SE Krlettani Intzet Hgyes Endre tanulmnyi verseny

A heparin induklta thrombocytopenia (Patogenezis s klinikai vonatkozsok)

Jelige: TAFI

2010. prilis 30.

Tartalomjegyzk

Bevezets Trtneti ttekints Pathogenezis 3 Elforduls, gyakorisg Klinikai tnetek Diagnosztika Terpis lehetsgek sszegzs Irodalomjegyzk

3 3

6 7 9 11 14 14

2

Bevezets Dolgozatom tmja a heparin induklta thrombocytopenia (HIT) klnleges krkp, mely egy paradox folyamatot jelent: a vralvadst gtl heparin hatsra thrombosis, illetve egyb ksbb trgyalt tnetek jelentkeznek. A heparin az egyik legsikeresebb vralvadst gtl gygyszer, szles krben alkalmazzk, ppen ezrt a viszonylag kis szzalkban elfordul HIT is nagy jelentsggel br a klinikus szmra. Dolgozatomban a krkp krlettani, diagnosztikai s terpis vonatkozsait trgyalom. A tma kifejtsben a sejtszint megkzeltst kveten a tnettani kritriumokat s labordiagnosztikai mdszereket, legvgl pedig a terpis lehetsgeket mutatom be. Trtneti ttekints A heparin felfedezse a XX. szzad elejre tehet, alkalmazsa ezutn szles krben elterjedtt vlt, hiszen monitorozsa nem tkzik nehzsgekbe az aktivlt parcilis thromboplastin idvel (aPTT) [1]. A heparin viszonylag olcsn elllthat, s a hatsa felfggeszthet (antagonizlhat) [1]. Esetleges prokoagulns hatsa csak a huszadik szzad kzepn kerlt a figyelem kzppontjba, az els tanulmnyok 1957-ben jelentek meg [2]. Ezekben az esetekben azonban a thrombocytaszmot mg nem hatroztk meg, hiszen az csak ksbb vlt a rutin diagnosztikai eszkzk egyikv. 1973-ban Silver, Rhodes s Dixon rtk le a HIT fbb tulajdonsgait. [3] A nvekv megakariocyta szm, a thrombocytopenia, s a kimutathat antitestek a krkp immunolgiai htterre utaltak. Ezek ellenre a HIT immunolgiai httere sokig vitatott maradt, de Green s mtsai. lertk, hogy a heparin nem nmagban kt a vrlemezkkhez, hanem kofaktorra van szksge. Mindezen felfedezsek tjn alakult ki a HIT-rl alkotott mai klinikai s laboratriumi kp, amelynek klnbz vonatkozsait a kvetkezkben kvnom bemutatni. Pathogenezis A heparin a mr emltett elnyk miatt a mai napig szles krben alkalmazott vralvadsgtl gygyszer, akutan jl alkalmazhat, m

3

mellkhatsai miatt (HIT, vrzsek, osteopenia) lland monitorozst ignyel (aPTT). A mellkhatsok cskkentse miatt egyre elterjedtebb vlik a klinikai gyakorlatban az alacsony mlsly heparin (LMWH) alkalmazsa, ez monitorozst sem ignyel [5]. Terpisan kihasznlt hatsa az antithrombin thrombin komplex kialakulsnak katalizlsa, mely sorn a mr ltrejtt komplexrl azonnal disszocilva tovbbi komplexek kialakulst segti el, ennek is tulajdonthat j hatsfoka [6]. A HIT patomechanizmusnak hipotzise a kvetkezkn alapszik: IgG antitestek termeldnek, alkotott melyek komplext a thrombocyta fel, faktor Fc 4 (PF4) polianionokkal ismerik majd receptoron

keresztl aktivljk a vrlemezkket. [7] IgA s IgM anitestek jelenlte jelenleg is vita trgyt kpezi [8]. A PF4 egy pozitv tltssel rendelkez, 70 aminosavbl ll kemokin, mely a CXC alcsald tagja [7]. Megakarocytkban termeldik, a thrombocytkban az -granulumokban troldik, tetramert kpezve, mely kondroitinszulftot kt [9, 10, 11, 12]. A thrombocyta aktivci sorn, a PF4 felszabadul a granulumokbl, disszocil a kondroitin-szulftrl, s ms, anionosabb glkz-aminogliknokhoz (GAG) kt, ilyen pl. a heparn-szulft [7]. gy a PF4-nek speiclis receptora az eddigi kutatsok alapjn nincs, a sejtfelsznhez ktve fejti ki hatst, amelyek kz tartozik az angiogenesis elsegtse [13], immunvlaszban betlttt szerep [14], a thrombosisban jtszott szerepe [15], s a megakaryopoiesisben is szerepet jtszik [16]. rdekes tny, hogy a PF4 a T-sejtek alcsaldjait ellenttes mdon szablyozza [14], s az is kimutatsra kerlt, hogy a HIT-antitestek termelse T-sejt fgg folyamat [23]. Napjaink hipotzise az, hogy a PF4 - fiziolgisan a sejtek felsznn lv glkzamino-gliknokhoz val ktskor legalbb kt anigenitssal br epitp jn ltre [17, 18, 19]. Ez a tny megmagyarzza, hogy nmely egszsges emberek vrbl mirt mutathatk ki PF4/ heparin antitestek [20] (s hogy mirt fejldhet ki olyan gyorsan az IgG kzvettett immunvlasz HIT esetn). Ebbe a rendszerbe avatkozunk bele, amikor heparint adunk a betegnek. A heparin anionosabb jelleggel br, mint a sejtek felsznn lv GAG-ok, gy mintegy leszortja azokat a PF4-rl, ezltal jn ltre a PF4/heparin-komplex [21]. Ezen komplexek kzl a legnagyobb immunogenitssal a leginkbb pozitv tltssel brk rendelkeznek [22, 23], azonban a neutrlis ssztlts PF4/heparin-komplexek kpesek makromolekulris komplexek ltrehozsra, valsznstheten gy jnnek ltre a

