A A neuroendokrinneuroendokrin--immunológiaimmunológia korszerű korszerű diagnosztikus és terápiás lehetőségeidiagnosztikus és terápiás lehetőségeidiagnosztikus és terápiás lehetőségei diagnosztikus és terápiás lehetőségei

neuroneuro--ophthalmológiaiophthalmológiaib t é kbb t é kbbetegségekbenbetegségekben

((endokrinendokrin orbitopathiaorbitopathia))((endokrin endokrin orbitopathiaorbitopathia) ) NEUROOPHTHALMOLÓGIA A NEUROOPHTHALMOLÓGIA A

KLINIKAI GYAKORLATBAN 2009 KLINIKAI GYAKORLATBAN 2009 ÁPRILIS 03.ÁPRILIS 03.

Balázs Csaba drBalázs Csaba drBalázs Csaba dr.Balázs Csaba dr.Budai Irgalmasrendi KórházBudai Irgalmasrendi Kórház

BelgyógyászatBelgyógyászatBelgyógyászatBelgyógyászat

Hormones peptides and„Hormones, peptides and neurotransmitters, cytokines , y

regulate the human body. Understanding the complex

i t ti f th t iinteractions of these systems is a challenge for the 21st century”challenge for the 21st century

Harbuz M.

Trends Endocrinol Metab. 2003 Mar;14(2):512.

Prolactin

TSH-T4-T3

Sex hormonok hatásai

GH-IGF-1

Stressz hormonok

Az immunrendszer szabályozása nemAz immunrendszer szabályozása nem autonom, hanem más reguláló

árendszer(ek) kontrollja alatt áll

Autonom idegrendszer (neurotransmitterek)Pit it é ifé iá h kPituiter és perifériás hormonok:

ACTHMellékvese szteroid hormonjaiPajzsmirigy hormonokj gyGonadális szteroidok

Prolactin mRNAProlactin mRNA in lymphocytesin lymphocytesdetected with a fluorescent probe (green)detected with a fluorescent probe (green), t, the nuclei are stained he nuclei are stained

blueblue

Integrált immun és endokrinIntegrált immun és endokrin rendszer

A neuroendokrin sejtekA neuroendokrin sejtek cytokineket termelnek

A lymphocytákA lymphocyták neurotransmittereket és hormonokat képeznek

Az immunrendszer agyi szabályozásaAz immunrendszer agyi szabályozása

Korai citokinKorai citokin „release”

Klonális expanzió

Memória B sejtek aktiválása

Késői citokin„release”

DC érés

SzenzorosVizuálisA ditó ik Cholinerg antiAuditórikusIzérzőSzagló

Cholinerg anti-inflammatórikus

szabályozás T sejt érés

Motoros

Integrated medicine

Clinical PracticeClinical Practice

Graves' Ophthalmopathy

Luigi Bartalena, M.D., and Maria Laura Tanda, M.D.

N Engl J MedVolume 360(10):994-1001

March 5 2009March 5, 2009

Graves’ orbitopathyGraves’ orbitopathyp yp y

9th C f E9th C f E9th Congress of European 9th Congress of European Endocrine SocietyEndocrine Society

Csaba BalázsCsaba BalázsDepartment of Endocrinology of St’John Department of Endocrinology of St’John

Hospital, Budapest, HungaryHospital, Budapest, Hungary

„Endokrin ophthalmopathia”„Endokrin ophthalmopathia hogyan nevezzelek?

