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Introduccion
a la Teoria
de Liofilizacion
AGENDA• Introduccion
& Aplicaciones
•
Los 4 pasos
que
llevan
acabo
el proceso
de una
liofilizacion
• Resumen
Liofilizacion
La liofilizacion, comunmente
conocido tambien
como
“freeze-drying”, es
el
proceso
que
remueve
el agua
y/o solventes
de un producto
atraves
de una
sublimacion
y desorpcion. En donde
las propiedades
biologicas
o quimicas
del
producto
se mantienen
de forma intacta.
Liofilizacion•
Es un excelente
metodo
de remover agua
y solventes
organicos
de un producto, para
incrementar
la vida
del producto
en
su
campo de venta
y mantener
su estabilidad
sin exponer
dicho
producto
a
temperaturas
elevadas
potenciales
en el campo.
Liofilizacion
•
Es una
operacion
de lotes
de un proceso que
usualmente
lleva
mucho tiempo
y
requiere
no unicamente
de un proceso
de desarrollo, pero
de un equipo
especifico
tambien.
Un producto
liofilizado
se define de forma “lograda
o exitosa”
cuando
cumple
con los siguientes
requisitos:•
Cuando
el producto
en seco
esta
visualizado
y su
funcionamento
esta
aceptable
•
Cuando
su
reconsitucion
es
de
poco
tiempo
•
Cuando
la potencia
del ingrediente
activo
es
medible
•
Cuando
el producto
es
almacenable
por
vida
•
Cuando
se a logrado
un proceso
respetable
Aplicaciones: Salud
Humana y Animal
Medicamentos
y Diagnosticos
Compliments of West Pharmaceuticals
Oakwood Laboratories
•
Vacunas
y Productos
Farmaceuticos•
Kits de diagnosticos
•
Suplementos
nutricionales•
Sistemas
de entrega
de
medicamentos•
Otros: virus, bacteria y quimicosal granel
Bancos
de Tejido
y Productos de Tratamiento
de Heridas
•
Colagen
y vendaje
de heridas•
Productos
quirurgicos
•
Bancos
de tejido
y huezo
Flores, Preservacion
de Algun Especimen
y/o
Aplicaciones
Industriales•
Preservacion
de flores
•
Especimen
biologico
entero•
Taxidermia
animal
•
Polvos
de ceramica, objetos
porosos
Proceso de Liofilizacion
1. Pre-tratamiento2. Congelamiento
(Tratamiento Termal)3. Secado Primario
(Sublimacion)4. Secado Secundario
(Desorpcion)
Pre-tratamiento
•
Maximizar
la surficie
de area•
Minimizar
el gruesor
del producto
•
Maximizar
el contacto
con el anaquel (bandeja/charola)
•
Anadicion
del protegedor
de “cryo
o lyo”
Objetivos del Congelamiento
•
Retener
la estructura
del producto
•
*Garantizar
que
el producto
este
completamente congelado
y de por
debajo
de su
temperatura
critica*
•
Controlar
el tamano
del cristal
y la velocidad
de crecimiento
(ayuda
a optimizar
la eficiencia
del
proceso
de sublimacion) de dichos
cristales
Temperatura
de Colapse
Critica
•
Temperatura
Eutectica
(Teu)–
Para productos
cristalinos
•
Temperatura
de Transicion
de Vidrio (Tg’)
–
Para productos
amorforos
(los cuales son la mayoria
de productos)
Determinacion
de la Temperatura de Colapse
Critica
•
Calorimetro
de Escaneo Diferencial
(Differential
Scanning Calorimetry
-
DSC)
•
Microscopia
de Liofilizacion
•
Medicion
de Resistividad
Tratamiento
Termal
/ Anillamiento
•
Este proceso
es
requerido
para
asegurar
una
completa
cristalizacion
de ciertos
productos
amorfos
(manitol, glicina, etc.)
•
Para anillar:-
Congelar
por
debajo
de la temperatura
critica-
Calentar
un poco
de por
encima
de la temperatura
critica
o Tg’-
Recongelar
por
debajo
de la temperatura
critica
Estas
imagenes
son una
cortesia
del Dr. Steve Nail y Dr. Jeff Schwegman, de la Facultad
de Farmacia
de la Universidad de Purdue.
