมแอลกอฮอลภาวะทมารดามอณหภมกายสงระหวางตงครรภภาวะขาดสาร

อาหารบางชนดเชนวตามนกรดโฟลกสงกะสวตามนบ6ยาทมารดาใชระหวางตงครรภเชนยาสเตยรอยด

ยารกษาสวทมสวนประกอบของretinoidยากนชกเชนphenytoinphenobarbitalbenzodiazepineหรอยา

เคมบาบดmethotrexateเปนตน19-22

การดแลผปวยปากแหวงเพดานโหวไมไดสนสดแคการผาตดแกไขผดแลไมสามารถทาไดเพยงสาขา

วชาชพใดเพยงวชาชพเดยวเทานนจาเปนตองมทมสหสาขาวชาชพประกอบดวยแพทยเฉพาะทางเชนกมาร

แพทยแพทยเวชพนธศาสตรศลยแพทยตกแตงแพทยโสตศอนาสกจตแพทยแพทยเวชศาสตรฟนฟนอก

เหนอจากแพทยแลวยงตองอาศยความรวมมอจากทมสหสาขาวชาอนๆไดแกทนตแพทยจดฟนพยาบาล

นกอรรถบาบด นกสงคมสงเคราะห เปนตน การดแลผปวยกลมนตองตดตามอยางตอเนองในระยะยาว สง

สาคญในการดแลผปวยปากแหวงเพดานโหวคอ การใหคาปรกษาทางพนธศาสตร โดยเฉพาะโอกาสเกดซา

ในบตรคนถดไป ครอบครวควรไดรบขอมลและคาแนะนาทเหมาะสม เพอวางแผนครอบครว เตรยมพรอม

สาหรบโอกาสเสยงทจะมบตรปากแหวงเพดานโหวเกดขนอกโอกาสเสยงเกดโรคซาดงแสดงในตารางท222

ตารางท 2 แสดงโอกาสเสยงเกดปากแหวงเพดานโหว หรอเพดานโหวเพยงอยางเดยวซาใน

ครอบครว ดดแปลงจาก เอกสารอางองท 32ความสมพนธ รอยละของโอกาสเสยงเกดซา

ปากแหวงทพบหรอไมพบรวมกบเพดานโหว

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงขางเดยว 2-3

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวขางเดยว 4

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหว2ขาง 5-6

bull มลกเปนปากแหวงเพดานโหว2คน 10

bull พอหรอแมทเปนปากแหวงเพดานโหวและมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวดวย

10

bull พอหรอแมเปนปากแหวงเพดานโหว 4

เพดานโหวเพยงอยางเดยว

bull ลกคนแรกเปนเพดานโหว 2-3

bull พอหรอแมเปนเพดานโหว 4

โรคหวใจพการแตกาเนด Congenital heart diseases โรคหวใจพการแตกาเนดเปนความพการแตกาเนดทพบบอยทสดและเปนสาเหตอนดบตนๆของการ

เสยชวตในเดกอายนอยกวา1ปโรคหวใจพการแตกาเนดแบงไดเปนสองกลมกลมทเปนสวนหนงของกลม

อาการ หรอ syndromic congenital heart disease และกลมทพบเพยงความผดปกตของหวใจเพยงอยาง

เดยวหรอ non-syndromic congenital heart diseaseปจจยดานสงแวดลอมททาใหเกดโรคหวใจพการแต

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

45

กาเนด เชนการตดเชอหดเยอรมนตงแตในครรภทาใหเกดpatentductusarteriosusมารดาไดรบสารกอ

วรปเชนlithiumทาใหเกดEbsteinrsquosanomalyมารดาไดรบยาหรอสารทเปนอนพนธของวตามนเอหรอยากน

ชกเชนdilantinมารดาทเปนเบาหวานหรอSLEเปนตนสวนปจจยดานพนธกรรมพบวามยนทเกยวของกบ

กระบวนการเจรญพฒนาของหวใจมากมายมรายงานการศกษาอยางนอย40ยนทเกยวของกบความพการแต

กาเนดของหวใจซงจะถกปรบแตงการแสดงออกดวยปจจยจากสงแวดลอมดงเชนMTHFRpolymorphisms

อาจเปนสาเหตใหเกดหวใจพการแตกาเนด ถามปจจยเสยงอนเชนมารดาทสบบหร ภาวะ hyperhomocys-

teinemia หรอภาวะขาดสารอาหารบางชนดเปนตน23 กลไกความผดปกตทเกยวของกบยนเหลานไดแก 1)

ectomesenchymaltissuemigrationabnormalitiesทาใหเกดความผดปกตชนดconotruncalmalformations

และความผดปกตของ aortic arch 2) intracardiac blood flowdefects เปนสาเหตของความผดปกตของ

ผนงกนหองหวใจและการอดกนทางออกของหวใจทงซายและขวา3)celldeathabnormalitiesเกดความ

ผดปกตของผนงกนหองหวใจและลนหวใจ4)extracellularmatrixabnormalitiesสงผลใหเกดความผดปกต

ของatrioventricularcanal5)abnormaltargetedgrowthเปนสาเหตของpartialหรอtotalanomalous

pulmonaryvenousreturnและcortriatriatum6)ความผดปกตของsitusและloopingเกดการกลบดาน

ซายขวาของหวใจ24โดยทความผดปกตของหวใจจากintracardiacbloodflowdefectsนนพบโอกาสเกดซา

สงกวาความผดปกตชนดอนๆ24

โรคหวใจพการแตกาเนดชนดnon-syndromicมโอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวสงกวาประชากร

ทวไปประมาณรอยละ2และยงพบอกวามารดาทเปนโรคหวใจพการแตกาเนดมความเสยงทจะมลกเปนโรค

มากกวาบดาทเปนโรคซงอาจเปนผลจากmaternalinheritanceimprintingหรอปจจยดานสงแวดลอมของ

มารดาระหวางตงครรภแตยงขาดขอมลทยนยนชดเจน23

โรคเบาหวาน (Diabetes Mellitus) โรคเบาหวานชนดพงอนซลนหรอtype1diabetesmellitusเปนโรคพหปจจยทพบบอยในคนผวขาว

สวนในคนเอเชยพบคอนขางนอยมปจจยทางพนธกรรมมาเกยวของอยางมากโอกาสเสยงเกดเบาหวานชนดพง

อนซลนในแฝดไขใบเดยวกน(monozygotictwins)ประมาณรอยละ40สวนแฝดตางไข(dizygotictwins)นน

พบไดนอยกวาโอกาสเกดซาของโรคเบาหวานชนดพงอนซลนในครอบครวโดยเฉลยประมาณรอยละ7สาเหต

สวนใหญเกดจากภาวะภมคมกนทาลายβcellในตบออนซงมความเกยวของกบHLAclassIIทมการศกษาอยางกวางขวางไดแกHLADRและDQพบวาในheterozygoteDR3DR4จะเพมความเสยงมากขนสวนHLA

DQพบวาทกรดอะมโนตาแหนงท57หากเปนasparticacid(แทนทจะเปนalaninevalineหรอserine)จะ

เปนปจจยปองกนทาใหความเสยงตอการเกดโรคลดลง4ในคนเอเชยพบวามความสมดลกนระหวางDRB1ซง

เพมความเสยงตอการเกดโรคและDQB1ทเปนปจจยปองกนการเกดโรคจงทาใหพบอบตการณของเบาหวาน

ชนดพงอนซลนนอยกวาคนผวขาว25

นอกจากปจจยทางดานพนธกรรมทเกยวของกบการเกดเบาหวานชนดพงอนซลนแลว ปจจยดานสง

แวดลอมทมผลตอการเกดภมคมกนทาลายβcellในตบออนและเกดภาวะขาดอนซลนตามมาไดแกการตดเชอไวรสเชนหดเยอรมนenterovirusการไดรบglutenไนเตรต(nitrate)ภาวะขาดวตามนดเปนตน26

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

46

โรคเบาหวานชนดไมพงอนซลนหรอ type2diabetesmellitus เกดจากการหลงหรอการตอบสนองตอ

อนซลนทผดปกตไปพบมากกวาชนดพงอนซลนถงรอยละ90และพบภาวะนสงขนในเดกอวนเชอวามสาเหต

จากพหปจจยเชนเดยวกนกบเบาหวานชนดพงอนซลนปจจบนพบวามยนทเกยวของมากมายเกอบ40ยนยนท

มความสมพนธกบโรคอยางชดเจนและมการศกษามากมายกอนหนานคอTCF7L2พบวาผ ทมpolymorphism

ของTCF7L2ชนดทเพมความเสยงตอการเกดเบาหวานชนดไมพงอนซลนนนมความเสยงเกดโรคมากกวาคน

ทวไปประมาณ15ถง25เทานอกจากนยงมยนทเกยวของอนๆอกเชนPPARG KCNJ11อยางไรกตามยงม

ปจจยอนทมาเกยวของไดแกเพศพบผ ปวยเบาหวานชนดนในเพศหญงมากกวาเพศชายปจจยดานสงแวดลอม

เชนอาหารการออกกาลงกายและความอวนกลวนมสวนทาใหเกดโรคเชนเดยวกน427

สรป โรคพหปจจยเปนโรคทพบบอยและเปนปญหาสาธารณสขทสาคญในปจจบนเนองจากเปนโรคเรอรงโดย

มสาเหตจากปจจยดานพนธกรรมรวมกบสงแวดลอมซงอาจจะเปนปจจยปองกนหรอปจจยเสยงตอการเกดโรค

กไดโดยทความรนแรงของโรคจะแตกตางกนออกไปและโอกาสเกดโรคซาในครอบครวจะสงขนเนองจากมปจจย

ดานพนธกรรมเขามาเกยวของดวย

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

47

เอกสารอางอง 1 TurnpennyPDEllardSPolygenicandmultifactorialinheritanceInTurnpennyPDEllardSEditorsEmeryrsquosElementsof

MedicalGenetics12thedLondonChurchillLivingstone2005p137-462 PadmanabhanREtiologypathogenesisandpreventionofneuraltubedefectsCongenitAnom(Kyoto)200646(2)55-673 AuKSAshley-KochANorthrupHEpidemiologicandgeneticaspectsofspinabifidaandotherneuraltubedefectsDev

DisabilResRev201016(1)6-154 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFGeneticsofCommonDisorderswithComplexInheritanceInNussbaumRLMcInnes

RRWillardHFEditorsThompsonampThompsonGeneticsinMedicine7thedPhiladelphiaSaunders2007p151-745 CoppAJGreeneNDGeneticsanddevelopmentofneuraltubedefectsJPathol2010220(2)217-306 DeMarcoPMerelloEMascelliSCapraVCurrentperspectivesonthegeneticcausesofneuraltubedefectsNeuroge-

netics20067(4)201-217 BassukAGKibarZGeneticbasisofneuraltubedefectsSeminPediatrNeurol200916(3)101-108 GreeneNDStanierPCoppAJGeneticsofhumanneuraltubedefectsHumMolGenet200918(R2)R113-299 BottoLDYangQ510-MethylenetetrahydrofolatereductasegenevariantsandcongenitalanomaliesaHuGEreviewAm

JEpidemiol2000151(9)862-7710 De-RegilLMFernaacutendez-GaxiolaACDowswellTPentildea-RosasJPEffectsandsafetyofpericonceptionalfolatesupplemen-

tationforpreventingbirthdefectsCochraneDatabaseofSystematicReviews2010Issue10ArtNoCD007950DOI10100214651858CD007950pub2

11 WichajarnKKiatchoosakunPJirapradittha J Ratanasiri T SaksiriwutthoPLong-termoutcomeofpatientswithmyelome-ningoceleinatertiarycarecenterinnortheasternThailandThaiJPediatr20165542-9

12 MooreKLPersaudTVNThepharyngealApparatusInMooreKLPersaudTVNeditorsTheDevelopingHumanClinicalOrientedEmbryologyPhiladelphiaSaundersElsevier2008p159-95

13 DixonMJMarazitaMLBeatyTHMurrayJCCleftlipandpalateunderstandinggeneticandenvironmentalinfluencesNatRevGenet201112(3)167-78

14 MuenkeMThepitthecleftandthewebNatGenet200232(2)219-2015 MosseyPCastilliaEGlobalregistryanddatabaseoncraniofacialanomaliesGenevaWorldHealthOrganization2003

p85-916 บวรศลปเชาวนชนผกาพรรณเกยรตชสกลบรรณาธการคมออบตการณสาเหตการปองกนภาวะปากแหวงเพดานโหวและความ

พการแตกาเนดของศรษะและใบหนาทาความรจกทราบสาเหตอบตการณและการปองกนขอนแกนโรงพมพคลงนานาวทยา255417 FraserFCThegeneticsofcleftlipandcleftpalateAmJHumGenet197022(3)336-5218 MosseyPALittleJMungerRGDixonMJShawWCCleftlipandpalateLancet2009374(9703)1773-8519 LittleJCardyAMungerRGTobaccosmokingandoralcleftsameta-analysisBullWorldHealthOrgan200482(3)213-820 LeiteICPaumgarttenFJKoifmanSChemicalexposureduringpregnancyandoralcleftsinnewbornsCadSaudePublica

200218(1)17-3121 WehbyGLMurrayJCFolicacidandorofacialcleftsareviewoftheevidenceOralDis201016(1)11-922 FirthHVHurstJACleftlipandpalateInFirthHVHurstJAeditorsOxfordDeskReferenceClinicalGeneticsNewYork

OxfordUniversityPress2005p74-723 WesselsMWWillemsPJGeneticfactorsinnon-syndromiccongenitalheartmalformationsClinGenet201078(2)103-2324 HuangJBLiuYLSunPWLvXDDuMFanXMMolecularmechanismsofcongenitalheartdiseaseCardiovascPathol

201019(5)e183-9325 ParkYEisenbarthGSGeneticsusceptibilityfactorsofType1diabetesinAsiansDiabetesMetabResRev200117(1)2-1126 AkerblomHKVaaralaOHyoumltyHIlonenJKnipMEnvironmentalfactorsintheetiologyoftype1diabetesAmJMed

Genet2002115(1)18-2927 ImamuraMMaedaSGeneticsoftype2diabetestheGWASeraandfutureperspectivesEndocrJ201158(9)723-39

3

8 โรคพนธกรรมเมตาบอลกของกรดไขมน 90

นธวชรวฒนวจารณ

9 ความผดปกตแตกาเนดของขอ 101

(Arthrogryposis)

รศคลนกนพสทธพงษปงคานนท

10 Approach to Dysmorphic Children 106

รศดรพญกญญาศภปตพร

ศนพวรศกดโชตเลอศกด

11 ความพการแตกาเนดและสารกอวรป 116

(Birth Defects amp Teratogenesis)

พอรศมหทธนากมลศลป

12 การตรวจกรองทารกแรกเกด (Newborn Screening) 128

ศาสตราจารยแพทยหญงพรสวรรควสนต

13 การประเมนทางพนธศาสตรในเดกทมพฒนาการชาปญญาออน 141

(Genetic Evaluation of Developmental DelayMental Retardation)

พญกตวรรณโรจนเนองนตย

ศพญดวงฤดวฒนศรชยกล

14 ความพการบนใบหนาและกะโหลกศรษะ 152

รศพญดรกญญาศภปตพร

ศนพวรศกดโชตเลอศกด

15 โรครอยตอกะโหลกศรษะปดกอนกาหนด 157

(Craniosynostosis)

ผศพญอจฉราเสถยรกจการชย

ศพญพรสวรรควสนต

4

16 การวนจฉยกอนคลอด(Prenatal diagnosis) 170

พอรศมหทธนากมลศลป

17 Genetic Aspects of Growth Failure 180

ผศพญอจฉราเสถยรกจการชย

5

1บทนา ความกาวหนาทงทางดานพนธศาสตรชวโมเลกลการจดการขอมลดานชวภาพและชวสถตไดทาให

การประยกตใชความรตางๆดานพนธศาสตรในทางการแพทยเปนไปไดมากขนขอมลมหาศาลและเทคโนโลย

ทไดจากโครงการถอดรหสพนธกรรมของมนษยนาไปสวทยาการทางดานจโนมซงไดเรมเคลอนยายจากการ

วจยในหองปฏบตการมาสการดแลผปวยในเวชปฏบตการทดสอบทางพนธกรรมเพอวนจฉยโรคตรวจพาหะ

ทานายโอกาสเสยงตอการเกดโรคไดถกนามาใชในหลายประเทศเพอเพมประสทธภาพในการดแลรกษาผปวย

นอกจากน องคความรทางดานการแพทยไดรบการปรบเปลยนและพฒนาไปสแนวทางการปองกนโรค และ

การดแลรกษาแบบเฉพาะบคคลมากขน และมความเปนไปไดวา อกไมนาน การรกษาดวยวธการทางพนธ

ศาสตรเชนวธการดานยนบาบดการดดแปลงแกไขพนธกรรมในเซลลตนกาเนดเปนตนอาจจะถกนามาใช

จรงในทางคลนก

องคความรใหมทางพนธศาสตรทกาลงมผลกระทบอนเปนประโยชนตอเวชปฏบตของกมารแพทยใน

ปจจบนหรอในอนาคตอนใกลสามารถสรปไดดงน

1 การวนจฉยเทคนคทางอณพนธศาสตรไดมการพฒนาอยางตอเนองและกาวหนาไปอยางรวดเรว

โดยในปคศ1970sเทคนคหลกทใชคอSouthernblotandrestrictionenzymedigestion ป1980s

Polymerasechainreaction(PCR)ป1990sDNAsequencing ป2000sMicroarrayและในปคศ

2010มเทคนคใหมคอNext-GenerationSequencing(NGS)ซงประกอบดวยexomesequencing(1)และ

genomesequencing(2)

Exomesequencingหมายถงการหาลาดบเบสในexonทงหมดของทกยนทงนมนษยมลาดบเบสใน

exonทงหมดประมาณรอยละ2ของgenomeนนคอhumanexomeมขนาดประมาณ60ลานคเบสสวน

genomesequencingหมายถงการหาลาดบเบสทงหมดในจโนมโดยจโนมมนษยมประมาณ3พนลานคเบส

เทคนคNGS นสามารถนามาใชในการหาปจจยทางพนธกรรมทเกยวของกบโรคไดโดยเฉพาะอยางยงโรค

อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย(Advanced Molecular Genetics in Pediatric Practice)

