AIDS, CVIDAIDS, CVID

AIDSAIDS AAcquired cquired IImmunommunoDDeficiency eficiency SSyndromyndrom____________________________________________________________________________ ChemokinyChemokiny – malé molekuly s – malé molekuly s

chemotaktickou aktivitouchemotaktickou aktivitou (Cytokiny(Cytokiny :: IL-8 a příbuzné molekuly)IL-8 a příbuzné molekuly) ProzánětlivéProzánětlivé Produkovány všemi jadernými buňkamiProdukovány všemi jadernými buňkami Dělení podle strukturyDělení podle struktury

C-C : regulují migraci makrofágů, T a B-lyC-C : regulují migraci makrofágů, T a B-ly C-X-C : regulují migraci NEUC-X-C : regulují migraci NEU

Receprory na leukocytech (CCR)Receprory na leukocytech (CCR)

Infekce virem HIV (Infekce virem HIV (HHuman uman IImmunodeficiency mmunodeficiency VVirus)irus) Ohrožuje světovou lidskou populaciOhrožuje světovou lidskou populaci Původce syndromu získané imunitní Původce syndromu získané imunitní

nedostatečnosti AIDSnedostatečnosti AIDS Od 1.poloviny 80.let infikováno cca 56 Od 1.poloviny 80.let infikováno cca 56

mil. lidí, 20 mil. lidí již zemřelomil. lidí, 20 mil. lidí již zemřelo Výzkum HIV a AIDS…pokrok v Výzkum HIV a AIDS…pokrok v

imunologii v 90.letechimunologii v 90.letech

1981 – první informace o projevech 1981 – první informace o projevech imunitní nedostatečnosti, imunitní nedostatečnosti, homosexuálové, později hemofilicihomosexuálové, později hemofilici

Epidemiologické analýzy…infekční Epidemiologické analýzy…infekční onemocněníonemocnění

1983 – charakterizován virus1983 – charakterizován virus 1985 – rutinní testování dárců krve1985 – rutinní testování dárců krve Konec 80. let – první léčivaKonec 80. let – první léčiva

Struktura HIVStruktura HIV Retrovirus – jednovláknová RNA, přepis Retrovirus – jednovláknová RNA, přepis

do DNA pomocí reverzní transkriptázydo DNA pomocí reverzní transkriptázy Kapsida (CA)Kapsida (CA)

Tvořena dřeňovými proteiny (p24, p17)Tvořena dřeňovými proteiny (p24, p17) Uvnitř dvě vlákna RNA – RNA je asociována s Uvnitř dvě vlákna RNA – RNA je asociována s

nukleokapsidovým proteinem (p9)nukleokapsidovým proteinem (p9) Zralý virus obsahujeZralý virus obsahuje

Reverzní transkriptázu (p66, p51)Reverzní transkriptázu (p66, p51) Virovou integrázu (p32)Virovou integrázu (p32) Obalové glykoproteiny (gp120, gp41)Obalové glykoproteiny (gp120, gp41)

Obal – lipidická membránaObal – lipidická membrána

Vstup viru do buňkyVstup viru do buňky

Virus infikuje Virus infikuje T-ly, makrofágy, DC, buňky CNST-ly, makrofágy, DC, buňky CNS B-ly… prostřednictvím FcR nebo receptoru pro B-ly… prostřednictvím FcR nebo receptoru pro

komplementkomplement Receptory pro vstup viru do T-ly a makrofágůReceptory pro vstup viru do T-ly a makrofágů

Hlavní receptor - CD4Hlavní receptor - CD4 Koreceptor – receptor pro chemokiny (CCR-5)Koreceptor – receptor pro chemokiny (CCR-5)

Delece v genu pro CCR – způsobuje odolnost Delece v genu pro CCR – způsobuje odolnost proti infekci (1% bílé populace, homozygot)proti infekci (1% bílé populace, homozygot)

Chemokinové receptory – průnik viru do buněk Chemokinové receptory – průnik viru do buněk CNSCNS

Interakce mezi buňkou a Interakce mezi buňkou a HIVHIV

Pro vstup viru do buňky – klíčová Pro vstup viru do buňky – klíčová interakce gp120 + CD4, CCRinterakce gp120 + CD4, CCR

Nezbytná pro fúzi viru s membránou Nezbytná pro fúzi viru s membránou hostitelské buňkyhostitelské buňky