Congelamiento
Frontal
Congelamiento
Secado
Frontal
Derretimiento/desvanecimiento
Imagenes de una Microscopia de Liofilizacion
Crystallization
of mannitol
Shelf temp
Product Temp
Annealing step
Crecimiento
de Cristales Durante el Proceso
de
Congelamiento•
La velocidad
de congelamiento
afecta
el tamano
del cristal
de hielo
en el producto•
Super-enfriamiento
•
Cristales
grandes Rapido secado•
Crecimiento
de cristales
de un punto
de
nucleacion–
Del fondo
del vial o de las
paredes
del vial,
frasco, etc. (o contenedor/recipiente)–
Termopares
–
Particulas
(diferente
para
cuartos
limpios)
Secado Primario (Proceso
de Sublimacion)
•
Congelamiento –
garantiza
que
el producto
este
completamente
congelado
•
Vacio –
el producto
posteriormente
se coloca
pone bajo
un vacio
profundo
•
Secado –
Energia
de calor
es
agregado de nuevo
al producto
para
que
el hielo
se
sublimize
Diagrama de Fases para el Agua
PRESSURE(torr)
TEMPERATURE (°C)
760
4.58
0.00075 100
Solid
Vapor
Kenneth G. Libbrecht - Caltech
Durante el Secado Primario
•
La temperatura
del producto
es tipicamente
mas
fria
que
la temperatura
del anaquel
(bandeja) porque
el calor es
utilizado
en el cambio
de la fase
de
sublimacion
(enfriamiento
evaporativo)
Transferencia
de Calor
Presion
de Vapor del Hielo
y Sistema
de Presion
•
En el producto
congelado, el punto
determinado
(set point) del sistema
de vacio
tiene
que
ser menor
que
la presion
de vapor de hielo
para
que
el proceso
de sublimacion
ocurra.
•
La presion
de vapor de hielo
depende
de la temperatura
del producto
(hielo).
•
Es recomendable
que
el punto
determinado
sea de 20-30% de la presion
de la evaporacion
de hielo.
Presion
de Vapor de Hielo
939776640526
-18-20
-24-22
457938803280276523261950163213611132
0-2-4-6-8
-10-12-14-16 23 30
351 468285 381231 309187 250
-28-30-32-34-36-40-44-48-52-56-60-64-68
150 20197 12961 8138 50
14 188 5 63 3
PRESION(mTorr) (µbar)
TEMP(°C)
PRESION(mTorr)
TEMP(°C)
-26 430
1252
701
(µbar)
610551734373368631012600217617541509
1035853
573
11
-76 1 1
Flujo
de Vapor Hielo
del producto Camara
Condensadorbasado en las presiones diferenciales
Shelf Set
Temp / Presion del Condensador-85ºC / 0.2 mTorr
Temp. del Prod.
Punto determinado de presion de la camara: 80 mTorr
Punto determinado de la temperatura del anaquel: -15ºC
Presion de Vapor de Hielo = 285 mTorr
-30ºC
Porque
es
dificil
liofilizar
en temperaturas
muy
bajas?
Temp
Temp / Presion del condensador-85ºC / 0.2 mTorr
Temp. del prod.
Punto determinado de presion de la camara: ????
determinada del anaquel: -30ºC
Presion de vapor de hielo = 23 mTorr
-52ºC
Como Medir
la Temperatura
del Producto
Durante el Secado
Primario
El termopar
se coloca al final y al centro
del
producto
y en el centro
de la
bandeja/charola
Sublimacion Frontal Durante el Secado Primario
Producto “Seco”
Sublimacion Frontal
Liofilizacion – Interfase del Hielo
Producto Congelado
(Calentamiento)
La Interfase de Hielo en una Liofilizacion
Producto
Colapsado (Meltback)
•
Si la temperatura
del producto
sube
a mas
de su
temperatura
critica, “meltback”
ocurrira
o
el producto
se “colapsera”
Optimizando
el Tiempo
de un Secado
Primario
•
Determinar
la temperatura
apropriada
del anaquel/bandeja
(y presion
del sistema) para
mantener
el producto
lo mas
caliente
que
se pueda, pero
de forma segura
y sin dejar
a que
esta
baje
a la temperatura
de colapse
critica
del producto.•
Si es
posible, mantener
el gruesor
del producto
a un minimo
–
menos
de ¾
de pulgada
(19mm).•
Aumentar
el tamano
del cristal
(protocol de congelamiento). •
Evitar
utilizar
presiones
del sistema
extremadamente
bajas
–
puede
resultar
en un secado
disparejo
(sin ningun
tipo
de conveccion).