G hth l thiGraves ophthalmopathia (GO)Thyroid eye disease (TED)Thyroid eye disease (TED)Thyroid associated ophthalmopathia (TAO)p p ( )Endokrin orbitopathiaEndokrin

hth l thiophthalmopathia

A ophthalmopathia definiciójaAz ophthalmopathia definiciója:A pajzsmirigy autoimmun betegségeihez, leginkább a Basedow Graves kórhoz társulóleginkább a Basedow-Graves kórhoz társuló, gyakran progresszív szembetegség, amelyet jellemez:jellemez:

• Conjuctivitisj• Periorbitalis oedema• Proptosisp• Látászavar (homályos látás, kettőslátás)• Látásromlás, látásvesztésLátásromlás, látásvesztés

Gyulladásos („nedves”) stádiumban lévő y („ )orbitopahia (Balázs Cs et al, 2006)

Hegesedést, látásromlást és kettőslátást mutatóHegesedést, látásromlást és kettőslátást mutató orbitopathia

Pretibialis myxoedema

Ophthalmopathia epidemiológiájap p p g jWiersinga W., Bartalena L. 2009)

Incidenciája: 13,9/év/100 000 lakos (USA)Nőkb 16/100 000/éNőkben 16/100 000/évFérfiakban 2,8/100 000/év

A Basedow kóros betegek közel 50%-ban subklinikus formában van jelen

A betegek 5% ban alakul ki súlyos infiltratív formaA betegek 5%-ban alakul ki súlyos infiltratív formaÉletkor : két maximum

20 30 év20-30 év45-65 év

Az ophthalmopathia megjelenésének formái:Lokalizációja lehet:

Bilaterális (85-90%)Bilaterális (85-90%)Unilaterális (10-15%)

Nemi arány: nőknél 9 3 szor gyakoribbNemi arány: nőknél 9,3 – szor gyakoribbA hyperthyreosishoz való viszonya:

ő i (1 20%)Megelőzi (15-20%)Egyidejüleg lép fel (45-50%)Követi (20-30%)

IgG típusú autoantitestek kötődése aIgG típusú autoantitestek kötődése a szemizomszövethez (perimíziumhoz és endomíziumhoz)(Balázs

Cs et al, 2002)

Indirekt jelölés, szekunder antitest anti-humán IgG peroxidáz jelzett,kromogén: aminoetil-karbomazolkarbomazol, magfestés:hematoxilin-eozin (nagyítás 1250x).

I A tí ú t tit t k kötődé iIgA típusú autoantitestek kötődése a szemizom-rostokhoz (keresztmetszet)(Balázs Cs et al, 2002).

Streptavidin-immunogold indirekt jelölés, a szekunder antitest anti-humán IgA F(ab)2,k é ü t (I ) ikromogén: ezüst (I ) -ion, magfestés hematoxilin-eozin (nagyítás 1250x)

A szemtünetek miért társulnakA szemtünetek miért társulnak döntően a Basedow-Graves kórhoz?

Van-e közös autoantigén a pajzsmirigy és a retrobulbaris szövetekben?

TSH receptor expressziója aTSH receptor expressziója a pajzsmirigyben és az izmokban (Balázs et al, 2006)

pajzsmirigy külső szemizom

szívizom vázizom

Az ophthalmopathia pathomechanizmusaAz ophthalmopathia pathomechanizmusa

TSH-R elleni fibroblastokantitest

B lymphocyta

fibroblastok

Citokinek(TNF )

GAG(TNFα)

T lymphocyta

Oedema, gyulladás Ophthalmopathia

GenetikaGenetika

HLA B8 RR: 3.8HLA B8 RR: 3.8

HLA DR3 RR: 4.8

B8-DR3 RR: 16 7B8-DR3 RR: 16.7 (ophthalmopathiára számítva) s v )CTL4: (G/G 78% ! A/A 38%)(G/G 78% !, A/A 38%)

Glükokortikoid receptor: RR: G/G allelreceptor: RR: G/G allel lényegesen kisebb!

Exogén faktorok az ophthalmopathia g p ppathomechanizmusában

Dohányzás

Radiojód kezelés

Ophthalmopathia diagnosztikájaAnamnesis: (familiaris háttér? Pajzsmirigy betegség fennállásának ideje? Van-e könnyezés?betegség fennállásának ideje? Van-e könnyezés? Van-e fényérzékenység, idegentestérzés?)Fizikális vizsgálat: (conjunctivitises jelek?Fizikális vizsgálat: (conjunctivitises jelek?, proptosis?)

