UDABOLFACULTAD DE CIENCIAS DE LA

SALUDCARRERA DE MEDICINAPRIMER SEMESTRE

PATOLOGIA ESPECIAL.Dr. Alfredo Martín Baryol.

-Tema 4:

Enfermedades de las células blancas de la sangre, los ganglios linfáticos, bazo y timo. Leucopenia. Proliferación reactiva (inflamatoria) de las células blancas y los ganglios linfáticos. Proliferación neoplásica de las células blancas. Esplenomegalia. Neoplasias del bazo. Hiperplasia tímica, timomas.

Elementos constituyentes del tejido sanguíneo:

1- Plasma.

2- Elementos formes.- Glóbulos rojos.- Glóbulos blancos.- Plaquetas.

Glóbulos blancos (leucocitos):

1- Son células nucleadas que se encuentran en cantidad mucho menor que los eritrocitos.

2- Se pueden distinguir dos tipos principales:-Los leucocitos agranulosos.-Los leucocitos granulosos.

3- Este criterio de clasificación se basa en la presencia de gránulos específicos en su citoplasma. Aunque se sabe también que los leucocitos agranulosos también pueden presentar gránulos citoplasmáticos.

Leucocitos agranulosos:

1- Linfocitos: que son células pequeñas de tamañoaproximado al eritrocito, núcleo redondeado yescaso citoplasma.2- Monocitos: células de mayor tamaño,citoplasma más abundante y núcleo ovalado oreniforme.

Leucocitos granulosos:

1- Neutrófilos.2- Eosinófilos.3- Basófilos.

Linfocitos:

1- Son células esféricas.2- Forman parte del 20-35 % de los leucocitos sanguíneos.3- Se presentan generalmente como células redondeadas, de

núcleo grande rodeado por un escaso borde citoplasmático.4- El núcleo es esférico y presenta una excavación pequeña.5- La cromatina condensada no hace posible la visualización

del nucléolo en los frotis sanguíneos coloreados.6- El citoplasma tiene gran afinidad por los colorantes básicos.7- Tienen pocas mitocondrias.8- Los centriolos se localizan frecuentemente en la excavación

del núcleo.9- Los R.E.L y R.E.R son escasos.10- El aparato de Golgi se encuentra situado próximo a los

centriolos.11- Existen abundantes ribosomas libres, lo cual explica la

basofilia citoplasmática antes mencionada.

Tipos celulares de linfocitos:

1- Linfocitos T: provienen del timo y de vida prolongada. Pueden llegar a tener una duración de años.

2- Linfocitos B: denominados así porque se encontraron por primera vez en la Bursa de Fabricio, que es una estructura saculiforme del epitelio intestinal de las aves. Tienen una vida breve.

Aunque no se sabe con certeza se piensaque los linfocitos B provienen de la médulaósea; otros son de la opinión que estospueden derivar de las placas de Peyer delintestino.

De los linfocitos que se encuentran en lasangre periférica, del 65-75 %corresponden al tipo T, los cuales seencuentran recirculando en ella.

Los linfocitos T expresan su actividadinmunológica por medio de la respuestainmunitaria mediada por células.

Cuando se localiza en los tejidos un antígenoespecífico, los linfocitos T están programadospara reconocerlo, y regresan a los tejidoslinfáticos.

En estos sitios los linfocitos se activan y sevuelven células blásticas, originandodescendencia por mitosis.

Algunas de estas células quedan en el tejido linfático como“células de memoria”, capaces de iniciar una respuesta

máseficaz a una segunda exposición de este antígeno

particular.

Otros linfocitos entran en la circulación para ejercer suacción destructiva mediante las siguientes formas:

1- Linfocitos T activados que producen sustancias(linfoquinas) activadoras de los macrófagos locales ycirculantes. Estos macrófagos ejercen su actividadfagocitaria sobre los antígenos.

2- Linfocitos T activados, denominados linfocitos T asesinos.Inician la destrucción directa de las células por un procesodenominado destrucción citotóxica.

Respuesta inmunitaria humoral:

1- En la respuesta inmunitaria humoral participan los linfocitos B.

2- Los linfocitos B no recirculan de manera continua, comosucede con los linfocitos T.3- Los linfocitos B inmunocompetentes están programadospara el reconocimiento de un solo antígeno.4- Una vez que entran en la circulación, y se activan,

originandescendencia en los tejidos linfáticos.5- Cuando son estimulados por los antígenos, los linfocitos Bse transforman en plasmoblastos que se dividen

posteriormenteen células plasmáticas productoras de anticuerpo.6- Se cree que una parte de estas células plasmáticaspermanecen en el tejido linfoide como “célula de memoria”.