4

legkompaktabb tetramerek, melyek ellen a HIT antitestek hatnak, s gy hozzk ltre a thrombocyta aktivcit [24, 25]. A heparin vralvadst gtl hatsa a komplex ltrejttekor megsznik/cskken, a molekula neutralizldik. A protrombotikus hats ltrejttrt a HIT-antitest/P4/heparin komplex vrlemezkkhez, endothelhez, valamint monocytkhoz val ktdse felels. A thrombocytkon az IgG Fc rgija s a FcRIIa (CD32) kt egymssal, ezltal aktivldik a vrlemezke [7]. Az endothelen [26], illetve a monocytkon [27][28] is a szveti faktor (TF) kifejezdst serkenti a hrmas komplex, mely szintn prokoagulns hatst biztost. A komplexek ezen kvl elsegtik a thrombocytk kitapadst az rfalhoz [26]. 1. bra A HIT patogenezise (magyarzatot lsd a szvegben):

5

Greinacher A, Warkentin TE. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia: an overview. In: Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia, 3rd ed. New York: Marcel Dekker, Inc., 2004:335-370 nyomn.

Br a pathogenezis nagyrszt tisztzottnak tnik, a hajlamost tnyezk, illetve a pontos immunolgiai szksgszersge a HIT-nek nem ismert. Ennek tanbizonysga az az ismert tny, hogy a HIT-et elszenvedett betegekben, akiknl a PF4/heparin ellenes antitestek mr eltntek a vrbl, a heparin ismtelt alkalmazsa nem vezet jbl HIT-hez, nem alakulnak kis ismtelten antitestek [40, 66]. A jelenlegi elgondols szerint a heparin akr hosszan is alkalmazhat, a HIT kialakulsa utni 3-4. hnapban. 2. bra Thrombocyta aktivciAz A-val jelzett brn egy nyugv thrombocytt ltunk, mg a B brn egy HITben aktivlt thrombocytt, melyen megfigyelhet a diszkoid alak megsznse, pseudopodiumok jelenlte, s a nyllal jelzett mikropartikulumok.

Megjelent: Hughes M, Hayward CP, Warkentin TE, Horsewood P, Chorneyko KA, Kelton JG. Morphological analysis of microparticle generation in heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2000; 96:188-194.

Elforduls, gyakorisg A HIT manifesztcija minden heparinnal kezelt beteg esetben kockzati tnyezt jelent, azonban vannak erre hajlamost tnyezk, ezeket tekintem t a kvetkezkben. A klnbz betegcsoportok esetn az elforduls eltr. A legmagasabb gyakorisg a sebszi beavatkozson tesetteknl tapasztalhat, a belgygyszati krkpekhez trsultan ritkbban, mg a ngygyszati esetekben a legritkbb a HIT [29]. Egy msik fontos tnyez, az alkalmazott heparin milyensge, ez az eltr szerkezet miatt jobban/kevsb ktdhet a PF4-hez, a fentebb emltettek alapjn. A legrosszabb a nem frakcionlt (UFH) marhbl szrmaz heparin, a serts UFH ennl jobb, mg a legkevsb a serts LMWH vezet HIT kialakulshoz [29]. Termszetesen a heparin alkalmazsnak hosszsga is meghatroz, a kockzat az tdik napon megn, s a 10-14. nap kztt a legmagasabb [30]. 1. tblzat A HIT gyakorisga 6

Gyakorisg: 5% 2-3% 1% 0,1-0,5 % ~ 0% Klinikai tnetek

Betegcsoport: ortopd sebszeti mtten tesettek, kt hetes heparin terpia [31, 32] szvsebszeti beavatkozs utn min. 1 htig heparin terpia [33] mlyvns trombzis miatt kezeltek [30, 34] posztoperatv heparinos kezels [30, 34] tbb hten t tart heparin kezels terhessgben [35, 36]

