Organizzazione del genoma umano

99.9995 % genoma nucleare

contiene la stragrande maggioranza delle informazioni

è stato stimato contenere 20.000-25.000 geni

0,0005 % genoma mitocondriale

contiene i geni ribosomali e alcuni geni che producono mRNA

tradotti nel mitocondrio stesso (in totale 37)

Genoma nucleare

~44% ~45%

~6.6%

1.5% ~3%

~5% <2%

~93%

Genoma mitocondriale

Altamente conservato, codificante Altamente conservato, altro Ripetizioni derivanti da trasposizione Eterocromatina Altro non conservato

Differenze tra DNA mitocondriale e nucleare

~20.000

?

(2)

(22)

(13)

H strand is rich in guanines

L strand is rich in cytosines

7S DNA = triple strand DNA

Organizzazione del DNA mitocondriale

Organizzazione del DNA mitocondriale (codice genetico)

RICAPITOLANDO:

60 CODONI riconosciuti da tRNA (+ 4 codoni di stop)

22 GENI CHE CODIFICANO PER tRNA

?

THIRD BASE WOBBLE

8 dei 22 tRNA riconoscono famiglie di 4 codoni che differiscono solo per la terza base

14 dei 22 tRNA riconoscono coppie di codoni che sono identiche per le prime due basi e che condividono purine o pirimidine in terza posizione

Organizzazione del DNA mitocondriale (codice genetico)

I tre aspetti più importanti della Genetica Mitocondriale

1. Eredità materna. Alla fecondazione, tutti i mitocondri (e tutti i mtDNA) dello zigote derivano dall’oocita.

II

III

IV

1 2

1 2 3 4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

5

Si prenda come esempio la sindrome MELAS.

L’acronimo MELAS deriva dalla dizione inglese della patologia: Encefalomiopatia Mitocondriale con Acidosi Lattica ed Episodi di Ictus. I sintomi clinici insorgono durante l'infanzia o nell'adulto prima dei 40 anni.

I tre aspetti più importanti della Genetica Mitocondriale

1. Eredità materna. Alla fecondazione, tutti i mitocondri (e tutti i mtDNA) dello zigote derivano dall’oocita.

2a. Eteroplasmia. Si ha quando un individuo possiede due popolazioni di mtDNA: normale (wild type) e mutante.

2b. Effetto soglia. Il numero minimo critico di molecole di mtDNA mutante che deve essere presente perché una malattia si manifesti. La proporzione di molecole mutate influisce sulla gravità del difetto biochimico, ma non necessariamente con relazione lineare.

3. Segregazione mitotica. Alla divisione cellulare, la proporzione di mtDNA mutanti che si ritrovano nelle cellule figlie può essere molto diversa da quella della cellula madre. Il motivo risiede nel fatto che la replicazione e l’ereditarietà delle linee cellulari somatiche sono soggetti ad eventi stocastici.

La regione codificante del mtDNA (93%) è estremamente compatta:

I 37 geni non possiedono introni

Alcuni presentano zone di sovrapposizione

Alcuni sono contigui o separati da uno o due codoni

L’unica regione significativamente libera da regioni codificanti è il D-loop. Una regione a triplo filamento dovuto alla sintesi in duplicato della catena H, chiamata 7S DNA

respiratory chain-oxidative

phosphorylation (OXPHOS) system

I 13 geni che codificano per proteine codificano tutti per componenti del sistema della catena respiratoria

Organizzazione del DNA nucleare

GpG islands

20-25.000 ?

Confronto tra la regione dell’HLA (classe III) e regione della DMD

Distribuzione dei geni per gli istoni

Variabilità per numero e contenuto degli esoni

Geni dentro altri geni

NF1 = neurofibromatosi di tipo 1 OGMP = glicoproteina mielinica olidentrocitica EVI2A e EVI2B = omologhi umani di geni murini coinvolti nella genesi della

leucemia. Localizzati in siti di integrazione virale ecotropici

Famiglie geniche raggruppate nella stessa regione cromosomica

Localizzazione cromosomale delle maggiori classi di DNA ripetitivo