Akciğer Adenokarsinomlarında Yeni Akciğer Adenokarsinomlarında Yeni GelişmelerGelişmeler

Yeni Sınıflamaya Göre Yeni Sınıflamaya Göre Medikal Tedavi YaklaşımıMedikal Tedavi Yaklaşımı

Doç. Dr. Ahmet Emin ErbaycuDoç. Dr. Ahmet Emin Erbaycu

►Çıkar çatışması yoktur.Çıkar çatışması yoktur.

Günümüz Tedavilerinden Günümüz Tedavilerinden BeklentilerBeklentiler

►Hastalığın progresyonunu azaltmasıHastalığın progresyonunu azaltması►Yaşam süresi avantajı sağlamasıYaşam süresi avantajı sağlaması►Sistemik tedavi toksisitelerini en aza Sistemik tedavi toksisitelerini en aza

indirmesiindirmesi►Hastaların yaşam kalitesini geliştirmesi Hastaların yaşam kalitesini geliştirmesi

ya da en azından yan etkiye neden ya da en azından yan etkiye neden olmamasıolmaması

KHDAKKHDAK Geniş ölçüde moleküler heterojenite söz Geniş ölçüde moleküler heterojenite söz

konusudur.konusudur. Tümör gelişimine neden olan bir çok yol Tümör gelişimine neden olan bir çok yol

aynı anda aktiftiraynı anda aktiftir Yeni kuşak kemoterapötiklerYeni kuşak kemoterapötikler bu yollara bu yollara

spesifik olarak etki etmektedir.spesifik olarak etki etmektedir. Tek başına / kombineTek başına / kombine Bu ilaçlar ile, objektif bir yanıttan ziyade Bu ilaçlar ile, objektif bir yanıttan ziyade

daha çok stabil hastalık ile karşılaşılır.daha çok stabil hastalık ile karşılaşılır.

► Bronkoalveoler karsinom terminal solunumsal Bronkoalveoler karsinom terminal solunumsal birimlerinden köken alan bir tümördür.birimlerinden köken alan bir tümördür.

► Sıklıkla kadınlar ve sigara içmeyenlerde rastlanır.Sıklıkla kadınlar ve sigara içmeyenlerde rastlanır.► Sıklıkla pnömonik, multifokal veya difüz tutuluma Sıklıkla pnömonik, multifokal veya difüz tutuluma

neden olur.neden olur.► Ölüm ekstrapulmoner tutulumdan ziyade Ölüm ekstrapulmoner tutulumdan ziyade

çoğunlukla iki taraflı akciğer tutulumu nedeniyle çoğunlukla iki taraflı akciğer tutulumu nedeniyle olur.olur.

► Doğal seyir yavaştır ve prognoz diğer Doğal seyir yavaştır ve prognoz diğer adenokarsinom alt gruplarından daha iyidir.adenokarsinom alt gruplarından daha iyidir.

► Tanı, evreleme ve tedavi stratejileri KHDAK’de Tanı, evreleme ve tedavi stratejileri KHDAK’de olduğu gibidir.olduğu gibidir.

BAC alt tipleri:BAC alt tipleri:

►Non-müsinözNon-müsinöz; tiroid transkripsiyon ; tiroid transkripsiyon faktörü-1 (TTF-1) (+), sitokeratin-7 (CK7) faktörü-1 (TTF-1) (+), sitokeratin-7 (CK7) (+).(+).

►MüsinözMüsinöz; sıklıkla CK7+/CK20+, TTF-1 (-).; sıklıkla CK7+/CK20+, TTF-1 (-).

►MikstMikst (bir müsinöz ve non-müsinöz veya (bir müsinöz ve non-müsinöz veya belirlenemeyen form)belirlenemeyen form)

►Lokalize formlarında cerrahi tedavi ilk Lokalize formlarında cerrahi tedavi ilk seçenektir.seçenektir.

►Difüz formlarda ise tümör hücrelerinde Difüz formlarda ise tümör hücrelerinde yüksek sıklıkta epidermal growth yüksek sıklıkta epidermal growth factor receptor (EGFR) factor receptor (EGFR) ekspresyonunun olması nedeniyle ekspresyonunun olması nedeniyle tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) kullanılmaktadır.kullanılmaktadır.