กญญา ศภปตพร

วรศกด โชตเลอศกด

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

6

พนธกรรมทเกดจากยนเดยว(singlegenedisorders)ไมวาโรคนนจะพบนอยเพยงใดหรอองคความรเกยว

กบพยาธกาเนดยงไมทราบแนชด

นอกจากนเทคนคนยงอาจนามาใชกบการตรวจวนจฉยกอนคลอดเพอหาโรคพนธกรรมทเกดจากยน

เดยวทไมมสมาชกอนในครอบครวเปนมากอน[เทยบไดกบการตรวจโครโมโซม(karyotyping)เพอหาโรคท

เกดจากความผดปกตของโครโมโซม(chromosomaldisorders)ททากนอยในปจจบน

ความสาเรจในการนาเทคนคwholegenomesequencing(การหาลาดบเบสทงจโนม)และexome

sequencing(การหาลาดบเบสเฉพาะสวนทสรางโปรตน)มาใชในการศกษาโรคทางพนธกรรมซงนาไปสการ

คนหายนใหมทมสวนเกยวของกบการเกดโรคทางพนธกรรมบางชนดไดสาเรจ ยกตวอยางเชน กลมอาการ

Miller(3) กลมอาการ Kabuki(4) โรคกระดกหกงาย osteogenesis imperfect(5) ภาวะทพบวามหนปนเกาะท

เสนเลอดแดง(6)เปนตน

ยงมโรคหรอความผดปกตอกมากมายทมสาเหตหรอเกดจากปจจยทางพนธกรรมทจาเปนตองไดรบ

การศกษาวจยเพอหายนทเกยวของโดยเฉพาะโรคหรอความผดปกตทพบบอยไดแกโรคเบาหวานความผด

ปกตของระดบไขมนในเลอดโรคภมตานทานตนเองโรคมะเรงและโรคทางจตเวชเปนตนเทคโนโลยดานจ

โนมโดยการศกษาwholegenomeassociationสามารถนามาใชหายนทเกยวของได(7)การคนพบยนทเปน

สาเหตของโรคและการศกษาตอเนองถงกลไกการเกดโรค จะชวยนาทางใหสามารถพฒนาการดแลรกษาผ

ปวยเหลานได

อยางไรกตามยงมขอจากดในดานคาใชจายซงในปจจบนราคาอยในหลกหลายหมนบาทตอ1exome

นอกจากนยงมขอจากดในการพยากรณความรนแรงของโรคจากเพยงขอมลการกลายพนธและการประยกต

ใชกบโรคในกลมพหปจจย(multifactorialdisorders)ยงมขอจากด

2 การปองกน นอกจากการวนจฉยกอนคลอด (Prenatal Diagnosis) หรอการคดเลอก ตวออน

(PreimplantationGeneticDiagnosisPGD)ดวยเทคนคทางอณพนธศาสตรตลอดจนการปองกนความพการ

แตกาเนดดวยวตามนโฟลกแลวความกาวหนาอกดานหนงคอเภสชพนธศาสตร(Pharmacogenetics)การ

ศกษาวจยทผานมาพบวาปจจยทางพนธกรรมมสวนเกยวของอยางสาคญในการทานายการเกดผลขางเคยง

หรอประสทธภาพของยาในการรกษาความแตกตางของยนทสรางเอนไซมซงทาหนาทในกระบวนการเมตา

บอลสมของยา(drug-metabolizingenzymes)อาจจะทาใหยาหรอสารเมตาบอไลต(reactivemetabolite)ม

ระดบทแตกตางกนในแตละบคคลนอกจากนยนทสรางโปรตนททาหนาทในระบบภมคมกนของรางกายโดย

เฉพาะยนในกลมmajorhistocompatibility complexclass Iมความเกยวของกบการเกดผลขางเคยงจาก

การใชยาบางชนด(8) ตวอยางของปจจยทางพนธกรรมดงกลาวทไดรบการศกษาวจยมาอยางตอเนองและม

ประโยชนทจะนามาใชในทางคลนกดงแสดงในตารางท1

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

7

ตารางท 1 ลกษณะทางพนธกรรมทนามาใชในการทานายการเกดผลขางเคยงจากการใชยา8

ยนหรอแอลลล ยาทเกยวของ

TPMT(thiopurine S-methyltransferase) 6-Mercaptopurine

UGT1A1(UDP-glucuronosyltransferase) Irinotecan

HLA-B5701 Abacavir

HLA-B1502 Carbamazepine

HLA-B5801 Allopurinol

ในปจจบนมยาหลายตวทองคการอาหารและยาของหลายประเทศไดกาหนดหรอแนะนาใหมการตรวจยน

กอนการใหยาเพอเปนขอมลในการปองกนการเกดผลขางเคยงทรนแรงโดยตวอยางยาทสาคญไดแกcarba-

mazepine(9)และallopurinolขอจากดเปนเรองของคาใชจายและระยะเวลาในการตรวจยนกอนการใหยา

3 การรกษา ความรทางพนธศาสตรไดถกนามาประยกตใชกบการดแลรกษาผปวยมากขนเรอยๆ

ตวอยางทเหนไดชด คอ การทดสอบทางพนธกรรม ไมวาจะเปนการยนยนการวนจฉยโรคทางพนธกรรมท

ปรากฏในทารก เดกหรอผใหญการประเมนความเสยงของการมบตรทมความผดปกตทางพนธกรรมการ

บงชถงความเสยงตอการเกดโรคบางอยางในอนาคตและการทานายการตอบสนองตอยาในแตละบคคล(9-12)

เปาหมายหลกอกประการหนงของการนาความรทางดานพนธศาสตรมาประยกตใชในทางการแพทย

คอการรกษาโรคกลยทธทางพนธศาสตรการแพทยทไดรบการศกษาวจยและมความเปนไปไดในการนามาใช

ในการรกษาโรคทเกดจากความผดปกตทางพนธกรรมประกอบดวยการใชเซลลตนกาเนดจากเซลลรางกาย

(somatic stem cells) เทคนคการสงถายยน (gene transfer)หรอยนบาบด การดดแปลงแกไขพนธกรรม

ดเอนเอ(DNAmodification)การดดแปลงสารอารเอนเอ(RNAmodification)และการใชเซลลตนกาเนดจาก

เซลลตวออน(embryonicstemcells)เปนตน(13)

โรคทางพนธกรรม เกดจากความผดปกตของสารพนธกรรมซงอาจจะไดรบการถายทอดจากรนสรน

หรอเกดขนทนทหลงจากการปฏสนธดงนนการปองกนการเกดโรคทางพนธกรรมชนดนอยางไดผลจงมความ

เปนไปไดนอยการพฒนาการรกษาโรคหรอความผดปกตทางพนธกรรมจงมความสาคญและจาเปนการนา

ความรและเทคโนโลยทางพนธศาสตรและชวโมเลกลรวมทงเซลลตนกาเนดมาประยกตใชในการดแลรกษาผ

ปวยอาจจะเปนหนทางหนงทนาไปสการรกษาหรอบรรเทาอาการของโรคหรอความผดปกตทางพนธกรรมท

ยงไมมหนทางรกษาได

ความสาเรจของการรกษาโรคทางพนธกรรมบางชนดสามารถกระทาไดโดยการปลกถายไขกระดก

อยางไรกตามปจจยจากดทสาคญคอการหาผใหเซลลตนกาเนดเมดเลอดซงมลกษณะทางพนธกรรมทเขากน

ไดกบผปวย การพฒนาเทคโนโลยทางดานการสรางเซลลตนกาเนดจากเซลลรางกายไดเปดโอกาสใหมการ

สรางแหลงเซลลตนกาเนดทสามารถถกนามาใชเพอลดขอจากดดงกลาว

การศกษาวจยทผานมาไดแสดงใหเหนถงศกยภาพของเทคโนโลยการสรางเซลลตนกาเนด และการ

ดดแปลงแกไขพนธกรรมทจะนามาใชในการรกษาโรคในอนาคตไดโดยเฉพาะโรคทางพนธกรรมทรนแรงและ

จาเปนตองไดรบการรกษาโดยการปลกถายไขกระดกเชนโรคWiskott-Aldrichsyndrome(WAS)เปนโรคทาง

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

8

พนธกรรมทถายทอดในลกษณะยนดอยทอยบนโครโมโซมXผปวยทเปนWASจะมภาวะภมคมกนบกพรอง

ระดบเกรดเลอดตาผนคนและมแนวโนมทจะเกดภาวะภมตานทานตนเองและมะเรงบางชนดถาผปวยไมได

รบการรกษาโดยการปลกถายไขกระดก ผปวยสวนใหญจะเสยชวตภายในอาย 10 ปจากภาวะการตดเชอท

เปนบอยครงเลอดออกงายหรอจากภาวะภมตานทานตนเอง(14)หรอโรคX-linkedadrenoleukodystrophy

(X-ALD)เปนโรคทางพนธกรรมทมการถายทอดในลกษณะดอยบนโครโมโซมX(X-linkedrecessive)เกด

จากการกลายพนธของยนABCD1 ซงทาหนาทสรางโปรตนทอยบนเยอหมเพอรออกซโซม (peroxisomal

membrane)เปนโปรตนทอยในกลมของATP-bindingcassettetransportersuperfamily(15)การกลายพนธ

ดงกลาวทาใหโปรตนไมสามารถทาหนาทไดตามปกตลกษณะอาการทพบบอยทสดในเดกทเปนX-ALDคอ

อาการทางสมองทเรยกวาcerebraladrenoleukodystrophyอายทเรมแสดงอาการอยในชวง4ถง8ปอาการ

เรมแรกมกจะมาดวยลกษณะอาการคลายคลงกบสมาธส น(attentiondeficithyperactivitydisorder)หรอพบ

มปญหาการเรยนในดานอนๆความผดปกตทางระบบประสาทจะเปนรนแรงมากขนเรอยๆจนกระทงผปวย

ไมสามารถชวยเหลอตนเองไดสวนใหญภายใน3ปนบจากทเรมมอาการ(16)

การพฒนาความรและเทคโนโลยการแกไขดดแปลงสารพนธกรรมอยางตอเนองไดนาไปสการสราง

นวตกรรมการตดตอพนธกรรมและทาใหเพมโอกาสและความเปนไปไดของการรกษาโรคทางพนธกรรมโดย

ยนบาบด(genetherapy)เทคโนโลยทเรมเขามามบทบาทสาคญและไดรบความสนใจเพมขนเปนอยางมาก

เนองจากมศกยภาพทจะนามาประยกตใชในการแกไขความผดปกตทางพนธกรรมไดอยางมประสทธภาพและ

ปลอดภยคอเทคโนโลยดานzincfingernucleases(ZFNs)(17-18)ZFNsเกดจากการนาสวนของDNA-binding

domainของzincfingerproteins(ZFPs)ทไดรบการดดแปลงมาเชอมตอกบสวนของnonspecificcleavage

domainของrestrictionenzymeFoxIZFPsสามารถตดสวนของสารพนธกรรมดเอนเอในตาแหนงทตองการ

ไดโดยอาศยคณสมบตของzinc fingerdomainทถกออกแบบใหสามารถจบสวนของดเอนเอในตาแหนง

เฉพาะ(sequencespecific)และสามารถตดสวนของดเอนเอทาใหเกดDNAdouble-strandbreaks(DSBs)

โดยอาศยสวนของ FoxIcleavagedomainการเกดDSBsจะกระตนขบวนการhomologousrecombination

(HR) ซงเปนขบวนการปกตของเซลลทใชในการซอมแซมสารพนธกรรม ดเอนเอ (DNA repair) เมอมการ

ทาลายสารพนธกรรมเกดขนในเซลล (DNAdamage)ดงนนZFNsสามารถถกออกแบบใหตดสวนของด

เอนเอในบรเวณเปาหมายทตองการ(genetargeting)ทาใหเกดDSBsซงจะกระตนใหเซลลเกดขบวนการ

HRระหวางตาแหนงเปาหมายทมDSBsดงกลาวกบdonorDNAซงเปนสวนของhomologousDNAทได

รบการใสเขาไปในเซลลพรอมกบZFNsทาใหเกดการแกไขความผดปกตทางพนธกรรมตามทตองการได

ความรและวทยาการดานเซลลตนกาเนด(stemcells)กไดรบการพฒนามาอยางตอเนองเชนกนซง

การสรางเซลลกาเนดเปนความหวงอยางหนงของมนษยชาตทสามารถนาไปสการรกษาโรคเรอรงทปจจบน

ยงไมมวธรกษาใหหายไดการพฒนาศาสตรแขนงนไดนาไปสนวตกรรมใหมคอการสรางเซลลตนกาเนดจาก

เซลลรางกาย(somaticcells)ของผปวยเรยกเซลลดงกลาวนวาinducedpluripotentstem(iPS)cells

Induced Pluripotent Stem cells หรอ iPS cells เปนเซลลตนกาเนดชนดหนงทสรางขนจากเซลล

รางกาย(adultsomaticcells)โดยการทาใหมคณสมบตpluripotencyคลายคลงกบEScells(self-renewal

และdifferentiation)ในปจจบนความกาวหนาในการreprogrammingจากsomaticcellsใหมคณสมบตเขา

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

9

ใกลpluripotentstemcellsนนสามารถทาในเซลลรางกายของมนษย(humansomaticcells)ไดสาเรจ(19)

เทคโนโลยการสราง iPS cells จากเซลลรางกายมนษยไดเปดโอกาสใหมการพฒนาการวจยเพอสรางเซลล

ตนกาเนดทเฉพาะกบผปวย(diseaseorpatient-specific)นอกจากนการสรางiPScellsไมตองใชตวออน

(embryos)จงมความเหมาะสมทจะนามาใชในอนาคตเมอคานงถงขอกาหนดทางกฎหมายและจรยธรรม

ดงนนความคดในการประยกตใชการแกไขการกลายพนธในการรกษาโรคทมความผดปกตทางพนธกรรม

ในมนษยโดยวธเซลลบาบด (cell therapy)รวมกบวทยาการดานstemcellsมความเปนไปไดซงไดรบการ

พสจนในเวลาตอมาโดยงานศกษาวจยในโรคFanconianemiaซงเปนโรคทางพนธกรรมทเกดจากยนดอยบนออ

โตโซมเปนตวอยางของการสรางเซลลตนกาเนดทเฉพาะกบผปวยและเปนเซลลทไดรบการแกไขหรอดดแปลง

ทางพนธกรรมใหสามารถสรางโปรตนทขาดหายไปได(disease-correctedandpatient-specific)(20)

มโรคทางพนธกรรมหลายโรคทในปจจบนยงไมมหนทางรกษา หรอมขอจากด ทาใหการรกษาไมม

ประสทธภาพเทาทควรการนาเทคโนโลยทงทางดานการดดแปลงแกไขทางพนธกรรมเชนเทคนคการแกไข

การกลายพนธโดยวธ zinc finger nuclease เปนตน และเซลลตนกาเนดมาใชเพอศกษาและพฒนาวธการ

รกษาโรคดงกลาวใหไดผล อาจจะนาไปสการพฒนาองคความรและเทคโนโลยทางดานการดดแปลงแกไข

พนธกรรมในเซลลทไดจากผปวยตลอดจนถงการเหนยวนาเซลลรางกายทไดรบการแกไขการกลายพนธแลว

ใหกลายเปนiPScellsซงมคณสมบตในการเจรญพฒนาเปนเซลลหรอเนอเยอทตองการและสามารถนากลบ

มาใชรกษาผปวยได

บทสรป การกาเนดของนวตกรรมในดานการวนจฉยการรกษาโรคทางพนธกรรมทงการตดตอแกไขพนธกรรม

และการสรางเซลลตนกาเนดและการปองกนเปนตวอยางของการประสบความสาเรจในการผสมผสานศาสตร

แขนงตางๆใหเกดความเชอมโยงและตอยอดเทคโนโลยดงกลาวนเปนความหวงอยางหนงของมนษยชาตท

สามารถนาไปสการวนจฉยการปองกนทมประสทธภาพมากขนรวมทงการรกษาโรคเรอรงทปจจบนยงไมม

วธรกษาใหหายไดซงจะมประโยชนอยางยงตอสงคมและประเทศชาตไมวาจะเปนในดานการศกษาและการ

สาธารณสข รวมทงสงผลตอเศรษฐศาสตรของประเทศอยางมากทงทางตรงและทางออม และมความเปน

ไปไดทจะไดรบการพฒนาตอยอดใหไดเทคโนโลยทเหมาะสมเพอรกษาโรคอนๆ ตอไปในอนาคตไดอยางม

ประสทธภาพมากขน

กญญาศภปตพรวรศกดโชตเลอศกด อณพนธศาสตรลาสมยกบเวชปฏบตของกมารแพทย

(AdvancedMolecularGeneticsinPediatricPractice)

10

เอกสารอางอง1 NgSBBuckinghamKJLeeCetalExomesequencingidentifiesthecauseofamendeliandisorderNatGenet20104230-52 LupskiJRReidJGGonzaga-JaureguiCetalWhole-genomesequencinginapatientwithCharcot-Marie-Toothneuropathy

NEnglJMed20103621181-913 NgSBBighamAWBuckinghamKJetalExomesequencingidentifiesMLL2mutationsasacauseofKabukisyndrome

NatGenet201042790-34 BeckerJSemlerOGilissenCetalExomesequencingidentifiestruncatingmutationsinhumanSERPINF1inautoso-

mal-recessiveosteogenesisimperfectaAmJHumGenet201188362-715 StHilaireCZieglerSGMarkelloTCetalNT5EmutationsandarterialcalcificationsNEnglJMed2011364432-426 LanderESInitialimpactofthesequencingofthehumangenomeNature2011470187-977 Ingelman-SundbergM Pharmacogenomic biomarkers for prediction of severe adverse drug reactions N Engl JMed

2008358637-98 LocharernkulCLoplumlertJLimotaiCetalCarbamazepineandphenytoininducedStevens-Johnsonsyndromeisasso-

ciatedwithHLA-B1502alleleinThaipopulationEpilepsia2008492087-919 SuphapeetipornKKongkamPTantivatanaJSinthuwiwatTTongkobpetchSShotelersukVPTENc511CgtTnonsense

mutation in a BRRS family disrupts a potential exonic splicing enhancer and causes exon skipping Jap JClinOncol200636814-21

10 SupornsilchaiVSahakitrungruangTWongjitratNWacharasindhuSSuphapeetipornKShotelersukVExpandingclinicalspectrumofnon-autoimmunehyperthyroidismduetoanactivatinggermlinemutationpM453TinthethyrotropinreceptorgeneClinendocrin200970623-8

11 TammachoteRTongkobpetchSDesudchitTSuphapeetipornKShotelersukVPrenataldiagnosisofanovelmutationc529CgtT(pQ177X)intheBCKDHAgeneinafamilywithmaplesyrupurinediseaseJIMD2009

