Akciğer Kanserinde Akciğer Kanserinde Kemoterapi Kemoterapi

Endikasyonları ve Endikasyonları ve SeçenekleriSeçenekleri

Prof Dr.Bahar KURTProf Dr.Bahar KURT

AİBÜ Tıp Fakültesi Göğüs AİBÜ Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD,BoluHastalıkları AD,Bolu

Konuşma planıKonuşma planı Akciğer kanserine genel bakışAkciğer kanserine genel bakış Türkiyedeki akciğer kanseri olgularının Türkiyedeki akciğer kanseri olgularının

sıklığı sıklığı

ASCO ve NCCN rehberlerine göre ;ASCO ve NCCN rehberlerine göre ; 1-Histolojik tiplere göre kemoterapi 1-Histolojik tiplere göre kemoterapi

yaklaşımlarıyaklaşımları 2-Evrelere göre tedavi yaklaşımları 2-Evrelere göre tedavi yaklaşımları 3-Hedefe yönelik tedavi yaklaşımları3-Hedefe yönelik tedavi yaklaşımları 4-Kemoterapi ilaçlarının maliyetleri 4-Kemoterapi ilaçlarının maliyetleri

Akciğer Kanserine Genel Akciğer Kanserine Genel BakışBakış

ABD de 2009 yılında 219.000 yeni akciğer ABD de 2009 yılında 219.000 yeni akciğer kanseri olgusu,159.000 ölümkanseri olgusu,159.000 ölüm

Kolorektal, meme, prostat kanseri Kolorektal, meme, prostat kanseri nedeniyle ölümler sadece 118.000nedeniyle ölümler sadece 118.000

Avrupa ülkelerinde 1973-2002 yılları Avrupa ülkelerinde 1973-2002 yılları arasında erkeklerde %9 azalma, arasında erkeklerde %9 azalma, kadınlarda %143 artmakadınlarda %143 artma

Türkiye’de durum Akciğer kanseri insidans hızı erkeklerde

75.8/100.000, kadınlarda 9.58/100.000 İnsidans hızı 75 yaştan sonra artıyor Yıllık beklenen sayı 30.239 Olguların > %90 erkek bunların >%90 ‘ın

da sigara öyküsü mevcut Erkeklerde squamoz hücreli karsinom,

kadınlarda adenokanser birinci sırada KHDAK li lerin % 72.6 sı ileri evre KHAK li lerin % 60 ‘ı yaygın evre

Başlangıç değerlendirilmesi

Histolojik tip(KHAK veya KHDAK)

Hastalık evresi

Hastanın fonksiyonel durumu(Performans durumu PS)

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri(KHDAK)Kanseri(KHDAK)

Akciğer kanserlerinin % 87 si KHDAK Akciğer kanserlerinin % 87 si KHDAK Tanı sırasında KHDAK lerinin Tanı sırasında KHDAK lerinin 1/31/3’i’i lo lokkal al

ileri evrede ileri evrede Evre Evre III III KHDAKKHDAK klinik olarak farklı klinik olarak farklı

olmayan alt grupları olsa da oldukça olmayan alt grupları olsa da oldukça heterojen bir gruptur.heterojen bir gruptur. T3N1 T3N1 hastalık cerrahi tedavihastalık cerrahi tedavi BBulky mediastinal ulky mediastinal tutulum olan tutulum olan T4 tT4 tüümmöörrlerileri

((N2 N2 veyaveya N3) N3) kemoterapi ve radyoterapi ile kemoterapi ve radyoterapi ile tedavitedavi

KHDAK KHDAK

Evre Evre I I ve ve II II

EvreEvre IIIA IIIA

EvrEvre IIIB e IIIB EvreEvre IV IV

Komplet Cerrahi Komplet Cerrahi +/- +/-

KemoterapiKemoterapi

KeKemoradmoradyoterapiyoterapi +/- +/- cerrahicerrahi

KKemorademoradyoterapiyoterapi KKemoterapemoterapi i +/-+/-

hedefe yönelik hedefe yönelik tedavitedavi

EvreEvre I I ve ve II II KHDAKKHDAK

KHDAK li hastaların % KHDAK li hastaların % 30 30 ‘u Evr‘u Evre I e I veya veya II II

