Abordaje de La Fiebre Bueno

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An Pediatr (Barc). 2011;74(3):194.e1194.e16

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ASOCIACIN ESPANOLA DE PEDIATRA

Documento de Consenso de la Sociedad de Infectologa Pediatrica y la Sociedad de Reumatologa Pediatrica sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrenteC. Calvo Rey a,b, , P. Soler-Palacn a , R. Merino Muoz b , J. Saavedra Lozano a , n J. Antn Lpez b , J.I. Arstegui c , D. Blzquez Gamero a , A. Martn-Nalda a , n M. Juan c , M. Mndez a , R. Pieiro Perez a e I. Calvo ba

Sociedad Espaola de Infectologa Peditrica (SEIP), Espaa n n Sociedad Espaola de Reumatologa Peditrica (SERPE), Espaa n n c Unidad diagnstica de Citometria e Inmunodeciencias, Servicio de Inmunologa, Centro de Diagnstico Biomdico, Hospital Clnic, Barcelona, Espaa nb

Recibido el 21 de julio de 2010; aceptado el 14 de septiembre de 2010 Disponible en Internet el 18 de diciembre de 2010

PALABRAS CLAVEFiebre recurrente; Fiebre peridica; Inmunodeciencia; Enfermedades autoinamatorias

Resumen La ebre recurrente es un problema relativamente frecuente en la infancia. En la mayora de las ocasiones es sencillo establecer su etiologa generalmente asociada a episodios infecciosos banales. No obstante, en un pequeo porcentaje de casos estos episodios se deben n a procesos de causa no infecciosa a menudo de complejo diagnstico. En este documento se analiza el diagnstico diferencial de la ebre recurrente o peridica frente a otros procesos, con especial atencin a las enfermedades autoinamatorias (EA). Las EA son alteraciones de la inmunidad innata recientemente incluidas dentro de las inmunodeciencias, sin embargo no se caracterizan por presentar infecciones lo que las diferencia de las inmunodeciencias clsicas. Un importante nmero de las EA tienen una base gentica conocida. La sintomatologa que ocasionan se deriva de una inamacin sistmica que puede dar clnica y procesos muy variados. Uno de los grupos mejor conocidos es el formado por los sndromes hereditarios de ebre peridica. Este grupo se caracteriza por presentar ebre recurrente, asociada a diversos sntomas, con una relativa periodicidad y con intervalos libres o casi libres de sntomas. Para algunas de las entidades ms frecuentes se dispone de criterios diagnsticos que son aqu recogidos, as como las caractersticas que deben hacernos iniciar el estudio gentico. El tratamiento debe ser individualizado dada la complejidad de estos cuadros si bien se pueden dar algunas recomendaciones generales. 2010 Asociacin Espaola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos n reservados.

Autor para correpsondencia. Correo electrnico: [email protected] (C. Calvo Rey).

1695-4033/$ see front matter 2010 Asociacin Espaola de Pediatra. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados. n doi:10.1016/j.anpedi.2010.09.022


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C. Calvo Rey et al

KEYWORDSRecurrent fever; Periodic fever; Immunodeciency; Autoinammatory disorders

Consensus Document on the differential diagnosis and therapeutic approach to recurrent fever by the Paediatric Infectology Society and the Paediatric Rheumatology SocietyAbstract Recurrent fever is a relatively common problem during childhood. Diagnosis is often easy and related to mild viral infections. However a small proportion of these cases originate from an underlying non-infectious process that is generally difcult to diagnose. In this paper we describe the differential diagnosis of recurrent or periodic fever versus other processes, with especial attention to autoinammatory disorders (AD). AD are alterations of innate immunity, and they have been recently classied as an immunodeciency. Anyhow, since infections are not present, these processes are different to the classic primary immunodeciency. An important part of AD is of known genetic aetiology. The symptoms originate from an underlying inammatory process and can have different clinical expressions. One of the most relevant groups is the hereditary syndromes of periodic fever. This group of diseases associates recurrent fever and several clinical symptoms with a relative periodicity, separated by intervals free or almost free of symptoms. We include the diagnostic criteria for some processes as well as the characteristics that should, eventually, lead to a genetic study. Although treatment should be individualised, we also include some general recommendations. 2010 Asociacin Espaola de Pediatra. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved. n

IntroduccinLos nios presentan de forma habitual cuadros febriles genen ralmente debidos a infecciones banales que ceden con o sin tratamiento, dependiendo del agente infeccioso responsable. Sin embargo, cuando la ebre se prolonga o recurre en el tiempo, es preciso realizar un diagnstico diferencial amplio y excluir infecciones poco habituales, neoplasias, enfermedades autoinmunes, inmunodeciencias (ID) primarias o secundarias, y enfermedades autoinamatorias. En este documento se aborda el diagnstico diferencial de las patologas ms signicativas que se maniestan como ebre recurrente o peridica, entre las que destacan las enfermedades autoinamatorias (EA) que han sido incluidas en la clasicacin de las inmunodeciencias primarias (IDP) en las ltimas revisiones peridicas del grupo de expertos formado por la International Union of Immunology Societies (IUIS) (http://www.iuisonline.org)1,2 . Por este motivo, y para evitar confusiones, es importante, por una parte, denir inmunodeciencia en un sentido amplio como una alteracin de los mecanismos implicados en la respuesta inmunolgica (por lo que se incluiran las EA), y por otra, diferenciar a los pacientes afectados de IDP susceptibles de padecer infecciones de aquellos que tienen una EA y desarrollan episodios de inamacin sistmica y ebre sin una etiologa infecciosa, tumoral o autoinmune conocida. As, mientras que las IDP son producidas por un defecto inmunolgico, las enfermedades autoinamatorias y las enfermedades autoinmunes se deben a una mala regulacin o disregulacin de la inmunidad innata o de la inmunidad adquirida respectivamente. De una manera sencilla y prctica, cuando un nio se pren senta en la consulta relatando procesos repetidos de ebre, debemos evaluarlo de una manera global, intentando descartar las diferentes posibilidades diagnsticas. En primer lugar, y como causa ms frecuente, se deben descartar procesos virales autolimitados de repeticin. Es importante por tanto, conocer la normalidad y la frecuencia de los procesos infecciosos en la infancia, que pueden llegar en la primera

infancia hasta 12 al ao, la mayora en los meses fros. Una n vez descartada esta posibilidad, un porcentaje pequeo de n estos nios tendr como procesos ms frecuentes una enfern medad autoinmune o una neoplasia, no tratndose estos dos ltimos grupos en este documento, por la gran extensin que ello conllevara, o una IDP o secundaria. Se realizar una breve descripcin de cundo debemos sospechar una IDP, ms all de las infecciones normales de la infancia y cmo orientar a estos pacientes, sin pretender profundizar en el manejo de esta compleja patologa. Por ltimo, hay que tener presente la posibilidad de que nuestro paciente sufra una enfermedad autoinamatoria, entidad que va a centrar la mayor parte de este documento. Segn la sistemtica de otros documentos de consenso vamos a aadir la fuerza de la recomendacin (A = buena n evidencia, B = moderada evidencia, C = poca evidencia) y la calidad de la evidencia cientca (I: ensayos controlados aleatorizados, II: estudios bien diseados pero no aleatorizan dos, III: opiniones de expertos basadas en experiencia clnica o series de casos) de las medidas propuestas, siguiendo el sistema de calicacin de la Infectious Disease Society of America.

