Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
A progresszió megállításának jelentősége és lehetőségei rheumatoid arthritisben: a T2T stratégia aktuális vonatkozásai
Polgár Anna Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet
„Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén”
2016. április 14-15.
Az előadás az AbbVie Kft. támogatásával jött létre és az előadó saját tudományos álláspontját tükrözi. Az AbbVie nem támogatja és nem kezdeményezi az előadásban említett készítmények azok alkalmazási előírásától eltérő indikációban és módon történő alkalmazását. Ref.szám: HUHUR160110 Lezárás: 2016.04.14.
Se
verit
y (a
rbitr
ary
units
)
0
Duration of Disease (years)
5 10 15 20 25 30
Az RA progresszív betegség
Early RA Intermediate Late
Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886. Photo: Copyright © American College of Rheumatology.
Gyulladás Rokkantság Radiológiai elváltozások
© ACR
A progresszió komponensei
• az ízületi károsodás fokozódása • a rokkantság mértékének növekedése • az életminőség hanyatlása • a munkaképesség csökkenése • a kísérőbetegségek súlyosbodása
Smolen JS, Ann Rheum Dis 2010; 69: 631–7. Smolen JS, Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509.
Az ACR ajánlása: korai progressziógátlás
Kritikus ablak
„Window of opportunity”
Korai Kialakult Végső stádium
A betegség kezdete
A betegek 50–70%-ánál figyelhető meg radiológiailag detektálható ízületi károsodás, a kiindulástól számított 2 éven belül2
“Az ízületi károsodást megfékező és a funkcionális károsodást megelőző eredményes kezelés KORAI DIAGNÓZIST ÉS KORÁN
ELINDÍTOTT BETEGSÉGMÓDOSÍTÓ KEZELÉST igényel. A kezelés célja a betegség fékentartása és a remisszió elérése.
*American College of Rheumatology (ACR) = Amerikai Reumatológiai Kollégium Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines
1.Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 Update. Arthritis Rheum 2002;46:341; 2. van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995:34(suppl 2):74–78;
ACR/EULAR klasszifikációs kritériumok 2010. RA lehetséges, ha az összes pontszám > 6
Ízületi érintettség (kiv: DIP, I. CMC, I. MCP) (0 – 5) • 1 nagyízület 0 • 2 - 10 nagyízület 1 • 1 - 3 kisízület (nagyízületek kizárva) 2 • 4 - 10 kisízület (nagyízületek kizárva) 3 • > 10 ízület (legalább 1 nagyízület) 5
Szerológia (0 – 3) • Negatív RF és negatív anti-CCP 0 • Alacsony títerű pozitív RF vagy anti-CCP 2 • Magas títerű pozitív RF vagy anti-CCP 3
Tünetek fennállása (0 – 1) • < 6 hét 0 • > 6 hét 1
Akut fázis fehérjék (0 - 1) • Normál CRP és We 0 • Emelkedett CRP és We 1
Arthritis & Rheumatism 2010; 62: 2569–2581
A rheumatoid arthritis célirányos kezelésére kidolgozott első, 2010-es ajánlás algoritmusa
Aktív RA
Elsődleges cél
Alternatív cél
Remisszió Fenntartott remisszió
Alacsony
betegségaktivitás
Fenntartott alacsony
betegségaktivitás
A betegség aktivitásától függően módosítsa a terápiát
A betegség aktivitásától függően módosítsa a terápiát
Módosítsa a terápiát, ha az
állapot megszűnik
1-3 havonta összetett méréssel
értékelje a betegség aktivitását
3-6 havonta mérje fel a betegség
aktivitását
Módosítsa a terápiát, ha az
állapot megszűnik
Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631–37.
A 2013-as EULAR ajánlások a T2T legfőbb alapelveit integrálják
A gyulladás megszüntetése
Célok kitűzése, terápiás eredmények áttekintése és
megfelelő módosítása
A terápia megváltoztatása, ha nem sikerült elérni a
kitűzött célt
ABA = abatacept; ACPA = anti-citrullinált fehérje antitest; csDMARD = hagyományos, szintetikus betegségmódosító antireumatikum; LEF = leflunomid; MTX = metotrexát; SSA = szulfaszalazin; TCZ = tocilizumab TNFi = TNF-gátló
+ _
Smolen JS, és mtsai. Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509.