12 OrsquoConnorTPCrystalRGGeneticmedicinestreatmentstrategiesforhereditarydisordersNatRevGenet20067261-7613 NotarangeloLDMiaoCHOchsHDWiskott-AldrichsyndromeCurrentopinioninhematology20081530-614 MosserJDouarAMSardeCOetalPutativeX-linkedadrenoleukodystrophygenesharesunexpectedhomologywithABC

transportersNature1993361726-3015 MoserHWMahmoodARaymondGVX-linkedadrenoleukodystrophyNatureclinicalpractice20073140-5116 DuraiSManiMKandavelouKWuJPorteusMHChandrasegaranSZincfingernucleasescustom-designedmolecular

scissorsforgenomeengineeringofplantandmammaliancellsNucleicacidsresearch2005335978-9017 PorteusMHCarrollDGenetargetingusingzincfingernucleasesNaturebiotechnology200523967-7318 TakahashiKYamanakaSInductionofpluripotentstemcellsfrommouseembryonicandadultfibroblastculturesbydefined

factorsCell2006126663-7619 RayaARodriguez-PizaIGuenecheaGetalDisease-correctedhaematopoieticprogenitorsfromFanconianaemiainduced

pluripotentstemcellsNature200946053-9

11

บทนา โรคพนธกรรมในมนษยโดยเฉพาะโรคทเกดจากการกลายพนธของยนเดยวมแบบแผนในการถายทอด

โรคแตกตางกนออกไปซงแบบแผนในการถายทอดโรคเหลานลวนมความสาคญอยางยงในการใหคาปรกษา

ทางพนธศาสตร กมารแพทยตองมความรความเขาใจในหลกการ เพอใหคาแนะนาโอกาสเกดโรคซาใน

ครอบครวแกผทมารบคาปรกษาซงจะเปนสวนสาคญในการวางแผนครอบครวการเตรยมความพรอมในการ

ดแลสมาชกใหมทจะเกดขนในอนาคตของครอบครวผปวยในบทนจะกลาวถงการเขยนพงศาวล(pedigree)

แบบแผนการถายทอดโรคทางพนธกรรมทถกกาหนดดวยยนเดยว และการถายทอดโรคทางพนธกรรมแบ

บอนๆทพบไดในมนษย

พงศาวล (pedigree) ประวตครอบครวเปนสงสาคญทไดจากการซกประวตซงนาไปสการวนจฉยโรคทางพนธกรรม กมาร

แพทยควรมความเขาใจในหลกการและสามารถเขยนพงศาวลไดอยางถกตอง สญลกษณทใชในการเขยน

พงศาวลมการกาหนดเปนมาตรฐานเดยวกนทวโลก เพอใหเขาใจไดงาย และสามารถถายทอดขอมลประวต

ครอบครวของผปวยไดอยางละเอยดและเปนมาตรฐานเดยวกนสญลกษณทใชในการเขยนพงศาวลแสดงใน

ตารางท11การเขยนพงศาวลควรบนทกอยางนอยสามรนหรอมากทสดเทาทจะสบคนไดควรระบชอผทเปน

โรคและมาพบแพทยเปนคนแรกของครอบครว(proband)หรอผทมารบคาปรกษาทางพนธศาสตรชอตระกล

ผเขยนบนทกพงศาวลวนทบนทกหรอปรบปรงเหตผลทบนทกพงศาวลเชนตรวจพบสงผดปกตโรคมะเรง

ในครอบครวพฒนาการชาเปนตนพงศาวลควรมรายละเอยดของเชอชาตทงจากทางฝายพอและแมขอมล

อนๆ เชน อาย ปเกด หรอปทเสยชวต ใหเขยนกากบดานลางของสญลกษณและตองมหมายเลขกากบ ใน

แตละรนจะใชเลขโรมนกากบสวนลาดบของคนในครอบครวใชเลขอารบกเชนI-1I-2II-1เปนตน การเขยน

พงศาวลนยมใหคแตงงานเพศชายอยทางดานซายและเรยงลาดบบตรตามลาดบการเกดจากซายไปขวาผทม

แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(Patterns of Genetic Transmission)

กณฑล วชาจารย

2

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

12

คครองหลายคนในอดตอาจไมจาเปนตองแสดงในพงศาวลทงหมดถาไมมความเกยวของกบลกษณะหรอโรค

ทางพนธกรรมทตองพจารณากมารแพทยควรตระหนกเสมอวาพงศาวลเปนขอมลทสาคญของผปวยควรตอง

เกบเปนความลบ1

ตารางท 1 แสดงสญลกษณทใชบอยในการเขยนพงศาวล1

2

ตารางท 1 แสดงสญลกษณทใชบอยในการเขยนพงศาวล1

เพศชาย แตงงาน เพศหญง แตงงานในเครอญาต ไมทราบเพศ หยาราง ตวเลขในสญลกษณแทนจ านวน

คน ถาไมทราบจ านวนใส n พอ แม และลกทเกยวเนองกน

โดยสายเลอด

ผ ทเปนโรค แฝดรวมไข

ผ ทมยนผดปกต แตยงไมแสดงอาการ Asymptomaticpresymptomatic carrier

แฝดตางไข

แฝดไมทราบประเภท

ผ ทเปนพาหะของโรค

ไมมบตร

ผ ทมารบค าปรกษาทางพนธศาสตร

ทารกในครรภ เขยนอายครรภ และ แครโอไทป ก ากบดานลาง

ผ ทเปนโรคและมาพบแพทยคนแรก (proband)

ยกใหเปนบตรบญธรรมครอบครวอน (Adopt out of family) เสยชวต

แทง

รบมาเปนบตรบญธรรมครอบครวน (Adopt into family)

ยตการตงครรภ

ตายคลอด มคครองหลายคน

ลกษณะทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยว (Single Gene Inheritance)

ลกษณะทางพนธกรรมทถกควบคมโดยยนเพยงยนเดยวจะมลกษณะการถายทอดทมแบบแผนจ าเพาะตามแบบของเมนเดล (Mendelian Inheritance) โดยมปจจยส าคญทน ามาใชในการพจารณาการถายทอด ไดแก ลกษณะทแสดงออก และ โครโมโซมทยนนนอย ลกษณะทแสดงออกแบงเปนลกษณะเดน (dominant) ซงจะแสดงออกแมวาการกลายพนธเกดเพยงอลลล (allele) เดยว ในขณะทอกอลลลหนง

5 n

1

1

2

3 2

I

II

P

65 y

P P P 20 wk

47XY+21

SB 34 wk

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

13

ลกษณะทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยว (Single Gene Inheritance) ลกษณะทางพนธกรรมทถกควบคมโดยยนเพยงยนเดยวจะมลกษณะการถายทอดทมแบบแผนจาเพาะ

ตามแบบของเมนเดล(MendelianInheritance)โดยมปจจยสาคญทนามาใชในการพจารณาการถายทอดไดแก

ลกษณะทแสดงออกและโครโมโซมทยนนนอย ลกษณะทแสดงออกแบงเปนลกษณะเดน(dominant)

ซงจะแสดงออกแมวาการกลายพนธเกดเพยงอลลล(allele)เดยวในขณะทอกอลลลหนงปกตและลกษณะ

ดอย (recessive)จะแสดงออกกตอเมอมการกลายพนธเกดขนทงสองอลลล ในสวนของโครโมโซมทยนนน

อยอาจจะเปนออโตโซม(autosome)ไดแกโครโมโซมคท1ndash22หรอโครโมโซมเพศ(XY)แบบแผนการ

ถายทอดทางพนธกรรมทถกกาหนดโดยยนเดยวจงแบงได5ลกษณะพนฐานดงน

bull Autosomaldominantinheritance

bull Autosomalrecessiveinheritance

bull X-linkeddominantinheritance

bull X-linkedrecessiveinheritance

bull Y-linkedinheritance

Autosomal Dominant Inheritance

โรคทางพนธกรรมทถายทอดโดยยนเดยวมากกวาครงหนงเปนการถายทอดแบบลกษณะเดนบนออ

โตโซมคอมการกลายพนธของยนบนออโตโซมเพยงอลลลเดยว (heterozygous)กเพยงพอใหแสดงอาการ

ไดโรคทเปนลกษณะเดนในมนษยสวนใหญเปนชนดheterozygousสวนผปวยทมการกลายพนธของยนทง

2อลลลเรยกวาhomozygousซงอาการมกจะรนแรงกวาผปวยทเปนheterozygousลกษณะแบบนเรยกวา

incompletelydominantหรอsemidominantสวนภาวะทผปวยชนดheterozygousและhomozygousม

อาการรนแรงเทากนจะเรยกวาcompletedominantซงพบไดนอยมากเชนHuntingtondiseaseบางครงอาจ

พบลกษณะเดนรวมในตาแหนงเดยวกนหรอทเรยกวาcodominantตวอยางเชนหมเลอดABOซงทงอลลลท

ควบคมลกษณะหมเลอดAและBตางกเปนลกษณะเดนทงคจงมหมเลอดABขนมาแบบแผนการถายทอด

โรคทางพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมมลกษณะทสาคญคอ

1 พบการแสดงออกในทกรนของครอบครวผทเปนโรคจะไดรบการถายทอดมาจากพอหรอแมทเปน

โรค(verticaltransmission)ยกเวนในบางกรณทไมพบการแสดงออกในทกรนดงตอไปน

11 เกดการกลายพนธใหม(newmutation)ในเซลลสบพนธของพอหรอแมทปกตจงพบผปวย

เปนโรคเพยงคนเดยวในครอบครวสวนคนอนๆปกตเชนachondroplasiaพบวาเกดจากการกลายพนธใหม

ไดถงรอยละ 752 จงมกพบผทเปนโรคมพอแมปกต การกลายพนธใหมในโรคยนเดยวมกสมพนธกบบดาท

อายมาก(ตงแต40ปขนไป)3โรคทมความรนแรงมากจนเสยชวตตงแตวยเดกหรอไมสามารถมลกไดจะพบ

วามสาเหตจากการกลายพนธใหมทงหมดในบางครงเราอาจพบพอแมทปกตใหกาเนดลกทเปนโรคพนธกรรม

แบบลกษณะเดนบนออโตโซมไดมากกวาหนงคนซงโอกาสเกดการกลายพนธใหมในยนเดยวกนถงสองครง

นนนอยมากปรากฏการณนบงบอกวามภาวะทเรยกวาgermlinemosaicismของเซลลสบพนธของพอหรอ

แม

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

14

12 ผทเปนโรคบางรายไมแสดงอาการ (nonpenetrance) แตสามารถถายทอดโรคได และมา

แสดงอาการในรนลกจงอาจพบการถายทอดโรคขามรน(skipgeneration)

13 โรคพนธกรรมบางโรคมอาการแสดงทหลากหลาย (variableexpression)บางรายมอาการ

แสดงนอยมากจนไมไดรบการวนจฉยทาใหมการเขยนพงศาวลผดพลาดไปได

2 ผทเปนโรคมโอกาสถายทอดโรคใหกบลกไดรอยละ50ในทกๆการตงครรภ

3 ผทไมเปนโรคจะไมสามารถถายทอดโรคใหกบลกยกเวนผทเปนโรคนนไมแสดงอาการ(nonpen-

etrance)

4 ชายและหญงมโอกาสเกดโรคเทากน และสามารถถายทอดโรคไปยงลกไดเทาๆกนโดยไมขนกบ

เพศของลกยกเวนsex-limitedphenotypeเชนmale-limitedprecociouspubertyทถายทอดแบบลกษณะ

เดนบนออโตโซมแตแสดงอาการเฉพาะในเพศชายเทานนเปนตน

5 พอสามารถถายทอดโรคใหลกชายได(maletomaletransmission)

นอกจากลกษณะดงกลาวขางตนยงมปจจยอนทสงผลตอลกษณะของพงศาวลไดแก

bull Penetrance คอความนาจะเปนทผท มยนกลายพนธจะแสดงลกษณะนนๆออกมาถาความถของ

การแสดงออกนนนอยกวารอยละ100เรยกวาreducedpenetranceผทมยนผดปกตแตไมแสดงออกเรยก

วาnonpenetranceสาเหตอาจเกดจากปจจยดานสงแวดลอมหรอมยนอนทมอทธพลตอการแสดงออกของ

ยนกลายพนธนน

bull Variable expressivity คอความหลากหลายในการแสดงออกทาใหผปวยมอาการของโรคทรนแรง

ไมเทากนในผทม genotype เหมอนกน ตวอยางเชน neurofibromatosis type I ผทเปนโรคในครอบครว

เดยวกนอาจแสดงอาการรนแรงตางกนไดมากบางรายมแคcafeacuteaulaitspotบางรายมอาการรนแรงมเนอ

งอกกดทบไขสนหลงเปนตน2

bull Pleiotropy ยนเพยงยนเดยวอาจใหลกษณะทแสดงออกมากกวา 1 ลกษณะทไมสมพนธกนได

เชนtuberoussclerosisผปวยเปนโรคชกและมผนบนในหนาทเรยกวาadenomasebaceumเปนตน

bull Age at onset บางครงในครอบครวทมโรคพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมอาจแสดงอาการ

ใหเหนไดชาเชนHuntingtondiseaseผทมยนกลายพนธนนเสยชวตดวยสาเหตอนไปกอนทจะมอาการและ

ลกของผเสยชวตอาจยงไมถงอายทแสดงอาการไดทงๆทมยนกลายพนธนนอยจงถกเขาใจผดวาไมมยนกลาย

พนธเปนตน

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะเดนบนออโตโซมไดแกachondroplasiaMarfan

syndromeneurofibromatosistypeINoonansyndrome

Autosomal Recessive Inheritance

การถายทอดลกษณะทางพนธกรรมแบบดอยบนออโตโซมจะพบแสดงอาการเฉพาะในผทเปนhomo-

zygousหรอcompoundheterozygousเทานนเกดจากการทผท เปนพาหะมยนกลายพนธแฝงอยมาแตงงาน

กนและทงคสงตอยนกลายพนธนนใหลกอาจไดประวตการแตงงานในเครอญาต(consanguineous)แตบาง

ครงความเกยวของเปนญาตกนทางสายเลอดอาจตองสบสาวยอนไปไกลหลายรนทาใหรนหลงๆอาจไมทราบ

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

15

ไดวาเคยเปนเครอญาตกนมากอนการทพอและแมอยในภมลาเนาเดยวกนเชนหมบานหรอตาบลเดยวกนโดย

ไมมการยายถนฐาน อาจมบรรพบรษรวมกนกเปนได โอกาสเกดโรคจงสงขน ลกษณะทสาคญของโรคทาง

พนธกรรมแบบลกษณะดอยบนออโตโซมคอ

1 ถามคนเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวมกเปนพนองทองเดยวกนกบprobandไมพบวาพอ

แมหรอลกของprobandหรอญาตคนอนๆเปนโรคดวย(horizontaltransmission)

2 ชายและหญงมโอกาสเกดโรคเทาๆกน

3 พอแมของผทเปนโรคจะเปนพาหะและไมแสดงอาการ

4 อาจพบวาพอและแมของผทเปนโรคเปนเครอญาตกน โดยเฉพาะถาหากวาโรคนนเปนโรคทพบ

ไดนอยมากในประชากร

5 พอแมทมลกเปนโรคมโอกาสมลกเปนโรคซารอยละ25ในทกๆการตงครรภและมโอกาสทลกจะ

ไมเปนโรครอยละ75(เปนพาหะรอยละ50ไมเปนพาหะรอยละ25)

โรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบนออโตโซมในบางครงอาจพบลกษณะพงศาวลคลาย

กบลกษณะเดน (pseudodominance) ภาวะเชนนพบไดในโรคพนธกรรมดอยทมอบตการณสงในประชากร

ทาใหมโอกาสทผเปนโรค(homozygous)แตงงานกนคนทเปนพาหะ(heterozygous)และมลกเปนโรคเชน

ธาลสซเมย(Thalassemia)ซงมความชกสงมากในประเทศไทยตวอยางโรคพนธกรรมแบบลกษณะดอยบน

ออโตโซมไดแกธาลสซเมยโรคสวนใหญของinbornerrorsofmetabolismเชนphenylketonuriaเปนตน

X-linked dominant Inheritance

รอยละ30ของโรคทถายทอดทางพนธกรรมบนโครโมโซมXเปนการถายทอดแบบลกษณะเดนซง

พบไดนอยกวาการถายทอดแบบลกษณะดอย4 ลกษณะของโรคทมการถายทอดทางพนธกรรมแบบเดนบน

โครโมโซมXทสาคญมดงน

1 ชายทเปนโรคแตงงานกบหญงปกตจะไมสามารถถายทอดโรคใหลกชายได

2 ลกสาวของชายทเปนโรคทกคนจะเปนโรคดวย

3 ลกของหญงทเปนโรคไมวาเพศใดมโอกาสเปนโรครอยละ50ของทกการตงครรภ

4 ลกษณะของพงศาวลจะคลายคลงกบใน autosomal dominant แตสดสวนของหญงทเปนโรคใน

ครอบครวจะพบมากกวาชายทเปนโรคประมาณสองเทา เนองจากผชายทเปนโรค (hemizygous) นนจะม

อาการรนแรงมากกวาหญงทเปนโรค(heterozygous)

5 ถาหากโรคนนมความรนแรงมากผปวยเพศชายมกจะเสยชวตอาจพบลกษณะพงศาวลทมเหลอ

แตผหญงทเปนโรคสวนผชายเสยชวตไปหมด

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบเดนบนโครโมโซมXไดแกIncontinentiapigmentiRett

syndromeX-linkedhypophosphatemicrickets

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

16

X-linked recessive Inheritance

ลกษณะของโรคทมการถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบนโครโมโซมX

1 พบผชายเปนโรคมากกวาผหญง

2 หญงทเปนheterozygousจะไมแสดงอาการยกเวนบางรายอาจแสดงอาการแตไมรนแรงอธบาย

จากการเกดskewedXinactivation

3 ชายทเปนโรคจะสงตออลลลทผดปกตใหลกสาวทกคนซงจะกลายเปนพาหะของโรค

4 ลกชายของหญงทเปนพาหะของโรคมโอกาสเกดโรครอยละ 50 สวนลกสาวของหญงเหลานนม

โอกาสเปนพาหะเหมอนแมรอยละ50

5 ไมมการถายทอดโรคจากพอสลกชาย

โดยปกตแลวโรคพนธกรรมดอยบนโครโมโซม X มกพบในเพศชาย อยางไรกตามพบวาเพศหญง

สามารถเกดโรคไดดวยกลไกตางๆดงน3

bull หญงนนไดรบอลลลทผดปกตมาจากทงพอและแม(homozygous)คอมพอเปนโรคและมแมเปน

พาหะหรอมประวตแตงงานในเครอญาต

bull SkewedXinactivationปกตแลวโครโมโซมXจะทางานเพยงโครโมโซมเดยวสวนอกโครโมโซม

จะถกระงบการแสดงออกไว โดยทกระบวนการนจะเกดแบบสม ไมไดขนกบวาโครโมโซมนนมาจากฝายพอ

หรอแมกระบวนการนจะเกดขนในชวงตวออนถาหากมการระงบการแสดงออกของโครโมโซมXทมยนปกต

ในสดสวนทมากกวาโครโมโซมXทมยนกลายพนธอยหญงคนนนอาจแสดงอาการของโรคไดแตไมรนแรง

bull หญงคนนนเปนTurner syndromeทมโครโมโซมX เพยงแทงเดยวและเปนโครโมโซมทมยน

กลายพนธ

bull X-autosometranslocationคอมการแลกเปลยนชนสวนกนทาใหมบางสวนของยนบนโครโมโซมX

ขาดหายเนองจากตรงกบbreak-pointพอดซงทาใหยนไมสามารถทางานไดเมอเกดการแลกเปลยนชนสวน

ระหวางโครโมโซมXกบออโตโซมรางกายจะมการปรบตวโดยเลอกทจะระงบการแสดงออกของโครโมโซม

XทปกตเพอปองกนไมใหไปยบยงยนของออโตโซมทแลกเปลยนชนสวนมาอยบนโครโมโซมXอกแทงหนง

เลยทาใหหญงนนแสดงอาการเนองจากเหลอเพยงโครโมโซมXทมการแลกเปลยนชนสวนทางานอยเทานน3

จากประวตครอบครวและพงศาวลแพทยจาเปนตองระบใหไดวาใครในครอบครวทจะเปนพาหะเพอ

ใหคาปรกษาทางพนธศาสตร โดยหญงทเปนพาหะของโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบลกษณะดอยบน

โครโมโซมXอยางแนนอนหรอobligatecarrierไดแก

bull ลกสาวทกคนของชายทเปนโรค

bull หญงทมลกชายเปนโรคตงแตสองคนขนไป

bull หญงทมลกชายเปนโรค1คนรวมกบมพชายหรอนองชายหรอญาตทางแมเปนโรคอก1คน

ตวอยางโรคทถายทอดทางพนธกรรมแบบดอยบนโครโมโซมX ไดแก Hemophilia A Duchenne

musculardystrophyornithinetranscarbamylasedeficiencyHuntersyndrome

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

17

Y-linked Inheritance

การถายทอดลกษณะทางพนธกรรมบนโครโมโซม Y มลกษณะเฉพาะคอพบในผชายและถายทอด

จากบดาสลกชายเทานนยนทอยบนโครโมโซมYมนอยมากสวนใหญเกยวของกบการเจรญพฒนาและการ

สบพนธของเพศชายผปวยโรคพนธกรรมบนโครโมโซมYสวนใหญจงมกจะเปนหมนเชนภาวะazoosper-

miaแตเนองดวยเทคโนโลยชวยเจรญพนธในปจจบนมความรดหนาไปมากการทาintracytoplasmicsperm

injection(ICSI)ชวยใหตงครรภไดแตจะพบวาถาไดลกชายลกชายกจะเปนหมนเหมอนกบพอ3

แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรมแบบอนๆ นอกจากแบบแผนการถายทอดทางพนธกรรมดงกลาวขางตนแลว ยงการถายทอดลกษณะหรอโรค

ทางพนธกรรมแบบอนๆทแตกตางออกไปไมเปนไปตามลกษณะของเมนเดลเชน

Pseudoautosomal inheritance

คอการถายทอดลกษณะทางพนธกรรมของยนทอยบนตาแหนง pseudoautosomal region บน

โครโมโซมXหรอYซงสามารถเกดการแลกเปลยนกน (crossingover)ระหวางโครโมโซมทงสองในชวง

การสรางเซลลสบพนธเพศชายไดทาใหพบการถายทอดจากพอสลกชายเหมอนในลกษณะของการถายทอด

บนออโตโซมตวอยางเชนdyschondrosteosis

Genomic imprinting

โดยทวไปยนบนออโตโซมจะแสดงออกเทาๆกนทงสองอลลล แตในความเปนจรงแลวพบวาบาง

ตาแหนงของโครโมโซมจะมบางยนทเลอกแสดงออกเพยงอลลลเดยวเทานน โดยทอกอลลลหนงจะถกยบยง

ไมใหแสดงออกดวยกระบวนการmethylation ซงปจจยทมผลตอการแสดงออกนนขนกบเพศ หรออกนย

หนงคอ บางยนเลอกทจะแสดงออกเฉพาะอลลลทไดรบมาจากพอ หรอแสดงออกเฉพาะยนทไดรบมาจาก

แมปรากฏการณนเรยกวาgenomicimprintingตวอยางโรคเชนPrader-WillisyndromeหรอAngelman

syndromeผปวยทไดรบโครโมโซมคท15มาจากพอทงสองแทงหรอpaternaluniparentaldisomyทาให

เกดAngelmansyndrome ในทางกลบกนผปวยทไดรบโครโมโซมคท 15ทงสองแทงมาจากแมจะเกดโรค

Prader-Willisyndrome

Unstable repeat expansions

โรคทางพนธกรรมบางโรคเกดจากการกลายพนธทมการเพมจานวนของชนสวนดเอนเอในยนโดยการ

เพมขนนนเปนการเพมขนแบบเปนชดๆซาๆกนอาจจะเพมขนครงละ3นวคลโอไทดซาๆกนเชนCGGCGG-

CGGCGGhellip(CGG)nในคนปกตจะมการซากนของชดนวคลโอไทดปรมาณไมมากเมอใดกตามทมการเพม

ขนมากกวาปกต(premutation)จะมโอกาสถายทอดจากรนสรนและจานวนชดซากจะเพมขนในแตละรนจน

เมอถงจดหนงกจะแสดงอาการของโรคออกมาตวอยางเชนfragileXsyndrome

FragileXsyndromeเปนโรคทางพนธกรรมทเปนสาเหตของภาวะสตปญญาบกพรองในครอบครวท

พบมากทสดในเพศชายและพบเปนอนดบสองรองจากกลมอาการดาวนเกดจากการกลายพนธของยนFMR1

ในคนปกตจะมลาดบเบสCGGทตาแหนง5rsquountranslatedregionของFMR1 ซากนอยระหวาง5-40ชด

เมอมลกกจะถายทอดยนนใหโดยมจานวนชดของCGGซากนเทากบในพอแมแตถาหากหญงทมCGGซา

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

18

กนอยระหวาง55-200ชดซงอยในชวงpremutationหญงนนจะไมแสดงอาการของ fragileXsyndrome

จะไมแสดงอาการแตสามารถถายทอดจานวนชดทซากนของCGGใหลกเพมขนมากกวาของตนเองซงการ

เพมจานวนชดของCGGเกดในชวงของการสรางเซลลสบพนธเพศหญงเมอใดทลกชายไดรบยนFMR1มา

จากแมและโดยมจานวนชดของCGGซากนเพมขนจนเกน200ชดกจะทาใหเกดโรคfragileXsyndrome

ในทางกลบกนชายทมจานวนชดของCGGซากนอยในชวงpremutationจะถายทอดยนFMR1ใหลกโดย

มจานวนชดของCGGเทาเดมกบทชายผนนมอย5

Mitochondrial inheritance

โรคทางพนธกรรมของมนษยไมไดเกดจากการกลายพนธของยนบนโครโมโซมในนวเคลยสเพยงอยาง

เดยว มนษยยงมยนทอยในไมโตคอนเดรยอกดวย โดยปกตในแตละเซลลจะมไมโตคอนเดรยอยประมาณ

1000ไมโตคอนเดรยจโนมของไมโตคอนเดรยมลกษณะเปนวงขนาดประมาณ165กโลเบสประกอบไป

ดวยยน37การกลายพนธของยนในไมโตคอนเดรยมรายงานมากกวา100แบบททาใหเกดโรคในมนษยซง

โดยสวนใหญมกเกยวของกบอวยวะทตองใชพลงงานเปนหลก เชน ระบบประสาทสวนกลางและกลามเนอ

เซลลทมไมโตคอนเดรยทมการกลายพนธท งหมดหรอไมโตคอนเดรยปกตทงหมดเรยกวาhomoplasmyแต

ถามไมโตคอนเดรยทงปกตและทมการกลายพนธปะปนกนในเซลลเดยวเรยกวาheteroplasmyมนษยไดรบ

การถายทอดไมโตคอนเดรยมาจากแมผานเซลลไขในเซลลสบพนธเพศชายมไมโตคอนเดรยนอยและจะถก

กาจดออกเมอมการปฏสนธดงนนในแมทเปนโรคพนธกรรมไมโตคอนเดรยจะถายทอดใหลกทกคนในขณะท

พอทเปนโรคจะไมถายทอดโรคใหลกจงอาจเรยกแบบแผนการถายทอดแบบนไดอกวาmaternalinheritance

อยางไรกตามยงมเอนไซมททางานในไมโตคอนเดรยแตถกสรางขนจากยนในนวเคลยสอยดวย ดงนนความ

ผดปกตในการทางานของไมโตคอนเดรยอาจมการถายทอดแบบMendelianInheritanceหรอถายทอดแบบ

maternalinheritanceกไดลกษณะของการถายทอดแบบmaternalinheritanceมดงน2

1 ลกทกคนของหญงทเปนโรคชนด homoplasmy จะไดรบการถายทอดโรคนนมาดวย แตลกของ

ชายทเปนโรคจะไมไดรบการถายทอด

2 หญงทเปนโรคชนดheteroplasmyของการกลายพนธชนดpointmutationและduplicationจะ

ถายทอดโรคใหลกทกคนแตความรนแรงอาจจะแตกตางกนขนกบสดสวนของไมโตคอนเดรยทกลายพนธตอ

ไมโตคอนเดรยทปกตในแตละเซลล

3 การกลายพนธของไมโตคอนเดรยชนดdeletionจะไมถายทอด

4 สดสวนของไมโตคอนเดรยทมการกลายพนธจะแตกตางกนไปในแตละเซลลทาใหในครอบครวท

มการกลายพนธในไมโตคอนเดรยแบบheteroplasmyแสดงออกไดอยางหลากหลายและมความรนแรงแตก

ตางกนไปแมจะเปนสมาชกในครอบครวเดยวกน2

ตวอยางโรคพนธกรรมไมโตคอนเดรยไดแกMELAS(MitochondrialEncephalomyopathyLactic

AcidosisandStroke-likeepisode)MERRF(myoclonicepilepsywithraggedredfibers)Kearns-Sayre

syndrome

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

19

Multifactorial inheritance

โรคพหปจจยประกอบไปดวยปจจยทางพนธกรรมทมยนทเกยวของมากกวาหนงยนและปจจยดานสง

แวดลอมเชนอาหารยาสารเคมรงสความเครยดเปนตนลกษณะทมสาเหตแบบพหปจจยอาจแบงไดเปนก

ลมใหญๆ2กลมไดแกลกษณะแบบตอเนองเชนความดนโลหตเสนรอบศรษะและลกษณะแบบไมตอเนอง

เชนภาวะหลอดประสาทไมปด(neuraltubedefect)ปากแหวงเพดานโหว(cleftlipcleftpalate)หรออาจ

แบงเปนกลมทพบเปนความพการแตกาเนดเชนภาวะหลอดประสาทไมปด(neuraltubedefect)ปากแหวง

เพดานโหว(cleftlipcleftpalate)โรคหวใจพการแตกาเนดกบกลมโรคเรอรงทพบในภายหลงเมอเปนผใหญ

เชนโรคหลอดเลอดหวใจเบาหวานความดนโลหตสงเปนตนลกษณะทสาคญของโรคพหปจจยคอ

1 โอกาสเสยงเกดโรคซาเปนความเสยงเฉลยซงแตกตางกนไปแตละครอบครว

2 โอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวทมผเปนโรครนแรงมาก จะสงกวาในครอบครวทมผเปนโรค

ทรนแรงนอยกวาตวอยางเชนครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวสองขาง(bilateralcleftlip

andpalate)มโอกาสเสยงทจะมลกคนถดไปเปนโรคเชนเดยวกนสงกวาครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวง

ขางเดยว(unilateralcleftlip)

3 โอกาสเสยงเกดโรคซาในญาตทมความใกลชดทางสายเลอดกบผเปนโรค มากกวาญาตทความ

สมพนธทางสายเลอดหางออกไป

4 ถาหากมญาตใกลชดเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวโอกาสเกดโรคซากจะสงขนกวามญาต

เปนโรคเพยงคนเดยว

5 โรคทมอบตการณในประชากรทวไปสง โอกาสเสยงของการเกดโรคซาในญาตของผปวยจะนอย

กวาในโรคทมอบตการณตา

6 โรคทมอบตการณแตกตางกนระหวางเพศโอกาสเกดซาในครอบครวของผปวยเพศทมอบตการณ

นอยกวาจะสงกวาในเพศตรงขามตวอยางเชนpyloricstenosisพบเพศชายเปนโรคมากกวาเพศหญงดงนน

ครอบครวทมลกคนแรกเปนผหญงทเปนpyloricstenosisมโอกาสทลกคนถดไปจะเปนโรคสงกวาครอบครว

ทมลกชายคนแรกเปนโรค

สรป โรคทางพนธกรรมสามารถถายทอดจากรนสรนไดดงนนความเขาใจเกยวกบแบบแผนการถายทอดโรค

ทางพนธกรรมจงมความสาคญสาหรบกมารแพทยในการใหคาปรกษาทางพนธศาสตรทเหมาะสมโดยเฉพาะ

โอกาสเกดโรคซาในครอบครวกมารแพทยควรเขยนพงศาวลของครอบครวผปวยทกครงเนองจากเปนเครอง

มอทสาคญทชวยใหกมารแพทยทราบถงแบบแผนการถายทอดโรคและสามารถใหคาแนะนากบครอบครวผ

ปวยได

กณฑลวชาจารย แบบแผนการถายทอดทางพนธกรรม(PatternsofGeneticTransmission)

20

เอกสารอางอง1 BennettRLFrenchKSRestaRGDoyleDLStandardizedHumanPedigreeNomenclatureUpdateandAssessmentofthe

RecommendationsoftheNationalSocietyofGeneticCounselorsJGenetCouns200817(5)424-332 TrotterTLHallJGAmericanAcademyofPediatricsCommitteeonGeneticsHealthsupervisionforchildrenwithachondro-

plasiaPediatrics2005116(3)771-833 CookJLamWWKMuellerRFMendelianInheritanceInRimoinDLConnerJMPyeritzREKorfBReditorsEmeryand

RimoinrsquosPrinciplesandPracticeofMedicalGenetics5thedPhiladelphiaElsevier2007p129-434 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFPatternsofSingle-GeneInheritanceInNussbaumRLMcInnesRRWillardHF

editorsThompsonampThompsonGeneticsinMedicine8thedPhiladelphiaElsevier2016p107-325 HershJHSaulRACommitteeonGeneticsHealthsupervisionforchildrenwithfragileXsyndromePediatrics2011

127(5)994-1006

21

เซลลพนธศาสตร (Cytogenetics) โครโมโซม(Chromosome)เกดจากสายดเอนเอ(DNA)ทอดแนนจนเปนแทงพนธกรรมทาใหสามารถ

บรรจสายดเอนเอทยาวถง18เมตรหรอ6000millionbasepairsลงในเซลลหนงเซลลได(1)การทสายDNA

สามารถขดอดแนนในเซลลไดนนอาศยโปรตนทเรยกวา histones ซงประกอบดวยแปดโมเลกล (octomer)

เรยงตวกนเปนแกนเพอใหสายดเอนเอขดพนรอบเปนโครมาตน (chromatin) และจากโครมาตน จะอดแนน

กนจนเปนแทงโครโมโซม

ในปคศ1953DrJamesDWatsonและDrFrancisCrickเปนผคนพบโครงสรางของดเอนเอวาม

ลกษณะเปนแบบเกลยวค(doublehelix)เปนครงแรกตอมาในปคศ1956มการคนพบโดยTijoและLevan

วาโครโมโซมในมนษยม46แทงไมใช48แทงอยางทเคยเขาใจมากอนหนานน

ในหนงเซลลรางกายมนษยมโครโมโซม46แทงหรอ23คประกอบดวยออโตโซม(autosome)22

คและโครโมโซมเพศ(sex chromosome)1คโครโมโซมแตละคจะไดมาจากบดาและมารดาอยางละแทง

ออโตโซมทเปนคกนเรยกวาhomologousหรอhomologในแตละแทงโครโมโซมประกอบดวยแขนสน(short

armpมาจากpetitในภาษาฝรงเศส)และlongarm(q)โดยมสวนตรงกลางทแคบเชอมตอแขนสนและแขน

ยาวของโครโมโซมเรยกวาcentromereการแยกวาโครโมโซมเปนคใดแยกไดจากขนาดและแถบสเขมจางท

ยอมบนโครโมโซม (banding pattern) แถบสเหลานจะมแบบแผนทแนนอนบนโครโมโซมแตละค สวนการ

ยอมโครโมโซมนนมหลายเทคนคแตทนยมใชในปจจบนคอGiemsastainถามการสงตรวจโครโมโซมจะได

ผลกลบมาเปนภาพถายโครโมโซมทเรยงลาดบจากคท 1-22 และคสดทายเปนโครโมโซมเพศ ภาพถายชด

โครโมโซมนเรยกวาlsquokaryotypersquoทาใหบางครงหลายๆตาราและแพทยเองใชคาวาkaryotypeแทนสลบไป

มากบคาวาchromosome(รปภาพท1)

สามารถแบงโครโมโซมเปนกลมตามขนาดของแทงโครโมโซมได7กลมตงแตกลมAถงG(2)เนองจาก

ในสมยกอนยงไมมการยอมแทงโครโมโซมใหเหนแถบสเขมและแถบสจาง จะมการยอมแบบสทบ (solid

เซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต(Cytogenetics และ Chromosomal Disorders)

อจฉรา เสถยรกจการชย

3

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

22

staining)เทานนทาใหแยกแทงโครโมโซมทขนาดใกลเคยงกนออกจากกนไดยากดงตวอยางในรปภาพท1

จะเหนวาโครโมโซมกลมAคอคท1-3จะมขนาดใกลกนเคยงกนมากนอกจากนยงสามารถแบงโครโมโซม

ออกตามขนาดความยาวของแขนสนและแขนยาวได3แบบดงน(3)