PrimPrimerer tedavi cerrahitedavi cerrahi 5 y5 yıllık ıllık s sağkağkalalımım : : IA 67% IB 57% IA 67% IB 57%

IIA 55% IIB 38%IIA 55% IIB 38%

Erken Evre KHDAK Erken Evre KHDAK sağkalım ve relaps oranlarısağkalım ve relaps oranları

Adjuvan Adjuvan KKemoterapemoterapii 1965 1965 ile ile 1991 1991 arasındaki A arasındaki Adjuvan djuvan kkemoterapemoterapii

çalışmalarınınçalışmalarının Meta-anali Meta-analizizi 1995 1995 de yapıldı( 4357 de yapıldı( 4357 hasta içeren 14 randomize çalışma) ;hasta içeren 14 randomize çalışma) ;

Sisplatin içermeyen alkilleyici ajanlardan oluşan Sisplatin içermeyen alkilleyici ajanlardan oluşan rejimlerle yapılan adjuvan tedavi grubunda ölüm rejimlerle yapılan adjuvan tedavi grubunda ölüm riski %15 artmariski %15 artma

Sisplatin içeren grupta ölüm riskinde %13 Sisplatin içeren grupta ölüm riskinde %13 azalmaazalma

5 yıllık sağkalımda anlamlı artış yok ancak % 5 5 yıllık sağkalımda anlamlı artış yok ancak % 5 mutlak iyileşmemutlak iyileşme

Modern rejimlerle yapılan Modern rejimlerle yapılan

Adjuvan Adjuvan çalışmalarçalışmalar

IALTIALT(International adjuvan lung (International adjuvan lung cancer trial)cancer trial)

CALGB 9633CALGB 9633 JBR.10JBR.10 ANITAANITA ALPI(Adjuvan Lung Project Italy)ALPI(Adjuvan Lung Project Italy)

IALTIALT ((International Lung International Lung Cancer Adjuvant TrialCancer Adjuvant Trial))

IALT adjuvan kemoterapinin sağkalım IALT adjuvan kemoterapinin sağkalım avantajı sağladığını gösteren ilk avantajı sağladığını gösteren ilk büyük çalışmabüyük çalışma

EvreEvre I, II , IIIA I, II , IIIA KHDAK li KHDAK li 1867 1867 hastahasta KKomplet reomplet rezzeeksiyonksiyon SSisplatin baisplatin bazlı zlı kkemoemoterapi terapi vs. vs.

observaobservasysyonon RadRadyoterapiyoterapi op opssiiyyononeell

IALT Sonuçlar;Sonuçlar;

5 yıllık sağ kalım5 yıllık sağ kalım : : % % 44.5 vs. 44.5 vs. % % 40 ( 40 ( P < .03 )P < .03 )

%4 sağ kalım avantajı%4 sağ kalım avantajı

5 yıllık hastalıksız sağ kalım(DFS)5 yıllık hastalıksız sağ kalım(DFS) : : % % 39.4 vs. 39.4 vs. % % 34.3 ( P < .003 )34.3 ( P < .003 )

IALT: uzun dönem sonuçları

Le Chevalier et al. J Clin Oncol 2008; vol 26 (18S): abstract 7507.