+ _
Fázis I MTX nem ellenjavallott
MTX ellenjavallott
RA klinikai diagnózisaa
Cél elérése 6 hónapon belüld
Cél elérése 6 hónapon belüla
Kudarc: hatásosság hiánya és/vagy toxicitás az I.
fázisban
Fázis I kudarc: → fázis II Nem Igen Folytatni
MTX, vagy csDMARD-ok
kombinációjab
Rövid távú glükokortikoid-kezelés,
kiegészítésként
SSA, vagy LEF monoterápiaként, vagy
kombinációbanc
Fázis II kudarc: → fázis III Nem Igen Folytatni
Nem
Fázis II
Biológiai gyógyszer TNFi, ABA, vagy TCZ
hozzáadása
Cél elérése 6 hónapon
belüla
Váltás másik csDMARD stratégiára: LEF, SSA, MTX
monoterápiaként, vagy kombinációbanb (lehetőleg
glükokortikoiddal, mint fent)
Kedvezőtlen prognosztikai tényezők nincsenek jelen
Kedvezőtlen prognosztikai tényezők jelen vannak
pl. RF/ACPA – különösen, ha magas a szintjük; jelentős
betegségaktivitás, korai ízületi károsodás
A 2014-es, frissített T2T ajánlások
• A 2010-es ajánlások felülvizsgálata – Szakirodalmi evidenciák áttekintése, ez alapján módosított ajánlások
megfogalmazása a korábbi szakértői vélemények sokkal erősebb bizonyítékokon alapulnak, mint 2010-ben
– Reumatológusokból, nővérekből és betegekből álló testület (>40 fő) értékelte • 4 ÁTFOGÓ ALAPELV + 10 AJÁNLÁS
– 2. alapelv: a munkaképesség fenntartása, mint cél
Smolen JS et al Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):3-15.
A T2T átfogó elvei
1. A döntések megosztása a betegekkel 2. Kezelési célok kitűzése az elérendő terápiás válaszra
vonatkozóan: a maximálisan elérhető betegség-asszociált életminőség, a funkciók, szociális és munkahelyi részvétel biztosítása
3. A gyulladás szoros kontrollja 4. T2T a betegségaktivitás szoros kontrolljával ill. a terápia
módosítása, ha nem sikerült elérni a kitűzött célt (alternatív cél: alacsony betegségaktivitás /low disease activity, LDA)
Smolen JS et al Ann Rheum Dis 2010; 69: 631–7; Smolen JS et al Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509; http://acr.peachnewmedia.com/streaming/interface-
v7.php?topic=83724&and=1&stream=1&id=3030997&semid=31645&provider=73&custid=24715
A 2010-es és 2014-es ajánlások összehasonlítása
Smolen JS, és mtsai. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):3-15.
• Komorbiditás • Munkaképesség
CCI = Charlson komorbiditási index
Kísérőbetegséggel összefüggő, súlyozott 1 éves mortalitási index Az egyes kísérő betegségek összesített pontszáma adja ki az
összpontszámot 1 : myocardialis infarctus, congestiv szívelégtelenség, perifériás
érbetegség, dementia, cerebrovascularis betegség, chr tüdőbetegség, szisztémás autoimmun kórkép, ulcusbetegség, chr májbetegség, diabetes.
2 : hemiplegia, középsúlyos vagy súlyos vesebetegség, diabetes szervkárosodással, tumor, leukemia, lymphoma.
3 : középsúlyos vagy súlyos májbetegség 6 : malignus tumor metastasissal, AIDS.
J ChronicDis. 1987;40(5):373-83.
A kísérőbetegségek a beteségaktivitástól függetlenül súlyosbítják a rokkantságot
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
2.25
2.50
Group1 Group2 Group3 Group4
HA
Q
CCI-age
Radner H, és mtsai. Ann Rheum Dis 2010; 69: 536–41.