รปภาพท 1 แสดง Normal male karyotype และชนดของแทงโครโมโซม (Courtesy of Siriraj Cen-

tral Cytogenetic Laboratory Faculty of Medicine Siriraj Hospital Mahidol University)

1 Metacentricchromosomeจะมแขนสนและแขนยาวยาวเกอบเทากนและcentromereอย ตรง

กงกลางไดแกโครโมโซมคท1-3(กลมA)และคท19-20(กลมF)

2 Submetacentricchromosomeจะมแขนสนสนกวาแขนยาวชดเจนไดแกโครโมโซมคท4-5

(กลมB)คท6-12(กลมC)คท16-18(กลมE)และโครโมโซมX

3 Acrocentricchromosomeจะมแขนสนขนาดเลกมากยนเปนตงทเรยกวsatelliteซงไมได บรรจ

ยนทสาคญจะมแตยนทแปลรหสribosomalRNAไดแกโครโมโซมคท13-15(กลมD)คท21-22(กลมG)

และโครโมโซมY

ความสาคญของAcrocentricchromosomeกคอเมอมการแตกหกยายทกนของแทงโครโมโซมภายใน

กลมacrocentricนทเรยกวาRobertsonian translocation เชนระหวางโครโมโซมคท21กบคท13หรอ

14หรอ15เชนทพบในบคคลทเปนBalancedtranslocationcarrierของDownsyndromeรอยแตกหกจะ

เกดใกลcentromereมากทาใหแขนสนทมขนาดเลกมากนจะหลดหายไปและแขนยาวของโครโมโซมแทงท21

และแทงท13มาเชอมตอกนเองทาใหบคคลนนมแทงโครโมโซมเหลออยในตว45แทง[45XXder(1321)]

แตรางกายและสมองยงปกต แตเมอบคคลนนสรางเซลลสบพนธเพอม บตรจะไดเซลลสบพนธทผดปกตจน

เกดลกทเปนDownsyndromeได

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

23

จากการทกลาวมาขางตนวาหนงแทงของโครโมโซมประกอบขนจากสายดเอนเอจานวนมากทอดแนน

รวมกนดงนนถามความผดปกตของโครโมโซมเชนขาดหายไปหรอเกนมาทงแทงหรอแมแตขาดหายหรอ

เกนมาเพยงบางสวนของแทงจะทาใหมDNAหรอขอมลพนธกรรมผดเพยนไปเปนจานวนมากสงผลใหเดก

ทารกทมความผดปกตของโครโมโซมจะมความพการของรางกายทรนแรง ปญญาออน หรอแมแตแทงและ

ตายคลอดได

รปภาพท 2 แสดงภาพ Mitosis

อนงเปนทนาสงเกตวาความผดปกตของออโตโซมนนกอใหเกดความพการทรนแรงมากกวา

ความผดปกตของโครโมโซมเพศเปนอยางมากเนองจากยนทอยในออโตโซมมจานวนมากกวาและสาคญ

ตอการดารงอยของชวตมากกวายนทอยบนโครโมโซมเพศความผดปกตของออโตโซมชนดทขาดหายไปทง

แทงนนจะไมสามารถทาใหตวออนในครรภเตบโตไดและมกจบลงดวยการแทงหรอตายคลอดในขณะทการ

ขาดหายไปของโครโมโซมเพศยงทาใหทารกในครรภสามารถเตบโตจนคลอดได ตวอยางเชนกลมอาการเท

อรเนอร(Turnersyndrome)ซงเกดจากโครโมโซมXหายไปหนงแทงสวนการทมโครโมโซมเกนมาทงแทง

จานวนตงแตหนงแทงขนไปนนสามารถทาใหทารกในครรภแทงไปอกจานวนหนงเตบโตจนคลอดหากยงม

จานวนแทงเกนมากเทาไหรความพการทางรางกายและสตปญญากจะมากตามไปดวย และการทแทงออโต

โซมเกนนนยอมมอาการทรนแรงกวาแทงโครโมโซมเพศเกนยกตวอยางเชน trisomy21มอาการทรนแรง

กวา47XXY(Klinefeltersyndrome)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

24

MITOSIS และ MEIOSIS

การแบงตวเพมจานวนเซลลสามารถแบงไดสองชนดไดแก(รปภาพท2และ3)

1 Mitosisเปนการแบงตวของเซลลรางกายทไมใชเซลลสบพนธ(somaticcell)การแบงตวชนดน

จะไดเซลลลกสองเซลลทเหมอนกนและมโครโมโซมในแตละเซลลจานวน46แทง

2 Meiosisเปนการแบงตวของเซลลสบพนธ (germcell)การแบงตวชนดนจะไดเซลลสบพนธทม

โครโมโซม23แทง

Mitosis (รปภาพท 2) แบงไดเปน 4 ระยะ ไดแก prophasemetaphase anaphase และ telo-

phaseสวนinterphaseเปนระยะเซลลพกรอระหวางการแบงตวของเซลลในรอบถดไปจะเหนวาระยะทแทง

โครโมโซมหดตวสนจนเหนเปนแทงชดทสดนนคอระยะmetaphaseเพราะระยะinterphaseนนโครโมโซม

จะยดยาวเหมอนเสนดายพาดกนไปมาอยในนวเคลยสของเซลลซงไมเหมาะสมตอการดแทงโครโมโซม

รปภาพท 3 แสดงภาพ Meiosis

MeiosisแบงเปนMeiosisIและMeiosisII(รปภาพท3)ขอสาคญททาใหmeiosisแตกตางจาก

mitosisไดแก

มการเขาคเคยงกนของ homologous chromosomeในระยะprophaseของmeiosisIซงในการ

แบงเซลลแบบmitosisนนจะไมมการเขาคกนของhomologouschromosome

มlsquogenetic recombinationrsquo หรอการแลกเปลยนสารพนธกรรมระหวางแทงhomologouschromo-

someในmeiosis Iจากการทม lsquomeioticcrossingoverrsquoซงการทมการแลกเปลยนสารพนธกรรมนทาให

แตละแทงsisterchromatidทสงตอไปในแตละเซลลgameteหลงสนสดmeiosisIIนนมความแตกตางของ

สารพนธกรรมบางเลกนอยนาไปสความหลายหลายทางพนธกรรมในเผาพนธมนษยในรนลกหลานตอไป

จานวนแทงพนธกรรมมการลดจานวนลงครงหนงเหลอ 23 แทง

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

25

การแบงตวของเซลลสบพนธแบบmeiosisนนเรยกวาgametogenesisซงในเพศหญงมขอแตกตาง

จากเพศชายกคอในเพศหญงmeiosisIเกดขนตงแตยงเปนทารกในครรภและหยดทระยะprophaseของ

meiosisIเมอทารกในครรภอายประมาณสสปดาหกอนคลอดจะไดเปนprimaryoocyteและจะหยดอยระยะ

นตอเนองไปจนกวาทารกหญงนนเตบโตเขาสวยรนจนมประจาเดอนและมการตกไขในแตละรอบประจาเดอน

ดงนนprimaryoocyteทหยดคางอยในระยะprophaseของmeiosisIอยนานหลายสบปกอใหเกดการไม

แยกตวของแทงโครโมโซมทเขาคกนทเรยกวาlsquomeiotic nondisjunctionrsquoจนไดoocyteทมแทงโครโมโซม

เกนมา (aneuploidy) และความเสยงนจะยงมากขนเมอหญงตงครรภทอายทมากขน ตวอยางเชน การตง

ครรภในหญงทอายมากกวา35ปมความเสยงมากขนตอการไดทารกในครรภเปนtrisomy131821และ

Klinefeltersyndrome

ความรเรองการแบงตวแบบmitosisนนาไปสเทคนคการตรวจโครโมโซมในหองปฏบตการในปจจบน

(chromosome study)(2-3)โดยมการใสสาร(phytohemagglutininPHA)เพอกระตนใหเซลลเมดเลอดขาว

ในเลอดทเจาะจากคนไขมการแบงตวแบบmitosisซงใชเวลาประมาณ72ชวโมงเซลลเมดเลอดขาวจะเขา

สระยะmetaphaseซงเปนระยะทเหมาะสมในการดแทงโครโมโซมจากนนใสสารcolchicineเพอยบยงการ

สรางspindlefiberทาใหเซลลไมดาเนนเขาสระยะanaphaseหลงจากนนเกบเซลลเมดเลอดขาวมาหยดบน

สไลดและผานขบวนการยอมเพอดแทงโครโมโซมภายใตกลองจลทรรศนขยาย1000เทาตอไปโดยทวไป

ทางหองปฏบตการจะตรวจดแทงโครโมโซมจานวน20-25metaphasesจงจะรายงานผลทนาเชอถอไดจะเหน

ไดวาหลงจากเจาะเลอดคนไขเพอสงตรวจโครโมโซมนนตองใชเวลาอยางนอย3-4วนถงจะไดผลโครโมโซม

ทสมบรณซงเปนขอจากดของการตรวจโครโมโซมแตโดยทวไปใชเวลาประมาณ2-3สปดาหถงจะรายงานผล

ทสมบรณได ดงนนจงมการคดคนเทคนคการตรวจวธอนทสามารถบอกผลไดเรวมากขนแตอาจไมเทยงตรง

ทงหมดซงจะมการกลาวรายละเอยดตอไป

การยอมโครโมโซมนนมหลายเทคนคแตทนยมใชในปจจบนคอGiemsastainซงการยอมโครโมโซม

ในระยะmetaphaseนจะทาใหเกดbandทจาเพาะบนแทงโครโมโซมรวมกนประมาณ300-550bandsซงจะ

ทาใหแยกไดวาเปนโครโมโซมคใดและมการแหวงหายหรอเกนมาบางสวนของแทงโครโมโซมหรอไมโดยทวไป

วธการตรวจโครโมโซมโดยการยอมแบบนจะบอกความผดปกตไดเมอมการขาดหรอเกนของแทงโครโมโซม

ทใหญเกน3-5millionbasepairs ขอจากดของการตรวจโครโมโซมกคอ วธนไมสามารถตรวจความผด

ปกตของแทงโครโมโซมขนาดทเลกกวาตามนษยมองเหนผานกลองจลทรรศนขยาย 1000 เทาได นนกคอ

ขนาดความผดปกตทเลกกวา3-5millionbasepairsจะไมสามารถตรวจพบไดดวยroutinechromosome

studyดงนนการตรวจโครโมโซมแลวไดผลปกต ไมสามารถบอกไดวาคนไขจะไมเปนโรคพนธกรรม

หรอไมมความผดปกตของแทงพนธกรรมได

โรคพนธกรรม (Genetic Disorders)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

26

โดยทวไปการแบงโรคทางพนธกรรมสามารถแบงคราวๆไดดงน(รปภาพท4)

1 Chromosomal disorders(โรคทมความผดปกตของโครโมโซม)

- พบไดประมาณรอยละ05-1ของทารกเกดมชพ

- ทารกหรอเดกทมความผดปกตของโครโมโซมจะมความผดปกตในรางกาย(majoranomaly)

มากกวา2อยางเชนDownsyndromeทารกจะมพฒนาการสมองลาชารวมกบโรคหวใจพการแตกาเนด

- ถาเปนชนดaneuploidyจะสมพนธกบadvancedmaternalage(อายมารดาทมากเกน35

ปณวนครบกาหนดคลอด)

- การวนจฉยยนยนโรควธทงายทาไดโดยเจาะเลอดปรมาณ3-5ซซใสหลอดเลอดทมสาร lithium

heparinเพอสงตรวจโครโมโซม

รปภาพท 4 การแบงกลมโรคพนธกรรม

2 Single gene disorders (Mendelian inheritance disorders)(โรคทมความผดปกตของยนเดยว)

- พบไดประมาณรอยละ1-2ของทารกเกดมชพ

- ทารกหรอเดกทมความผดปกตของยนเดยวจะมความผดปกตในรางกาย(majoranomaly)

มากกวา2อยาง

- โรคทถายทอดแบบยนเดน(autosomaldominantdisorders)ทตรวจพบในทารกหรอเดกทไม

มประวตวาบดาและมารดาเปนโรคเดยวกนหรอมอาการแบบผปวยโรคนนมกจะเกดจากการ กลายพนธ

(newmutation)และสมพนธกบadvancedpaternalage

- การวนจฉยยนยนโรควธทงายทาไดโดยเจาะเลอดปรมาณ3-5ซซใสหลอดเลอดทมสาร EDTA

เพอสงตรวจยนของโรคนนๆ

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

27

3 Multifactorial disorders(โรคทเกดจากหลายปจจย)

- พบไดประมาณรอยละ2-5ของทารกเกดมชพ

- มสาเหตจากพนธกรรมกระทารวมกบสงแวดลอมมกมความผดปกตเดยวๆหรอเพยง อยาง

เดยวในรางกายเทานนเชนneuraltubedefectsisolatedcleftlipandpalate congenitalpyloric

stenosiscongenitalhipdislocationisolatedcongenitalheartdiseasecongenitalclubfootเปนตน

- โอกาสเกดซาในครรภถดไปโดยเฉลยประมาณรอยละ3-5

- การสงตรวจโครโมโซมและยนจะไมไดชวยในการวนจฉยโรคและผลมกจะปกต

4 Somatic cell mutationไดแกกลมโรคมะเรงตางๆ(malignancy)

5 OtherตวอยางเชนMicrodeletion syndrome (contiguous gene syndrome)mitochondrial

disordersimprintingdisordersเปนตน

รปภาพท 5 ภาพแสดง Structural abnormalities ของโครโมโซม

โรคทมความผดปกตของโครโมโซม (Chromosomal Disorders) พบไดรอยละ05-1ของทารกเกดมชพอบตการณของการเกดสามารถดรายละเอยดไดในตารางท1

ความผดปกตของโครโมโซมสามารถแบงไดเปน2กลมหลก(2-6)ไดแก

1 Structural abnormalitiesคอมความผดปกตในโครงสรางของแทงโครโมโซมอาจมขาดหรอเกน

มาและตองมขนาดทใหญพอจนสามารถตรวจพบไดดวย routinechromosomestudyซงหมายความวาถา

เปนความผดปกตแบบdeletionหรอduplicationนนขนาดทผดปกตตองมากกวา3-5millionbasepairs

ของDNAจงจะเหนไดดวยการตรวจโครโมโซมธรรมดาไดดงนนควรระลกไวเสมอวาการตรวจโครโมโซม

นนไมสามารถตรวจพบความผดปกตของแทงโครโมโซมขนาดเลกไดซงเปนขอจากดอยางหนงของการตรวจ

โครโมโซมตวอยางของโครงสรางผดปกตเชนdeletionduplicationinsertionringchromosometrans-

locationinversionisochromosomeเปนตน(รปภาพท5)

การเกดโครงสรางผดปกตของโครโมโซมนนอาจเกดขนเองหรอถกกระตนใหเกดขนโดยสารรงสเชอ

ไวรส สารเคม หรอยาบางชนด ถาโครงสรางทผดปกตนมบางสวนของโครโมโซมขาดหรอเกนมาจากปกต

เรยกวาUnbalancedrearrangementซงผปวยทมโครงสรางโครโมโซมผดปกตแบบunbalancedนมกมสต

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

28

ปญญาออนพฒนาการลาชาหรอมความผดปกตของอวยวะในรางกายหลายระบบแตถาโครงสรางโครโมโซม

ทผดปกตนนเปนแบบBalancedrearrangementเชนReciprocaltranslocationบคคลนนจะไมมรางกายหรอ

สมองทผดปกตแตเมอสรางเซลลสบพนธเพอมบตรจะไดเซลลสบพนธบางเซลลทผดปกตและมunbalanced

ของสารพนธกรรมกอใหเกดการตงครรภทแทงตายคลอดหรอทารกในครรภผดปกตได

2 Numerical abnormalitiesคอการทมแทงโครโมโซมขาดหรอเกนเปนแทงซงสาเหตมกเกดจาก

meioticnondisjunctionและanaphaselagในการสรางเซลลสบพนธสามารถแบงไดเปน

21Aneuploidyคอภาวะทมแทงโครโมโซมขาดหรอเกนโดยไมสามารถหารดวย23ลงตวไดเชน

trisomy131821Turnersyndrome(45X)Klinefeltersyndrome(47XXY)TripleX

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

29

ตารางท 1 Incidence of chromosomal abnormalities in newborn surveys(6)

Type of Abnormality Number Approximate Incidence

Sex chromosome aneuploidy(68159newborns)bullMales(43612newborns) 47XXY 47XYY OtherXorYaneuploidy TotalbullFemales(24547newborns) 45X 47XXX OtherXaneuploidy Total

454532

122

6279

42

11000malebirths11000malebirths11350malebirths 1360 male births

14000femalebirths1900femalebirths12700femalebirths 1580 female births

Autosomal aneuploidy(68159newborns) Trisomy21 Trisomy18 Trisomy13 Otheraneuploidy Total

82932

96

183017500122700134000

1700 live births

Structural abnormalities(68159newborns)bullBalancedrearrangements Robertsonian Other

bullUnbalancedrearrangements Robertsonian Other Total

6277

538

182

111001885

11360011800

1375 live births

All chromosome abnormalities 442 1154 live births

syndrome(47XXX)เปนตนทารกทมภาวะนสมพนธกบmeioticnondisjunctionในมารดา(แตไม

เสมอไปสวนนอยอาจเกดจากmeioticnondisjunctionในบดาได)และเสยงมากขนในมารดาทอายมากความ

ผดปกตทพบบอยทสดของการตงครรภคอTrisomy16แตทารกในครรภทมtrisomy16จะแทงไปทงหมด

และไมมชวตรอดจนครบกาหนดคลอดดงนนTrisomy21หรอDownsyndromeจงเปนความผดปกตของ

โครโมโซมทพบบอยทสดในทารกเกดมชพ

22Polyploidyคอภาวะทมแทงโครโมโซมเกนแบบทหารดวย23(haploid)ลงตวเชนtriploidy

(69XXX)tetraploidy(92XXYY)สวนใหญทารกในครรภทมpolyploidyไมสามารถมชวตอยไดจะแทงไป

หรอตายคลอดสวนนอยทอยในครรภจนคลอดซงกลมนทารกมกเปนmosaicpolyploidy

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

30

ขอบงชในการสงตรวจโครโมโซม

bull childwithmultiplecongenitalanomalies(majoranomaliesge2) bull cchildwithmentalretardationordevelopmentaldelayofunknownorigin

bull cchildwithclinicallydiagnosedchromosomaldisorderegDownsyndrometrisomy18

bull cchildwithambiguousgenitalia

bull cfemalewithshortstatureordelayedpuberty

bull cstillbirthwithunknowncause

bull cfetusofapregnantwomanwithadvancedmaternalage(ge35yearsoldatthetimeofdelivery)

bull cfetusofawomanwithpreviouspregnancydiagnosedwithchromosomaldisorder

bull cfirst-degreerelativewithaknownorsuspectedstructuralchromosomeabnormality

bull ccouplewithmultipleunexplainedspontaneousabortionsorinfertilityproblems

bull cpatientwithhematologicalmalignantneoplasmegleukemia

ตวอยางความผดปกตของโครโมโซมทพบบอยกลมอาการดาวน (Down Syndrome) (57-8)