HR p-value p-value for interaction

Overall survival<5 years follow–up>5 years follow–up

0.910.861.45

0.100.010.04 0.006

Disease-free survival<5 years follow–up>5 years follow–up

0.880.851.33

0.020.0060.16 0.04

Non-lung cancer deaths 1.34 0.06 –

NCIC-JRB.10 :NCIC-JRB.10 : Dört Dört siklusiklus s ssisplatin isplatin ve ve navelbine -- navelbine -- 5 yıllık sağkalım 5 yıllık sağkalım avantajı kemoterapi grubunda avantajı kemoterapi grubunda % % 1414

ANITA : ANITA : Dört sikDört siklluus s ssisplatin and isplatin and navelbinnavelbin ile 5 yıllık sağkalım avantajı ile 5 yıllık sağkalım avantajı % 8 % 8.6.6

ANITA ANITA ve ve JRB-10 JRB-10 EvrEvre IBe IB de de sağkalım avantajı gösteremedisağkalım avantajı gösteremedi

EvreEvre IB IB

CALGB 9633CALGB 9633 EvreEvre IB IB, , 384 384 hasta, hasta,

TaTaksolksol//KKarboarboplatinplatin Hastalıksız sağkalım(Hastalıksız sağkalım( DFS DFS)) (P =.027) (P =.027) 3 y3 yıllıkıllık s sağkalımağkalım (P=.045) (P=.045) 5 y5 yıllıkıllık s sağkağkalalımda iyileşme eğilimi ımda iyileşme eğilimi

var ancak istatiksel anlamlı değilvar ancak istatiksel anlamlı değil****Evre IB >4 cm tümörlerde sağkalım faydası mevcutEvre IB >4 cm tümörlerde sağkalım faydası mevcut

Adjuvan Adjuvan kkemoterapemoterapii Lung Adjuvant Cisplatin Lung Adjuvant Cisplatin

Evaluation (LACE)Evaluation (LACE) 5 5 büyük çalışmabüyük çalışma (4 (4..584 584 hastahasta) )

ssisplatin-isplatin-bazlıbazlı kkemoterapemoterapii KKomplet reomplet rezzeekke e hastalarhastalar Hastaların % 32 si >65 Hastaların % 32 si >65

yaş ,daha az siklus ,etkinlik ve yaş ,daha az siklus ,etkinlik ve toksisite gençlerle aynıtoksisite gençlerle aynı

KKemoterapemoterapiden alınaniden alınan

5-y5-yıllıkıllık mutlak fayda %mutlak fayda % 5.4 5.4

Rezeke edilen yaşlı KHDAK li Rezeke edilen yaşlı KHDAK li hastalara adjuvan tedavi kararı hastalara adjuvan tedavi kararı sadece yaşa göre verilmemelisadece yaşa göre verilmemeli

Pignon, J.-P. et al. J Clin Oncol; 26:3552-3559 2008

NCCN NCCN rehberirehberi

Adjuvan Adjuvan kkemoterapemoterapii rreezzeekkee edilen edilen e evrevre II B B ,II ve ,II ve IIIA IIIA hastalara uygulanmalı hastalara uygulanmalı

Evre Evre IA IA hastalardan ise ; hastalardan ise ;

kötü diferansiye tümör ,vasküler kötü diferansiye tümör ,vasküler invazyon,invazyon,wedge rewedge rezzeeksiyksiyonon yapılmış ve yapılmış ve cerrahi sınırda tümör var ise cerrahi sınırda tümör var ise adjuvan adjuvan kemoterapikemoterapi

NCCN Practices Guidelines in NCCN Practices Guidelines in Oncology,2010Oncology,2010

Neoadjuvan Kemoterapi

Amaç; Mikrometastazlar için sistemik

tedavi Komplet rezeksiyon için tümör

boyutunun küçülmesini sağlamak

Neoadjuvan Kemoterapi Önemli Faz III çalışmalar; Fransız çalışması KHDAK li 355 hasta,sağkalım

neoadjuvan grupta yüksek(%44 vs% 35) Avrupa LU22 çalışma 519 hasta neoadjuvan grupta

ortalama sağkalım ve DFS iyileşme yok SWOG 9900 çalışması 336 rezektabl hastada

neoadjuvan grupta ortalama sağkalım ve DFS iyileşme

NATCH çalışması 612 hasta (evre IA,IB,IIA )adjuvan ve neoadjuvan kemoterapi grupları sadece cerrahi ile kıyaslandı.

5 yıllık DFS ve ortalama sağkalımda 3 grup arasında fark yoktu.