Monocitos:

1- También los monocitos están agrupados dentro de losleucocitos agranulosos.2- Son células de gran tamaño.3- Comprenden solamente del 3-8 % de los leucocitos de lasangre normal.4- Su aspecto morfológico recuerda, en ocasiones, a losmacrófagos del tejido conectivo laxo.5- Poseen un citoplasma abundante de color azul grisáceopálido (con las coloraciones de Giemsa), en el cual puedenobservarse gránulos azurófilos de menor tamaño, pero másnumerosos que los de los linfocitos.6- Por su contenido bioquímico se ha demostrado que estosgránulos son lisosomas primarios que intervienen en el

proceso dela fagocitosis propio de esta célula.

7- El núcleo de los monocitos es excéntrico eirregular; por lo general puede tener forma ovoideo reniforme, y muestra una depresión profunda.8- En el citoplasma, cerca del núcleo, se encuentrael complejo de Golgi.9- También presentan ribosomas libres, pero enmenor proporción que los linfocitos, y un escasoR.E.R.10- Por causa de su capacidad fagocítica, ocupanun lugar en las células que intervienen en ladefensa del organismo.11- Algunos autores opinan que a partir de ellos seoriginan los macrófagos de diversos tejidos.

Leucocitos granulosos (polimorfonucleares).

Contienen un núcleo multilobulado (polimorfo), por lo cual en ocasiones reciben el nombre de leucocitos polimorfonucleares.

Neutrófilos.

1- Son los leucocitos más abundantes.2- Comprenden del 65-75 % del total de los leucocitos.3- Recibe su nombre según los numerosos gránulos neutrófilos que abundanen su citoplasma.4- Aunque en menor cantidad, en los neutrófilos maduros también se puedenobservar gránulos azurófilos, denominados también por otros autores comoprimarios no específicos. Son gránulos de mayor densidad electrónica ymayor tamaño que los específicos o secundarios.5- El contenido y función de ambos gránulos están en estrecha relación con lacapacidad bactericida y fagocítica de los leucocitos neutrófilos y contienenenzimas lisosomales tales como la peroxidasa.6- Aunque otros leucocitos también presentan polimorfismo en el núcleo, sonverdaderamente los neutrófilos los llamados polimorfos nucleares, porcontener en su núcleo múltiples lobulaciones. Estos pueden presentar hasta 5lóbulos ovales de forma irregular conectados entre sí por estrechosfilamentos de cromatina.

Eosinófilos.

1- Como su nombre lo indica, reciben este nombre por su afinidad por la eosina.

2- Representan del 2-4 % del total de leucocitos en sangre normal.

3- El núcleo está compuesto por 2 lóbulos.4- Sus gránulos son de tamaño uniforme y refringente.(característica distintiva).5- Los gránulos contienen enzimas como peroxidasa,

ribonucleasa,arilsulfatasa, catepsina, betaglucoronidasa y fosfatasa ácida yalcalina.6- Carecen de lisozima y fagocitina. 7- La ausencia de estas dos últimas enzimas hace pensar que lascélulas eosinófilas no tienen entre sus principales funciones la decaptación y destrucción de las bacterias.8- Son capaces de fagocitar complejos de antígeno-anticuerpo.9-Participan en los mecanismos de defensa.

Basófilos.

1- Son los leucocitos más difíciles de observar.2- Constituyen de 0,5-1 %.3- El núcleo es de contornos irregulares y en ocasiones puedebilobularse.4- Citoplasma repleto de gránulos redondos de tamañovariable y con afinidad por los colorantes básicos. Presentanmetacromasia.(Característica más sobresaliente)5- A diferencia de los gránulos de los otros granulocitos estosno son lisosomas, pues contienen histamina, heparina yserotonina.6- Su función aún no está bien definida, aunque existen datos

quesustentan que ellos liberan heparina e histamina en la sangrecirculante, por lo cual se considera que tienen cierta relación

con lascélulas cebadas del tejido conectivo.

Está integrado por:

1- Los vasos linfáticos.

2- Los órganos linfáticos.

3- La linfa.

Sistema vascular linfático.

Órganos linfáticos.

1- Nódulos linfáticos.

2- Ganglios linfáticos.

3- Bazo.

4- Timo.

Los trastornos de los leucocitos se clasifican en dos categorías generales:

1- Trastornos proliferativos, en los que se produce una expansión de los leucocitos.

2- Las leucopenias, que se definen como una deficiencia de leucocitos. Las proliferaciones de los leucocitos pueden ser reactivas o neoplásicas.