►BAC son yıllarda tedavi biçimi nedeni ile BAC son yıllarda tedavi biçimi nedeni ile özellikle önem kazanmıştır. özellikle önem kazanmıştır.

►Akciğer kanserinde EGFR mutasyonunun Akciğer kanserinde EGFR mutasyonunun bronkioloalveolar differansiyasyon ile bronkioloalveolar differansiyasyon ile bağlantısına dair kanıtlar nedeni ile bağlantısına dair kanıtlar nedeni ile giderek daha çok dikkat çekmektedir. giderek daha çok dikkat çekmektedir.

►Veriler gefitinib ve erlotinibin BAC’lı Veriler gefitinib ve erlotinibin BAC’lı hastalarda yararlı olduğunu hastalarda yararlı olduğunu göstermektedir.göstermektedir.

Epidermal büyüme faktörü Epidermal büyüme faktörü reseptörü (erb1/EGFR)reseptörü (erb1/EGFR)

► Ailenin diğer üyeleri : erb2/HER2, erb3/HER3, Ailenin diğer üyeleri : erb2/HER2, erb3/HER3, erb4/HER4erb4/HER4

► EGFR : EGFR : ekstraselüler ligand bağlanan domainekstraselüler ligand bağlanan domain (HER2’de bulunmamaktadır), (HER2’de bulunmamaktadır), transmembran transmembran domaindomain, , intraselüler tirozin kinaz aktivitesine intraselüler tirozin kinaz aktivitesine sahip domainsahip domain (HER3’te bulunmamaktadır) (HER3’te bulunmamaktadır) komponentlerinden oluşmaktadır.komponentlerinden oluşmaktadır.

► Bunların sonucunda ras, raf, mitogen-Bunların sonucunda ras, raf, mitogen-activated protein kinase (MAPK), activated protein kinase (MAPK), phosphatidyl 3-kinase (PI3K), ERK1 ve ERK2 phosphatidyl 3-kinase (PI3K), ERK1 ve ERK2 yolakları aktive olmakta ve yolakları aktive olmakta ve böylece hücre böylece hücre çoğalması, motilitesi ve sağkalımı çoğalması, motilitesi ve sağkalımı artırılmaktadırartırılmaktadır..

EGFREGFR

KHDAKKHDAK► Yaklaşık Yaklaşık %40-80’inde%40-80’inde EGFR aşırı ekspresyonu EGFR aşırı ekspresyonu

(+)(+)► Sağlıklı dokuya göre tümörde daha fazla Sağlıklı dokuya göre tümörde daha fazla

eksprese olureksprese olur► Bu aşırı ekspresyon Bu aşırı ekspresyon kötü prognozlakötü prognozla ve ve kısa kısa

sağkalımlasağkalımla paraleldir. paraleldir.► Reseptör blokajı hücre içi sinyal iletimini Reseptör blokajı hücre içi sinyal iletimini

ortadan kaldırır.ortadan kaldırır.► EGFR yolunu hedefleyen ajanlardan reseptör EGFR yolunu hedefleyen ajanlardan reseptör

düzeyinde etki gösteren düzeyinde etki gösteren monoklonal antikorlarmonoklonal antikorlar ile hücre içi sinyal ileti yolunu bloke eden ile hücre içi sinyal ileti yolunu bloke eden tirozin tirozin kinaz inhibitörleri (TKI)kinaz inhibitörleri (TKI) üzerinde çalışılmaktadır. üzerinde çalışılmaktadır.

► 136 ileri evre BAC, Gefitinib 500 mg/gün136 ileri evre BAC, Gefitinib 500 mg/gün

West HL, Franklin WA, McCoy J, ve ark. Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar carcinoma: Southwest Oncology Group Study S0126. J Clin

Oncol 2006;24(12):1807-1813.

► 101 BAK, Erlotinib 150 mg/gün101 BAK, Erlotinib 150 mg/gün

Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, ve ark. Molecular characteristics of Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, ve ark. Molecular characteristics of bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar

carcinoma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol 2008;26:1472-carcinoma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol 2008;26:1472-1478.1478.

Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, ve ark. Molecular characteristics of Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, ve ark. Molecular characteristics of bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar

carcinoma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol 2008;26:1472-carcinoma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol 2008;26:1472-1478.1478.

►EGFR ve Kras mutasyonu tespiti bu EGFR ve Kras mutasyonu tespiti bu hastaların kemoterapiye yanıt oranını hastaların kemoterapiye yanıt oranını ve PFS’yi öngörmek için faydalı.ve PFS’yi öngörmek için faydalı.

Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, ve ark. Molecular characteristics of Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, ve ark. Molecular characteristics of bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma, bronchioloalveolar

carcinoma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol 2008;26:1472-carcinoma subtype, predict response to erlotinib. J Clin Oncol 2008;26:1472-1478.1478.

YousemSA, Beasley MB. BronchioloalveolarCarcinoma: A Review of Current YousemSA, Beasley MB. BronchioloalveolarCarcinoma: A Review of Current Concepts and Evolving Issues. Arch of Path and Lab Med 2007; 131(7): 1027-Concepts and Evolving Issues. Arch of Path and Lab Med 2007; 131(7): 1027-

1032. 1032.

►Küçük boyutlu, soliter yapıda ve non-Küçük boyutlu, soliter yapıda ve non-müsinöz tip BAC diğer adenokarsinom müsinöz tip BAC diğer adenokarsinom alt tiplerine göre daha iyi seyirlidir.alt tiplerine göre daha iyi seyirlidir.

►Saf lepidik büyüme özelliği de EGFR’yi Saf lepidik büyüme özelliği de EGFR’yi hedefleyen tedavilere iyi yanıt hedefleyen tedavilere iyi yanıt vermektedir.vermektedir.

Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth factor Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization

associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with bronchioloalveolar carcinoma subtypes: a bronchioloalveolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology Group StudySouthwest Oncology Group Study. J Clin . J Clin

Oncol. 2005;23(28):6838-45. Oncol. 2005;23(28):6838-45. SWOG SO126 SWOG SO126

Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth factor Hirsch FR, Varella-Garcia M, McCoy J, et al. Increased epidermal growth factor receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization receptor gene copy number detected by fluorescence in situ hybridization

associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with associates with increased sensitivity to gefitinib in patients with bronchioloalveolar carcinoma subtypes: a bronchioloalveolar carcinoma subtypes: a Southwest Oncology Group StudySouthwest Oncology Group Study. J Clin . J Clin

Oncol. 2005;23(28):6838-45. Oncol. 2005;23(28):6838-45. SWOG SO126 SWOG SO126

►Fluorescence In Situ Hybridization Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) yöntemi ile artmış E(FISH) yöntemi ile artmış EGFR GFR ekspresyonunun gösterilmesi ilerlemiş ekspresyonunun gösterilmesi ilerlemiş BAC’da gefitinib sonrası uzun sağkalım BAC’da gefitinib sonrası uzun sağkalım ile ilişkili bulundu.ile ilişkili bulundu.

►Müsinöz tip BAC Müsinöz tip BAC non-müsinöze göre non-müsinöze göre daha kısa yaşam süresi ile ortaya daha kısa yaşam süresi ile ortaya çıkmaktaçıkmakta

Cadranel JCadranel J, , Quoix EQuoix E, , Baudrin LBaudrin L, , Mourlanette PMourlanette P, , Moro-Sibilot DMoro-Sibilot D, , Morere JFMorere JF, , Souquet Souquet PJPJ, , Soria JCSoria JC, , Morin FMorin F, , Milleron BMilleron B; ; IFCT-0401 Trial GroupIFCT-0401 Trial Group. . IFCT-0401 Trial: a phase II IFCT-0401 Trial: a phase II

study of gefitinib administered as first-line treatment in advanced study of gefitinib administered as first-line treatment in advanced adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma subtype. J Thorac Oncol. adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma subtype. J Thorac Oncol.