A HIT diagnzisnak fellltsa nagyon fontos feladat a klinikus szmra, hiszen az a heparinterpia azonnali megvltoztatst ignyli. A PF4/heparin elleni antitestek kimutatsa kizrlagosan nem vezet diagnzishoz, hiszen a fentiekben emltettek alapjn ezek egszsges emberek szrumban is jelen lehetnek. Ezrt nagyon fontos, hogy a klinikus tisztban legyen a HIT lehetsges tneteivel, hisz a diagnzis ezek segtsgvel llthat fel. gy ebben a dolgozatban is, elszr sszefoglalom a tneteket, majd csak ezek utn trek ki a krkp. diagnosztikai aspektusra A HIT tnetei eltr idpontokban jelentkezhetnek a heparin expozcihoz viszonytva, a leggyakoribb a mr emltett 5-10/14. nap kzti idszak, ez az n. typical onset HIT. Azokban a betegekben, akik mr eleve anti PF4/heparin antitestekkel rendelkeznek, a heparin beadsa utn mr pr rval jelentkezhetnek a tnetek, ezt a formt rapid-onset HIT-nek nevezzk [40]. Ritka, de lert eset, hogy a tnetek a heparinterpia lelltsa utn tbb nappal jelentkeznek, ez a delayed-onset HIT; ilyenkor a PF4/heparinantitestek olyannyira agresszvek, hogy in vitro, heparin adsa nlkl is bekvetkezik a thrombocyta-aktivci [41, 42]. A krkp nevbl addan logikusan arra kvetkeztetnnk, hogy a HIT legfontosabb, s legnyilvnvalbb tnete a thrombocytopenia. Ez azonban csak rszben igaz, a thrombocytaszm valban cskken HIT-ben, m ez nem mindig jelent egyben thrombocytopenit is [7]. A thrombocytaszm fiziolgisan 150-400 G/L [37]. HIT esetn a cskkens mrtke eltr lehet, nagyon fontos azonban, hogy thrombocytopenia esetn zrjuk ki ms gygyszerhatsok lehetsgt, pl. kininszrmazkok, ez az egyb klinikai tnetek figyelembe vtelvel nem jelent komoly differencildiagnosztikai problmt [29]. Az esetek nagy rszben tnyleges thrombocytopenia ll fenn: 30-100 G/l a thrombocytaszm [38].

7

Slyos esetekben ez a szm 20G/l al eshet, ilyenkor ltalban ms gygyszer ll a jelensg htterben, a HIT mellett [39].

3. bra

A HIT-es betegekben tallhat minimum thrombocytaszmok

A HIT-es betegekben tallhat thrombocytaszmok gyakorisga, s az ehhez kapcsold thrombosisos esemnyek, magyarzatot lsd a szvegben.Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management. Br J Haematol 2003;116:535-555 alapjn

A diagram demonstrlja a mr elmondottakat a thrombocytaszmmal kapcsolatban, illetve tovbbvezet a kvetkez tnethez, a thrombosishajlamhoz. Sok betegben egyltaln nem alakul ki thrombosis. A leggyakoribb a vns thrombosis elfordulsa, ezen csoport tovbb oszthat tovbbi alcsoportokra, a leggyakoribbak ezek kzl [32, 44-47]: mlyvns thrombosis (50%) pulmonaris embolisatio (25%)

8

-

vgtag gangrna (syncumar kezelshez kapcsoldan, mlyvns thrombosisban szenvedk estn) (10%)

Az artris thrombosisok szma jval alacsonyabb a vnsoknl, ezek leggyakrabban a vgtagokra lokalizldnak, de az agyat is rinthetik, illetve myocardialis infarctust is okozhatnak. Egy ritka, s szokatlan kvetkezmny lehet a mellkvese-elgtelensg, mely annak infarctusa kapcsn jn ltre [48, 49]. Egyb szvdmnyknt mg meg kell emlteni a disszeminlt intravaszkulris koagulopathit (DIC), mely a vgtagok vns pangsa sorn alakul kis, ritkn, m slyos szvdmny lehet [50]. Kialakulhatnak brelvltozsok a subcutan heparin beadst kveten [51], ezeket az eseteket nem lehet elklnteni a thromobocytopenia kvetkeztben kialakult brlziktl. Ezek lehetnek fjdalmas, vrs plakkok, illetve nylt brnecrosis formjban is megjelenhetnek [51]. A HIT egytt jrhat szisztms tnetekkel is, ezek kz tartozik a brpr, tachycardia, hipertensio, dyspnoe, tachypnoe, slyos esetben lgzslells, vagy asystolia [40]. Nehz megllaptani, hogy az esetek mekkora hnyada vezet hallhoz - kezels nlkl 15-25 %-ra becslik -, mert sokszor a ksr alapbetegsg okozza a beteg hallt [80, 81]. 4. bra 67 ves nbeteg erythematosus brlzija

Albert Tiu, Jia-Min Pang, Richard Martin, Neil Officer: Allergic reactions to enoxaparin and heparin: a case report and review of the literature Journal of the New Zealand Medical Association, 22-October2004, Vol 117 No 1204

Diagnosztika Az eddig trgyaltak alapjn ltszik, hogy a HIT diagnzisnak fellltsa nagyon fontos, mert az alternatv kezelst azonnal meg kell kezdeni, mihelyst HIT-re gyanakszik a klinikus. A klinikai jelek s a HIT antitestek egyttes jelenlte szksges ahhoz, hogy biztosan kimondhassuk a HIT diagnzist, de ha a HIT mint lehetsges krkp felvetdik, az egyb