***Sonuç; Rezektabl KHDAK li hastalarda neoadjuvan tedavi adjuvan tedaviye üstün bulunmadı. Rezeksiyon öncesi indüksiyon tedavinin faydalı olduğu ancak sınırlı faydanın diğer çalışmalarla desteklenmesi

Rezeke edilemeyen (Evre IIIA/B) hastalarda

kemoterapi Nüksler ve ölümler uzak metastaz

nedeniyle olur. Lokal tedaviye sistemik tedavi eklenmeli Eş zamanlı radyoterapi-kemoterapi

toksisiteyi arttırır. Platin bazlı tam doz kemoterapi ve eş

zamanlı kemoradyoterapinin ardışık kemoterapi-radyoterapiye göre sağkalım avantajı var

Unrezektabl Evre IIIUnrezektabl Evre III

ÖzelliklerÖzellikler N3N3 Bulky N2Bulky N2 Cerrahiye uygun değilCerrahiye uygun değil

Dillman Dillman ve ark çalışmasında ardışık ve ark çalışmasında ardışık KT /RT indüksiyon tedavisinin KT /RT indüksiyon tedavisinin sadece sadece RT RT ye üstün olduğunu ye üstün olduğunu gösterene kadar tek başına RT gösterene kadar tek başına RT uygulanıyordu.uygulanıyordu.

24

Radiation Therapy (RT) vs Induction Radiation Therapy (RT) vs Induction Chemotherapy/RT in Unresectable Stage Chemotherapy/RT in Unresectable Stage

III NSCLC – The “Dillman” TrialIII NSCLC – The “Dillman” Trial1.0 -

0.8 -

0.6 -

0.4 -

0.2 -

0 -

Pro

po

rtio

n

Months0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

155Total

P =.010613.7478CT/RT

DF = 19.5677RT only

Chi2 6.5371Median SurvivalNStratum

Dillman RO et al. N Engl J Med. 1990;323:940-945.

Eşzamanlı ve ArdışıkEşzamanlı ve Ardışık KKemorademoradyyoterapoterapii

Govindan R, Bogart J, Vokes EE: Locally advanced non-small cell lung cancer: the past, present, and future. J Thorac Oncol 3:917-28, 2008

SonuçlarSonuçlar Rezektabl evre Rezektabl evre III III

Adjuvan Adjuvan kkemoterapemoterapii((ssisplatinisplatin bazlı bazlı) ) % % 5.4 5.4 mutlak mutlak faydafayda

N2 N2 hastalıkta tedavi tartışmalı hastalıkta tedavi tartışmalı : : seçilmiş seçilmiş hastalarda cerrahihastalarda cerrahi

RT RT lokal nüksü azaltırlokal nüksü azaltır, , sağkalımı etkilemezsağkalımı etkilemez UUnrenrezzeekktabl etabl evrevre III III

KTKT-RT -RT tek başına tek başına RT RT den daha etkinden daha etkin Eşzamanlı Eşzamanlı KTKT-RT -RT ardışık indüksiyon KT ardışık indüksiyon KT

takiben takiben RT RT den üstün den üstün Hedefe yönelik tedaviler araştırma safhasındaHedefe yönelik tedaviler araştırma safhasında KHDAK de PCI önermek için yeterli veri yokKHDAK de PCI önermek için yeterli veri yok

İleri evre KHDAK kemoterapi

Tedavi seçimi; Evre Fonksiyonel durum(PS) Komorbidite Önceki tedaviler Moleküler belirteçler(EGFR

mutasyonu?) Yaş?

İleri evre KHDAK birinci basamak kemoterapi

Evre IV hastaların 5 yıllık sağkalımı % 2

Prognoz hala kötü Kemoterapi başarısı düşük!

Soru.Hangi evre IV KHDAK li hastalar kemoterapi ile tedavi

edilmeli?

Performansı iyi (ECOG 0,1, belki 2),evre IV seçilmiş hastalarda kemoterapi sağ kalımı uzatır.

