A heparin indukálta thrombocytopenia

  • View
    308

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of A heparin indukálta thrombocytopenia

SE Krlettani Intzet Hgyes Endre tanulmnyi verseny

A heparin induklta thrombocytopenia (Patogenezis s klinikai vonatkozsok)

Jelige: TAFI

2010. prilis 30.

Tartalomjegyzk

Bevezets Trtneti ttekints Pathogenezis 3 Elforduls, gyakorisg Klinikai tnetek Diagnosztika Terpis lehetsgek sszegzs Irodalomjegyzk

3 3

6 7 9 11 14 14

2

Bevezets Dolgozatom tmja a heparin induklta thrombocytopenia (HIT) klnleges krkp, mely egy paradox folyamatot jelent: a vralvadst gtl heparin hatsra thrombosis, illetve egyb ksbb trgyalt tnetek jelentkeznek. A heparin az egyik legsikeresebb vralvadst gtl gygyszer, szles krben alkalmazzk, ppen ezrt a viszonylag kis szzalkban elfordul HIT is nagy jelentsggel br a klinikus szmra. Dolgozatomban a krkp krlettani, diagnosztikai s terpis vonatkozsait trgyalom. A tma kifejtsben a sejtszint megkzeltst kveten a tnettani kritriumokat s labordiagnosztikai mdszereket, legvgl pedig a terpis lehetsgeket mutatom be. Trtneti ttekints A heparin felfedezse a XX. szzad elejre tehet, alkalmazsa ezutn szles krben elterjedtt vlt, hiszen monitorozsa nem tkzik nehzsgekbe az aktivlt parcilis thromboplastin idvel (aPTT) [1]. A heparin viszonylag olcsn elllthat, s a hatsa felfggeszthet (antagonizlhat) [1]. Esetleges prokoagulns hatsa csak a huszadik szzad kzepn kerlt a figyelem kzppontjba, az els tanulmnyok 1957-ben jelentek meg [2]. Ezekben az esetekben azonban a thrombocytaszmot mg nem hatroztk meg, hiszen az csak ksbb vlt a rutin diagnosztikai eszkzk egyikv. 1973-ban Silver, Rhodes s Dixon rtk le a HIT fbb tulajdonsgait. [3] A nvekv megakariocyta szm, a thrombocytopenia, s a kimutathat antitestek a krkp immunolgiai htterre utaltak. Ezek ellenre a HIT immunolgiai httere sokig vitatott maradt, de Green s mtsai. lertk, hogy a heparin nem nmagban kt a vrlemezkkhez, hanem kofaktorra van szksge. Mindezen felfedezsek tjn alakult ki a HIT-rl alkotott mai klinikai s laboratriumi kp, amelynek klnbz vonatkozsait a kvetkezkben kvnom bemutatni. Pathogenezis A heparin a mr emltett elnyk miatt a mai napig szles krben alkalmazott vralvadsgtl gygyszer, akutan jl alkalmazhat, m

3

mellkhatsai miatt (HIT, vrzsek, osteopenia) lland monitorozst ignyel (aPTT). A mellkhatsok cskkentse miatt egyre elterjedtebb vlik a klinikai gyakorlatban az alacsony mlsly heparin (LMWH) alkalmazsa, ez monitorozst sem ignyel [5]. Terpisan kihasznlt hatsa az antithrombin thrombin komplex kialakulsnak katalizlsa, mely sorn a mr ltrejtt komplexrl azonnal disszocilva tovbbi komplexek kialakulst segti el, ennek is tulajdonthat j hatsfoka [6]. A HIT patomechanizmusnak hipotzise a kvetkezkn alapszik: IgG antitestek termeldnek, alkotott melyek komplext a thrombocyta fel, faktor Fc 4 (PF4) polianionokkal ismerik majd receptoron