Po vstupu do buňkyPo vstupu do buňky Odstranění virových obalůOdstranění virových obalů Přepis RNA do DNAPřepis RNA do DNA Integrace virové DNA do genomu buňkyIntegrace virové DNA do genomu buňky

Průběh onemocněníPrůběh onemocnění

Akutní fázeAkutní fáze Asymptomatická fázeAsymptomatická fáze Symptomatická fázeSymptomatická fáze Konečná fázeKonečná fáze

AKUTNÍ FÁZEAKUTNÍ FÁZE Jako chřipka nebo bez příznakůJako chřipka nebo bez příznaků Mnoho virů v krviMnoho virů v krvi Imunitní reakce buněčná i protilátkováImunitní reakce buněčná i protilátková Přechodné snížení počtu T-ly CD4+…Přechodné snížení počtu T-ly CD4+…

návrat na původní hodnotunávrat na původní hodnotu Objevují se antiHIV-Ab, HIVspec.T-ly Objevují se antiHIV-Ab, HIVspec.T-ly

CD8+(Tc)CD8+(Tc)

ASYMPTOMATICKÁ FÁZEASYMPTOMATICKÁ FÁZE Relativní antivirová imunita, několik Relativní antivirová imunita, několik

měsíců až letměsíců až let Rovnováha mezi obnovou imunitních Rovnováha mezi obnovou imunitních

buněk a virovou replikacíbuněk a virovou replikací Infikované T-lyCD4+ hynouInfikované T-lyCD4+ hynou

Cytopatický účinek viruCytopatický účinek viru Destrukce Tc buňkamiDestrukce Tc buňkami

Nahrazovány novými buňkami z thymuNahrazovány novými buňkami z thymu Další progrese onemocnění je závislá na Další progrese onemocnění je závislá na

vztahu vztahu hostitel hostitel x x virusvirus

Virus Virus – dvě varianty HIV– dvě varianty HIV Indukující syncytia (SI) – rychlejší Indukující syncytia (SI) – rychlejší

progrese, využívají CXCR4progrese, využívají CXCR4 Neindukující tvorbu syncytií (NSI) – Neindukující tvorbu syncytií (NSI) –

dlouhá asymptomatická fáze, využívají dlouhá asymptomatická fáze, využívají CCR5CCR5

Únikové mechanismy virůÚnikové mechanismy virů Snižují expresi HLA I.tř.- znemožňuje Snižují expresi HLA I.tř.- znemožňuje

rozpoznávání Tcrozpoznávání Tc Inhibují aktivitu NKInhibují aktivitu NK

HostitelHostitel Delece v genu pro CCR5Delece v genu pro CCR5 Vysoká koncentrace Tc a nízká koncentrace Vysoká koncentrace Tc a nízká koncentrace

anti-HIV Ab…dlouhá asymptomatická fázeanti-HIV Ab…dlouhá asymptomatická fáze Genetické faktory, které vychylují im. odpověď Genetické faktory, které vychylují im. odpověď

směrem k Th2…horší prognóza směrem k Th2…horší prognóza Progrese onemocnění i v přítomnosti spec.Tc :Progrese onemocnění i v přítomnosti spec.Tc :

Vázne podpora od Th buněk Vázne podpora od Th buněk Likvidovány infekcíLikvidovány infekcí Ztrácejí funkční kapacitu (IL-2)Ztrácejí funkční kapacitu (IL-2)

Tc aktivovány (CD8+CD4+) – exprese CD4 – infekceTc aktivovány (CD8+CD4+) – exprese CD4 – infekce Exprese Fas/FasL na Tc - apoptózaExprese Fas/FasL na Tc - apoptóza

HostitelHostitel HLA-A1-B8...asociace s lepší HLA-A1-B8...asociace s lepší

imunologickou reaktivitou proti HIVimunologickou reaktivitou proti HIV Destrukce nebo funkční inaktivace Destrukce nebo funkční inaktivace

makrofágů a APCmakrofágů a APC Virus se replikuje v aktivovaných T-ly…Virus se replikuje v aktivovaných T-ly…

každé další inf. onemocnění indukuje každé další inf. onemocnění indukuje progresi HIV infekceprogresi HIV infekce