En iyi destek tedavi ile kemoterapiyi karşılaştıran (2714 ileri evre KHDAK ) 16 randomize çalışmanın meta-analizinde ölüm riskinde % 23 azalma ve 12 aylık sağ kalımda % 9 iyileşme (%20 vs %29)

En iyi prognostik faktör PS ASCO Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV 2009.J Clin Oncol 2009;27:6251-66.

Soru.Evre IV hastalar için en etkili ilk basamak kemoterapi

hangisidir? PS 0 ve 1 ,ileri evre KHDAK li hastalara ikili tedavilerden

oluşan kombine kemoterapi Platin içeren kombinasyonlar platin içermeyenlere tercih

edilmeli Platin içermeyen kombine rejimler ancak platin

kontrendikasyonu var ise önerilir 1- FazIII RCT ‘ a göre birinci basamak tedavide bevasizumab

15 mg/ kg /3 haftada bir olmak üzere karboplatin/paklitaksele eklenmesi önerilir (nonsquamoz histolojili, beyin metastazı, kontrolsuz hipertansiyonu, ciddi hemoptizisi, organ yetmezliği ve KVS hastalığı olan, OAK kullanan hastalar hariç).Bevasizumab tolere edildikçe ve progresyon olana kadar kullanılır

2- Faz III RCT ‘ a göre immün histokimyasal olarak EGFR pozitifliği gösterilmiş hastalarda birinci basamak tedavi olarak setuksimab, sisplatin/ navelbine kombinasyonuna eklenebilir.Tolere edildikçe ,progresyon olana kadar devam edilir.

ASCO Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV 2009.J Clin Oncol 2009;27:6251-66.

Soru.PS 2 ,Evre IV hastalar için en iyi kemoterapi hangisidir?

Önceki yıllardaki rehberlerde performansı kötü hastalara tek ajan tedavi önerilmektedir.

2009 ASCO rehberinde de PS 2 olan evre IV hastalara tek ajan

İkili sitotoksik kombinasyonların kullanımını önermek için yeterli veri yok

ASCO Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV 2009.J Clin Oncol 2009;27:6251-66

Soru.Evre IV KHDAK yaşlı hastalar için en iyi tedavi?

2003 rehberi PS 2 olan yaşlı hastalarda tek ajan tedavi

2009 rehberi birinci basamak kemoterapi ilacı veya kombinasyonunun seçiminde sadece yaş belirleyici değil

Kombinasyon tedavisi iyi performanslı,diğer medikal problemi olmayan yaşlı hastalarda alternatif olabilir

ASCO Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV 2009.J Clin Oncol 2009;27:6251-66

Soru.Evre IV KHDAK de sisplatin karboplatine göre daha etkili mi?

2003 rehberinde öneri yok 2009 rehberinde sisplatin veya karboplatin

seçilebilir. Platin grubu ilaçlar üçüncü jenerasyon sitotoksik

ilaçlar (dosetaksel, gemsitabin, irrinotekan, paklitaksel, pemetreksat ve vinorelbin) ile kombine edilmeli.

Sisplatin ile üçüncü jenerasyon ajan kombinasyonlarla daha yüksek yanıt hızı ,daha iyi sağkalım

Karboplatin daha az bulantı-kusma, nefrotosisite ve nörotoksisite göstermesine rağmen trombositopeni daha sık

ASCO Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV 2009.J Clin Oncol 2009;27:6251-66

Soru.Evre IV KHDAK li hastalarda birinci basamak tedavide optimal

süre? Evre IV KHDAK li hastalarda ikili

kombinasyona 4 kür sonra yanıt yok ise veya progresyon var ise tedavi hemen kesilmeli

İkili kombinasyon tedavisine maksimum 6 kürden fazla devam edilmemeli

Stabil seyreden veya birinci basamak tedaviye cevap verenlerde progresyon olana kadar tedaviyi sürdürme veya başlangıç tedavisini değiştirip progresyon olana kadar devamı konusunda bilgi yok

ASCO Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV 2009.J Clin Oncol 2009;27:6251-66

Soru.Evre IV KHDAK hedefe yönelik tedavi?