รายงานครงแรกโดยDrLangdonDownเมอปคศ1866อบตการณพบไดประมาณ1700-800ของ

ทารกเกดมชพเปนความผดปกตของโครโมโซมทพบไดบอยทสดในทารกเกดมชพ

ลกษณะของเดกกลมอาการดาวนไดแกhypotonia(100)brachycephalyupslantingpalpebralfissure

depressednasalbridgelow-setearsloosefoldsinposteriorneckprotrudingtongueclinodactyly

of5thfinger(50)hypoplasiaofmidphalanxof5thfingersimiancrease(50)widegapbetween

1stand2ndtoescongenitalheartdisease(40-50)hypothyroidism(15)eyeproblems(50-60)

hearingproblem(50-60)gastrointestinalabnormalities(15)

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy21(47XXorXY+21)พบประมาณรอยละ95ของเดกกลมอาการดาวนทงหมด

2 Robertsoniantranslocationพบประมาณรอยละ4ผลโครโมโซมจะออกมาในรปแบบใด

แบบหนงตอไปน46XXorXYder(1321or1421or1521or2121)+21

3 Mosaictrisomy21พบประมาณรอยละ1ของเดกกลมอาการดาวนทงหมดซงเดกกลมน ระดบ

IQอาจดกวาในสองกลมแรกขนกบเปอรเซนตของเซลลปกตทมในตว

ถาเดกกลมอาการดาวนตรวจโครโมโซมพบเปนชนดRobertsonian translocationความสาคญกคอ

จาเปนตองสงตรวจโครโมโซมในบดาและมารดาดวยเสมอ เพราะบดาหรอมารดามโอกาสเปน Balanced

translocationcarrierได1ใน3ถง1ใน4ซงถาบดาหรอมารดาเปนcarrierจะมโอกาสไดลกเปนกลมอาการ

ดาวนซาในครรภถดไปไดรอยละ10-15ในกรณทมารดาเปนcarrierและรอยละ5ถาบดาเปนcarrierแต

ถาเดกกลมอาการดาวนรายนนผลโครโมโซมเปนชนด trisomy 21 ไมจาเปนตองตรวจโครโมโซมใน

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

31

บดาและมารดาซงกรณทมลกเปนกลมอาการดาวนชนดtrisomy21แลวหนงคนอตราเสยงทจะมลกเปนก

ลมอาการดาวนอกในครรภถดไปคอรอยละ 1 บวกกบอตราเสยงการไดลกเปนกลมอาการดาวนทมารดาตง

ครรภขณะอายนนตวอยางเชนมารดาทมลกเปนกลมอาการดาวนแลวหนงคนจะตงครรภใหมทอาย45ป

ซงมโอกาสไดลกเปนกลมอาการดาวนทอาย45ปเทากบ1ใน25ดงนนมารดารายนมอตราเสยงทจะมลก

เปนกลมอาการดาวนอกในครรภถดไปเทากบรอยละ1บวก1ใน25ซงบวกกนเทากบรอยละ5เปนตน

การตรวจวนจฉยกอนคลอดท noninvasiveทาไดโดยการตรวจเลอดมารดาทเรยกวาmaternal se-

rum screeningโดยมการตรวจสองชวงคอในfirsttrimesterทอายครรภ9-12สปดาหจะตรวจβ-hCGและPAPP-Aจากเลอดมารดารวมกบตรวจอลตราซาวดดความหนาของเนอหลงคอ(nuchal translucency)

และในsecondtrimesterทอายครรภ16-20สปดาหจะตรวจเลอดมารดาทเรยกวาquadscreenหาสารAFP

estriolβ-hCGและInhibin-AรวมกบการอลตราซาวนดดnuchalthickeningโดยถาเดกในครรภเปนกลมอาการดาวนจะพบความหนาของเนอหลงคอเพมขนกวาปกตและAFPestriolβ-hCGและInhibin-A

ในตางประเทศพบวาการใชขอมลการตรวจรวมกนของfirsttrimesterและquadscreenในsecondtrimester

รวมกบอลตราซาวนดสามารถตรวจวนจฉยทารกในครรภทเปนกลมอาการดาวนไดสงโดยมsensitivityถง

รอยละ88-95และfalse-positiverateรอยละ5

การตรวจวนจฉยกอนคลอดทinvasiveไดแกการเจาะเนอรก(chorionicvillussampling)ทอายครรภ

10-11สปดาหและการเจาะนาครา (amniocentesis)ทอายครรภ16-20สปดาหซงทงสองวธนจะมความ

เสยงตอการแทง การตดเชอ และการตกเลอดได 1 ใน 200-300 ซงเปนสงทตองบอกบดาและมารดากอน

เสมอเมอไดเซลลจากเนอรกหรอเซลลในนาคราสามารถนามาตรวจดวยวธการตรวจโครโมโซมหรอนามา

ตรวจinterphaseFISH(fluorescentinsituhybridization)ซงสามารถไดผลทรวดเรวและยงสามารถตรวจ

หาtrisomy131821และดโครโมโซมเพศXและYไดอกดวย

การดแลรกษาคนไขโรคนจะเนนการตรวจหาความผดปกตทพบไดในโรคนและใหการรกษาไปตามระบบ

เชน การดแลรกษาโรคหวใจพการแตกาเนด การรกษาภาวะไทรอยดบกพรอง เปนตน รวมกบเนนการฝก

กระตนพฒนาการตงแตอาย1-2เดอน(earlystimulation)โดยทวไปIQเฉลยประมาณ25-50กมารแพทย

สามารถใหการดแลรกษาเดกกลมอาการดาวนโดยปรบจากguidelineทแนะนาโดยAmericanAcademy

ofPediatricsในป2001เรองHealthsupervisionforchildrenwithDownsyndrome(9)นอกจากนควรให

คาแนะนาทางพนธศาสตรแกบดาและมารดารวมถงการวางแผนครอบครวทเหมาะสมใหทางเลอกการตรวจ

วนจฉยกอนคลอดในครรภถดไป

กลมอาการ Trisomy 13 (PatausyndromeหรอD1trisomysyndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ15000-10000ของทารกเกดมชพเดกกลมนจะมหนาตาทคอนขางจาเพาะ

ไดแกmicrophthalmia(60-70)holoprosencephaly(60)microcephaly bulbous nose cleft lippalate(60-70)cutisaplasiaatscalp(15)congenitalheartdefect(80)postaxialpolydactyly

(60-70)omphaloceleclenchedhandrocker-bottomfeetseveretoprofoundmentalretardation

seizuresdeafness

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

32

อายเฉลยของทารกกลมนประมาณ7วนและมเพยงรอยละ5-10เทานนทมอายเกน1ปสวนใหญ

มกเสยชวตจากcentralapneaและโรคหวใจถาทารกมชวตรอดเกน1ปจะมปญญาออนรนแรงมากพดไม

ไดและชวยเหลอตนเองไมได

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy13(47XXorXY+13)พบประมาณรอยละ75ของเดกกลมนทงหมดอตราเสยงท

จะมลกเปนtrisomyอกในครรภถดไปคอรอยละ05-1

2 Translocationพบประมาณรอยละ20ซงทารกกลมนจาเปนตองแนะนาตรวจโครโมโซมใน บดา

และมารดาเพอดวาบดาหรอมารดาเปนbalancedtranslocationcarrierหรอไมซงพบ ไดรอยละ 5 ของ

ทารกกลมนการจะบอกอตราการเสยงซาในครรภถดไปขนกบผลการตรวจ

โครโมโซมในบดาและมารดาวาเปนcarrierหรอไม

3 Mosaictrisomy13พบประมาณรอยละ5ของเดกกลมนทงหมด

การตรวจวนจฉยกอนคลอดทinvasiveไดแกการเจาะเนอรก(chorionicvillussampling)ทอายครรภ

10-11สปดาหและการเจาะนาครา (amniocentesis)ทอายครรภ16-20สปดาหซงทงสองวธนจะมความ

เสยงตอการแทงการตดเชอและการตกเลอดได1ใน200-300ซงเปนสงทตองบอกบดาและมารดากอนเสมอ

กลมอาการ Trisomy 18(EdwardsyndromeหรอE1trisomysyndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ13000-8000ของทารกเกดมชพพบในเพศหญงมากกวาเพศชายถง31

เดกกลมนจะมหนาตาทคอนขางจาเพาะ ไดแก SGAmicrocephaly prominent occiputmicrognathia

shortsternumcongenitalheartdefect(80-90)clenchedhandrocker-bottomfeetnailhypoplasia

dorsiflexedshorthalluxseveretoprofoundmentalretardation(รปภาพท6)

อายเฉลยของทารกกลมนประมาณ4วนและมเพยงรอยละ5เทานนทมอายเกน1ปสวนใหญมก

เสยชวตจากcentralapneaและโรคหวใจ

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

33

รปภาพท 6 แสดงภาพผปวย Trisomy 18 ซงมลกษณะหนาตาทจาเพาะ micrognathia prominent

occiput clenched hand rocker-bottom feet short sternum

การตรวจโครโมโซมพบความผดปกตได3แบบคอ

1 Trisomy18(47XXorXY+18)พบประมาณรอยละ90ของเดกกลมนทงหมดอตราเสยงท

จะมลกเปนtrisomyอกในครรภถดไปคอรอยละ055

2 Translocationและอนๆพบไดนอยมากซงทารกกลมนจาเปนตองแนะนาตรวจโครโมโซมใน

บดาและมารดาเพอดวาบดาหรอมารดาเปนbalancedtranslocationcarrierหรอไมการจะ บอกอตรา

การเสยงซาในครรภถดไปขนกบผลการตรวจโครโมโซมในบดาและมารดาวาเปน carrierหรอไม 3 Mosaictrisomy18และอนๆพบประมาณรอยละ10ของเดกกลมนทงหมด

การวนจฉยกอนคลอดทาไดโดยการตรวจเลอดมารดาทเรยกวาmaternal serumscreeningหาสารAFP

estriolและβ-hCGในsecondtrimesterรวมกบการอลตราซาวดดความผดปกตของรางกายและหวใจโดยจะพบAFPestriolและβ-hCGโดยในตางประเทศพบวาสามารถตรวจวนจฉยกอนคลอดของทารกในครรภดวยวธเจาะเลอดมารดาและการอลตราซาวนดไดถงรอยละ80นอกจากนการตรวจดวยวธChorionic

villussamplingและAmniocentesisกเปนวธวนจฉยกอนคลอดทดเชนเดยวกน

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

34

รปกาพท 7 แสดงภาพผปวย Turner syndrome ซงมลกษณะหนาตาทจาเพาะ webbed neck

swelling at dorsum of hands and feet

กลมอาการเทอรเนอร (Turner Syndrome)(57-8)

อบตการณพบไดประมาณ12000-5000ของทารกเพศหญงเกดมชพสวนใหญของทารกในครรภมก

แทงไปเองไดสงถงรอยละ99โครโมโซมทผดปกตพบเปนชนด45Xประมาณรอยละ50-60ทเหลอพบเปน

ความผดปกตแบบอนๆเชนmosaic45X46XXหรอ45X46XYเปนตน

ลกษณะของเดกทเปนกลมอาการเทอรเนอรมไดหลากหลายมากตงแตผดปกตอยางชดเจนตงแตหลงค

ลอดไปจนถงดเหมอนเดกผหญงปกตแลวมาพบแพทยดวยเรองdelayedpubertyลกษณะภายนอกทสาคญ

ไดแกwebbednecklymphedemaatdorsumofhandsandfeetshortstatureptosisbroad-shield

chestshortof4thand5thmetacarpalandmetatarsalbonescoarctationofaortaและbicuspidaortic

valve(30-50)horseshoekidneydelayedpubertyinfertilityrecurrentotitismedia(60)sensori-

neuralhearinglossautoimmunethyroiditisพบวา13ของคนไขถกวนจฉยในชวงneonatalperiodอก

13ถกวนจฉยในชวงวยเดกและอก13ถกวนจฉยตอนเปนผใหญ(รปภาพท7)

การดแลรกษาคนไขโรคนจะเนนการตรวจหาความผดปกตทพบไดในโรคนไปตามระบบ(10)เชนecho-

cardiographyultrasoundkidneysสงปรกษาendocrinologistในแงการรกษาดวยestrogenreplacement

therapyเพอใหเขาpubertyการตรวจthyroidfunctiontestทกปหลงอาย4ปเนองจากเกดautoimmune

thyroiditisไดการสงตรวจhearingtestนอกจากนในเดกทเปนกลมอาการเทอรเนอรชนดทมโครโมโซมY

อยในตวเชนmosaic45X46XYจะมความเสยงตอการเกดgonadoblastomaไดดงนนอาจตองพจารณา

ถงประโยชนจากการทาgonadectomyและคยกบบดามารดาของเดกตอไป

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

35

กลมอาการไคลนเฟลเตอร (Klinefelter Syndrome)(57) อบตการณพบไดประมาณ1500-1000ของทารกเพศชายเกดมชพสวนใหญของคนไขกลมนเปนการ

ตรวจพบโดยบงเอญจากการเจาะนาคราตรวจในหญงตงครรภทอายมาก อกสวนหนงมาตรวจพบตอนเปน

ผใหญเนองจากมปญหาinfertilityทารกทเกดมามรปรางหนาตาทปกตสวนหนงอาจมลกษณะสงผอมแขนขา

ยาวเมอเขาสวยรนอาจมเตานมโตได(transientgynecomastia)การเขาสวยรนตามอายปกตแตมลกษณะ

hypogonadismซงมการสรางtestosteroneจากอณฑะไดนอยกวาปกตทาใหลกษณะภายนอกของวยรนชาย

ไมวาการขนของขนเสยงแตกหนมและการกระจายตวของไขมนนนนอยกวาวยรนชายวยเดยวกนนอกจาก

นยงมขนาดอณฑะเลกกวาปกต(hypogenitalism)มกเปนหมน(infertility)อาจมปญหาการเรยนพบวาIQ

ตากวาพนอง10-15จดIQเฉลยประมาณ85-90

การตรวจโครโมโซมพบเปนชนด47XXYประมาณรอยละ85ทเหลอพบเปนความผดปกตแบบอนๆ

เชนmosaicism(46XY47XXY)

Microdeletion Syndromes (Contiguous Gene Syndromes)

เปนการแหวงหายของโครโมโซมเพยงเลกนอยในระดบทไมสามารถตรวจพบดวยการตรวจโครโมโซม

วธธรรมดา (ขนาดเลกกวา 3-5million base pairs of DNA) จาเปนตองใชเทคนคพเศษทเรยกวาFISH

(fluorescent in situ hybridization)ในการตรวจวนจฉยโรคFISHถอวาเปนวธการตรวจแบบMolecular

cytogenetics วธหนงเพอตรวจหา small chromosomal rearrangement(3) โดยเปนการนา probeทมสาร

เรองแสงตดอยและสามารถจบจาเพาะกบโครโมโซมในตาแหนงทสนใจแลวนาprobeนนมาhybridizeกบ

โครโมโซมทอยในเซลลทไดจากผปวยเชนเซลลเมดเลอดขาวทไดจากการเจาะเลอดผปวยซงการhybridize

เกดขนบนสไลดหลงจากนนนามาดโดยใชกลองจลทรรศนพเศษเพอดวาprobeทมสารเรองแสงตดอยนนๆ

อยครบคหรอไม(รปภาพท8)ดงนนคนไขโรคกลมนถาสงตรวจโครโมโซมธรรมดาจะไดผลปกต

โรคกลมนไมไดจดอยใน chromosomal disorders แตจะขอนามาพดในทนคราวๆ เนองจากโรคในกลมน

มความสาคญและเปนทรจกมากขนสาหรบแพทยและกมารแพทยทวไป ตวอยางโรคทพบบอยในกลมMi-

crodeletionsyndromesไดแก

22q112 DELETION SYNDROME

(Velocardiofacial syndrome (VCFS) or DiGeorge syndrome)

มอบตการณประมาณ 14000 ของทารกเกดมชพ เกดจากการแหวงหายของโครโมโซม 22q11

ลกษณะสาคญไดแกdysmorphicfaciescongenitalheartdefects(75)โดยเฉพาะconotruncalheart

diseasedevelopmentaldelay(68)IQเฉลยประมาณ70-90velopharyngealinsufficiency(32)or

cleftpalate(9)hypocalcemia(60)และT-celldefect

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

36

รปภาพท 8 แสดงภาพถายการตรวจ FISH ในคนไขทเปน 22q112 deletion syndrome จากภาพวงกลม

หมายเลข 1 ม probe ทมสารเรองแสงสแดงตดอยทจบจาเพาะกบตาแหนง 22q11 แตวงกลมหมายเลข 2 ไมม

probe ทมสารเรองแสงสแดง แสดงวาผปวยมการแหวงหายไปของโครโมโซมตาแหนง 22q112 (Courtesy of

Siriraj Central Cytogenetic Laboratory Faculty of Medicine Siriraj Hospital Mahidol University)

จากสถตพบวารอยละ6ของบดาหรอมารดาของผปวยโรคนจะม22q112deletionดวยแตอาจมอาการ

แสดงทนอยมากจงเปนขอแนะนาวาควรสงตรวจFISHanalysisในบดาและมารดาของผปวยโรคนดวยเสมอ

ถาพบวาบดาหรอมารดาคนใดคนหนงม22q112deletionดวยโอกาสเกดซาในครรภถดไปจะเปนรอยละ50

ในทกๆการตงครรภ

PRADER-WILLI SYNDROME (PWS)

มอบตการณประมาณ110000-115000ของทารกเกดมชพสวนใหญรอยละ75เกดจากการแหวง

หายของโครโมโซม15q11-13แทงทไดมาจากบดาอกรอยละ20เกดจากทไดแทงโครโมโซมคท15มาจาก

มารดาทงสองแทง(maternaluniparentaldisomy)และประมาณนอยกวารอยละ5เกดจากmutationของ

imprintingcenter

ลกษณะสาคญไดแกhypotoniahypopigmentationofskinandhairfeedingdifficultiesนาหนก

ขนนอยในชวงสองปแรกของชวตหลงจากนนจะมนาหนกขนอยางรวดเรวจนเกดsevereormorbidobesity

ตามมามปญหาพฤตกรรมในการกนคอไมสามารถควบคมการกนไดIQเฉลยประมาณ60นอกจากนผปวยม

ลกษณะหนาตาทจาเพาะเชนalmond-shapedeyessmallhandsandfeet(micromelia)taperingfingers

smallgenitaliashortstatureและtruncalobesity

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

37

ANGELMAN SYNDROME (AS)