SYMPTOMATICKÁ FÁZESYMPTOMATICKÁ FÁZE Vyčerpání kompenzačních mechanismůVyčerpání kompenzačních mechanismů Klinické projevy imunodeficienceKlinické projevy imunodeficience Zvyšuje koncentrace viru v krviZvyšuje koncentrace viru v krvi Snižuje se počet T-lyCD4+ a spec.TcSnižuje se počet T-lyCD4+ a spec.Tc Selhává většina složek imunitního systémuSelhává většina složek imunitního systému

Snížená odolnost k infekcímSnížená odolnost k infekcím Výskyt nádorů (lymfomy, Kaposiho sarkom)Výskyt nádorů (lymfomy, Kaposiho sarkom) Autoimunity, alergieAutoimunity, alergie

KONEČNÁ FÁZE (AIDS)KONEČNÁ FÁZE (AIDS) Počet T-ly CD4+ klesá téměř k nulePočet T-ly CD4+ klesá téměř k nule Pacienti umírají na oportunní infekcePacienti umírají na oportunní infekce

LéčbaLéčba

Dosud neexistuje dostatečně účinná léčba Dosud neexistuje dostatečně účinná léčba ani očkovací látkaani očkovací látka

Nejdůležitější prevenceNejdůležitější prevence Antiretrovirové léky, zaměřené naAntiretrovirové léky, zaměřené na

Reverzní transkriptázuReverzní transkriptázu ProteázyProteázy

Nejúčinnější je kombinace obou = Nejúčinnější je kombinace obou = HAARTHAART (highly active antiretroviral therapy)(highly active antiretroviral therapy)

Nasazuje se pokud počet CD4 klesne pod Nasazuje se pokud počet CD4 klesne pod 400/400/μμl l

Nedochází k úplné eliminaci viruNedochází k úplné eliminaci viru Vznikají únikové mutanty viruVznikají únikové mutanty viru Léky jsou imunosupresivní ( snižují Léky jsou imunosupresivní ( snižují

počet Tc)počet Tc) Makrofágy zůstávají rezervoáry infekceMakrofágy zůstávají rezervoáry infekce

Nežádoucí účinky HAARTNežádoucí účinky HAART NeuropatieNeuropatie Poruchy krvetvorbyPoruchy krvetvorby Poruchy metabolismu tuků a glycidůPoruchy metabolismu tuků a glycidů

Vývoj v léčběVývoj v léčbě Inhibice vstupu viru do buňky – blokátory Inhibice vstupu viru do buňky – blokátory

receptorů a koreceptorůreceptorů a koreceptorů Možnost ovlivnit obnovu imunitních buněkMožnost ovlivnit obnovu imunitních buněk Použití IL-2Použití IL-2 Terapie pomocí DC, které byly aktivovány Terapie pomocí DC, které byly aktivovány

HIV Ag, a mohou indukovat tvorbu HIV-HIV Ag, a mohou indukovat tvorbu HIV-specifických Tcspecifických Tc

Vakciny – proti obalovým proteinům Vakciny – proti obalovým proteinům neúčinné, vyvolaly pouze Ab reakcineúčinné, vyvolaly pouze Ab reakci

Způsob aplikace vakcinyZpůsob aplikace vakciny

CVIDCVID

CCommon ommon VVariable ariable IImmunommunoDDeficiency – eficiency – běžný variabilní imunodeficitběžný variabilní imunodeficit

Primární imunodeficience postihující Primární imunodeficience postihující humorální složku imunity – tvorbu humorální složku imunity – tvorbu imunoglobulinůimunoglobulinů

1953 (Janeway) – popsal první případ u 1953 (Janeway) – popsal první případ u 39 leté ženy: plicní infekce, sinusitidy, 39 leté ženy: plicní infekce, sinusitidy, hemofilová meningitidahemofilová meningitida

Normální počet B-ly, snížené hladiny Normální počet B-ly, snížené hladiny IgA, IgG, někdy IgM IgA, IgG, někdy IgM

Genetická predispozice – oblast Genetická predispozice – oblast kódující HLA III.tř., podobně jako u kódující HLA III.tř., podobně jako u selektivního deficitu IgAselektivního deficitu IgA

Primární porucha spočívá v Primární porucha spočívá v neschopnosti T-ly poskytnot signál k neschopnosti T-ly poskytnot signál k diferenciaci B-ly na plazmatické diferenciaci B-ly na plazmatické buňky buňky

Klinické projevyKlinické projevy CVID diagnostikován v období dospívání CVID diagnostikován v období dospívání

nebo až v dospělosti, u dětí kolem nebo až v dospělosti, u dětí kolem 5.roku5.roku