Como la principal función de los leucocitos es la defensa del anfitrión, la proliferación reactiva en respuesta de una enfermedad primaria subyacente, a menudo microbiana, es bastante común.

Aunque los trastornos neoplásicos son menos frecuentes, son clínicamente mucho más importantes.

LeucopeniaEl número de leucocitos circulantes puede reducirse de una forma muy notoria en varios trastornos.

Normalmente, un recuento leucocitario anormalmente bajo (leucopenia) es consecuencia deldescenso del número de neutrófilos (neutropenia, granulocitopenia).

La linfopenia es menos frecuente:

- Enfermedades congénitas con inmunodeficiencia.

- Infección avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

- Tratamiento con glucocorticoides o fármacos citotóxicos.

- Trastornos autoinmunitarios, malnutrición y determinadas infecciones víricas agudas.

NEUTROPENIA Y AGRANULOCITOSIS

La neutropenia , o reducción del número de neutrófilos en sangre, se presenta en circunstancias muy variadas.

La agranulocitosis, una reducción clínicamente significativa del número de neutrófilos, tiene como consecuencia más grave la susceptibilidad a infecciones bacterianas y micóticas.

Patogenia .La reducción del número de granulocitos circulantes tiene lugar si:1- La granulopoyesis es inadecuada o ineficaz.2- Si se acelera la eliminación de los neutrófilos de la sangre.

La granulopoyesis inadecuada o ineficaz se observa en caso de:1- Supresión de células germinativas hematopoyéticas.

- La anemia aplásica.- Trastornos medulares infiltrantes (tumores, enfermedad granulomatosa, etc.).

En esas situaciones, la granulocitopenia se acompaña de anemiay trombocitopenia2- Supresión de los precursores granulocíticos comprometidos mediantela exposición a ciertos fármacos (como se comenta más adelante)3- Enfermedades asociadas a hematopoyesis ineficaz , como las anemiasmegaloblásticas y los síndromes mielodisplásicos,en los que los precursores defectuosos mueren en la médula4- Afecciones congénitas raras (como el síndrome de Kostmann), enlas cuales los defectos hereditarios de genes específicos alteran ladiferenciación granulocitaria.

La eliminación o destrucción acelerada de los neutrófilos tiene lugar en:

1- Lesiones de mecanismo inmunitario de los neutrófilos, que pueden ser idiopáticas, asociadas a un trastorno inmunitario bien definido (como el lupus eritematoso sistémico) o causadas por la exposición a fármacos.

2- Esplenomegalia , en la cual el secuestro esplénico de los neutrófilos conduce a la destrucción excesiva, normalmente también con aumento de la destrucción de los eritrocitos y plaquetas.

3- Aumento de la utilización periférica, que tiene lugar en infecciones bacterianas, micóticas o por rickettsias masivas.

La causa más frecuente de la agranulocitosis es la toxicidad medicamentosa.

Algunos fármacos, como los alquilantes y los antimetabolitos utilizados en el tratamiento del cáncer, producen agranulocitosis en un efecto predecible y relacionado con la dosis. Como estos fármacos provocan una supresión generalizada de la médula ósea, también se afecta la producción de eritrocitos y plaquetas. La agranulocitosis también se puede presentar como consecuencia de una reacción idiosincrásica a una amplia variedad de fármacos.

-Aminopirina- Cloranfenicol.- Sulfonamidas.- Clorpromacina.- Tiouracilo.- Fenilbutazona.- La neutropenia inducida por la clorpromacina y otras fenotiacinas relacionadas es consecuencia de su efecto tóxico en los precursores granulocíticos de la médula ósea.

Por el contrario, la agranulocitosis que se produce después de la administración de aminopirina, tiouracilo y algunas sulfonamidas parece ser consecuencia de la destrucción mediada por anticuerpos de los neutrófilos maduros a través de mecanismos similares a los implicados en las anemias hemolíticas medicamentosas de mecanismo inmunitario.

Morfología.

Las alteraciones de la médula ósea dependen de la causa.

En caso de una destrucción excesiva de neutrófilos en la periferia, la médula es hipercelular, debido al incremento compensador de los precursores granulocíticos.

La hipercelularidad también es la norma en las neutropenias causadas por la granulopoyesis ineficaz, como sucede en las anemias megaloblásticas y síndromes mielodisplásicos.

La agranulocitosis causada por fármacos que suprimen o destruyen los precursores granulocíticos se asocia, comprensiblemente, a la hipocelularidad medular.

Las infecciones son una consecuencia frecuente de la agranulocitosis

Las lesiones ulcerosas necrotizantes de las encías, suelo de la boca, mucosa bucal, faringe u otras localizaciones de la cavidad oral (angina agranulocítica) son características.