9

antikoagulnsok alkalmazsa szksges. Azonban ez sem megolds, mert a klinikailag HITgyans eseteknek csak 10%-a bizonyul valban annak [52, 53], s az alternatv terpia kltsges s veszlyes is egyben, ezekrl a ksbbiekben lesz sz. Ezrt a gyakorlatban egy n. 4T pontozsi rendszert hasznlnak, melyet az albbiakban rok le. 2. tblzat A 4T rendszer Felttel

Thrombocytopenia

2 pont a thrombocytaszm esse meghaladja az 50%-ot, s szmuk mlypontja 20 G/l felett van

1 pont 30-50%-os thrombocytaszmess, a mlypont 100190 G/l kzti

0 pont 30%-osnl kisebb thrombocytaszmess, vagy a mlypont 10 G/l alatti a thrombocytaszm cskkense, miutn a heparinterpit legalbb 4 napja felfggesztettk

5. s 10. nap kztt, az 5. 10. nap kztt egy nap alatt az elzhz hasonl, cskkens ideje de a 10. nap utn nem egyrtelm az onset tpus vagy rgi (30100 napja) heparin kitettsg hatsra 1 nap alatt kialakul thrombocytaszmess bizonytottan (j) progresszv/visszatr Thrombosis, egyb thrombosis, brthrombosis, tnet necrosis (heparin erythematosus beads helyn), brlzi, akut szisztms nem bizonytott tnetek heparin thrombosis adsa utn Egyb okok a nem gyanthat lehetsges

Thrombocytaszm

nincs

biztos egyb ok

Thrombocytopenira/a klinikus megtlse szerint/Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management.Br J Haematol 2003; 121:535555 alapjn.

A fenti tblzat alapjn kiszmthat az adott beteg pontszma, s gy a valsznsg arra, hogy HIT-ben szenved, kt betegcsoport vizsglatval [54, 55]; 03 alacsony: ez 99%-os valsznsggel tnyleg nem jelent HIT-et, 10

teht ez a tartomny a krkp kizrsra megfelel 45 68 mrskelt magas

A 4T s az immunoassay-s vizsglat tvzsvel a mrskelt kockzat betegek esetben, ha a teszt negatv, gy a HIT valsznsge minimlisra cskken [56]. Ez a mdszer azonban mg tovbbi klinikai megerstsre vr. Hasonlkppen az is krdses, hogy a kizrlag klinikai tnetek alapjn lehetsges-e a HIT diagnzisnak fellltsa, ugyanis az eddigi tanulmnyok eltr eredmnyeket hoztak a 4T-vizsglat s a PF4/heparin-ellenes antitestek jelenltnek kapcsolatt illeten [54, 55]. A klinikai tnetek felismersn kvl nem elhanyagolhat a HIT antitestek kimutatsa a labordiagnosztika eszkzeivel. Itt kt f mdszert klnthetnk el: a funkcionlis aktivcis assay vizsglatot, illetve az immunoassay-k csoportjt. A funkcionlis vizsglat sorn az antitestek vrlemezkeaggregcit kpz tulajdonsgt detektljuk, donor thrombocytkkal, ez aggregomterrel kivitelezhet [57]. A vizsglat htrnya, hogy nem elg specifikus, de ezen lehet segteni a vrlemezkket elzetes apyrase enzimes preparlsval [58]. Az apyrase enzim egy plazma Ca2+-fgg kataliztor, mely az ATP hidrolzist segti el [59]. Ezzel a mdszerrel majdnem elrhet a 100%-os biztonsggal val megllapts, ez lehet egyszer a HIT gold standard diagnzisa, de sok a hibalehetsg, s kevs laboratriumi tapasztalat ll rendelkezsre ezzel kapcsolatban [7, 60]. Tovbbi problma, hogy srgssgi teszt ezzel a mdszerrel nem vgezhet, illetve felttelezhet, hogy nem minden HIT eredmnyez pozitv eredmnyt [7]. A msik lehetsg az immunoassay-s vizsglat, ebbl tbb tpus is rendelkezsre ll, ezek mind ELISA-k (enzime liked immunosorbent assay). Ezek a tesztek az IgA s IgM antitestek detektlsra is alkalmasak az IgG mellett, de a specificitsuk alacsony [7]. Tovbbi problmt okozhat, ha a HIT antitestek a PF4-hez kapcsolt egyb antignek ellen termeldnek (pl. Il-8), ez fals negatv prbt eredmnyez [61, 62]. sszessgben elmondhat, hogy a klinikai manifesztcik sokflesge s a laboratriumi tesztek bizonytalansga/nehezen kivitelezhetsge prbra teszi a klinikust a diagnzis fellltsa sorn. Terpis lehetsgek