Infecciones recurrentes e inmunodeciencias primariasNo es infrecuente que en la consulta de cualquier pediatra se presente un nio con mltiples infecciones. La pregunta que n surge en ese caso acostumbra a ser si el nmero de infecciones es superior a lo normal, y en caso armativo, cual sera la actitud a adoptar. Es en este punto donde aparece la sospecha de si existe o no una alteracin en el sistema inmunitario, y por tanto, alguna IDP o secundaria, especialmente la asociada al virus de la inmunodeciencia humana (VIH). Por ello es importante conocer los patrones de normalidad en cuanto al nmero y localizacin de las infecciones en la poblacin peditrica sana de nuestro entorno, en funcin de su edad y factores de riesgo, evitando estudios innecesarios


Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrenteTabla 1 Signos de alarma para sospechar una inmunodeciencia primaria (IDP) 1) 6-8 otitis media aguda en un ao n 2) 2 neumonas (conrmadas radiolgicamente) en un ao n 3) 2 sinusitis en un ao n 4) 2 meningitis u otras infecciones graves 5) 2 infecciones de tejidos profundos en un ao o de n localizacin no habitual 6) Infecciones recurrentes cutneas profundas o abscesos viscerales 7) Necesidad frecuente de usar antibioterapia endovenosa para curar infecciones 8) Infecciones por microorganismos no habituales u oportunistas 9) Historia familiar de inmunodeciencias o infecciones recurrentes 10) Fenmenos autoinmunes frecuentes 11) Muguet o candidiasis cutnea en paciente mayor de un ao n 12) Rasgos dismrcos asociados a infecciones frecuentes 13) Infecciones postvacunales tras vacunas de virus vivos 14) Retraso de ms de 4 semanas en la cada del cordn umbilical 15) IgE > 2.000 UI/L sin otra causa aparente (sobre todo con infecciones cutneas o respiratorias graves o recurrentes) 16) Fiebre recurrente o persistente 17) Bronquiectasias sin causa aparente 18) Microorganismos comunes producen clnica grave o infecciones recurrentes o complicaciones poco habituales 19) Retraso del desarrollo y crecimientoAdaptada de Jeffrey Modell Foundation (www.info4PI.org).

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Tabla 2 Principales grupos de inmunodeciencias primarias (www.esid.org) (1) Inmunodeciencias combinadas de clulas T y B Inmunodeciencia combinada grave Sndrome de Omenn (2) Dcit predominante de anticuerpos Inmunodeciencia comn variable Dcit de IgA Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (E. Bruton) Sndrome de hiper IgM (3) Otras inmunodeciencias bien denidas Sndrome de DiGeorge, sndrome de Wiskott-Aldrich (4) Disregulacin inmune Sndrome linfoproliferativo autoimmune (ALPS) Sndrome de disregulacin immune, poliendocrinopata y enteropata (IPEX) (5) Defectos del nmero y/o funcin fagoctica Enfermedad granulomatosa crnica Neutropenia congnita grave Neutropenia cclica Sndrome de Chediak-Higashi (6) Defectos de la inmunidad innata Mutacin del gen NEMO Dcit de IRAK-4 Dcit de Myd-88 (7) Defectos del complemento Dcit de C2,C3,C4, C9, properdina (8) Enfermedades autoinamatorias Fiebre mediterrnea familiar Sndrome de hiper IgD TRAPS CriopirinopatasTRAPS: sndrome peridico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral. En cada grupo se especican los cuadros ms representativos.

en muchos casos y, sobre todo, orientando los casos de posible IDP de forma correcta (la tabla 1 enumera los principales signos de alarma que pueden hacernos sospechar una IDP). Es bsico tener presente que una correcta y precoz orientacin diagnstica, se asocia a un mejor pronstico del paciente, y que esa responsabilidad suele recaer en el pediatra habitual del nio. n

Clasicacin y frecuenciaEn la actualidad se han descrito cerca de 200 IDP, de las cuales en ms de 150 se conoce el defecto gentico2 . La clasicacin actual fue elaborada por un comit internacional de expertos, la IUIS que, en su ltima reunin bienal, agrup las IDP en los 8 grupos que se detallan en la tabla 2. Las IDP aparecen en ms de 1/2.000 recin nacidos vivos, con una gran variabilidad entre las diferentes entidades. As, mientras el dcit selectivo de IgA es tan frecuente como 1/500 en la poblacin caucsica, el grupo de las ID combinadas graves aparecen en alrededor 1/250.000 recin nacidos vivos. De todos modos, se asume que es un grupo de patologas ampliamente infradiagnosticadas (podran diagnosticarse alrededor de un 10% de las IDP existentes). Las deciencias predominantemente de anticuerpos suponen ms de la mitad de los casos (g. 1)7 .

Qu es una IDP?Las IDP son un grupo de enfermedades causadas por la alteracin cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunolgica3 . Los pacientes con IDP, generalmente son susceptibles a infecciones de gravedad variable y que, de no ser tratadas de forma adecuada, pueden ser fatales o dejar secuelas importantes4 . De hecho, las diferencias en sus manifestaciones clnicoinmunolgicas, especialmente el tipo de infecciones que presentan, estn relacionadas con la alteracin molecular en cada caso. Adems, aparecen cada da ms ejemplos de IDP en los cuales existe susceptibilidad selectiva a patgenos nicos, lo que nos lleva a estar ms alerta de la existencia de estas entidades2,5,6 .

Diagnstico de sospecha y signos de alarma de IDPLa gran mayora de las IDP pueden orientarse con una correcta anamnesis, exploracin fsica, un hemograma y una determinacin de inmunoglobulinas (Ig) plasmticas


194.e42,5% 2,7% 8,4% 0,4% 0,4%

C. Calvo Rey et al

Deficiencias predominantemente de anticuerpos 11,2% Otras Inmunodeficiencias bien definidas Defectos de fagocitos Inmunodeficiencias combinadas de clulas T y B Desordenes genticos de regulacin inmune Deficiencia de complemento 56,1% 18,3% Desrdenes autoinflamatorios Defectos de inmunidad innata

Figura 1 Frecuencias relativas de los diferentes grupos de IDP (datos extrados de los registros de ESID, LAGID, Australia y Nueva Zelanda e Irn). Adaptada de Rezaei N et al7 .