Se trata de lesiones profundas, socavadas y cubiertas por membranas necróticas de color variado, entre gris y gris verdoso, en las cuales se pueden aislar numerosas bacterias u hongos.

Con menor frecuencia, se producen lesiones ulcerosas similares en la piel, vagina, ano o tubo digestivo.

Se pueden presentar infecciones bacterianas o micóticas invasivas graves y potencialmente mortales en pulmones, vías urinarias y riñones.

El paciente neutropénico tiene un riesgo particularmente alto de sufrir infecciones micóticas profundas causadas por Candida y Aspergillus.

Los lugares de infección muestran a menudo un crecimiento masivo de microorganismos con escasa respuesta leucocitaria.

En los casos más graves, las bacterias crecen en colonias (botriomicosis) similares a las que se observan en las placas de agar.

Proliferaciones reactivas (inflamatorias) de los leucocitos y los ganglios linfáticos.

LEUCOCITOSISLa leucocitosis se define como el incremento del número de leucocitosen sangre.Es una reacción habitual ante varios estados inflamatorios.

Patogenia . El recuento de leucocitos en sangre periférica depende de varios factores, como son:

- El tamaño de las reservas de precursores mieloides y linfoides yde sus depósitos celulares en la médula ósea, timo, circulación ytejidos periféricos.

- La velocidad de liberación de las células desde sus depósitos dealmacenamiento hacia la circulación.

- La proporción de células que están adheridas a las paredes de losvasos sanguíneos en cualquier momento (la reserva marginal).

- La tasa de extravasación de células desde la sangre hacia los tejidos

Mecanismos y causas de la leucocitosis

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN EN LA MÉDULAInfección o inflamación crónicas (dependiente del factor decrecimiento)Paraneoplásico (linfoma de Hodgkin; dependiente del factor decrecimiento)Trastornos mieloproliferativos (es decir, leucemia mieloidecrónica; independiente del factor de crecimiento)

AUMENTO DE LA LIBERACIÓN DESDE LAS RESERVAS MEDULARESEndotoxemiaInfecciónHipoxia

DESCENSO DE LA MIGRACIÓNEjercicioCatecolaminas

DESCENSO DE LA EXTRAVASACIÓN HACIA LOS TEJIDOSGlucocorticoides

Tipo de leucocitosis

Causa

Leucocitosis neutrofílica

Infecciones bacterianas agudas, especialmente las causadas por microorganismos piógenos, inflamación estéril causada, por ejemplo, por necrosis tisular (infarto de miocardio, quemaduras)

Leucocitosis eosinófila (eosinofilia)

Trastornos alérgicos, como asma o fiebre del heno, determinadas enfermedades cutáneas (como pénfigo o dermatitis herpetiforme), infestaciones parasitarias, reacciones`adversas medicamentosas, algunos procesos malignos (como el linfoma de Hodgkin y algunos linfomas no hodgkinianos), colagenosis y algunas vasculitis, o enfermedad aterotrombótica (transitoria)

Leucocitosis basófila (basofilia)

Rara, a menudo indica una enfermedad mieloproliferativa (como la leucemia mieloide crónica)

Monocitosis Infecciones crónicas (p. ej., tuberculosis), endocarditis bacteriana, rickettsiosis y malaria, colagenosis (como el lupus eritematoso sistémico), enfermedad inflamatoria intestinal (como la colitis ulcerosa)

Linfocitosis La monocitosis aparece en muchos trastornos que implican una estimulación inmunitaria crónica (como tuberculosis o brucelosis), infecciones víricas (como hepatitis A, citomegalovirus o virus de Epstein-Barr), infección por Bordetella pertussis

Causas de leucocitosis

Cambios reactivos en los neutrófilos. En este frotis de sangre periférica procedente de un paciente con sepsis bacteriana se observan neutrófilos que contienen gránulos citoplasmáticos groseros de color púrpura (granulaciones tóxicas) y parches citoplasmáticos azules de retículo endoplásmico dilatado (cuerpos de Döhle, fl echa ).

Proliferaciones neoplásicas de los leucocitos1- Las neoplasias linfoides comprenden un grupo variado de tumores originados en los linfocitos B, linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales. En muchos casos, el fenotipo de la célula neoplásica se parece al de un estadio particular de la diferenciación normal del linfocito, una característica que se utiliza para el diagnóstico y clasificación de esos trastornos.