MDA/HDA: CDAI >10 (n=126)
LDA: 2,8 <CDAI ≤10 (n=180)
Remisszió: CDAI ≤2,8 (n=74)
Group 1 Group 2 Group 3 Group 4
CCI age
1. csoport 2. csoport 3. csoport 4. csoport
CCI életkorra illesztve
HAQ
pon
tszá
m
CCI = Charlson komorbiditási index; CDAI = klinikai betegségaktivitás index
A kísérőbetegségek a terápia intenzifikálásának az
ellenjavallatát képezhetik!
• 350, a rutin klinikai gyakorlatban kezelt, rheumatoid arthritiszes beteg adatainak elemzése.
• A betegeket a következők szerint csoportosították: – Remisszió – LDA – HDA/MDA
Munkavégzés során felmért WPAI (%)
Remisszió és munkatermelékenység
Radner H, és mtsai. Arthritis Res Ther 2014; 16: R56
Csök
kent
akt
ivitá
súak
(%)
HDA = nagyfokú betegségaktivitás; MDA = mérsékelt betegségaktivitás; WPAI = munkatermelékenység és aktivitás károsodása
A T2T stratégia alkalmazása hosszú ideje fennálló RA-ban: valós körülmények között kezelt betegkohorsz
Gullick NJ, és mtsai. Rheumatology 2012; 51:759–61.
DAS28 <2,6
T2T Rutin klinikai gyakorlat
2,0
1,5
1,0
0,5
0
50
40
30
20
10
0
** * * *
** * *
Funkció
HAQ
pon
tszá
m k
özép
érté
ke
DAS2
8 <2
,6 p
onts
zám
ú be
tege
k (%
)
*p<0,05; **p<0,01
T2T = GDT, célirányos terápia;
Tudunk-e még ezen fejleszteni?
Az OPTIMA study szerint DAS28 remisszió esetén zajlik radiológiai progresszió, az ACR–EULAR remisszió esetén nem.
Kavanaugh A, és mtsai. Clinical, functional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early
rheumatoid arthritis: 26-week results from the randomised, controlled OPTIMA study. Ann Rheum Dis 2013; 72: 64–71.
Az mTSS átlagos változása a kiindulástól a 26. hétig stabil DAS28 cél- értékeket (LDA-t vagy remissziót), illetve SDAI remissziót elérőknél
remisszió LDA I
*p<0,05 DAS28 válasz vs. SDAI ≤3,3
0,47 0,36
0,67
Az m
TSS
átla
gos v
álto
zása
a k
iindu
lást
ól
0,19
-0,07 -0,08 -0,08 -0,07
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
–0,2
* *
*
ADA + MTX PBO + MTX ADA + MTX PBO + MTX DAS28 (CRP) <2,6 vagy SDAI ≤3,3 DAS28 (CRP) <3,2 vagy SDAI ≤ 11
128 n: 56 71 30 63 56 24 30
DAS28 válasz önmagában
SDAI ≤3,3 ACR–EULAR
remisszió
ADA = adalimumab; CRP = C-reaktív protein; DAS28 = betegségaktivitás 28 ízületben; LDA = csekély betegségaktivitás; mTSS = módosított Sharp-összpontszám; PBO = placebo; SDAI = egyszerűsített betegségaktivitás index
Klinikai remisszió, UH képalkotás, és tények a power Doppler (PD) eljárásról
• A képalkotó eljárások (UH, MRI) közvetlenül láthatóvá teszik a synovitist. • A PD-UH különösen érzékenyen ábrázolja az aktív gyulladást.1 • A DMARD-okkal elért remisszió során tovább súlyosbodik az ízületek
szerke-zeti károsodása.2,3 • A PD-UH vizsgálattal kimutatott elváltozások a későbbi károsodást jelzik
előre.4–6
• PD-UH vizsgálattal a klinikai remisszió ideje alatt is kimutatható aktív gyulla-dás.4,5,7,8
• Az új remissziós kritériumok kidolgozása jelentős előrelépés, azonban nem oldja meg a klinikai remisszió alatt is progrediáló szerkezeti károsodás prob-lémáját.
1. Koski JM, és mtsai. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1590–95. 2. Brown AK, és mtsai. Arthritis Rheum 2008; 58: 2958–67. 3. Molennar ET, és mtsai. Arthritis Rheum 2004; 50: 36–42. 4. Scire CA, és mtsai. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1092–7.