มอบตการณประมาณ 112000-140000 ของทารกเกดมชพ สวนใหญเกดจากการแหวงหายของ

โครโมโซม15q11-13ตาแหนงเดยวกบทแหวงหายในโรคPWSแตในASเปนการแหวงหายทแทงโครโมโซม

ทไดมาจากมารดา

ลกษณะสาคญไดแกwide-smilingmouthทาใหดคลายhappypuppetprominentchindeep-set

eyesseverementalretardationprofoundspeechimpairmentjerkygaitมากกวารอยละ90ของคนไข

จะมชกกอนอาย4ป

รปภาพท 9 Phenotypes in patients with Williams syndrome แสดงใหเหน hyptelorism

puffiness of upper eyelids full-thick lips full cheeks

WILLIAMS SYNDROME (WS)

มอบตการณประมาณ 17500 ของทารกเกดมชพ เกดจากการแหวงหายของโครโมโซม 7q1123

ลกษณะสาคญไดแกfailuretothrivedevelopmentaldelaysupravalvularaorticstenosis(75)renal

arterystenosis(40)infantilehypercalcemia(15)nephrocalcinosisdiverticulumofbladderหนาตา

ทจาเพาะไดแกfull-thicklipswidemouthperiorbitalfullnessfullcheeks(รปภาพท9)

อจฉราเสถยรกจการชยเซลลพนธศาสตรและโรคพนธกรรมทเกดจากโครโมโซมผดปกต

(CytogeneticsและChromosomalDisorders)

38

บรรณานกรม1 KorfBRSathienkijkanchaiAIntroductiontohumangeneticsInRobertsonDWilliamsGHeditorsClinicalandtranslational

scienceprinciplesofhumanresearch1stedLondonElsevier2009265-872 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFThompsonampThompsonGeneticsinMedicine7thedPhiladelphiaWBSaunders

20073 PassageEColoratlasofgeneticsNewYorkThieme20074 KorfBRHumanGeneticsandGenomics3rdedMaldenMABlackwell20075 FirthHVHurstJAOxforddeskreferenceclinicalgenetics1stedOxfordOxfordUniversityPress20056 HsuLYFPrenataldiagnosisofchromosomalabnormalitiesthroughamniocentesisInMilunskyAedGeneticdisordersand

thefetusdiagnosispreventionandtreatment4thedBaltimoreMDJohnsHopkinsUniversityPress19981797 JonesKLSmithrsquosRecognizablePatternofHumanMalformation6thedPhiladelphiaWBSaunders20058 CassidySBAllansonJEedsManagementofgeneticsyndromes2ndedNewJersyWiley-Liss20059 CommitteeongeneticsAmericanacademyofpediatricsHealthsupervisionforchildrenwithDownsyndromePediatrics

2001107(2)442-910 CommitteeongeneticsAmericanacademyofpediatricsHealthsupervisionforchildrenwithTurnersyndromePediatrics

2003111(3)692-702

39

บทนา โรคเรอรงและความพการแตกาเนดเปนปญหาสาธารณสขทพบบอยและสาคญของประเทศไทยในอน

ดบตนๆ เชนโรคเบาหวาน โรคหลอดเลอดหวใจ โรคหวใจพการแตกาเนดภาวะหลอดประสาทไมปดปาก

แหวงเพดานโหวฯลฯซงลวนแลวแตมสาเหตมาจากปจจยทหลากหลายจงอาจเรยกโรคกลมนไดวาโรคพห

ปจจย(multifactorialหรอcomplexdisorder)การเกดโรคประกอบไปดวยสองปจจยหลกไดแกปจจยดาน

พนธกรรมซงมยนทเกยวของมากกวาหนงยนและอกปจจยหนงทสาคญคอสงแวดลอมเชนอาหารสารเคม

รงสความเครยดพฤตกรรมการใชชวตการออกกาลงกายซงเปนปจจยทมอทธพลตอการแสดงออกของยน

นนๆ(gene-environmentinteraction)นอกจากนแลวความซบซอนของการแสดงออกอาจไมไดขนกบความ

สมพนธระหวางยนกบสงแวดลอมเพยงอยางเดยวยงไดรบอทธพลจากยนอนอกหลายๆยนทเขามาเกยวของ

อกดวย(gene-geneinteraction)

โรคพหปจจยพบไดบอยกวาโรคยนเดยวและสวนใหญใหผลในการรกษาทดกวาลกษณะทสาคญของ

โรคพหปจจยคอครอบครวทมคนเปนโรคจะมโอกาสเสยงเกดโรคซา(recurrencerisk)สงกวาประชากรทวไป

โดยทแบบแผนการถายทอดของโรคพหปจจยจะไมเปนไปตามกฎของเมนเดล ผทมการกลายพนธของยนท

เปนปจจยสมพนธกบการเกดโรคอาจไมจาเปนตองมการแสดงออกของโรคเสมอไป และความรนแรงในการ

แสดงออกของโรคในแตละบคคลกจะแตกตางกนออกไปขนกบอทธพลของสงแวดลอมการกลายพนธของยน

ทเกยวของกบโรคพหปจจยอาจเปนไดทงปจจยเสยงหรอปจจยปองกนเชนเดยวกบปจจยจากสงแวดลอมซง

เปนลกษณะทแตกตางไปจากโรคยนเดยวตวอยางโรคพหปจจยดงแสดงในตารางท1

พนธศาสตรของโรคทพบบอย(Genetics of Common Disorders)

กณฑล วชาจารย

4

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

40

ตารางท 1 แสดงตวอยางโรคพหปจจยความพการแตกาเนด โรคเรอรงในผใหญ

bull ภาวะหลอดประสาทไมปดbull ปากแหวงเพดานโหวbull โรคหวใจพการแตกาเนดbull โรคขอสะโพกหลดbull กระเพาะสวนปลายตบ(congenitalpyloricstenosis)

bull โรคเบาหวานbull โรคหลอดเลอดหวใจbull ความดนโลหตสงbull โรคหอบหดbull โรคจตเภทbull Alzheimerdisease

โรคพหปจจยสามารถแบงไดเปนสองกลมหลกไดแกquantitativeและqualitativetraits

1 Quantitative traitคอลกษณะทวดไดเปนคาตวเลขทงทางกายภาพและทางชวเคมเชนสวนสง

ความดนโลหตระดบสตปญญาระดบคอเลสเตอรอลในเลอดเปนตนอาจเรยกไดอกอยางวาลกษณะแบบตอ

เนอง(continuousvariation)โรคหรอภาวะทมยนเกยวของหลายยน(polygene)ในหลายตาแหนงยงมากจะ

ยงทาใหการกระจายของโรคมลกษณะเปนเสนโคงปกต(normaldistributioncurve)มากขนอยางไรกตาม

ยงมปจจยดานสงแวดลอมเขามามอทธพลตอการแสดงออกอกดวยตวอยางเชนสวนสงพบวาพอแมทมสวน

สงมากกวาคาเฉลยของประชากรทวไปมกจะมลกทมสวนสงนอยกวาคาเฉลยของพอแมแตมากกวาคาเฉลย

ของประชากรในทางกลบกนพอแมทเตยมกจะมลกทสงกวาคาเฉลยของพอแมแตกยงนอยกวาประชากรปกต

ทวไปปรากฏการณนเรยกวาldquoregressiontothemeanrdquo1ลกษณะแบบตอเนองนจะถอวาผปวยมความผด

ปกตเมอวดคาของลกษณะนนๆไดแตกตางจากคาเฉลยเกนกวา2เทาของคาเบยงเบนมาตรฐาน

2 Qualitative trait คอลกษณะพหปจจยทไมอาจจาแนกหรอวดคาออกมาไดเปนตวเลขหรออาจ

เรยกไดวาลกษณะแบบไมตอเนอง(discontinuousvariation)ซงโรคสวนใหญมกจะเปนความพการแตกาเนด

เชนปากแหวงเพดานโหวภาวะหลอดประสาทไมปดโรคหวใจพการแตกาเนดเปนตนทฤษฎในการเกดโรค

จะใชthresholdmodelคอประชากรทมความโนมเอยงทางพนธกรรม(geneticliability)สงกวาthreshold

จงจะเกดโรคดงแสดงในรปท1

รปท 1แสดงthresholdmodelภาพบนในประชากรทวไปพบวากลมทเกน threshold(ระบายสทบ)คอ

ประชากรทเสยงเกดโรคภาพลางญาตของผทเปนโรคมความโนมเอยงทางพนธกรรมมากขน ลกษณะของ

กราฟจะเลอนไปทางขวา ในขณะทเสน threshold อยทตาแหนงเดม ทาใหพนทใตกราฟของกลมเสยงทจะ

เกดโรคมมากขน

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

41

จากสมมตฐานตามthresholdmodelทาใหพบขอสงเกตของลกษณะการถายทอดโรคพหปจจยไดดงน

1 โอกาสเสยงเกดโรคซาเปนความเสยงเฉลยซงแตกตางกนไปแตละครอบครว

2 โอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวทมผเปนโรครนแรงมาก จะสงกวาในครอบครวทมผเปนโรค

ทรนแรงนอยกวาตวอยางเชนครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวสองขาง(bilateralcleftlip

andpalate)มโอกาสเสยงทจะมลกคนถดไปเปนโรคเชนเดยวกนสงกวาครอบครวทมลกคนแรกเปนปากแหวง

ขางเดยว(unilateralcleftlip)

3 โอกาสเสยงเกดโรคซาในญาตทมความใกลชดทางสายเลอดกบผเปนโรค มากกวาญาตทความ

สมพนธทางสายเลอดหางออกไป

4 ถาหากมญาตใกลชดเปนโรคมากกวาหนงคนในครอบครวโอกาสเกดโรคซากจะสงขนกวามญาต

เปนโรคเพยงคนเดยว

5 โรคทมอบตการณในประชากรทวไปสง โอกาสเสยงของการเกดโรคซาในญาตของผปวยจะนอย

กวาในโรคทมอบตการณตา

6 โรคทมอบตการณแตกตางกนระหวางเพศโอกาสเกดซาในครอบครวของผปวยเพศทมอบตการณ

นอยกวาจะสงกวาในเพศตรงขามตวอยางเชนpyloricstenosisพบเพศชายเปนโรคมากกวาเพศหญงดงนน

ครอบครวทมลกคนแรกเปนผหญงทเปนpyloricstenosisมโอกาสทลกคนถดไปจะเปนโรคสงกวาครอบครว

ทมลกชายคนแรกเปนโรค1

ในบทนจะยกตวอยางความพการแตกาเนดและโรคเรอรงซงเปนโรคพหปจจยทพบบอยไดแก ภาวะ

หลอดประสาทไมปดปากแหวงเพดานโหวโรคหวใจพการแตกาเนดโรคเบาหวาน

ภาวะหลอดประสาทไมปด (Neural tube defect) ภาวะหลอดประสาทไมปดเปนความพการแตกาเนดอยางรนแรงทพบไดบอยในมนษยโดยปกตหลอด

ประสาท(neuraltube)จะปดสนทภายใน28วนหลงจากปฏสนธอบตการณของภาวะนทวโลกแตกตางกน

ไปตามแตละเชอชาตภมประเทศเศรษฐานะและอายของมารดา2โดยทวไปอยระหวางประมาณ1ถง10

ตอ 1000การเกด3 ในหลายๆประเทศพบวาอบตการณและความชกของโรคลดลงหลงจากมการรณรงคเสร

มกรดโฟลก(folicacid)ในอาหารอยางกวางขวางภาวะหลอดประสาทไมปดแบงเปนสองกลมใหญๆคอan-

encephalyซงมความรนแรงมากทสดผปวยสวนใหญจะเสยชวตภายในไมกวนหลงคลอดและspinabifida

ซงมความรนแรงแตกตางกนออกไปตงแตspinabifidaoccultaซงพบเพยงความผดปกตของกระดกสนหลง

เทานนไปจนถงspinabifidaapertaทมmeningoceleหรอmyelomeningoceleรวมดวย4

ภาวะหลอดประสาทไมปดสวนใหญไมทราบสาเหตและเชอวาเกดจากพหปจจยสวนนอยเทานนทพบ

สาเหตทจาเพาะเชนamnioticbandssequenceสาเหตจากโรคยนเดยวเชนMeckel-Grubersyndrome2

โรคความผดปกตของโครโมโซมเชน trisomy 13 18 สารกอวรปไดแก carbamazepine valproaic acid

trimethoprimมารดาทเปนเบาหวานและควบคมระดบนาตาลไดไมดหรอขาดสารอาหารเชนกรดโฟลกวตา

มนบ12สงกะสเปนตน25-6

ปจจยดานพนธกรรมมผลตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปดโดยมหลกฐานทสนบสนนคอมคนเปน

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

42

โรคหลายคนในครอบครว(familialaggregation)ความเสยงเกดโรคซาในครอบครว(recurrencerisk)อย

ระหวางรอยละ2ถง5ซงสงกวาประชากรทวไป2ปจจบนมการศกษาถงยนทเกยวของกบการเกดภาวะหลอด

ประสาทไมปดทงในสตวทดลองและในมนษยมากกวา200ยน7-8สวนใหญมงศกษายนทเกยวของกบการเม

ตาบอลสมของกรดโฟลก โดยเฉพาะยนMTHFR ทมการศกษากนอยางกวางขวาง การกลายพนธของยน

MTHFRทาใหระดบการทางานของเอนไซม510-methylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR)ลดลง

สงผลใหไมสามารถนาtetrahydrofolateกลบมาใชใหมและรบกวนกระบวนการเปลยนhomocysteineไปเปน

methionineความแตกตางทางพนธกรรม(geneticvariation)ของยนMTHFRทพบบอยชนดหนงคอC677T

ซงพบไดประมาณรอยละ1ถง20ของประชากรพบวาจะเพมความเสยงตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปด9

นอกจากนยงมการศกษาในอดตเกยวกบปจจยดานสงแวดลอมตอการเกดภาวะหลอดประสาทไมปด พบวา

ระดบกรดโฟลกในซรมทนอยกวา200ไมโครกรมตอลตรในหญงตงครรภจะเพมความเสยงตอการเกดภาวะ

หลอดประสาทไมปดในลก4

จากความรเรองความสมพนธของระดบกรดโฟลกในซรมของมารดากบการเกดภาวะหลอดประสาท

ไมปดในลก ทาใหมการนากรดโฟลกมาใชในการปองกนภาวะหลอดประสาทไมปดอยางกวางขวางพบวา

ในหลายๆประเทศทมการผสมกรดโฟลกในอาหารมความชกของภาวะหลอดประสาทไมปดลดลง แตใน

ประเทศไทยยงไมมขอกาหนดหรอกฎหมายทบงคบใหมการเตมกรดโฟลกลงในอาหารการใหกรดโฟลกเสรม

ในขนาด400ไมโครกรมตอวนในหญงวยเจรญพนธกอนตงครรภอยางนอย1เดอนจนสนสดไตรมาสแรก(12

สปดาห)สามารถลดอบตการณการเกดภาวะหลอดประสาทไมปดไดแตถาหากมลกเปนโรคหนงคนแลวการ

ปองกนการเกดซาแนะนาใหเสรมกรดโฟลก4มลลกรมกอนตงครรภอยางนอย3เดอนจนสนสดไตรมาสแรก10

การวนจฉยภาวะหลอดประสาทไมปดกอนคลอดสามารถทาไดโดยการตรวจระดบalpha-fetoprotein

ในซรมของมารดาหรอในนาคราแตปจจบนไมเปนทนยมเนองจากไมมความจาเพาะการตรวจดวยคลนเสยง

ความถสง(ultrasonography)สามารถทาไดในหลายโรงพยาบาลและมความแมนยามากขนโดยเฉพาะan-

encephalyสามารถตรวจพบไดตงแตอายครรภ13สปดาหและมากกวารอยละ90ของspinabifidaตรวจ

พบไดในไตรมาสทสอง หากพบความผดปกตทรนแรงเชน anencephaly สามารถพจารณายตการตงครรภ

ไดสวนความผดปกตทไมรนแรงถงชวตกมารแพทยควรสงตวมารดาเพอมาคลอดในสถาบนทมความพรอม

ในการดแลทารกอยางตอเนองหลงคลอด ทารกทคลอดมาและมภาวะmyelomeningocele ตองไดรบการ

ดแลเปนพเศษโดยเฉพาะการดแลหลงคลอดเนนปองกนการแตกของถงหมกอน ปองกนการตดเชอปรกษา

ศลยแพทยระบบประสาทเพอผาตดแกไขโดยเรวทสด

ภาวะแทรกซอนทพบไดบอยในผปวยทมmyelomeningoceleไดแกhydrocephalusChiariIImal-

formation neurogenic bowelbladder การตดเชอทางเดนปสสาวะ และขอผดรปซงรวมถงเทาปก (club

foot)11เปนตนผปวยควรไดรบการตดตามพฒนาการและดแลโดยแพทยสหสาขาวชาไดแกกมารแพทยทารก

แรกเกดกมารแพทยระบบประสาทกมารแพทยสาขาเวชพนธศาสตรกมารแพทยโรคระบบทางเดนปสสาวะ

ศลยแพทยระบบประสาทศลยแพทยระบบทางเดนปสสาวะแพทยออรโธปดกสแพทยเวชศาสตรฟนฟฯลฯ

สงสาคญในการดแลรกษาผปวยคอการใหคาแนะนาในการปองกนการเกดซาในครรภถดไป

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

43

ปากแหวงเพดานโหว (cleft lipcleft palate) ปากแหวงเพดานโหวเปนหนงในความพการแตกาเนดทพบไดบอยมกพบในกลมประเทศกาลงพฒนา

มากกวาประเทศทพฒนาแลวมความสาคญตอคณภาพชวตของผปวยเพราะไมเพยงแคความเจบปวยทางกาย

ทจาเปนตองไดรบการผาตดแกไขและฟนฟหลายครงแตยงรวมไปถงภาพลกษณของผปวยและครอบครวท

เปดเผยตอสงคมทวไปจงสงผลตอสภาพจตใจทงของตวผปวยเองและครอบครวเปนอยางมากการเจรญพฒนา

ของรมฝปากเกดตงแตระยะเอมบรโอซงเปนระยะทตวออนเรมมการสรางอวยวะชวงทตวออนอายไดประมาณ

4-8สปดาหหลงปฏสนธจะเรมมการพฒนาของใบหนาโดยเฉพาะชองปากและจมกอยางรวดเรวเนอเยอสวน

frontonasalprominenceทอยบรเวณกงกลางซงประกอบดวยสวนยอยคอmedialและlateralnasalprocess