Cuando
sabe
usted
que
el secado
primario
ya
ha
terminado?•
Cuando
la temperatura
del producto
se acerca
a la
temperatura
del anaquel
o bandeja
•
Comparando
las
medidas
de presion
de la Valvula
Pirani vs. el Manometro
de Capacitancia
•
Utilizando
el metodo
de subida
de presion
“Barometric End Point”
(cerrando
la valvula
de aislamiento
y
monitoriando
la subida
de presion
de la camara
–
pero para
realizar
esto, se requiere
que
el sistema
tenga
un
condensador
externo)
•
Cuando
la liofilizacion
se hace
atraves
de un manifold, el frasco
ya
no tendra
mas
condensacion
en las
paredes
externas
o el vidrio
del frasco
se siente
frio
Data From Actual Product Run
Slide courtesy of Dr. Henning Gieseler/University of Erlangen
Al Final de un Secado
Primario
•
El producto
estara
en una
forma de “pastel (cake)”
y aparecera
seco
(sin hielo).
•
El producto
todavia
tendra
un contenido
de humedad
de ≈
5-10% debido
a que
moleculas
de
agua
todavia
estan
presente
y aderidas
al producto.
•
La temperatura
del producto
ahora
si
puede aumentarse
dramaticamente.
Secado Secundario (Proceso
de Desorpcion)
•
Este es
el proceso
que
remueve
las
moleculas
de agua
que
todavia
estan
quimicamente
aderidas
al producto. •
Siempre
se ejecuta
a temperaturas
mas
altas
(30ºC -
50ºC)
•
El nivel
de la humedad
residual va
depender
del producto. Pero
en general, lo aceptable
en la industria
son los siguientes
niveles
de humedad
residual:
-
proteinas:1-2% -
standares
biologicos: 0.1-0.5% -
celulas
vivas: >2-3%
Ventana
de “Ladronismo” (Sample Thief)
Este accesorio
se puede
utilizar
periodicamente
para
remover viales
y medir
el contenido
de humedad
en el producto, sin interrumpir
el funcionamiento
del liofilizador.
Resumen
•
Hemos
definido
lo que
es
una
liofilizacion y porque
seguimos
utilizando
este
metodo.
•
Lo que
es
un producto
liofilizado
y cuando se considera
un producto
logrado
o
aceptado
en la industria.•
Los 4 pasos
principales
que
se deben
de
llevar
acabo
en una
liofilizacion.
Cont. de ResumenPuntos
que
se deben
tomar
en cuenta
para
obtener
un exito
en el proceso
de liofilizacion:
•
Conocer
la temperatura
critica
de su
producto.•
Maximizar
la superficie
de area de su
producto
relativo
con la profundidad
del producto.
•
Como su
producto
se congela
tiene
un impacto
significativo
en la eficiencia
de su
liofilizacion. •
En el secado
primario, mantenga
la temperatura
de su
producto
a 2-3°
de por
debajo
del punto
de colapse, controlando
la presion
de la camara
y la temperatura
del anaquel
o bandeja.•
Conocer
la importancia
de la tabla
que
muestra
la presion
de vapor de hielo. •
Utilizar
equipos
de liofilizacion
que
le puedan
ayudar
a determinar
el punto
final del secado
primario
–
las
dos valvulas
de medicion
de vacio
-
el manometro
de capacitancia
y la valvula
pirani
son los mejores
metodos
en cualquier
producto. •
Conocer
el % de humedad
residual que
es
necesario
obtener
en el producto
en el secado
secundario
(<3% = farmaceutica, <5% = alimenticia).
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