keresztl aktivljk a vrlemezkket. [7] IgA s IgM anitestek jelenlte jelenleg is vita trgyt kpezi [8]. A PF4 egy pozitv tltssel rendelkez, 70 aminosavbl ll kemokin, mely a CXC alcsald tagja [7]. Megakarocytkban termeldik, a thrombocytkban az -granulumokban troldik, tetramert kpezve, mely kondroitinszulftot kt [9, 10, 11, 12]. A thrombocyta aktivci sorn, a PF4 felszabadul a granulumokbl, disszocil a kondroitin-szulftrl, s ms, anionosabb glkz-aminogliknokhoz (GAG) kt, ilyen pl. a heparn-szulft [7]. gy a PF4-nek speiclis receptora az eddigi kutatsok alapjn nincs, a sejtfelsznhez ktve fejti ki hatst, amelyek kz tartozik az angiogenesis elsegtse [13], immunvlaszban betlttt szerep [14], a thrombosisban jtszott szerepe [15], s a megakaryopoiesisben is szerepet jtszik [16]. rdekes tny, hogy a PF4 a T-sejtek alcsaldjait ellenttes mdon szablyozza [14], s az is kimutatsra kerlt, hogy a HIT-antitestek termelse T-sejt fgg folyamat [23]. Napjaink hipotzise az, hogy a PF4 - fiziolgisan a sejtek felsznn lv glkzamino-gliknokhoz val ktskor legalbb kt anigenitssal br epitp jn ltre [17, 18, 19]. Ez a tny megmagyarzza, hogy nmely egszsges emberek vrbl mirt mutathatk ki PF4/ heparin antitestek [20] (s hogy mirt fejldhet ki olyan gyorsan az IgG kzvettett immunvlasz HIT esetn). Ebbe a rendszerbe avatkozunk bele, amikor heparint adunk a betegnek. A heparin anionosabb jelleggel br, mint a sejtek felsznn lv GAG-ok, gy mintegy leszortja azokat a PF4-rl, ezltal jn ltre a PF4/heparin-komplex [21]. Ezen komplexek kzl a legnagyobb immunogenitssal a leginkbb pozitv tltssel brk rendelkeznek [22, 23], azonban a neutrlis ssztlts PF4/heparin-komplexek kpesek makromolekulris komplexek ltrehozsra, valsznstheten gy jnnek ltre a

4

legkompaktabb tetramerek, melyek ellen a HIT antitestek hatnak, s gy hozzk ltre a thrombocyta aktivcit [24, 25]. A heparin vralvadst gtl hatsa a komplex ltrejttekor megsznik/cskken, a molekula neutralizldik. A protrombotikus hats ltrejttrt a HIT-antitest/P4/heparin komplex vrlemezkkhez, endothelhez, valamint monocytkhoz val ktdse felels. A thrombocytkon az IgG Fc rgija s a FcRIIa (CD32) kt egymssal, ezltal aktivldik a vrlemezke [7]. Az endothelen [26], illetve a monocytkon [27][28] is a szveti faktor (TF) kifejezdst serkenti a hrmas komplex, mely szintn prokoagulns hatst biztost. A komplexek ezen kvl elsegtik a thrombocytk kitapadst az rfalhoz [26]. 1. bra A HIT patogenezise (magyarzatot lsd a szvegben):

5

Greinacher A, Warkentin TE. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia: an overview. In: Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia, 3rd ed. New York: Marcel Dekker, Inc., 2004:335-370 nyomn.

Br a pathogenezis nagyrszt tisztzottnak tnik, a hajlamost tnyezk, illetve a pontos immunolgiai szksgszersge a HIT-nek nem ismert. Ennek tanbizonysga az az ismert tny, hogy a HIT-et elszenvedett betegekben, akiknl a PF4/heparin ellenes antitestek mr eltntek a vrbl, a heparin ismtelt alkalmazsa nem vezet jbl HIT-hez, nem alakulnak kis ismtelten antitestek [40, 66]. A jelenlegi elgondols szerint a heparin akr hosszan is alkalmazhat, a HIT kialakulsa utni 3-4. hnapban. 2. bra Thrombocyta aktivciAz A-val jelzett brn egy nyugv thrombocytt ltunk, mg a B brn egy HITben aktivlt thrombocytt, melyen megfigyelhet a diszkoid alak megsznse, pseudopodiumok jelenlte, s a nyllal jelzett mikropartikulumok.

Megjelent: Hughes M, Hayward CP, Warkentin TE, Horsewood P, Chorneyko KA, Kelton JG. Morphological analysis of microparticle generation in heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2000; 96:188-194.