Tabla 3 Valores de referencia de inmunoglobulinas a distintas edades IgG (mg/dl) RN (trmino) 3 meses 6 meses 1 ao n 2-6 aos n 7-12 aos n Adultos 610-1.500 170-560 200-670 330-1.160 400-1.100 600-1.230 680-1.530 IgA (mg/dl) 1-4 5-50 8-70 10-100 10-160 30-200 66-400 IgM (mg/dl) 6-30 30-100 30-100 40-170 50-180 50-200 36-260

Tomada de: Jolliff CR, Lost KM, Stirvinis PC, Grossman PP, Nolte CR, Franco SM, et al. Referente intervals for serum IgG, IgA, IgM, C3 and C4 as determined by rate nephelometry Clinical Chemistry. 1982;28:126-8.

cotejando los resultados con los valores de normalidad para cada grupo etario (tabla 3). As, corresponde preguntar por historia familiar de IDP, consaguinidad parental y familiares fallecidos a temprana edad, especialmente varones (por las formas ligadas al X). La exploracin fsica debe ser exhaustiva, valorando el estado nutricional, secuelasTabla 4 Hallazgo Eccema, petequias Telangiectasias (conjuntiva, pabelln auricular) Fenotipo peculiar (implantacin baja pabellones auriculares, vula bda), cardiopata congnita e hipocalcemia Gingivitis, enfermedad periodontal Eccema desde el nacimiento (palmas, plantas) Albinismo, nistagmus, fotofobia Abscesos cutneos, retraso cada de denticin primaria

de infecciones previas y buscar algunos signos claves como presencia o ausencia de cadenas ganglionares, amgdalas, hepatoesplenomegalia, etc, pudiendo en ciertos casos, orientar hacia una IDP especca (tabla 4). As mismo, la edad de presentacin suele orientar hacia algunos tipos de IDP: inmunodeciencias combinadas en los primeros meses de vida y defectos predominantes de anticuerpos a partir de los 6-8 meses. Podemos denir, aunque se pueden solapar, ciertas infecciones tpicas de los diferentes tipos de IDP. As, las infecciones respiratorias por microorganismos encapsulados son tpicas de las deciencias predominantemente de anticuerpos, las infecciones por microorganismos oportunistas de las inmunodeciencias combinadas graves, las infecciones por microorganismos catalasa positivos (como Staphylococcus aureus o Aspergillus spp.) de los defectos de la fagocitosis o las infecciones meningoccicas recurrentes de los defectos de los ltimos factores de la va del complemento. En la tabla 5 se muestran los estudios que deben realizarse en caso de sospecha de IDP. En el caso de una sospecha elevada de IDP sin un diagnstico denitivo, podran ser necesarias pruebas adicionales, tales como estudios funcionales o moleculares4,8,9 . Estos pacientes deben

Hallazgos en la exploracin fsica que orientan hacia determinadas inmunodeciencias primarias (IDP) IDP Sndrome de Wiskott-Aldrich Ataxia-telangiectasia Sndrome de DiGeorge

Alteraciones de la fagocitosis Sndrome de Omenn Sndrome Chediak-Higashi Sndrome hiper IgE, defectos de la quimiotaxis (dcit de CD11)


Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrenteTabla 5 Estudios de laboratorio en caso de sospecha de IDP Estudios especcos

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Sospecha alteracin Linfopenia, neutropenia, trombopenia, leucocitosis Inmunidad humoral

Hemograma y frmula leucocitaria Inmunoglobulinas G, A M, E y subclases de IgG Respuesta frente a antgenos proticos: ttanos/difteria Respuesta frente a antgenos polisacridos: neumococo Isohemaglutininas del grupo sanguneo Antiestreptolisinas Linfocitos B Linfocitos T: CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, ndice CD4/CD8 Linfocitos B: CD19/CD20 Natural Killer: CD56+ Respuesta a mitgenos/antgenos

Inmunidad celular

Defecto en la capacidad oxidativa de granulocitos Dcit de complemento

Test de oxidacin por citometra de ujo CH50 y AP50.

IDP: inmunodeciencias primarias. Complement alternative pathway activation o va de activacin alternativa de complemento (AP50).

ser controlados, dada su complejidad, en una unidad con experiencia en IDP.

ResumenEn general, las IDP son entidades poco frecuentes caracterizadas por infecciones de repeticin. Ciertos datos clnicos (tablas 1 y 4), as como la asociacin con microorganismos especcos y la edad de presentacin, pueden hacernos sospechar que nos encontramos ante estas entidades. El estudio (tabla 5) y seguimiento de estos pacientes es complejo y debe ser asesorado por expertos en la materia. Siempre debe descartarse mediante la realizacin de hemogramas seriados la posibilidad de una neutropenia cclica como causa de ebre peridica.

Neutropenia cclicaDe entre las IDP, la neutropenia cclica, por su caracterstica manifestacin como un cuadro de ebre peridica, merece una especial consideracin en este captulo. Es un sndrome neutropnico bien conocido, pero poco frecuente, que, aunque puede aparecer de forma espordica, suele heredarse de forma autosmica dominante, asocindose a la mutacin del gen ELANE (elastase neutrophil expressed, antiguamente ELA2). Esta mutacin en el gen ELANE, localizado en el cromosoma 19p, ocasiona la interrupcin peridica de la produccin celular mieloide en la mdula sea. Las mutaciones de este gen se pueden asociar tambin con la neutropenia congnita, cuadro de mayor gravedad, asociado a infecciones importantes desde el nacimiento10,11 . El cuadro clnico tpico se caracteriza por episodios de ebre recurrente (5-7 das), cada 3 semanas (4 semanas en un 5% de los casos; hasta 8 semanas), lceras orales e inamacin orofarngea, desde el primer ao de vida. Puede n cursar con celulitis, especialmente perianal. Estos cuadros suelen acompaarse de neutropenia < 200/ l de 3-5 das n de duracin. La bacteriemia es rara (bacilos gramnegativos o anaerobios), pero pueden cursar como neumonas, abscesos dentarios, gingivitis, amigdalitis, e incluso peritonitis o necrosis intestinal. Entre los episodios, los individuos se encuentran asintomticos, las cifras de neutrlos se normalizan y el desarrollo es normal. El cuadro suele mejorar en la edad adulta y no est asociado a riesgo de malignidad12 . Para llegar al diagnstico se requiere la realizacin de hemogramas seriados al menos tres veces por semana, durante cuatro a seis semanas, para conrmar el patrn cclico13 . Si realizamos un estudio de mdula sea en fase neutropnica no observaremos neutrlos maduros, siendo normal en fases de no neutropenia. El tratamiento con factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) es ecaz, tanto para minimizar las infecciones, como para acortar los ciclos de neutropenia (IIB).

Enfermedades autoinamatoriasSe denominan EA a un conjunto de entidades caracterizadas por episodios espontneos, recurrentes, a veces persistentes, de inamacin sistmica, sin etiologa infecciosa, neoplsica o autoinmune14 . Todas ellas tienen en comn una alteracin de la inmunidad innata que conlleva una disfuncin del sistema inamatorio, a nivel del inamasoma15,16 . Bajo este concepto se incluyen las EA sistmicas en las que se ha identicado una base gentica17 y uno de cuyos principales sntomas es la ebre, recurrente o persistente, principal grupo de entidades desarrollado en este documento. Dentro de los sndromes autoinamatorios de base gentica conocida existen otras entidades caracterizadas fundamentalmente por su clnica articular que no sern comentadas en esta revisin como son las artritis granulomatosas peditricas (sndrome de Blau y sarcoidosis de inicio precoz) y el sndrome de artritis piognica estril, pioderma gangrenoso y acn (PAPA) que hay que diferenciar de la artritis idioptica juvenil en su forma poliarticular y de la artritis sptica respectivamente. Entre las entidades en las que no se ha podido identicar una causa gentica se encuentran la artritis idioptica juvenil en su forma sistmica, y que tampoco es objeto de esta revisin, y el sndrome PFAPA (acrnimo en ingls de ebre peridica, aftas orales, faringitis y adenitis cervical -Periodic Fever, Aphtous


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C. Calvo Rey et al

Figura 2 A) Representacin esquemtica del inamasoma. B) Representacin esquemtica de la va de transduccin de seales n del inamasoma y localizacin de las protenas asociadas a diferentes SHFP. : Regulador positivo; %: Regulador negativo. FMF: ebre mediterrnea familar. HIDS: sndrome de hiperinmunoglobulinemia D y ebre peridica. CAPS: sndromes peridicos asociados a criopirina. IL: interleucina. Tomada de Arstegui et al 19 .

stomatitis, Pharyngitis, y cervical Adenophathy-) que cursa con ebre peridica y a cuyo diagnstico se dedica un apartado. Por ltimo, se incluyen entre las EA algunas enfermedades tan diversas como la enfermedad de Behcet, la osteomielitis multifocal recurrente o la alveolitis brosante idioptica que tampoco van a ser aqu tratadas, al no producir como principal manifestacin una clnica de ebre peridica.