11

Mint arra mr a tnetek trgyalsa sorn is felhvtam a figyelmet, HIT gyanja esetn a heparinkezelst fel kell fggeszteni, s ms antikoagulns szerek alkalmazst kell megkezdeni. Ez nagyon fontos, hisz antikoagulls hinyban a prothrombotikus llapotban lv betegben gyorsan thrombosisok alakulhatnak ki. Ezen rszben dolgozatomnak az alternatv antikoagulnsok tekintem t, ezek kzl is klns figyelmet szentelve a lepirudinnak. A heparin helyettestsre hasznlt ksztmnyek kt f csoportba sorolhatk. Az egyik csoportot alkotjk a direkt thrombin inhibitorok (DTI), a msikba pedig X-es faktort gtl anyagok tartoznak. Mindkt tpusnak megvannak az elnyei s htrnyai, st egy csoporton bell is nagyon eltr hats gygyszereket tallhatunk. A szubsztitcis terpia addig javallott, amg a thrombocytaszm nem emelkedik vissza a normlis tartomnyba. Ksbb a pathogenezisnl trgyaltak alapjn a terpia ismt folytatdhat heparinnal. Az els csoportba teht a DTI-k tartoznak. Ezek rekombinns hirudinszrmazkok. A hirudin egy kb. 7 kDa molekulatmeg fehrje, mely nagy specificitssal s gyorsasggal inaktivlja a thrombint [6]. Hatsuk sorn a DTI-k is ers, nem kovalens ktssel gtoljk a thrombint [67-70]. A legfontosabb vegylet a DTI-k kzt a lepirudin (Refludan), mely egy 65 aminosavbl ll deszulfatlt hirudinszrmazk. Hatst a C-terminlis rgijnak a thrombin fibrinognkt helyhez ktve, mg az N-terminlisnak az apolris rszhez ktve fejti ki, ezltal a thrombin elveszti katalitikus aktivitst [29]. Monitorozsa az aPTT segtsgvel trtnik, csak gy, mint a heparin esetben. Ez azonban nem mutat lineris sszefggst a lepirudin koncentrcival [72]. Az ekarin az Echis Carinatus viperafaj mrgnek egyik alkoteleme - alvadsi id (ECT) viszont igen, ez a msik monitorozsi mdszer a lepirudin esetben [72]. Eliminlsa a vrbl a vesn keresztl trtnik, ezrt vesebetegekben alkalmazsa kerlend. Flletideje egy-msfl ra [7]. Alkalmazsa anafilaxis sokkot vlthat ki, gy intravns bolusokban nem adhat. Antitesttermels lphet fel ellene (antihirudin antitestek), amely rdekes mdon a flletid meghosszabbtst eredmnyezi. Ez terpisan kihasznlhat; kisebb dzis is elegend ugyanazon hats elrshez. Az antitestek valsznleg a renalis clearence-t cskkentik a lepirudinra nzve [71], viszont egyb klinikai hatsuk nincs [68]. A legnagyobb problma a lepirudin alkalmazsa sorn a vrzsek kialakulsa, a HIT-es pciensek mintegy egy tizedben slyos haemorrhagia alakul ki a gygyszer hatsra [73,74]. Szintn gondot jelent a klinikumban, hogy a lepirudin antagonizlsra jelenleg nem ismernk egyetlen hatsos szert sem [29]. 12

Az argatroban (Novastan) ugyancsak egy DIT, de felttelezhet, hogy X-es faktor ellenes hatsa is van [75]. A terpia kvetsre itt is az aPTT-t hasznljuk. A lepirudinnal ellenttben, az argatroban esetben a metabolizmus fknt a mjban trtnik, gy veseelgtelensgben ezt hasznljuk a lepirudin helyett. Htrnya, hogy befolysolja az INR-t, ezltal megnehezti a kumarinszrmazkok monitorozst [29]. A X-es faktor ellen hat szerek kzl a legelterjedtebb a ntrium-danaparoid (Orgaran), mely nem ms, mint antikoagulns hats glkzaminogliknok keverke, mely tbbek kzt heparn-szulftot, s dermatn-szulftot tartalmaz [76, 77]. Ennek kapcsn in vitro keresztreakci alakulhat ki a HIT-antitestekkel, in vivo azonban ennek nincs jelentsge [78]. Monitorozsa nem szksges, mert a beadott mennyisg hatsa jl kiszmthat, a kvets fknt emprin alapszik [29]. Veseelgtelensg esetn az elbbiek mdosulnak, a danaparoid felhalmozdhat, gy a monitorozs szksges lehet. A danaparoid ellen sem rendelkeznk antagonista szerrel. Fontos tulajdonsga, hogy hossz flletidvel br (kb. egy nap), ezltal tmenetet lehet teremteni a danaparoid s a kumarinszrmazkok terpis alkalmazsa kzt, s az tfeds nem nveli a vns vgtag gangraena kialakulsnak eslyt (lsd ksbb) [29]. Vgl meg kell emlteni a fondaparinuxot (Arixtra), ami egy szintetikus pentaszacharid vegylet, melynek szerkezete hasonlt a heparinhoz. ppen ezrt, ez szintn induklhatja HIT-antitestek kpzdst, ilyenkor azonban csak nagyon ritka esetben jn ltre HIT [79], mivela fondaparinux nem kpez nagy komplexeket a PF4-gyel, (lsd pathogenezis heparin/PF4) gy nem kvetkezik be a thrombocyta aktivci. Sajnos a vegylet alkalmazsnak htrnya ebben az esetben is az antagonista hinya, s br az akutan kialakul HIT terpijra megfelel lehetne, a hossz flletid miatt lehetetlenn teszi a sebszi beavatkozsokat. Fontos, hogy fondaparinux alkalmazsa esetn HIT-tl fggetlen esetekben akr ne adjunk a betegnek heparint, vagy LMWH-t, mert az antitestek jelenlte miatt iatrogn HIT-et okozhatunk ezzel. Fontos szlni a K-vitamin antagonistkrl a HIT esetben. A K-vitamin antagonistk a mjban az epoxid-reduktzt gtoljk, gy nem trtnik Gla-domn szintzis, mely a szmos vralvadsi faktor alkotja [6]. Alkalmazsuk HIT esetn kerlend, mert gyakran jrnak n. vns vgtag gangraenval, mely microvascularis thrombosis kvetkezmnye. Az antagonistk adst kumarinszrmazkok a thrombocytaszm helyrellsa utn kell