2- Las neoplasias mieloides surgen de progenitores hematopoyéticos en sus etapas iniciales. Se reconocen tres categorías de neoplasia mieloide: leucemias mieloides agudas, en las que las células progenitoras inmaduras se acumulan en la médula ósea, síndromes mielodisplásicos, que se asocian a la hematopoyesis ineficaz y a las citopenias resultantes en sangre periférica, y los trastornos mieloproliferativos crónicos, en los que el aumento de la producción de uno o más elementos mieloides que han llegado a su diferenciación terminal (es decir, granulocitos) provoca la elevación de sus recuentos en sangre periférica.

3- Las histiocitosis son lesiones proliferativas infrecuentes de macrófagos y células dendríticas. Aunque el término «histiocito» (literalmente, «célula tisular») es un término morfológico arcaico, aún es muy utilizado. Un tipo especial de célula dendrítica inmadura, la célula de Langerhans, da lugar a una serie de trastornos neoplásicos denominados histiocitosis de células de Langerhans .

Mieloma múltiple .

- El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por la afectación multifocal del esqueleto.

- Aunque predomina la enfermedad ósea, se puede diseminar en etapas finales de su evolución hacia ganglios linfáticos y lugares extraganglionares, como la piel .

- El mieloma múltiple causa el 1% de todas las muertes por cáncer en países occidentales.

- Su incidencia es mayor en varones y en personas de ascendencia africana.

- Principalmente, se trata de una enfermedad de la tercera edad, con una incidencia máxima a los 65-70 años.

Patogenia molecular. Los genes de Ig en las células del mieloma siempre muestran signos de hipermutación somática. A partir de aquí, se considera que el origen de la célula es un linfocito B poscentro germinal que se aloja en la médula ósea y se ha diferenciado a célula plasmática. Es interesante que en algunos estudios se indicara que el tumor se origina y mantiene a partir de células similares a las células germinativas, que se parecen a los linfocitos B pequeños que responden a señales generadas por la vía hedgehog para la autorrenovación.La proliferación y supervivencia de las células del mieloma dependen de varias citocinas, principalmente IL-6. La IL-6 es un importante factor de crecimiento para las células plasmáticas que producen las propias células tumorales y las células del estroma residentes en la médula. Se encuentran concentraciones séricas altas de IL-6 en pacientes con enfermedad activa, y su presencia se asocia a un mal pronóstico. El crecimiento y la supervivencia de las células del mieloma también aumentan gracias a las interacciones físicas directas con las células del estroma de la médula ósea, que se han convertido en el objetivo de nuevos abordajes terapéuticos.

Los factores producidos por las células plasmáticas neoplásicas median en la destrucción ósea, la principal característica patológica del mieloma múltiple.

Particularmente importante es que la proteína MIP1 derivada del mieloma estimula la expresión del activador del receptor del ligando NF- κ B (RANKL) por las células del estroma de la médula ósea, lo cual, a su vez, activa los osteoclastos.

Otros factores liberados desde las células tumorales, como los moduladores de la vía Wnt, son inhibidores potentes de la función de los osteoblastos.

El efecto neto es un importante descenso de la reabsorción ósea, lo que provoca hipercalcemia y fracturas patológicas.

Muchos mielomas presentan reordenamientos que afectan al gen de las cadenas pesadas de Ig en el cromosoma 14q32.

De acuerdo con la diversidad de las aberraciones cromosómicas, los estudios sobre el perfil de la expresión génica sugieren que el mieloma es una entidad molecularmente bastante heterogénea.

Morfología.

- El mieloma múltiple normalmente se presenta como tumores destructivos de células plasmáticas (plasmacitomas) que afectan al esqueleto axial.

- Los huesos más afectados (en orden descendente de frecuencia) son la columna vertebral, costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula y escápula.

- Las lesiones comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y destruyen progresivamente la corteza ósea, causando fracturas patológicas, que son más frecuentes en la columna vertebral, pero que pueden afectar a cualquier hueso.

- En el estudio radiológico, las lesiones óseas aparecen como defectos en sacabocados, normalmente de 1-4 cm de diámetro, y macroscópicamente consisten en masas tumorales blandas, de aspecto gelatinoso y color rojo.

- Con menor frecuencia, la diseminación de la enfermedad ósea mielomatosa produce desmineralización difusa (osteopenia) en lugar de defectos focales.

Mieloma múltiple del cráneo (radiografía, proyección lateral).Las lesiones óseas en sacabocados bien delimitadas son más evidentesen la bóveda craneal.

La médula contiene un número elevado de células plasmáticas, incluso lejos de las masas tumorales evidentes, que normalmente constituyen más del 30% de la celularidad.

Las células plasmáticas pueden infiltrar el intersticio o se presentan en sábanas que remplazan por completo los elementos normales.