ซงจะเจรญไปเปนจมกและphiltrumสวนmaxillaryprocessบรเวณดานขางทง2ขางจะเจรญเปนสวนบน

ของแกมและสวนใหญของรมฝปากบน ในขณะทรมฝปากลางและแกมสวนลางจะเจรญมาจากmandibular

processทง2ขางการเจรญของเพดานปากจะเกดชากวาเลกนอยโดยมตนกาเนดมาจากprimarypalate

หรอmedianpalatineprocessทอยในแนวกงกลางและsecondarypalateซงเกดจากlateralpalatine

process ทง 2 ขางซงจะยนมาบรรจบกนในแนวกงกลางและเชอมตอกบ nasal septum และสวนหลงของ

primarypalateเกดเปนทงสวนของเพดานแขงและเพดานออนการเจรญของเพดานปากจะเรมขนประมาณ

ปลายสปดาหท5จนถงสปดาหท12โดยเฉพาะชวงสปดาหท6-9จะเปนชวงทสาคญทสด12-13ปากแหวงเกด

จากการทmedialnasalprocessไมสามารถเชอมตอกบmaxillaryprocessอาจเกดเพยงขางเดยวหรอทง

2ขางกไดถาหากมปากแหวงทงสองขางจะพบintermaxillarysegmentยนออกมาทางดานหนาปากแหวง

ตรงกงกลางพบไดนอยมากเกดจากmedialnasalprocessไมเชอมกนตรงกงกลางสวนเพดานโหวเกดจาก

การไมเชอมกนของlateralpalatineprocessอาจเกดเฉพาะเพดานออนหรอทงเพดานออนและเพดานแขง

กไดปากแหวงเพดานโหวมความรนแรงไดหลายระดบอาจพบปากแหวงหรอเพดานโหวเพยงอยางใดอยาง

หนงหรอพบรวมกนอาจเปนขางเดยว(unilateral)หรอ2ขาง(bilateral)กไดปากแหวงแบงเปนปากแหวง

สมบรณ(completecleftlip)รอยแหวงจะตอเนองถงรจมกหรอปากแหวงไมสมบรณ(incompletecleftlip)

รอยแหวงอยเฉพาะรมฝปากสวนเพดานโหวแบงเปนเพดานโหวชนดสมบรณ(completecleftpalate)รอย

แหวงเกดทงเพดานแขงและเพดานออนเพดานโหวชนดไมสมบรณ(completecleftpalate)สวนใหญรอย

แหวงจะเกดเฉพาะเพดานออน14

ขอมลจากองคการอนามยโลกพบวา ปากแหวงทงทมและไมมเพดานโหวรวมดวยโดยเฉลยพบอบต

การณประมาณ1ตอ700การเกดมชพ15ในประเทศไทยบวรศลปและคณะเคยทาการศกษาอบตการณของ

ปากแหวงเพดานโหวใน6จงหวดของประเทศไทยพบเฉลย162ตอ1000การเกดมชพ16ผปวยปากแหวง

เพดานโหวมกเปนเพศชายมากกวาเพศหญงระหวางรอยละ60ถง80ในขณะทเพดานโหวเพยงอยางเดยว

พบในเพศหญงมากกวาปากแหวงทเปนขางเดยวหรอunilateralcleftlipพบเปนขางซายมากกวาขางขวา17

สาเหตสวนใหญของปากแหวงเพดานโหวมกจะเกดขนเองไมเปนสวนหนงของกลมอาการ (isolated

or non-syndromic cleft lippalate) มเพยงสวนนอยทพบเปนสวนหนงของกลมอาการ (syndromic cleft

lip-palate)ปจจยททาใหเกดปากแหวงเพดานโหวมทงปจจยดานพนธกรรมซงมยนทเกยวของมากมายเชน

TGFA TGFB3 IRF6 MSX1 MTHFRเปนตน18และอทธพลจากสงแวดลอมซงสงผลตอการแสดงออกของ

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

44

ยนไดแกมารดาสบบหรหรอดมแอลกอฮอลภาวะทมารดามอณหภมกายสงระหวางตงครรภภาวะขาดสาร

อาหารบางชนดเชนวตามนกรดโฟลกสงกะสวตามนบ6ยาทมารดาใชระหวางตงครรภเชนยาสเตยรอยด

ยารกษาสวทมสวนประกอบของretinoidยากนชกเชนphenytoinphenobarbitalbenzodiazepineหรอยา

เคมบาบดmethotrexateเปนตน19-22

การดแลผปวยปากแหวงเพดานโหวไมไดสนสดแคการผาตดแกไขผดแลไมสามารถทาไดเพยงสาขา

วชาชพใดเพยงวชาชพเดยวเทานนจาเปนตองมทมสหสาขาวชาชพประกอบดวยแพทยเฉพาะทางเชนกมาร

แพทยแพทยเวชพนธศาสตรศลยแพทยตกแตงแพทยโสตศอนาสกจตแพทยแพทยเวชศาสตรฟนฟนอก

เหนอจากแพทยแลวยงตองอาศยความรวมมอจากทมสหสาขาวชาอนๆไดแกทนตแพทยจดฟนพยาบาล

นกอรรถบาบด นกสงคมสงเคราะห เปนตน การดแลผปวยกลมนตองตดตามอยางตอเนองในระยะยาว สง

สาคญในการดแลผปวยปากแหวงเพดานโหวคอ การใหคาปรกษาทางพนธศาสตร โดยเฉพาะโอกาสเกดซา

ในบตรคนถดไป ครอบครวควรไดรบขอมลและคาแนะนาทเหมาะสม เพอวางแผนครอบครว เตรยมพรอม

สาหรบโอกาสเสยงทจะมบตรปากแหวงเพดานโหวเกดขนอกโอกาสเสยงเกดโรคซาดงแสดงในตารางท222

ตารางท 2 แสดงโอกาสเสยงเกดปากแหวงเพดานโหว หรอเพดานโหวเพยงอยางเดยวซาใน

ครอบครว ดดแปลงจาก เอกสารอางองท 32ความสมพนธ รอยละของโอกาสเสยงเกดซา

ปากแหวงทพบหรอไมพบรวมกบเพดานโหว

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงขางเดยว 2-3

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวขางเดยว 4

bull ลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหว2ขาง 5-6

bull มลกเปนปากแหวงเพดานโหว2คน 10

bull พอหรอแมทเปนปากแหวงเพดานโหวและมลกคนแรกเปนปากแหวงเพดานโหวดวย

10

bull พอหรอแมเปนปากแหวงเพดานโหว 4

เพดานโหวเพยงอยางเดยว

bull ลกคนแรกเปนเพดานโหว 2-3

bull พอหรอแมเปนเพดานโหว 4

โรคหวใจพการแตกาเนด Congenital heart diseases โรคหวใจพการแตกาเนดเปนความพการแตกาเนดทพบบอยทสดและเปนสาเหตอนดบตนๆของการ

เสยชวตในเดกอายนอยกวา1ปโรคหวใจพการแตกาเนดแบงไดเปนสองกลมกลมทเปนสวนหนงของกลม

อาการ หรอ syndromic congenital heart disease และกลมทพบเพยงความผดปกตของหวใจเพยงอยาง

เดยวหรอ non-syndromic congenital heart diseaseปจจยดานสงแวดลอมททาใหเกดโรคหวใจพการแต

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

45

กาเนด เชนการตดเชอหดเยอรมนตงแตในครรภทาใหเกดpatentductusarteriosusมารดาไดรบสารกอ

วรปเชนlithiumทาใหเกดEbsteinrsquosanomalyมารดาไดรบยาหรอสารทเปนอนพนธของวตามนเอหรอยากน

ชกเชนdilantinมารดาทเปนเบาหวานหรอSLEเปนตนสวนปจจยดานพนธกรรมพบวามยนทเกยวของกบ

กระบวนการเจรญพฒนาของหวใจมากมายมรายงานการศกษาอยางนอย40ยนทเกยวของกบความพการแต

กาเนดของหวใจซงจะถกปรบแตงการแสดงออกดวยปจจยจากสงแวดลอมดงเชนMTHFRpolymorphisms

อาจเปนสาเหตใหเกดหวใจพการแตกาเนด ถามปจจยเสยงอนเชนมารดาทสบบหร ภาวะ hyperhomocys-

teinemia หรอภาวะขาดสารอาหารบางชนดเปนตน23 กลไกความผดปกตทเกยวของกบยนเหลานไดแก 1)

ectomesenchymaltissuemigrationabnormalitiesทาใหเกดความผดปกตชนดconotruncalmalformations

และความผดปกตของ aortic arch 2) intracardiac blood flowdefects เปนสาเหตของความผดปกตของ

ผนงกนหองหวใจและการอดกนทางออกของหวใจทงซายและขวา3)celldeathabnormalitiesเกดความ

ผดปกตของผนงกนหองหวใจและลนหวใจ4)extracellularmatrixabnormalitiesสงผลใหเกดความผดปกต

ของatrioventricularcanal5)abnormaltargetedgrowthเปนสาเหตของpartialหรอtotalanomalous

pulmonaryvenousreturnและcortriatriatum6)ความผดปกตของsitusและloopingเกดการกลบดาน

ซายขวาของหวใจ24โดยทความผดปกตของหวใจจากintracardiacbloodflowdefectsนนพบโอกาสเกดซา

สงกวาความผดปกตชนดอนๆ24

โรคหวใจพการแตกาเนดชนดnon-syndromicมโอกาสเสยงเกดโรคซาในครอบครวสงกวาประชากร

ทวไปประมาณรอยละ2และยงพบอกวามารดาทเปนโรคหวใจพการแตกาเนดมความเสยงทจะมลกเปนโรค

มากกวาบดาทเปนโรคซงอาจเปนผลจากmaternalinheritanceimprintingหรอปจจยดานสงแวดลอมของ

มารดาระหวางตงครรภแตยงขาดขอมลทยนยนชดเจน23

โรคเบาหวาน (Diabetes Mellitus) โรคเบาหวานชนดพงอนซลนหรอtype1diabetesmellitusเปนโรคพหปจจยทพบบอยในคนผวขาว

สวนในคนเอเชยพบคอนขางนอยมปจจยทางพนธกรรมมาเกยวของอยางมากโอกาสเสยงเกดเบาหวานชนดพง

อนซลนในแฝดไขใบเดยวกน(monozygotictwins)ประมาณรอยละ40สวนแฝดตางไข(dizygotictwins)นน

พบไดนอยกวาโอกาสเกดซาของโรคเบาหวานชนดพงอนซลนในครอบครวโดยเฉลยประมาณรอยละ7สาเหต

สวนใหญเกดจากภาวะภมคมกนทาลายβcellในตบออนซงมความเกยวของกบHLAclassIIทมการศกษาอยางกวางขวางไดแกHLADRและDQพบวาในheterozygoteDR3DR4จะเพมความเสยงมากขนสวนHLA

DQพบวาทกรดอะมโนตาแหนงท57หากเปนasparticacid(แทนทจะเปนalaninevalineหรอserine)จะ

เปนปจจยปองกนทาใหความเสยงตอการเกดโรคลดลง4ในคนเอเชยพบวามความสมดลกนระหวางDRB1ซง

เพมความเสยงตอการเกดโรคและDQB1ทเปนปจจยปองกนการเกดโรคจงทาใหพบอบตการณของเบาหวาน

ชนดพงอนซลนนอยกวาคนผวขาว25

นอกจากปจจยทางดานพนธกรรมทเกยวของกบการเกดเบาหวานชนดพงอนซลนแลว ปจจยดานสง

แวดลอมทมผลตอการเกดภมคมกนทาลายβcellในตบออนและเกดภาวะขาดอนซลนตามมาไดแกการตดเชอไวรสเชนหดเยอรมนenterovirusการไดรบglutenไนเตรต(nitrate)ภาวะขาดวตามนดเปนตน26

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

46

โรคเบาหวานชนดไมพงอนซลนหรอ type2diabetesmellitus เกดจากการหลงหรอการตอบสนองตอ

อนซลนทผดปกตไปพบมากกวาชนดพงอนซลนถงรอยละ90และพบภาวะนสงขนในเดกอวนเชอวามสาเหต

จากพหปจจยเชนเดยวกนกบเบาหวานชนดพงอนซลนปจจบนพบวามยนทเกยวของมากมายเกอบ40ยนยนท

มความสมพนธกบโรคอยางชดเจนและมการศกษามากมายกอนหนานคอTCF7L2พบวาผ ทมpolymorphism

ของTCF7L2ชนดทเพมความเสยงตอการเกดเบาหวานชนดไมพงอนซลนนนมความเสยงเกดโรคมากกวาคน

ทวไปประมาณ15ถง25เทานอกจากนยงมยนทเกยวของอนๆอกเชนPPARG KCNJ11อยางไรกตามยงม

ปจจยอนทมาเกยวของไดแกเพศพบผ ปวยเบาหวานชนดนในเพศหญงมากกวาเพศชายปจจยดานสงแวดลอม

เชนอาหารการออกกาลงกายและความอวนกลวนมสวนทาใหเกดโรคเชนเดยวกน427

สรป โรคพหปจจยเปนโรคทพบบอยและเปนปญหาสาธารณสขทสาคญในปจจบนเนองจากเปนโรคเรอรงโดย

มสาเหตจากปจจยดานพนธกรรมรวมกบสงแวดลอมซงอาจจะเปนปจจยปองกนหรอปจจยเสยงตอการเกดโรค

กไดโดยทความรนแรงของโรคจะแตกตางกนออกไปและโอกาสเกดโรคซาในครอบครวจะสงขนเนองจากมปจจย

ดานพนธกรรมเขามาเกยวของดวย

กณฑลวชาจารย พนธศาสตรของโรคทพบบอย(GeneticsofCommonDisorders)

47

เอกสารอางอง 1 TurnpennyPDEllardSPolygenicandmultifactorialinheritanceInTurnpennyPDEllardSEditorsEmeryrsquosElementsof

MedicalGenetics12thedLondonChurchillLivingstone2005p137-462 PadmanabhanREtiologypathogenesisandpreventionofneuraltubedefectsCongenitAnom(Kyoto)200646(2)55-673 AuKSAshley-KochANorthrupHEpidemiologicandgeneticaspectsofspinabifidaandotherneuraltubedefectsDev

DisabilResRev201016(1)6-154 NussbaumRLMcInnesRRWillardHFGeneticsofCommonDisorderswithComplexInheritanceInNussbaumRLMcInnes

RRWillardHFEditorsThompsonampThompsonGeneticsinMedicine7thedPhiladelphiaSaunders2007p151-745 CoppAJGreeneNDGeneticsanddevelopmentofneuraltubedefectsJPathol2010220(2)217-306 DeMarcoPMerelloEMascelliSCapraVCurrentperspectivesonthegeneticcausesofneuraltubedefectsNeuroge-

netics20067(4)201-217 BassukAGKibarZGeneticbasisofneuraltubedefectsSeminPediatrNeurol200916(3)101-108 GreeneNDStanierPCoppAJGeneticsofhumanneuraltubedefectsHumMolGenet200918(R2)R113-299 BottoLDYangQ510-MethylenetetrahydrofolatereductasegenevariantsandcongenitalanomaliesaHuGEreviewAm

JEpidemiol2000151(9)862-7710 De-RegilLMFernaacutendez-GaxiolaACDowswellTPentildea-RosasJPEffectsandsafetyofpericonceptionalfolatesupplemen-

tationforpreventingbirthdefectsCochraneDatabaseofSystematicReviews2010Issue10ArtNoCD007950DOI10100214651858CD007950pub2

11 WichajarnKKiatchoosakunPJirapradittha J Ratanasiri T SaksiriwutthoPLong-termoutcomeofpatientswithmyelome-ningoceleinatertiarycarecenterinnortheasternThailandThaiJPediatr20165542-9

12 MooreKLPersaudTVNThepharyngealApparatusInMooreKLPersaudTVNeditorsTheDevelopingHumanClinicalOrientedEmbryologyPhiladelphiaSaundersElsevier2008p159-95

13 DixonMJMarazitaMLBeatyTHMurrayJCCleftlipandpalateunderstandinggeneticandenvironmentalinfluencesNatRevGenet201112(3)167-78

14 MuenkeMThepitthecleftandthewebNatGenet200232(2)219-2015 MosseyPCastilliaEGlobalregistryanddatabaseoncraniofacialanomaliesGenevaWorldHealthOrganization2003

p85-916 บวรศลปเชาวนชนผกาพรรณเกยรตชสกลบรรณาธการคมออบตการณสาเหตการปองกนภาวะปากแหวงเพดานโหวและความ

พการแตกาเนดของศรษะและใบหนาทาความรจกทราบสาเหตอบตการณและการปองกนขอนแกนโรงพมพคลงนานาวทยา255417 FraserFCThegeneticsofcleftlipandcleftpalateAmJHumGenet197022(3)336-5218 MosseyPALittleJMungerRGDixonMJShawWCCleftlipandpalateLancet2009374(9703)1773-8519 LittleJCardyAMungerRGTobaccosmokingandoralcleftsameta-analysisBullWorldHealthOrgan200482(3)213-820 LeiteICPaumgarttenFJKoifmanSChemicalexposureduringpregnancyandoralcleftsinnewbornsCadSaudePublica

200218(1)17-3121 WehbyGLMurrayJCFolicacidandorofacialcleftsareviewoftheevidenceOralDis201016(1)11-922 FirthHVHurstJACleftlipandpalateInFirthHVHurstJAeditorsOxfordDeskReferenceClinicalGeneticsNewYork

OxfordUniversityPress2005p74-723 WesselsMWWillemsPJGeneticfactorsinnon-syndromiccongenitalheartmalformationsClinGenet201078(2)103-2324 HuangJBLiuYLSunPWLvXDDuMFanXMMolecularmechanismsofcongenitalheartdiseaseCardiovascPathol

201019(5)e183-9325 ParkYEisenbarthGSGeneticsusceptibilityfactorsofType1diabetesinAsiansDiabetesMetabResRev200117(1)2-1126 AkerblomHKVaaralaOHyoumltyHIlonenJKnipMEnvironmentalfactorsintheetiologyoftype1diabetesAmJMed

Genet2002115(1)18-2927 ImamuraMMaedaSGeneticsoftype2diabetestheGWASeraandfutureperspectivesEndocrJ201158(9)723-39