13

elkezdeni. Szksges a terpia ezen formja is, 2-3 hnapig a HIT-es epizd utn, ill. kialakult thrombosis esetn legalbb 6 hnapig [7, 63]. 5. bra Warfarin kivltotta vns vgtag gangraena, HIT sorn

Forrs: Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, et al. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 1997;127:804-812

sszegzs Dolgozatomban ksrletet tettem arra, hogy sszegezzem az adatokat, amelyeket ezzel a klns krkppel kapcsolatban ismernk. Mr az e tmban nagyon gazdag publikcik olvassa sorn vilgoss vlt, hogy ezen krkp krlettana, pathogenezise s klinikuma szmos - taln csak ltszlagos ellentmondst rejt magban, s mind a krfolyamat, mind pedig a klinikai terpia tovbbi kutatsokat, vizsglatokat ignyel. A pathogenezis mechanizmusa nagyrszt ismert, de az okok, esetleges rizikfaktorok, genetikailag hajlamost tnyezk nem feltrtak. Az elforduls, illetve gyakorisg megtlse bonyolult feladat, mivel a vralvadsi rendszert a klnbz krkpek, valamint iatrogn beavatkozsok komplex mdon befolysoljk. gy a HIT is eltr slyossggal, illetve gyakorisggal fordul el a klnbz betgecsoportokban. A HIT azrt is rdekes krkp, mert megllaptsban a tnettannak s a laboratriumi diagnosztiknak is nagy szerepe van. Br mindkt vizsglati mdszer finomtsra szorul, a jelenleg kidolgozott eljrsokkal (4T-rendszer, ELISA) viszonylag j arnyban ismerhet fel a betegsg. A terpis lehetsgek hatkony alternatvt jelentenek a heparin helyettestsre, ugyanakkor slyos veszlyeket is hordoznak. Ezek kikszblse, valamint azok ms

14

krkpekben val terpis hatsnak pontosabb megismerse tovbbi feladat mind a kutatk, mind a klinikusok szmra. Irodalomjegyzk:[1] John G. Kelton and Theodore E. Warkentin Michael G. DeGroote Heparin-induced thrombocytopenia: a historical perspective School of Medicine, McMaster University, Hamilton, ON [2]Weismann RE, Tobin RW. Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy. Arch Surg. 1958;76:219-225. [3] Rhodes GR, Dixon RH, Silver D. Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations. Surg Gynecol Obstet. 1973;136:409-416. [4] Green D, Harris K, Reynolds N, Roberts M, Patterson R. Heparin immune thrombocytopenia: evidence for a heparin-platelet complex as the antigenic determinant. J Lab Clin Med. 1978;91: 167-175. [5] Haemostasis, SE Krlettani Intzet, 2008. 02. [6] dm, Dux, Farag, Fss, Machovich, Mandl, Smegi: Orvosi biokmia Szerk. dm Veronika, Medicina, Bp. 2006 [7] Lorenzo Alberio Heparin-induced thrombocytopenia: some working hypotheses on pathogenesis, diagnostic strategies and treatment Current Opinion in Hematology 2008, 15:456464 [8] Amiral J, Wolf M, Fischer AM, et al. Pathogenicity of IgA and/or IgM antibodies to heparin/PF4 complexes in patients with heparininduced thrombocytopenia. Br J Haematol 1996;92:954-959. [9] Amiral J, Bridey F, Dreyfus M, et al. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies 1992;68:95-96 generated [letter]. in heparin-induced Thromb Haemost thrombocytopenia [10] Greinacher A, Ptzsch B, Amiral J, et al. Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb Haemost 1994; 71:247-251. [11] Visentin GP, Ford SE, Scott JP, et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994;93:81-88. [12] Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE, et al. Immunoglobulin G from patients with heparininduced thrombocytopenia binds to a complex of heparin and platelet factor 4. Blood 1994;83:32323239. [13] Yamaguchi K, Ogawa K, Katsube T, et al. Platelet factor 4 gene transfection into tumor cells inhibits angiogenesis, tumor growth and metastasis. Anticancer Res 2005; 25:847851. [14] Liu CY, Battaglia M, Lee SH, et al. Platelet factor 4 differentially modulates CD4CD25 (regulatory) versus CD4CD25- (nonregulatory) T cells. J Immunol 2005; 174:26802686. [15] Eslin DE, Zhang C, Samuels KJ, et al. Transgenic mice studies demonstrate a role for platelet factor 4 in thrombosis: dissociation between anticoagulant and antithrombotic effect of heparin. Blood 2004; 104:31733180. [16] Lambert MP, Rauova L, Bailey M, et al. Platelet factor 4 is a negative autocrine in vivo regulator 1160. [17] Horsewood P, Warkentin TE, Hayward CP, Kelton JG. The epitope specificity of heparinof megakaryopoiesis: clinical and therapeutic implications. Blood 2007; 110:1153