é ó já á CKépalkotó eljárások: UH, CT, MRILaboratóriumi vizsgálatok

Képalkotó eljárások (CT, MRI)p j ( , )

CT f l ét l t di li é l t liCT felvétel: a m. rectus medialis és lateralis megnagyobbodását mutatja

Laboratóriumi vizsgálatokImmunológiai vizsgálatok:

TSH-R elleni antitestek!Gyulladásos markerek (TNF-alpha, IL-6, sIL-6R)y ( p , , )

Hormonok: TSH, FT3, FT4, Prolactin(az aktuális hormonális státusz nem perdöntő a szemtünetek alakulásában, de cél az ,euthyreosis!)

Az orbitopathia súlyosságát jelző aktivitási index.1 pont, ha a jelenség megfigyelhető az alábbiak közül, az összeg: clinical activity score= CAS (Wiersinga et al, 2004)

Fájdalom a szem mozgatásakorRetrobulbaris feszítő érzésHyperaemia a conjunctivánHyperaemia a szemhéjakonSzemhéjak oedemájaPeriorbitalis oedemaChemosis Proptosis (fokozódó, 2 mm vagy több 1-3 hó alatt)Látá él é lá (1 3 hó b lül)Látásélesség romlása (1-3 hónapon belül)Szemmozgások akadályozottsága 1-3 hónapon belül

Az endokrin orbitopathia aktivitása és súlyossága közötti időbeli eltéréssúlyossága közötti időbeli eltérés

Betegségaktivitása

Betegség súlyossága

idő

Ophthalmopathia kezelésének módjai:Ophthalmopathia kezelésének módjai:

Szteroid kezelésOrális : (hatékonysága 25-30%, Wiersinga W. 1999)

Intravénás nagy dózisú, pulzatív metilprednisolon (összdózis 10-12 g (hatékonyság 75- 80%, Bartalena 2009))

Retrobulbaris irradiáció: 20 Gy összdózisban (hatékonyság 60-65%, Wiersinga W., 2007)A szteroid és a retrobulbaris irradiáció kombinálása (hatékonyság 80-85%,

)Wiersina et al.2008)Nagy dózisú immunglobulin kezelésOctreotid kezelés (előzetes OctreoScan előtt, Krassas 2004)TNF alpha szint csökkentése (Pentoxiphyllin Balázs Cs et al 2005) Biológiai kezelésTNF-alpha szint csökkentése (Pentoxiphyllin, Balázs Cs et al.. 2005), Biológiai kezelés (Remicade, Rituximab Smith et al, 2008)

Az endokrin ophthalmopathia j lájavulása

Az endokrin ophthalmopathiaAz endokrin ophthalmopathia megelőzésének szintjei:

El ődl ióElsődleges prevenció: (ophthalmopathia nincs)Dohányzás abbahagyásaG ik i há é i á á (f ili i ?)Genetikai háttér tisztázása (familiaritas?)

Másodlagos prevenció: (csak jelzett tünetek)Dohányzás abbahagyásaThyreosztatikus kezelésÓÓvatosság a radiojód terápia indikációjában

Harmadlagos prevenció: jellemző tünetekKerülni mind a hyper-, mind a hypothyreosistDohányzás abbahagyása (passzív dohányzás kerülése!!!)Helyi kezelés (pentoxifyllin?)

Napjaink aktuális feladatai:Napjaink aktuális feladatai:

Centrumok kialakítása: (megfelelő személyi ( g yés strukturális háttérrel) („ team munka” megszervezése”)Kutatói bázisok integrálásaOktatás (graduális és posztgraduális)Oktatás (graduális és posztgraduális)Gondozási hálózat kiépítése (integrálása)ÉÉletminőség: az életminőségre vonatkozó nemzetközi paraméterek alkalmazásaBeteg klubok megszervezése („TED Clubs”)

Együttműködések a diagnosztikában, gy g ,kezelésben és gondozásban:

• Beteg• Endokrinológus• Endokrinológus• Szemész• Radiológus• Háziorvos