EtiopatogeniaEl inamasoma18 (g. 219 ) es un complejo multiproteico, de localizacin citoslica, no delimitado por ninguna membrana, y dinmico en la medida en que sus componentes se ensamblan y desensamblan en funcin de la presencia o ausencia de determinados estmulos. El objetivo nal del inamasoma es la generacin de la forma activa de caspasa1, que dar lugar a la sntesis de las formas activas de diferentes citocinas inamatorias, incluyendo la interleucina (IL)-1 , la IL-18 y la IL-33. Las EA son producidas por una mala regulacin de la respuesta inmunitaria innata secundaria a mutaciones genticas que activan el inamasoma20 , lo que da lugar, en ltimo trmino a un aumento de la produccin de determinadas citocinas, entre ellas la IL-1 . En los ltimos aos se ha n demostrado que la gran mayora de protenas involucradas en la siopatologa de las EA bien son componentes constitutivos del inamasoma (por ejemplo, criopirina), o bien son reguladores, directos o indirectos, del mismo (pirina, PSTPIP1, mevalonato kinasa) (g. 2).

La IL-1 acta como un potente mediador soluble de inamacin aguda induciendo ebre y produciendo un aumento de otras citocinas como la IL-6, que a su vez estimula la sntesis de protenas de fase aguda por el hgado, favoreciendo leucocitosis con neutrolia y trombocitosis. En la inmunidad innata21 , a diferencia de la inmunidad adquirida responsable de las enfermedades autoinmunes participan como clulas patognicas los granulocitos, los monocitos, los macrfagos o las clulas NK y no intervienen los linfocitos T o B, el mecanismo responsable de su puesta en marcha es la organizacin del sensor de activacin que se ha denominado inamasoma y no un fallo de tolerancia a los auto-antgenos no aparecen autoanticuerpos, clulas T auto-reactivas (Th1/Th2) ni asociacin con los antgenos HLA de clase II. Por tanto, en las EA existen datos clnicos y analticos de inamacin aguda, sin que sea posible demostrar la presencia de agentes infecciosos o autoanticuerpos. Finalmente, y no menos importante, es que en general todas ellas tienen una excelente repuesta a los frmacos que bloquean la IL-1, lo que apoya la siopatologa de estas entidades.

Sndrome PFAPA: ebre peridica de base gentica no conocidaEl sndrome PFAPA fue descrito por primera vez por Marshall22 en 1987 y denominado como tal en 198923 , habindose publicado desde entonces numerosas series y casos24-27 . Patogenia: es desconocida aunque se sospecha, al igual que en otros sndromes de ebre peridica, que existe una


Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrenteTabla 6 Criterios diagnsticos del sndrome PFAPA

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1. Episodios recurrentes de ebre de inicio antes de los 5 aos. n 2. Sntomas constitucionales en ausencia de infeccin de vas respiratorias altas con al menos uno de los tres siguientes: Estomatitis aftosa Linfadenitis cervical Faringitis 3. Exclusin de neutropenia cclica. 4. Completamente asintomtico entre episodios. 5. Crecimiento y desarrollo normales.Fuente: Marshall GS et al22 .

bre a las 48-72 horas se podra valorar dar alguna dosis ms de entre 0,5-1 mg/kg31 . En un 25% de los casos se ha objetivado un acortamiento del periodo libre de sintomatologa tras la administracin de los corticoides. Los antibiticos y los antinamatorios no esteroideos son inecaces. Se han propuesto otros tratamientos de dudosa ecacia como la cimetidina oral durante 6 meses (alrededor del 29% de ecacia) o la amigdalectoma (65% de ecacia). Como han demostrado algunos estudios aleatorizados la amigdalectoma podra ser un tratamiento ecaz (IA), que se propone cuando los esteroides no son capaces de controlar los sntomas o si se acortan excesivamente los intervalos libres de sntomas32,33 .

Sndromes hereditarios de ebre peridicaalteracin inmunitaria, dado que se ha detectado elevacin de interfern (IFN), IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF) durante los episodios febriles28 . Esta teora se ve igualmente apoyada por la respuesta favorable de esta entidad al tratamiento con esteroides en los episodios. Sin embargo, no se ha detectado an una alteracin gentica, y es por ello que el diagnstico se basa en los criterios clnicos establecidos por Marshall (tabla 6). Epidemiologa y edad de presentacin: se maniesta generalmente antes de los 5 aos, especialmente entre los 2 n y 5 aos y en varones. Es sin duda, el cuadro ms frecuente n de ebre peridica. Frecuencia de las recurrencias: los episodios se repiten cada 3-6 semanas. Clnica: se trata de un proceso benigno, caracterizado por episodios de ebre elevada (> 39 C), de 3-5 das de duracin, y de aparicin brusca. En la mayora de los casos los episodios son precedidos de un prdromo de malestar, irritabilidad o cefalea de corta duracin. Los sntomas acompaantes ms frecuentes son las adenopatas cervican les que aparecen en dos tercios de los casos, seguidas de estomatitis aftosa y faringitis. Al menos uno de estos tres sntomas cardinales debe aparecer en todos los casos. Adems pueden acompaarse de nuseas, vmitos, tos, dolor abdon minal, diarrea y exantema. Excepcionalmente se ha descrito encefalitis asptica recurrente29 . Hallazgos de laboratorio: suele cursar con leucocitosis, neutrolia y elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG). En ocasiones puede aparecer tambin una moderada elevacin de la IgD (muy por debajo de la presente en el sndrome de hiper IgD). No se detecta ningn agente bacteriano causante de los episodios. Parmetros que no suelen alterarse son la hemoglobina, el sistemtico de orina, las transaminasas y el resto de inmunoglobulinas. El estudio analtico ayuda a establecer fcilmente el diagnstico diferencial con la neutropenia cclica. Prnostico: a largo plazo, los pacientes evolucionan favorablemente, permaneciendo asintomticos entre los episodios y con un desarrollo pondero-estatural normal. Estos episodios se repiten durante 4 o 5 aos, hacindose n cada vez ms infrecuentes hasta desaparecer24 . Tratamiento: el tratamiento de eleccin son los corticoides orales. Generalmente una o dos dosis de prednisona oral (1 mg/kg o incluso dosis inferiores) son sucientes para conseguir la nalizacin del brote30 , apoyando el diagnstico de este sndrome25 (IIB). En caso de recurrencia de la eLos sndromes hereditarios de ebre peridica con base gentica son el subgrupo mejor conocido de los sndromes autoinamatorios34,35 . Se caracterizan por episodios repetidos de ebre de duracin variable (desde unos pocos das a 2-3 semanas), separados por intervalos libres o casi libres de sntomas.