Výskyt 1 : 250 000Výskyt 1 : 250 000 INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ U CVIDINFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ U CVID

Infekce respiračního traktu: sinusitidy, Infekce respiračního traktu: sinusitidy, bronchopneumoniebronchopneumonie

Infekce GIT: Campylobycter jejuni, Giardia Infekce GIT: Campylobycter jejuni, Giardia lamblialamblia

Meningitidy, osteomyelitidy, septické Meningitidy, osteomyelitidy, septické záněty kloubů, abscesy, pyodermiezáněty kloubů, abscesy, pyodermie

AUTOIMUNITNÍ PROJEVY U CVIDAUTOIMUNITNÍ PROJEVY U CVID Imunodeficience = stav nedostatečné Imunodeficience = stav nedostatečné

odpovídavost na Agodpovídavost na Ag Autoimunita = stav vystupňované Autoimunita = stav vystupňované

odpovídavosti na vlastní Agodpovídavosti na vlastní Ag PřestoPřesto: zvýšený výskyt autoimunit u : zvýšený výskyt autoimunit u

imunodeficientních pacientůimunodeficientních pacientů CVID…nedostatek Ab…nedostatečná eliminace CVID…nedostatek Ab…nedostatečná eliminace

mikroorganismů…chronická aktivace im. mikroorganismů…chronická aktivace im. systému…přechází v autotodestruktivní proces systému…přechází v autotodestruktivní proces

Nedostatek přirozených autoAbNedostatek přirozených autoAb Autoimunity u 10 – 20 % lidí s CVIDAutoimunity u 10 – 20 % lidí s CVID

Nejčastější autoimunity u CVIDNejčastější autoimunity u CVID Idiopatické trombocytopénieIdiopatické trombocytopénie Autoimunní hemolytická anémieAutoimunní hemolytická anémie

V periferní krvi pacientů s CVID…nezralé V periferní krvi pacientů s CVID…nezralé B-ly (CD19+CD21-)…vyšší riziko výskytu B-ly (CD19+CD21-)…vyšší riziko výskytu autoimunity:autoimunity: Kloubní záněty podobné RAKloubní záněty podobné RA Neinfekční záněty v GITNeinfekční záněty v GIT

Chronická atrofická gastritidaChronická atrofická gastritida Zánětlivé postižení střeva…podobné Crohnově Zánětlivé postižení střeva…podobné Crohnově

chorobě, celiakiichorobě, celiakii

NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ U NÁDOROVÁ ONEMOCNĚNÍ U CVIDCVID Karcinom žalukdu – souvislost s Karcinom žalukdu – souvislost s

chronickou infekcí Helicobacter pylori, chronickou infekcí Helicobacter pylori, 5 -9x vyšší riziko5 -9x vyšší riziko

Lymfomy B-lymfocytárního typuLymfomy B-lymfocytárního typu Příčina : masivní Ag stimulace…Příčina : masivní Ag stimulace…

chronický zánět…maligní transformacechronický zánět…maligní transformace

Laboratorní vyšetřeníLaboratorní vyšetření Rodinná i osobní anamnézaRodinná i osobní anamnéza Klinické příznakyKlinické příznaky Základní vyšetřeníZákladní vyšetření

Počet Leu + DifPočet Leu + Dif Hladiny IgA, IgG, IgM, IgG podtřídyHladiny IgA, IgG, IgM, IgG podtřídy Průtoková cytometrie:Průtoková cytometrie:

Počty B-ly (CD19+) normální, stanovení :Počty B-ly (CD19+) normální, stanovení : Pre B-ly : CD 19+10+21-Pre B-ly : CD 19+10+21- Nazralé B-ly: CD 19+10-21-Nazralé B-ly: CD 19+10-21- Zralé B-ly: CD 19+10-21+Zralé B-ly: CD 19+10-21+

Snížený počet paměťových B-ly CD19+27+Snížený počet paměťových B-ly CD19+27+ Často obrácený poměr T-ly CD4+ : CD8+Často obrácený poměr T-ly CD4+ : CD8+

LéčbaLéčba

Inravenózně Ig (IVIG)Inravenózně Ig (IVIG) AntibiotikaAntibiotika

____________________________________________________________________

Vakcinace:Vakcinace:

nesmí být podána žádná živá nesmí být podána žádná živá vakcínavakcína