Elforduls, gyakorisg A HIT manifesztcija minden heparinnal kezelt beteg esetben kockzati tnyezt jelent, azonban vannak erre hajlamost tnyezk, ezeket tekintem t a kvetkezkben. A klnbz betegcsoportok esetn az elforduls eltr. A legmagasabb gyakorisg a sebszi beavatkozson tesetteknl tapasztalhat, a belgygyszati krkpekhez trsultan ritkbban, mg a ngygyszati esetekben a legritkbb a HIT [29]. Egy msik fontos tnyez, az alkalmazott heparin milyensge, ez az eltr szerkezet miatt jobban/kevsb ktdhet a PF4-hez, a fentebb emltettek alapjn. A legrosszabb a nem frakcionlt (UFH) marhbl szrmaz heparin, a serts UFH ennl jobb, mg a legkevsb a serts LMWH vezet HIT kialakulshoz [29]. Termszetesen a heparin alkalmazsnak hosszsga is meghatroz, a kockzat az tdik napon megn, s a 10-14. nap kztt a legmagasabb [30]. 1. tblzat A HIT gyakorisga 6

Gyakorisg: 5% 2-3% 1% 0,1-0,5 % ~ 0% Klinikai tnetek

Betegcsoport: ortopd sebszeti mtten tesettek, kt hetes heparin terpia [31, 32] szvsebszeti beavatkozs utn min. 1 htig heparin terpia [33] mlyvns trombzis miatt kezeltek [30, 34] posztoperatv heparinos kezels [30, 34] tbb hten t tart heparin kezels terhessgben [35, 36]

A HIT diagnzisnak fellltsa nagyon fontos feladat a klinikus szmra, hiszen az a heparinterpia azonnali megvltoztatst ignyli. A PF4/heparin elleni antitestek kimutatsa kizrlagosan nem vezet diagnzishoz, hiszen a fentiekben emltettek alapjn ezek egszsges emberek szrumban is jelen lehetnek. Ezrt nagyon fontos, hogy a klinikus tisztban legyen a HIT lehetsges tneteivel, hisz a diagnzis ezek segtsgvel llthat fel. gy ebben a dolgozatban is, elszr sszefoglalom a tneteket, majd csak ezek utn trek ki a krkp. diagnosztikai aspektusra A HIT tnetei eltr idpontokban jelentkezhetnek a heparin expozcihoz viszonytva, a leggyakoribb a mr emltett 5-10/14. nap kzti idszak, ez az n. typical onset HIT. Azokban a betegekben, akik mr eleve anti PF4/heparin antitestekkel rendelkeznek, a heparin beadsa utn mr pr rval jelentkezhetnek a tnetek, ezt a formt rapid-onset HIT-nek nevezzk [40]. Ritka, de lert eset, hogy a tnetek a heparinterpia lelltsa utn tbb nappal jelentkeznek, ez a delayed-onset HIT; ilyenkor a PF4/heparinantitestek olyannyira agresszvek, hogy in vitro, heparin adsa nlkl is bekvetkezik a thrombocyta-aktivci [41, 42]. A krkp nevbl addan logikusan arra kvetkeztetnnk, hogy a HIT legfontosabb, s legnyilvnvalbb tnete a thrombocytopenia. Ez azonban csak rszben igaz, a thrombocytaszm valban cskken HIT-ben, m ez nem mindig jelent egyben thrombocytopenit is [7]. A thrombocytaszm fiziolgisan 150-400 G/L [37]. HIT esetn a cskkens mrtke eltr lehet, nagyon fontos azonban, hogy thrombocytopenia esetn zrjuk ki ms gygyszerhatsok lehetsgt, pl. kininszrmazkok, ez az egyb klinikai tnetek figyelembe vtelvel nem jelent komoly differencildiagnosztikai problmt [29]. Az esetek nagy rszben tnyleges thrombocytopenia ll fenn: 30-100 G/l a thrombocytaszm [38].

7

Slyos esetekben ez a szm 20G/l al eshet, ilyenkor ltalban ms gygyszer ll a jelensg htterben, a HIT mellett [39].

3. bra

A HIT-es betegekben tallhat minimum thrombocytaszmok

A HIT-es betegekben tallhat thrombocytaszmok gyakorisga, s az ehhez kapcsold thrombosisos esemnyek, magyarzatot lsd a szvegben.Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management. Br J Haematol 2003;116:535-555 alapjn

A diagram demonstrlja a mr elmondottakat a thrombocytaszmmal kapcsolatban, illetve tovbbvezet a kvetkez tnethez, a thrombosishajlamhoz. Sok betegben egyltaln nem alakul ki thrombosis. A legg

Search related