ClasicacinTodas las entidades a las que nos vamos a referir a continuacin (tabla 7)36 son poco frecuentes (< 5 casos/100.000 habitantes) y caracterizadas por episodios de ebre, lesiones cutneas y afectacin articular junto a sntomas propios con un difcil diagnstico diferencial entre ellas dada la similitud clnica. Desde el punto de vista gentico se pueden diferenciar dos grandes grupos: los sndromes con herencia autosmica recesiva entre los que se encuentran la ebre mediterrnea familiar (FMF) y el sndrome de hipergammaglobulinemia D con ebre peridica (HIDS), y aqullos con herencia autosmica dominante entre los que se incluyen el sndrome peridico asociado al receptor del TNF (TRAPS) y los sndromes peridicos asociados a criopirina (CAPS). CAPS est formado por un espectro de entidades de diferente gravedad pero que son la expresin de una misma enfermedad como el sndrome autoinamatorio familiar inducido por fro (FCAS) en la parte ms leve del espectro, el sndrome de Muckle-Wells, y el sndrome crnico, infantil, neurolgico, cutneo y articular o sndrome CINCA en la parte ms grave de la escala. En la tabla 7 se muestra un resumen de los diferentes cuadros con sus caractersticas genticas, clnicas y teraputicas.

Fiebre mediterrnea familiarEpidemiologa y edad de presentacin: es la enfermedad autoinamatoria ms frecuente en todo el mundo y es el prototipo de los sndromes hereditarios de ebre peridica. Originaria de Oriente Medio hace ms de dos milenios y posteriormente difundida por el norte de Africa, Europa y Amrica. Tiene una alta incidencia en las poblaciones de la cuenca mediterrnea. Aunque se han dado casos en todo tipo de poblaciones, la procedencia de una raza propia del mediterrneo oriental (judos, rabes, armenios y turcos) hace aumentar las posibilidades de padecer

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Tabla 7

Caractersticas asociadas a los sndromes hereditarios de ebre peridica, la neutropenia cclica y el PFAPA Neutropenia PFAPA Cclica FMF MEFV Pseudo-AD < 20 aos n 1-3 das Variable Rash erisipeloide Artritis Mialgias HIDS MVK AR < 1 ao n 3-7 das Variable Variable Artralgias Aftas Dolor abdominal Vmitos/Diarrea S Cervicales Elevacin reactantes fase aguda IgD (epifenmeno) cido mevalnico en orina Anti IL-1 TRAPS TNFRSF1A AD/de novo < 10 aos n De semanas a persistente Variable FCAS CIAS/NLRP3 AD Neonatal 1-2 das MWS CINCA NOMID CIAS1/NLRP3 De novo Neonatal Persistente Continua Pseudo-urticaria Artropata Uvetis Meningitis asptica Sordera Elevacin reactantes de fase aguda Anti IL-1

Gen Herencia Edad inicio Duracin Periodicidad Frecuencia Cutneo Articular Ocular Neurolgico ORL Abdominal Esplenomegalia Pleural Adenopatas Laboratorio en las crisis o persistente Tratamiento

ELANE AD/de novo < 1 ao n 3 das S 18-24 das Aftas Cervicales Neutropenia < 200 c/mm

? ? 2-5 aos n 3-6 das S 2-8 semanas -

CIAS1/NLRP3 AD Escolar De 2-3 das a persistente Segn exposicin a Continua fro Rash maculopapuloso Pseudo-urticaria Pseudo-urticaria Mialgias Artralgias Artralgias Artralgias Edema periorbitario Conjuntivitis Conjuntivitis Meningitis asptica Sordera Serositis Mialgias Elevacin reactantes de fase aguda Elevacin reactantes de fase aguda

Faringitis/Aftas Serositis Cervicales Elevacin reactantes de fase aguda Corticoides Serositis Elevacin reactantes de fase aguda Colchicina

S Elevacin reactantes de fase aguda

G-CSF

Corticoides Etanercept/Anti-IL1

Evitar fro Anti IL-1 Anti IL-1

AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; CINCA: sndrome crnico infantil, neurolgico y cutneo; FCAS: sndrome autoinamatorio inducido por fro, familiar; FMF: ebre mediterrnea familiar; G-CSF: factor estimulador de crecimiento de colonias de granulocitos; HIDS: sndrome de hiperinmunoglobulinemia D; IL: interleucina: MWS: sndrome de Muckel Wel; NOMID: enfermedad inamatoria multisistmica de comienzo neonatal; PFAPA: ebre peridica, aftas, faringitis y adenitis; TRAPS: sndrome peridico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral.

C. Calvo Rey et al


Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente esta enfermedad en caso de sospecha. La enfermedad suele empezar en la infancia o adolescencia, de modo que en el 80% de los pacientes se inicia antes de los 20 aos. n Gen afectado y tipo de herencia: las mutaciones asociadas con la enfermedad se localizan en el gen MEFV (MEditerranean FeVer) segn fue denominado por el Consorcio Internacional y el Consorcio Francs, en 199737,38 . Se han descrito ms de 80 mutaciones de este gen, siendo las ms frecuentes las siguientes: p.E148Q, p.M680I, pM694 V, p.M694I y p.V726A. La mayora se localizan en el exn 10 del gen, ubicado en el cromosoma 16 y estn disponibles, como el resto de las mutaciones conocidas de las enfermedades autoinamatorias, en la base internacional de datos INFEVERS (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers). Se caracteriza fundamentalmente por la agregacin familiar con un patrn de herencia autosmica recesiva, si bien existe una gran heterogeneidad gentica en los pacientes y sus familias, de modo que no siempre se comporta como autosmica recesiva, y en algunos casos su patrn es autosmico dominante39 . Patogenia: el gen MEFV se expresa en las clulas mieloides (neutrlos y monocitos) y codica la protena pirina o marenostrina, implicada en el buen funcionamiento del inamasoma, como se coment anteriormente. Frecuencia de las recurrencias: los episodios pueden repetirse cada 4-5 semanas, pero el intervalo libre puede ser de meses o aos. n Clnica: su cuadro clnico es el mejor conocido40-42 . Se caracteriza por brotes de ebre de 1 a 3 das de duracin acompaados de dolor intenso en varias localizaciones n secundario a poliserositis (peritonitis a veces determinante de apendicectoma, pleuritis, pericarditis, inamacin de la tnica vaginalis causando dolor escrotal que puede emular una torsin testicular) y sinovitis inamatoria (artralgias difusas, y con menor frecuencia, artritis monoarticular en los miembros inferiores con lquido estril y de caractersticas inamatorias). La peritonitis con dolor abdominal aparece en un 95% de los casos y es uno de los sntomas dominantes, pudiendo inducir la formacin de adherencias. Por otro lado, la artritis suele tener una evolucin independiente del resto de sntomas, pudindose mantener durante semanas o meses. Se acompaa tambin de lesiones cutneas de n tipo eritema erisipeloide en dorso de pie o cara anterior de la pierna, uni o bilaterales, asemejndose a celulitis. El cuadro clnico puede variar de un brote a otro y de unos pacientes a otros. La peritonitis aparece casi en el 100% de los pacientes mientras que pleuritis y artritis en el 50%. Las lesiones cutneas solo afectan al 30% de los pacientes. Otros sntomas no tan frecuentes son mialgias, cefalea e incluso convulsiones por irritacin menngea, o algunas formas de vasculitis. Hallazgos de laboratorio: en los brotes se objetiva leucocitosis con neutrolia y desviacin izquierda, trombocitosis y cierto grado de anemia, as como elevacin de VSG, protena C reactiva (PCR) y protena srica del amiloide (SAA1). En los intervalos intercrisis los pacientes suelen encontrarse asintomticos aunque pueden referir pequeas n molestias abdominales o febrcula. Los reactantes de fase aguda como la VSG, la PCR o la SAA1 pueden permanecer elevados como signo de inamacin subclnica subyacente. Recientemente se han descrito unos criterios diagnsticos