Al igual que sus homólogos benignos, las células plasmáticas malignas tienen una zona clara perinuclear debido al aparato de Golgi prominente y un núcleo en posición excéntrica.

Pueden predominar las células plasmáticas de aspecto relativamente normal, plasmablastos con cromatina nuclear vesicular y un nucléolo único prominente, o las células multinucleadas de aspecto extraño.

En la enfermedad avanzada pueden verse infiltrados de células plasmáticas en el bazo, hígado, riñones, pulmones, ganglios linfáticos y otras partes blandas.

Mieloma múltiple (aspirado de la médula ósea). Las células medulares están remplazadas principalmente por las células plasmáticas, incluidas las formas con múltiples núcleos, nucléolos prominentes y gotículas citoplásmicas que contienen Ig.

Características clínicas . Las características clínicas del mieloma múltiple se deben a:

1- Los efectos del crecimiento de células plasmáticas en los tejidos, en particular los huesos.

2- La producción de una cantidad excesiva de Ig, que a menudo tiene propiedades fisicoquímicas anormales.

3- La supresión de la inmunidad humoral normal.

La reabsorción del hueso provoca fracturas patológicas y dolorcrónico.La hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones neurológicas, como confusión, debilidad, letargo, estreñimiento y poliuria, y contribuye a la disfunción renal.El descenso de la producción de las Ig normales sienta las bases para las infecciones bacterianas recurrentes.La afectación de la inmunidad celular no es muy intensa. La insuficiencia renal tiene un gran significado, que es la segundacausa de muerte después de las infecciones.

La patogenia de la insuficiencia renal, que se presenta hasta en el 50% de los pacientes, es multifactorial.

No obstante, el factor aislado más importante parece ser la proteinuria de Bence Jones, ya que las cadenas ligeras excretadas son tóxicas para las células epiteliales de los túbulos renales.

El diagnóstico clínico-patológico de mieloma múltiple se basa enlos resultados radiológicos y analíticos.Se sospecha en presencia de cambios radiológicos distintivos, pero el diagnóstico definitivo requiere el estudio de la médula ósea.

La afectación medular da lugar a una anemia normocítica normocrómica, acompañada a veces por leucopenia y trombocitopenia moderadas.

El pronóstico es variable, pero es malo en general.

La mediana de la supervivencia es de 4-6 años, y aún no se han conseguido curaciones.

Los pacientes con múltiples lesiones óseas raramente sobreviven sin tratamiento durante más de 6-12 meses, mientras que los pacientes con «mieloma quiescente» pueden estar asintomáticosdurante años.

Linfoma de HodgkinEl linfoma de Hodgkin (LH) comprende un grupo de neoplasias linfoidesque difieren del LNH en varios aspectos.

Si bien el LNH es frecuente en localizaciones extraganglionares y se disemina siguiendo un patrón impredecible, el LH surge en un único ganglio o cadena ganglionar y se disemina primero hacia los tejidos linfoides contiguos anatómicamente.

Por este motivo, la estadificación del LH es mucho más importante para orientar el tratamiento que en el caso del LNH.

El LH también tiene unas características morfológicas distintivas.Se caracteriza por la presencia de unas células gigantes neoplásicasdenominadas células de Reed-Sternberg.

Esas células liberan factores que inducen la acumulación de linfocitos, macrófagos y granulocitos reactivos que suponen más del 90% de la celularidad tumoral.

En la inmensa mayoría de los LH, las células neoplásicas de Reed-Sternberg derivan linfocitos B del centro germinal o poscentro germinal.

- El linfoma de Hodgkin es responsable del 0,7% de todos los cánceres nuevos en EE. UU., con 8.000 casos nuevos cada año.

- La edad media en el momento del diagnóstico es de 32 años.

- Es uno de los cánceres más frecuentes de los adultos jóvenes y adolescentes, perotambién aparece en ancianos.

- Fue el primer cáncer en el hombre quefue tratado con éxito con radioterapia y quimioterapia, y es curable en la mayoría de los casos.

Diferencias entre el linfoma de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos

Linfoma de Hodgkin Linfoma no hodgkiniano

Localizado en un solo grupo Afectación más frecuente ganglionar axial (cervical, de múltiples ganglios mediastínico, paraaórtico) periféricos

Dispersión ordenada por Se disemina, pero no por contigüidad contigüidad

Ganglios mesentéricos y anillo de Afectación frecuente del Waldeyer raramente afectados anillo de Waldeyer y ganglios mesentéricos

Presentación extraganglionar Presentación infrecuente extraganglionar habitual

Clasificación .