15

induced thrombocytopenia. Br J Haematol 1996; 95:161167. [18] Ziporen L, Li ZQ, Park KS, et al. Defining an antigenic epitope on platelet factor 4 associated with heparin-induced thrombocytopenia. Blood 1998; 92:32503259. [19] Li ZQ, Liu W, Park KS, et al. Defining a second epitope for heparin-induced antibodies using thrombocytopenia/thrombosis Blood 2002; 99:12301236. [20] Arepally GM, Hursting MJ. Platelet factor 4/heparin antibody (IgG/M/A) in healthy subjects: a literature analysis of commercial immunoassay results. J Thromb Thrombolysis 2008. doi: 10.1007/s11239-008-0217-y. [21] Rauova L, Zhai L, Kowalska MA, et al. Role of platelet surface PF4 antigenic complexes in heparin-induced thrombocytopenia pathogenesis: diagnostic and therapeutic implications. Blood 2006; 107:23462353. [22] Suvarna S, Espinasse B, Qi R, et al. Determinants of PF4/heparin immunogenicity. Blood 2007; 110:42534260. [23] Suvarna S, Rauova L, McCracken EK, et al. PF4/heparin complexes are T celldependent antigens. Blood 2005; 106:929931. [24] Greinacher A, Gopinadhan M, Gunther JU, et al. Close approximation of two platelet factor 4 tetramers by charge neutralization forms the antigens recognized by HIT antibodies. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:23862393. [25] Rauova L, Poncz M, McKenzie SE, et al. Ultralarge complexes of PF4 and heparin are central to the pathogenesis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2005; 105:131138. [26] Blank M, Shoenfeld Y, Tavor S, et al. Antiplatelet factor 4/heparin antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia

provoke

direct

activation

of

microvascular

endothelial cells. Int Immunol 2002; 14:121129. [27] Pouplard C, Iochmann S, Renard B, et al. Induction of monocyte tissue factor expression by antibodies to heparin-platelet factor 4 complexes developed in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2001; 97:33003302. [28] Arepally GM, Mayer IM. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia stimulate monocytic cells to express tissue factor and secrete interleukin-8. Blood 2001; 98:1252 1254. [29] Colman, Robert W.; Clowes, Alexander W.; Goldhaber, Samuel Z.; Marder, Victor J.; George, James N.: Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition 2006 Lippincott Williams & Wilkins [30] Lee DH, Warkentin TE. Frequency of heparininduced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-induced thrombocytopenia, 3rd ed. New York: Marcel Dekker Inc, 2004:107-148. [31] Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced unfractionated thrombocytopenia heparin. N Engl in J patients Med treated with low-molecular-weight heparin or 1995;332:1330-1335. [32] Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, et al. An improved definition of immune heparin-induced thrombocytopenia in postoperative orthopedic patients. Arch Intern Med 2003;163:2518-2524. [33] Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003;76:2121-2131. [34] Girolami B, Prandoni P, Stefani PM, et al. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized medical patients treated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospective cohort study. Blood 2003;101:2955-2959.

KKO, a murine HIT-like monoclonal antibody.

16

[35] Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. BJOG 2001;108:1134-1140. [36] Fausett MB, Vogtlander M, Lee RM, et al. Heparin-induced thrombocytopenia is rare in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2001;185:148152. [37] Molnr Haemostasis s Krlettani Intzet 2010 [38] Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management. Br J Haematol 2003;121:535-555. [39] Pedersen-Bjergaard U, Andersen M, Hansen PB. Drug-induced thrombocytopenia: clinical data on 309 cases and the effect of corticosteroid therapy. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:183-189. [40] Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001; 344:12861292. [41] Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med 2001; 135:502506. [42] Rice L, Attisha WK, Drexler A, Francis JL. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 2002; 136:210215. [43] Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced unfractionated thrombocytopenia heparin. N Engl in J patients Med treated with low-molecular-weight heparin or 1995;332:1330-1335 [44] Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced unfractionated Hirsh J, et al. [45] Wallis DE, Workman DL, Lewis BE, et al. Risk factors for thrombosis in patients with immune thrombocytopenia heparin. N Engl in J patients Med treated with low-molecular-weight heparin or 1995;332:1330-1335; Warkentin TE, Roberts RS, vralvads SE

heparin-induced thrombocytopenia. J Intern Med 2002;252:149-154; [46] Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1999;106:629-635; Warkentin TE, Kelton JG. [47] A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996;101:502-507. [48] Ernest D, Fisher MM. Heparin-induced thrombocytopaenia complicated by bilateral adrenal haemorrhage. Intensive Care Med 1991; 17:238240. [49] Mongardon N, Bruneel F, Henry-Lagarrigue M, et al. Shock during heparininduced thrombocytopenia: look for adrenal insufficiency! Intensive Care Med 2007; 33:547548. [50] Warkentin TE. Clinical picture of heparininduced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-induced thrombocytopenia, 3rd ed. New York: Marcel Dekker Inc, 2004:53-106. [51] Warkentin TE. Heparin-induced skin lesions. Br J Haematol 1996;92: 494-497. [52] Juhl D, Eichler P, Lubenow N, et al. Incidence and clinical significance of anti- PF4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA class in 755 consecutive patient samples referred for diagnostic testing for heparin-induced thrombocytopenia. Eur J Haematol 2006; 76:420426. [53] Greinacher A, Juhl D, Strobel U, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study on the incidence, platelet-activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA classes. J Thromb Haemost 2007; 5:16661673. [54] Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, et al. Evaluation of pretest clinical score (4 Ts) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006; 4:759765.