194.e9

adaptados a nios con una alta sensibilidad y especicidad n (tabla 8)43 (IIB). Pronstico: el pronstico a largo plazo de la enfermedad lo marca la aparicin de amiloidosis secundaria que es la principal complicacin44 . Ocurre en 260 mg/dl) en el n 80% de los casos. El colesterol suele estar en niveles bajos. Al diagnstico se puede llegar mediante la secuenciacin del gen MVK o bien demostrando el dcit enzimtico que suele tener una actividad entre el 1-7%. Pronstico: a largo plazo es generalmente bueno, con disminucin o desaparicin de los episodios, siendo muy infrecuente la aparicin de complicaciones del tipo de amiloidosis secundaria. Tratamiento: no est denido, existiendo experiencias con diversos frmacos54,55 tan variados como talidomida que se ha mostrado inecaz (IA), estatinas (IIIC), etanercept (IIIB) y anakinra (IIIB).

Sndrome peridico asociado al receptor del factor de necrosis tumoralEpidemiologa y edad de presentacin: este sndrome fue descrito en poblacin irlandesa y denominado como ebre hiberniana familiar56 hasta el descubrimiento de la mutacin responsable en el gen que codica el receptor 1 del TNF14 . Desde entonces ha recibido la denominacin actual y se ha comprobado su distribucin en poblaciones de todo el mundo. Se inicia en la infancia o adolescencia, a menudo alrededor de los tres aos. n Gen afectado y tipo de herencia: se debe a una mutacin en el gen TNFRSF1A que codica el receptor 1 del TNF

Descripcin Temperatura axilar >38 C 6-72 h de duracin y > 3 episodios 6-72 h de duracin y > 3 episodios 6-72 h de duracin y > 3 episodios 6-72 h de duracin y > 3 episodios y oligoartritis


Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrente y que se encuentra localizado en el cromosoma 12p. Existen ms de 50 mutaciones conocidas de dicho gen y se han detectado tambin casos espordicos debidos a mutaciones de novo. Su herencia es autosmica dominante aunque algunas de las citadas variantes presentan una baja penetrancia y pueden ser encontrados en individuos sanos de una familia afectada o dando lugar a un sndrome clnico con menor expresividad57 Frecuencia de las recurrencias: presentan periodos febriles prolongados entre una y varias semanas de duracin, que a veces son continuados sin apenas intervalo libre o con atenuacin y exacerbacin de los sntomas. Se pueden desencadenar por estrs o por la menstruacin. Clnica57,46 : la ebre suele elevarse hasta 40-41 C sin un claro patrn, aunque a menudo presentan un pico vespertino. Hay que destacar que la ebre no aparece en el 100% de los casos, pero esto suele ocurrir en adultos58 . Los sntomas acompaantes ms frecuentes son osteoartin culares y cutneos. Aparece una intensa mialgia migratoria debida a fascitis, motivo por el cual no se eleva la CPK en los brotes. Desde el punto de vista cutneo se caracteriza por un exantema eritematoso maculopapular, en grandes placas, doloroso y migratorio en sentido centrfugo. Suele acompaarse de artralgias y raramente de artritis. Adems, n tiene un dato clnico caracterstico que son las manifestaciones oculares que aparecen en un 80% de los casos y que lo distinguen de otros sndromes de ebre peridica. Se trata de una conjuntivitis con edema periorbitario y dolor uni o bilateral. Esta afectacin puede preceder a la aparicin de la ebre, junto con cefalea. Tambin son muy frecuentes los sntomas digestivos con dolor abdominal por peritonitis inamatoria que puede inducir a la realizacin de ciruga, vmitos o estreimiento. Menos frecuentes son adenopatas, n dolor torcico tipo pleural o dolor y tumefaccin testicular y meningitis asptica. Hallazgos de laboratorio: al igual que en otros sndromes peridicos, aparece leucocitosis, neutrolia, trombocitosis, cierto grado de anemia y elevacin de los reactantes de fase aguda, PCR, VSG y protena SAA1. Pronstico: a largo plazo lo marca su principal complicacin, la amiloidosis secundaria que conduce a insuciencia renal hasta en el 25% de los casos. Tratamiento: suele basarse en corticoides (IIIB), a veces a dosis altas, para controlar los sntomas clnicos durante los brotes. Sin embargo, los corticoides no evitan el desarrollo de amiloidosis secundaria por lo que suele emplearse etanercept (IIIB) que es un bloqueante del TNF, generalmente efectivo para el control de los sntomas y de la amiloidosis59,60 . Ocasionalmente, el etanercept no controla los parmetros inamatorios ni el desarrollo de insuciencia renal. En los casos en que no es efectivo se ha empezado a emplear anakinra (IIIB), un bloqueante de IL 1, con buenos resultados61,62 .

194.e11

con diferente gravedad. Los tres cuadros clnicos tienen en comn la presencia de exantema que simula una urticaria, mostrando en la histologa un inltrado de neutrlos, que no de mastocitos, como sucede en la verdadera urticaria. Aunque se ha incluido una breve descripcin el CINCA/NOMID tiene una sintomatologa continua, sin ajustarse a los cuadros de ebre peridica. Sndrome autoinamatorio familiar inducido por fro El FCAS65 es el ms benigno de los tres cuadros incluidos en los sndromes CAPS. Las lesiones cutneas pueden aparecer con precocidad, incluso en las primeras horas de vida por la exposicin generalizada al fro. Tras dicha exposicin aparecen exantema urticarial generalizado, dolor e inamacin de las articulaciones, escalofros y ebre. La variabilidad clnica es grande, existiendo pacientes con episodios febriles graves, acompaados de artritis e incluso otras manifestan ciones como miocardiopata, neuropata o tiroiditis. Esta entidad se diferencia de la urticaria fsica inducida por fro por existir una demora entre la exposicin generalizada al fro y la aparicin de la clnica y por tener un test del cubito de hielo negativo (consiste en sujetar sin presionar un cubito de hielo en el antebrazo del paciente durante 1-10 minutos, considerandose positivo si a los 10 minutos de quitarlo aparecen habones y/o angioedema). En general, evitando la exposicin al fro se evita la aparicin de los sntomas. Sndrome de Muckle-Wells No se desencadena con el fro, pero al igual que el anterior, presenta urticaria, ebre y artralgias, a las que se suman conjuntivitis y dolor abdominal. En su evolucin se ha descrito sordera neurosensorial en los adultos (hasta en el 35% de los pacientes) as como amiloidosis secundaria hasta en un 25% de los casos66 . Sndrome CINCA (sndrome crnico, infantil, neurolgico, cutneo y articular) Es la criopirinopata ms grave, tambin denominado NOMID (neonatal-onset multysistem inammatory disease). Los sntomas cutneos estn presentes desde los primeros das de vida, con aparicin de lesiones urticariformes recurrentes, cambiantes, poco o nada pruriginosas. Con frecuencia desarrollan una artropata crnica con sobrecrecimiento de la rtula y afectacin del sistema nervioso central (meningitis asptica, hipertensin intracraneal y prdida de visin)67 . La afectacin articular es variable de unos pacientes a otros con formas poco agresivas. En los casos graves, la afectacin articular es precoz, simtrica, y afecta a metsis y epsis. La rtula suele ofrecer una imagen radiolgica caracterstica en miga de pan. Los pacientes acaban presentando unos rasgos morfolgicos comunes consistentes en frente abombada, nariz en silla de montar y, a veces, dedos en maza, y palmas y plantas arrugadas. Desde el punto de vista neurolgico lo ms frecuente es la aparicin de meningitis crnica, junto con cefalea, vmitos, crisis convulsivas y trastornos motores. Puede aparecer amiloidosis y conviene recordar que slo el 50% tienen mutacin en el gen CIAS1, desconocindose la base molecular subyacente en los otros casos. El tratamiento con anakinra68,69 es ecaz (IIIB), mejorando la calidad de vida y el pronstico de los pacientes, tengan o no mutacin en el CIAS1. Recientemente nuevos