5. Peluso G, és mtsai. Ann Rheum Dis 2011; 70: 172–5. 6. Saleem B, és mtsai. Ann Rheum Dis 2011; 70: 792–8. 7. Brown AK, és mtsai. Arthritis Rheum 2006; 54: 3761–73. 8. Balsa A, és mtsai. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 683–90.
A bDMARD elhagyása utáni relapszus valószínűségének meghatározása
• bDMARD kezelést kapó, remisszióban lévő RA-s betegekben ultrahanggal kimutatható synovitis zajlik
• Ez előre jelezheti a biológiai th elhagyását követő relapszust
1.. Iwamoto T, és mtsai. Arthritis Care Res 2014; 66: 1576–81.
Az átfogó betegségkontroll és hatásai, az alkalmazott terápia kényelme
Átfogó betegségkontroll (CDC = Comprehensive Disease Control) összefüggései a betegek által
jelentett kimenetekkel (PRO=Patient reported outcome)
Emery et al, Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74
DE019: tartósan fennálló RA, MTX refrakter PREMIER: korai RA, MTX-naív OPTIMA: nagyon korai RA, MTX -naív
Átfogó betegségkontroll és PRO-k 26. hét
Emery P. Et al. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74
*†p<0.0001
Emery P. Et al. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74
*†p<0.0001
Átfogó betegségkontroll és PRO-k 52. hét
Az adalimumab (HUMIRA) citrátmentes formulája
Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.
A fejlesztés célja a kedvezőbb terápiás tapasztalat biztosítása!
Adalimumab: a jelenlegi versus a citrátmentes
formula összetétele Jelenlegi formula HUMIRA® 40mg/0,8 ml • adalimumab • mannitol • poliszorbát 80 • víz (oldószer) • citromsav-monohidrát • nátrium-citrát • dinátrium-foszfát-dihidrát • nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát • nátrium-klorid • nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Az új formula HUMIRA® 40mg/0,4 ml • adalimumab • mannitol • poliszorbát 80 • víz (oldószer )
Hatóanyag változatlan
Új formula
Jelenlegi formula
• Nem tartalmaz citrátot • 50%-kal kisebb térfogat • 84%-kal kisebb fájdalom az injekció
beadásakor • 80 mg-os telítő dózis kiszerelés készíthető
Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.
1.2*
3.7
Átl.
VAS
érté
k (0
-10
cm)
Kezelés N Átlag ± SD Különbség (CI) *P-érték
Jelenlegi készítmény 122 3,7 ± 2,46 –2,48 (–2,97, –2,00) <0,001
Új készítmény 122 1,2 ± 1,82
Fájdalom az injekció beadásának helyén (közvetlenül a befecskendezés után)
Adalimumab citrátmentes formula: fájdalom az injekció beadásának helyén
közvetlenül a befecskendezés után
Ez megfelel 84%-os medián fájdalom
csökkentésnek
M11-964 és M12-783 összevont elemzése
Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.
Összefoglalás • T2T stratégia alkalmazása elősegítette a korszerű reumatológiai gyakorlat
fejlődését: – a betegek részvétele a célok kitűzésében és elérésében – terápiamódosítás, ha nem sikerült elérni a szigorú kritériumok alapján kitűzött célokat – a T2T alkalmazása minden kimeneti mutatóra kedvezően hat – a betegfüggő tényezőket (pl. kísérő betegségek, munkaképesség) is figyelembe kell venni. – korai stádiumú és előrehaladott betegségben egyaránt eredményes
• A remisszió (alternatív célként az alacsony betegségaktivitás) előnyei
– kisebb fokú ízületi károsodás – jobb fizikai funkció – nagyobb munkatermelékenység – kevesebb kísérőbetegség
• A teljes körű betegségkontroll (CDC = klinikai és radiológiai) adalimumabbal
– kedvezőbb, a betegek által jelentett kimenetelekkel (PRO) jár együtt
• Az RA kezelésére alkalmazott gyógyszerek fejlesztésénél a betegek kényelmi szempontjait is érdemes figyelembe venni