En la clasificación de la OMS se reconocen cinco subtipos de LH:

1. Esclerosis nodular2. Celularidad mixta3. Rico en linfocitos4. Con depleción linfocítica5. De predominio linfocítico

Morfología.

La identificación de células de Reed-Sternberg y sus variantes es esencial para el diagnóstico. Las células diagnósticas de Reed-Sternberg son células grandes ( ≥ 45 m m de diámetro) con múltiples núcleos o un solo núcleo con múltiples lóbulos nucleares, cada uno con un gran nucléolo a modo de inclusión con el tamaño aproximado de un linfocito pequeño(5-7 m m de diámetro).El citoplasma es abundante.Asimismo, se reconocen algunas variantes de las células de Reed-Sternberg. Las variantes mononucleares contienen un único núcleo con un gran nucléolo a modo de inclusión. Las células lacunares (que se ven en el subtipo de esclerosis nodular) tienen núcleos más delicados, plegados o multilobulares y un citoplasma pálido abundante que se ve a menudo alterado durante el corte de los cortes, dejando el núcleo asentado en un agujero vacío (una laguna).En las formas clásicas de LH, las células de Reed-Sternberg sufren una forma peculiar de muerte célula en la cual las células pierden volumen y se tornan picnóticas, un proceso que se describe como la «momificación». Las variantes linfohistocíticas (células L-H) con núcleos polipoides, nucléolos poco notorios y un citoplasma moderadamente abundante son características del subtipo de predominio linfocítico.

Célula de Reed-Sternberg diagnóstica con dos lóbulos nucleares, grandes nucléolos a modo de inclusiones y abundante citoplasma, que se rodea de linfocitos, macrófagos y un eosinófilo.

Célula de Reed-Sternberg, variante mononuclear.

La médula tiene un color más claro y deja apreciar la red de células reticuloepiteliales.

En el interior de la sustancia medular están situadas unas formaciones acidófilas que reciben el nombre de corpúsculos tímicos o de Hanssall, y están constituidos por estructuras de células epiteliales dispuestas concéntricamente que sufren en la parte central del corpúsculo, alteraciones de carácter degenerativo: núcleos pignóticos, material hialínico y queratinización.

Célula de Reed-Sternberg, variante lacunar. En esta variante la célula tiene un núcleo plegado o multilobulado y se localiza dentro de un espacio abierto, que corresponde a un artefacto generado por la rotura del citoplasma al cortar el tejido.

Célula de Reed-Sternberg, variante linfohistiocítica. Se reconocenvarias células de este tipo con membranas nucleares muy plegadas, pequeños nucléolos, cromatina fina y un citoplasma pálido abundante.

Características clínicas .

- El LH se presenta con mayor frecuencia como una linfadenopatía indolora.

- Los pacientes con los tipos de esclerosis nodular o predominio linfocítico se presentan con enfermedad en estadio I-II, normalmente sin manifestaciones sistémicas.

- Los pacientes con enfermedad diseminada (estadios III-IV) o con los subtipos de celularidad mixta o depleción linfocítica se presentan más a menudo con síntomas constitucionales, como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso.

- En la mayoría de los casos puede encontrarse anergia cutánea como consecuencia de la depresión de la inmunidad celular.

- La diseminación del LH sigue un estereotipo notable: primero la enfermedad ganglionar, luego la enfermedad esplénica, la enfermedad hepática y, por último, la afectación de la médula y otros tejidos.

- Debido a su comportamiento, la radioterapia puede ser curativa en los estadios iniciales, por lo cual la estadificación del LH no sólo determina el pronóstico, sino que también dirige el tratamiento.

- La estadificación consiste en exploración física, estudio radiológico del abdomen, pelvis y tórax, y biopsia de médula ósea.

Siempre que la estadificación sea dudosa, se prefiere el tratamiento sistémico.

Estadificación clínica del linfoma de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos (Clasificación Ann Arbor)

Estadio Distribución de la enfermedadI Afectación de una única región de ganglios linfáticos (I) o un único órgano o región extralinfática (IE)

II Afectación de dos o más regiones de ganglios linfáticos al mismo lado del diafragma, solamente (II), o afectación localizada de un órgano o región extralinfática (IIE)

III Afectación de regiones del ganglio linfático a ambos lados del diafragma sin (III) o con (IIIE) afectación localizada de un órgano o región extralinfática

IV Afectación difusa de uno o más órganos o regiones extralinfáticas con o sin afectación linfática

A su vez, todos los estadios se dividen según la ausencia (A) opresencia (B) de los siguientes síntomas: fiebre no explicada,sudores nocturnos profusos o pérdida de peso no explicadamayor del 10% del peso normal del cuerpo.