Sndromes autoinamatorios asociados a criopirinaSon una serie de enfermedades de herencia autosmica dominante causadas por mutacin en el gen CIAS1 (actualmente conocido como NLRP3), localizado en el cromosoma 1, que codica la protena denominada criopirina63,64 . Como ya se ha comentado anteriormente, incluye varias entidades


194.e12Paciente con fiebre peridica (excluidas otras causas incluida la neutropenia cclica)

C. Calvo Rey et al

Score diagnstico Bajo riesgo (< 1,32)

Alto riesgo (>1,32)

Test gentico Criterios de FMF No Duracin de los episodios S 2 das 3-6 das 7 das

Seguimiento 6-12 meses

Persistencia o nuevos sntomas

Resolucin o mejora

MEFV

Vmitos No Esplenomegalia S

TNFRSF1A

Valorar test gentico

Seguimiento 6-12 meses

No MVK

Si test negativo

Figura 3 Score y algoritmo para el diagnstico gentico de sndromes hereditarios de ebre peridica62 . Score diagnstico de Gaslini: Edad al inicio (meses). Dolor abdominal: nunca (0), a veces (2), a menudo (2), siempre (3). Aftosis: nunca (0), a veces (1), a menudo (1), siempre (2). Dolor torcico: nunca (0), a veces (1), a menudo (1), siempre (1). Diarrea: nunca (0), a veces (1), a menudo (2), siempre (3). Historia familiar: si (1), no (0). Estos datos se incluyen en el programa creado al efecto y disponible en: www.printo.it/periodicfever/ para el clculo del valor de riesgo. FMF: ebre mediterrnea familiar. MVK: mevalonato kinasa. MEFV: gen Mediterranean Fever.

frmacos anti-IL 1, el canakinumab y el rilonacept tambin se postulan como alternativa teraputica en estos pacientes70-72 (IIIB).

- Alteraciones neurolgicas. - Elevacin de reactantes de fase aguda durante los episodios. - Existencia de antecedentes familiares sugestivos.

Diagnstico de sospecha y signos de alarmaEn que pacientes debemos iniciar un estudio para excluir una EA? Aunque no hay un patrn nico de sntomas, deberamos iniciar el estudio ante los siguientes sntomas y signos: Fiebre que se presenta con recurrencia, en la que se ha descartado un agente causal infeccioso, u otras causas como tumores o enfermedades del colgeno, y acompaada de una o varias de las siguientes manifesn taciones: - Alteraciones cutneas: exantemas y urticaria. - Serositis (abdominal, pleural, pericrdica o en la tnica vaginalis). - Artralgias o artritis. - Conjuntivitis o edema periorbitario. - Adenopatas/visceromegalia. - Manifestaciones clnicas desencadenadas por: fro, vacunaciones, estrs, traumatismos, ayuno, menstruacin. . .

Estudio gentico ante la sospecha de sndrome hereditario de ebre peridicaAdems de realizar los estudios de laboratorio mencionados a lo largo del texto, en general, todos ellos inespeccos, el diagnstico denitivo de los sndromes hereditarios de ebre peridica va a requerir el estudio gentico. No hay que olvidar, sin embargo, que aunque la identicacin gentica positiva conrma el diagnstico, la falta de dicha identicacin no invalida el diagnstico clnico, puesto que sabemos que solo entorno a un 50% de los pacientes que presentan clnicamente enfermedad, se conoce la base molecular subyacente. Para determinar a qu pacientes se les debe realizar el estudio gentico, proponemos emplear el Score diagnstico de Gaslini creado por Gattorno et al73,74 . En funcin de los sntomas y la gravedad de los mismos obtenemos un valor numrico que nos permite clasicar a los pacientes en alto o bajo riesgo de padecer un sndrome de ebre peridica hereditaria. El clculo del valor se puede obtener en la pgina web de Printo (Pediatric Rheumatology


Documento de consenso sobre el diagnstico diferencial y el abordaje teraputico de la ebre recurrenteTabla 9 Diagnstico diferencial de los sndromes hereditarios de ebre peridica

194.e13

Infecciones recurrentes o crnicas: malaria, brucelosis, Borrelia, etc. Inmunodeciencias primarias clsicas: neutropenia cclica Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso Otras enfermedades autoinamatorias: Trastornos piognicos: sndrome PAPA, sndrome CRMO, sndrome Majeed Enfermedad de Behcet Artritis idoptica juvenil sistmica Sndrome de Blau Neoplasias Trastornos piognicos Sndrome PAPA Sndrome CRMO Nio y adolescente n Recesiva 18q21.3-22 Pustulosis palmo-plantar, psoriasis, pioderma gangrenoso, acn. Osteomielitis multifocal recurrente. Sndrome Majeed Lactante Recesiva LPIN2 18p11.31 Dermatosis neutroflica.

Inicio Herencia Gen Locus cromosmico Afectacin piel

Afectacin articular y esqueleto Afectacin hematolgica

Infancia Dominante PSTPIP1 15q24-q25.1 Pioderma gangrenoso, acn qustico, dermatitis ulcerativa. Artritis piognica esteril. -

Tratamiento

Corticoides, tacrlimus, iniximab, anakinra.

Antinamatorios (indometacina), corticoides, bifosfonatos, interfern, iniximab.

Osteomielitis multifocal recurrente. Anemia congnita diseritropoytica microctica. Corticoides, interfern-alfa.

Tomada de Rigante D et al75 . CRMO: osteomilitis multifocal recurrente; PAPA: artritis biognica estril, pioderma gangrenoso y acn.

Internacional Trials Organization): http://www.printo.it/ periodicfever/ En la gura 3 se detalla el algoritmo de diagnstico y seguimiento segn el riesgo obtenido mediante el Score de Gaslini, en funcin de los hallazgos clnicos. Para el estudio gentico se requieren entre 6 y 10 ml de sangre repartidos en una muestra sin anticoagulante (1 ml) y el resto conservado con anticoagulante. Las muestras se deben remitir a laboratorios especializados donde se realiza el citado estudio (Anexo I).