17

[55] Pouplard C, Gueret P, Fouassier M, et al. Prospective evaluation of the 4Ts score and particle gel immunoassay specific to heparin/PF4 for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2007; 5:1373 1379. [56] Rodgers GM. Improving the laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 2003; 114:609610. [57] Fratantoni JC, Pollet R, Gralnick HR. Heparininduced thrombocytopenia: confirmation of diagnosis with in vitro methods. Blood 1975; 45:395 401. [58] Polgar J, Eichler P, Greinacher A, Clemetson KJ. Adenosine diphosphate (ADP) and ADP receptor play a major role in platelet activation/aggregation induced by sera from heparin-induced thrombocytopenia patients. Blood 1998; 91:549554. [59] National Library of Medicine - Medical Subject Headings 2009 MeSH MeSH Descriptor Data [60] Meyer O, Aslan T, Koster A, et al. Report of a patient with heparin-induced thrombocytopenia type II associated with IgA antibodies only. Clin Appl Thromb Hemost 2006; 12:373375. [61] Amiral J, Marfaing-Koka A, Wolf M, et al. Presence of autoantibodies to interleukin-8 or neutrophil-activating peptide-2 in patients with heparin-associated thrombocytopenia. Blood 1996;88:410-416. [62] Regnault V, de Maistre E, Carteaux JP, et al. Platelet activation induced by human antibodies to interleukin-8. Blood 2003;101:1419-1421. [63] Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126 (Suppl. 3): 311S-337S.

[64] Farner B, Eichler P, Kroll H, et al. A comparison of danaparoid and lepirudin in heparininduced thrombocytopenia. Thromb Haemost 2001;85: 950-957. [65] Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: yet another treatment paradox? Thromb Haemost 2001;85:947-949. [66] Ptzsch B, Klvekorn WP, Madlener K. Use of heparin during cardiopulmonary bypass in patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia [letter]. N Engl J Med 2000;343:515. [67] Warkentin TE. Bivalent direct thrombin inhibitors: hirudin and bivalirudin. Best Pract Res Clin Haematol 2004;17:105-125. [68] Greinacher A, Lubenow N. Recombinant hirudin in clinical practice: focus on lepirudin. Circulation 2001;103:1479-1484. [69] Greinacher A. Lepirudin for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-induced thrombocytopenia, 3rd ed. New York: Marcel Dekker Inc, 2004:397-436. [70] Greinacher A. Lepirudin: a bivalent direct thrombin inhibitor for anticoagulation therapy. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2:339-357. [71] Eichler P, Friesen H-J, Lubenow N, et al. Antihirudin antibodies in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance. Blood. 2000;96: 2373-2378. [72] Ptzsch B, Madlener K, Seelig C, et al. Monitoring of r-hirudin anticoagulation during cardiopulmonary bypass: assessment of the whole blood ecarin clotting time. Thromb Haemost. 1997;77:920 925 [73] Greinacher A, Vlpel H, Janssens U, et al. Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with the

18

immunologic type of heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation. 1999;99:73 80. [74] Greinacher A, Janssens U, Berg G, et al. Lepirudin (recombinant hirudin) for parenteral anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 1999;100:587593. [75] Warkentein TE, Greinacher A, Craven S, et al. Four direct thrombin inhibitors (DTIs) variably increase the prothrombin time: a consequence of differing therapeutic molar concentrations? [Abstract] J Thromb Haemost 2005 (in press). [76] Warkentin TE, Barkin RL. Newer strategies for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Pharmacotherapy 1999;19:181195. [77] Chong BH, Magnani HN. Danaparoid for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. In: reinacher A, ed. Heparin-induced thrombocytopenia, 3rd ed. New York: Marcel Dekker Inc, 2004:371-396. [78] Warkentin TE. Danaparoid (Orgaran) for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and thrombosis: effects on in vivo thrombin and cross-linked fibrin generation, and evaluation of the clinical significance of in vitro crossreactivity (XR) of danaparoid for HIT-IgG (abstract). Blood 1996;88(Suppl.1):626a. [79] Lubenow N, Eichler P, Lietz T, Greinacher A. Lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia - results of the third prospective study (HAT-3) and a combined analysis of HAT-1, HAT-2, and HAT-3. J Thromb Haemost 2005; 3:24282436. [80] Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SD, et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2001;103:1838-1843. [81] Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, et al. Heparin-induced thrombocytopenia with

thromboembolic complications: meta-analysis of 2 prospective trials to assess the value of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood 2000;96:846-851.

19