Timomas

En el timo pueden surgir varias neoplasias: tumores de células germinales del timo, linfomas, carcinoides y otros, pero la denominación «Timoma» se limita a los tumores de las células epiteliales del timo.

Se usa una clasificación que se basa en las características pronósticas más importantes, el estadio quirúrgico y la presencia o ausencia de características citológicas claras de malignidad.

En este sistema simple sólo hay tres subtipos histológicos:- Tumores citológicamente benignos y no invasivos- Tumores citológicamente benignos, pero invasivos o metastásicos- Tumores citológicamente malignos (carcinoma del timo)

- En todas las categorías, los tumores se presentan normalmente en adultos mayores de 40 años de edad. - Los timomas son raros en los niños. - Ambos sexos se afectan por igual. - La mayoría de ellos surgen en la zona anterosuperior del mediastino, pero en ocasiones se presentan en el cuello, el tiroides, el hilio pulmonar u otros lugares.

- Son infrecuentes en el mediastino posterior.

- Los timomas causan el 20-30% de los tumores del mediastino anterosuperior, que también es la localización de algunos linfomas.

Morfología.

Macroscópicamente, los timomas son masas lobuladas, firmes, grises o blancas, que pueden medir hasta 15-20 cm.

A veces muestran áreas de necrosis quística y calcificación.

La mayoría de ellos son encapsulados, pero el 20-25% de los tumores penetra en la cápsula e infiltra en los tejidos y estructuras peritímicos.

Los timomas no invasivos están formados con mayor frecuencia por células epiteliales de tipo medular o una mezcla de células epiteliales medulares y corticales. Las células epiteliales medulares son alargadas o fusiformes.

En los timomas mixtos se observa la mezcla de células epitelialespoligonales corticales y un infiltrado más denso de timocitos.

Los patrones medular y mixto son responsables de aproximadamente el 50% de todos los timomas.

Los tumores que tienen una proporción sustancial de células epiteliales de tipo medular son normalmente no invasivos.

El timoma invasivo se refiere a un tumor que citológicamente es benigno, pero que es localmente invasivo.

Esos tumores tienen muchas más probabilidades de metastatizar.

Las células epiteliales son con mayor frecuencia de la variedadcortical, con abundante citoplasma y núcleos vesiculares redondeados, normalmente mezcladas con numerosos timocitos.

En algunos casos, las células neoplásicas muestran atipias, una característica que se correlaciona con la propensión a un comportamiento más agresivo.

Esos tumores explican el 20-25% de todos los timomas. Por definición, los timomas invasivos penetran a través de la cápsulaen las estructuras circundantes.

La extensión de la invasión se divide en varias etapas, que quedan fuera del ámbito de la presente obra.

Cuando la invasión es mínima, la escisión logra una tasa de supervivencia a 5 años mayor del 90%, mientras que se reduce a menos del 50% si la invasión es extensa.

- El carcinoma del timo representa el 5% de todos los timomas.

- Macroscópicamente, son masas carnosas, evidentemente invasivas, que a veces se acompañan por metástasis hacia otros lugares, como los pulmones.

- Microscópicamente, la mayoría son carcinomas epidermoides. - La siguiente variante en frecuencia es el carcinoma de tipo linfoepitelioma, un tumor compuesto por sábanas de células con bordes indiferenciados que histológicamente son muy parecidos al carcinoma nasofaríngeo.

- Se han descrito otras variantes histológicas menos frecuentes de este carcinoma tímico; todas ellas muestran las atipias que se describen en otros carcinomas.

Características clínicas. - Cerca del 40% de los timomas se presentan con síntomas que derivan de la opresión de las estructuras mediastínicas.

- Otro 30-45% se detectan cuando se evalúa a los pacientes con miastenia grave, y el resto se descubre casualmente durante los estudios radiológicos o la cirugía cardiotorácica.

- Además de la miastenia grave, otros trastornos autoinmunitarios asociados son la hipogammaglobulinemia, la aplasia eritrocitaria pura, la enfermedad de Graves, la anemia perniciosa, la dermatomiositis-polimiositis y el síndrome de Cushing.

- Aún se desconoce la causa de estas asociaciones, pero los timocitos que surgen en los timomas dan lugar a linfocitos T CD4+ y CD8+ con una vida más prolongada y los timomas corticales ricos en timocitos se asocian con mayor frecuencia a la enfermedad autoinmunitaria.

- Por tanto, parece probable que las anomalías en la selección o «educación» de los linfocitos T que maduran en el entorno de la neoplasia contribuyan al desarrollo de diversos trastornos autoinmunitarios.

Gracias.