2009 Sep;4(9):1126-35.2009 Sep;4(9):1126-35.

►88 BAC hastası, 1. hat Gefitinib88 BAC hastası, 1. hat Gefitinib►Genel sağkalım 13.2 ayGenel sağkalım 13.2 ay►PFS 2.9 ayPFS 2.9 ay►Sigara içmeyenler, düşük semptom Sigara içmeyenler, düşük semptom

skorlular, raş gelişenler, skorlular, raş gelişenler, non-müsinöz non-müsinöz tipte tipte hastalık kontrol oranları daha hastalık kontrol oranları daha yüksekyüksek

►Non-müsinöz: PFS (Non-müsinöz: PFS (11.3 ay x müsinöz 2.6 11.3 ay x müsinöz 2.6 ayay) ve genel sağkalım daha iyi) ve genel sağkalım daha iyi

Wislez M, Antoine M, Pradere M, et al. Non-mucinous and mucinous subtypes of adenocarcinoma Wislez M, Antoine M, Pradere M, et al. Non-mucinous and mucinous subtypes of adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features differ by biomarker expression and in the response to with bronchioloalveolar carcinoma features differ by biomarker expression and in the response to

gefitinib. Lung Cancer 2009 ;68 (2):185-191.gefitinib. Lung Cancer 2009 ;68 (2):185-191.

► 62 unrezektabl BAC, çok merkezli Faz II çalışma62 unrezektabl BAC, çok merkezli Faz II çalışma► Birinci hat GefitinibBirinci hat Gefitinib► müsinöz-nonmüsinöz müsinöz-nonmüsinöz ► İki grup arasında demografik data, klinik özellikler İki grup arasında demografik data, klinik özellikler

ve başlangıç evresi farklı bulunmamış.ve başlangıç evresi farklı bulunmamış.► 2 örnekte müsinöz ve non-müsinöz tip birlikteliği2 örnekte müsinöz ve non-müsinöz tip birlikteliği► Diğer tüm örneklerde EGFR, TTF-1, PAS Diğer tüm örneklerde EGFR, TTF-1, PAS

kombinasyonlu mutasyon analizi ile iki grup net kombinasyonlu mutasyon analizi ile iki grup net tanımlanmış. tanımlanmış.

► Müsinöz tip TKİ’ne direnç göstermişMüsinöz tip TKİ’ne direnç göstermiş► Müsinöz tip tümörlerde EGFR mutasyonu daha nadirMüsinöz tip tümörlerde EGFR mutasyonu daha nadir

►Diğer anti-EGFR monoklonal antikorlar:Diğer anti-EGFR monoklonal antikorlar:

Panitumumab,Panitumumab,

Matuzumab, Matuzumab,

NimotuzumabNimotuzumab

Pertuzumab, ile çalışmalar faz I-II Pertuzumab, ile çalışmalar faz I-II düzeyindedir.düzeyindedir.

► EGFR gibi mutasyon özelliklerinin ortaya EGFR gibi mutasyon özelliklerinin ortaya konabilmesi artık KHDAK tedavisindeki konabilmesi artık KHDAK tedavisindeki stratejiyi değiştirmiştir.stratejiyi değiştirmiştir.

► Erlotinib ve Gefitinib primer akciğer Erlotinib ve Gefitinib primer akciğer adenokarsinomlarında, özellikle de BAC adenokarsinomlarında, özellikle de BAC komponentlilerde etkilidir.komponentlilerde etkilidir.

► Hastaya özgü tedavi yaklaşımında tümör Hastaya özgü tedavi yaklaşımında tümör hücre tipi / alt tipi ve EGFR sinyalizasyonu hücre tipi / alt tipi ve EGFR sinyalizasyonu tayini ilk hat tedavide kullanılacak ilacı tayini ilk hat tedavide kullanılacak ilacı seçmede yardımcı olmaktadır.seçmede yardımcı olmaktadır.

►KHDAK alt tipleriKHDAK alt tipleri►EGFR veya Kras mutasyonu varlığı EGFR veya Kras mutasyonu varlığı

veya yokluğuveya yokluğu►Sigara öyküsüSigara öyküsü►Performans durumuPerformans durumu►Kilo kaybı varlığıKilo kaybı varlığı

Mutlaka tanımlanmalıdır.Mutlaka tanımlanmalıdır.