Otros diagnsticos diferencialesAunque se ha mencionado a lo largo del texto, estas patologas complejas deben incluir necesariamente y en funcin de los sntomas de cada paciente y de las caractersticas de la ebre un diagnstico diferencial con innumerables procesos, algunos de los cuales se recogen en la tabla 975 .

Recomendaciones sobre el tratamiento de los sndromes hereditarios de ebre peridicaNo se pueden dar unas normas generales de tratamiento para entidades tan diversas como las que se han referido y los frmacos ms ecaces en cada caso se han nombrado anteriormente. Sin embargo, si podemos dar una orientacin76 :

En primer lugar, se trata de pacientes complejos que deberan ser tratados siempre que sea posible por un equipo multidisciplinar, y con experiencia en el manejo de estas patologas y de los frmacos. La FMF es algo diferente en cuanto a su respuesta al tratamiento de los otros sndromes autoinamatorios, ya que responde generalmente bien a un frmaco clsico y bien conocido como es la colchicina que se debe emplear de por vida para evitar la aparicin de amiloidosis. Los corticoides son en la mayora de los sndromes capaces de controlar o reducir los sntomas temporalmente pero no son capaces de controlar la enfermedad. Los antinamatorios no esteroideos no suelen aportar benecios. En la mayora de los pacientes, sobre todo en el grupo de sndromes autoinamatorios asociados a criopirina (CAPS), va a ser necesario emplear agentes biolgicos que bloquean la IL-1. Estos frmacos se han mostrado ecaces en controlar la enfermedad tanto clnica como analticamente y son, por ahora, la mejor alternativa teraputica para estos enfermos, una vez valorada individualmente la relacin riesgo-benecio.

ResumenLas enfermedades autoinamatorias son alteraciones de la inmunidad innata que conllevan una disfuncin del inamasoma (g. 2). Un importante nmero de ellas tienen una


194.e14 base gentica conocida. La sintomatologa que ocasionan se deriva de una inamacin sistmica que puede dar clnica y procesos muy variados. Uno de los grupos mejor conocidos es el formado por los sndromes hereditarios de ebre peridica. Este grupo se caracteriza por presentar ebre recurrente, asociada a diversos sntomas, con una relativa periodicidad y con intervalos libres o casi libres de sntomas (tabla 7). Estos cuadros no se deben a infecciones, lo que las diferencia de las IDP clsicas. Para las entidades ms frecuentes como el PFAPA (el cuadro ms frecuente y no estrictamente considerado EA) y la FMF se dispone de criterios diagnsticos que pueden facilitarnos el abordaje de estos pacientes (tablas 6 y 8). Algunas caractersticas nos pueden hacer sospechar que estamos ante uno de estos sndromes (g. 3) e iniciar el estudio gentico, que ser positivo en un porcentaje de casos. El tratamiento debe ser individualizado dada la complejidad de estos cuadros.

C. Calvo Rey et al2. Notarangelo LD, Fisher A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, et al. (International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeciency). Primary immunodeciency diseases: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:116178. 3. Espaol T, Hernndez M, Giner MT, Casas C, Gurbindo D, n Marco T, et al. Directory of diagnostic tests in primary immunodeciencies. Allergol Immunopathol (Madr). 2005;33: 15761. 4. Cooper MA, Pommering TL, Koranyi K. Primary immunodeciencies. Am Fam Physician. 2003;68:20018. 5. Casanova JL. Primary Immunodeciencies: A Field in Its Infancy. Science. 2007;317:6179. 6. Casanova JL, Fieschi C, Zhang SY, Abel L. Revisiting human primary immunodeciencies. J Intern Med. 2008;264: 11527. 7. Rezaei N, Bonilla FA, Sullivan KE, de Vries E, Orange JS. An introduction to Primary Immunodeciency Diseases. En: Rezaei, N., Aghamohammandi, A., Notarangelo, L., Primary Immunodeciency, Diseases, 1a , ed., Berlin: Springer; 2008. p. 138. 8. Bonilla FA, Geha 2 RS. Update on primary immunodeciency diseases. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2 Suppl MiniPrimer):S43541. 9. de Vries E, (ESID). CWPotESfI. Patient-centred screening for primary immunodeciency: a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists. Clin Exp Immunol. 2006; 145:20414. 10. Horowitz M, Benson KF, Person RE, Aprikyan AG, Dale DC. Mutattions in ELA2, encoding neutrophil enastase, dene a 21-day biological clock in cyclic haematopoiesis. Nat Genet. 1999;23:4336. 11. Dale DC, Person RE, Bolyard AA, Aprikyan AG, Bos C, Bonilla MA, et al. Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia. Blood. 2000;96: 23173222. 12. Experience of th French Sever Chronic Neutropenia Study GroupDonadieu J, Leblanc T, Bader Meunier B, Barkaoul M, Fenneteau O, Bertrand Y, et al. Anlisis of risk facotrs for myelodysplasias, leucemias and death from infection among patients with congenital neutropenia. Haematologica. 2005;90:4553. 13. Dale DC. ELANE-Related neutropenia. En: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2002 Jun 17 [updated 2009 Jul 7]. 14. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, McDermott EM, Ogunkolade BW, Centola M, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, dene a family of dominantly inherited autoinammatory syndromes. Cell. 1999;97:13344. 15. Ferrero-Miliani L, Nielsen OH, Andersen PS, Girardin SE. Chronic inammation: importance of NOD2 and NALP3 in interleukin-1 generation. Clin Exp Immunol. 2006;147:22735. 16. Drenth JPH, Van Der Meer JWM. The inammasome. A linebacker of innate defense. N Engl J Med. 2006;335:7302. 17. Arstegui J, Yage J. Enfermedades Autoinamatorias Sistmicas Hereditarias. Sndromes Hereditarios de Fiebre Peridica. Med Clin (Barc). 2007;129:26777. 18. Martinon F, Tschopp J. Inammatory caspases: Linking an intracellular innate immune system to autoinammatory diseases. Cell. 2004;117:56174. 19. Arstegui JI, Yage J. Sndromes hereditarios de ebre peridica. An Pediatr Contin. 2005;3:2937. 20. Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell. 2010;140:78490.

Conicto de interesesLos autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

ANEXO 1. Algunos centros para la realizacin del estudio gentico de ebre peridicaCentro y contacto Hopital Clinic. Barcelona Servicio de Inmunologa. Escalera 5-5 planta. Villarroel 170. Barcelona 08036 Dr. Jordi Yagea Dr. Juan I. Arsteguia Telfono: 932275488 y 932275400 Ext 2195 Fax: 93 4518038 [email protected] [email protected] Hospital 12 de Octubre. Madrid Pablo Morales y Luis Allendea e-mail: [email protected] Estudios realizados Estudio gentico completo de sndromes hereditarios de ebre peridica.

[email protected]

FMF (secuenciacin de exn 2 y 10 del gen MEFV). HIDS (screening mutacin 1129G>A del gen MVK. Cuanticacin IgD en suero (Pilar Varela). TRAPS (secuenciacin de exn 2,3 y 4 del gen TNFRSF1A).

FMF: ebre mediterrnea familiar; HIDS: sndrome de hiperinmunoglobulinemia D y ebre peridica; TRAPS: sndrome peridico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral. a Datos personales reproducidos con autorizacin de los interesados.

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Abordaje de La Fiebre Bueno