Birinci basamak tedavide seçilmemiş evre IV KHDAK li hastalarda erlotinib veya gefitinibin mevcut kemoterapiye eklenmesi önerilmez.

Bu hastalarda birinci basamak tedavide tek ajan olarak erlotinib / gefitinib kullanımını önermek için yeterli veri yok.Ancak birinci basamak tedavide erlotinib / gefitinib EGFR mutasyonu belirlenen hastalarda önerilebilir.

EGFR mutasyonu negatif ise veya bilinmiyorsa sitotoksik kemoterapi tercih edilmelidir.

ASCO Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV 2009.J Clin Oncol 2009;27:6251-66

Soru.Evre IV KHDAK hedefe yönelik tedavi?

Birinci basamak tedavide bevasizumab (15 mg/ kg /3 haftada bir ) karboplatin/paklitaksel ile birlikte (PS >1 squamoz histolojili, beyin metastazı, kontrolsuz hipertansiyonu, ciddi hemoptizisi, organ yetmezliği ve KVS hastalığı olan, antikoagülan kullanan hastalar hariç ). Bevasizumab tolere edildikçe ve progresyon olana kadar

Setuksimab (başlangıçta 400mg/m2,idame 250 mg/m2) immüno-histokimyasal olarak EGFR pozitifliği var ise sisplatin/navelbin ile birlikte tolere edildikçe ve progresyon görülene kadar birinci basamak tedavi olarak verilir. Optimal kullanım süresi ?

İkinci basamak tedavi

Soru. Evre IV KHDAK de optimal ikinci basamak tedavi var mı?

2009 ASCO rehberinde ise platin bazlı tedavi sırasında veya birinci basamak tedavi sonrasında progresyon olduğunda ileri evre KHDAK li hastalarda tek ajan dosetaksel, erlotinib, gefitinib ve pemetrekset ikinci basamak tedavi olarak önerilir.

Soru.EvreIV KHDAK li yaşlı hastalarda optimal ikinci basamak

tedavi nedir? Eldeki veriler sadece yaş göz önüne alınarak

ikinci basamak ilaç /kombinasyon kararının verilemeyeceği yönünde

Yaşlı hastaların kemoterapi ajanlarından benzer yararlanımı

Dosetaksel alanların sağ kalımlarının farklı olmadığı

Pemetrekset (500mg/m2 1 ve 21.gün) alan yaşlı hastalarda daha uzun sağ kalım , istatistiki anlamsız

Toksisite yaş ile artmamış

Soru.Evre IV KHDAK de üçüncü basamak tedavinin rolü var mı?

Daha önce erlotinib(Tarceva) veya gefitinib(Iressa) almamış,PS 0-3 ,ikinci basamak sonrası progresyon görülen hastalarda erlotinib (150mg/gün) ile üçüncü basamak tedavi önerilir.

Üçüncü basamak tedavi olarak sitotoksik ilaçların önerilmesi için elde yeterli veri yoktur.

Bu hastaların klinik çalışmalara alınabilmesi ve/veya eksperimantel tedaviler veya en iyi destek tedaviye yönlendirmek uygun olacaktır.

Kemoterapi reçetesi için dokunun moleküler analizi

gerekli mi? 2003 rehberinde unrezektabl veya metastatik

evre KHDAK de histoloji prognostik bir faktör değildir.RAS mutasyonu veya P53 mutasyonu araştırılabilir ancak klinik kararı vermede kullanılamaz.

2009ASCO rehberi ise metastatik evre KHDAK de rutin olarak moleküler belirteçleri ( EGFR, RAS, ERCC1, RRM1,VEGF ve serum tümör belirteçleri vb) kullanarak sistemik tedavi kararının verilmesi ?

Küçük hücreli akciğer kanseri(KHAK)

Demografik özellikler; Akciğer kanserlerinin %15-25 i(Türkiye

verileri % 17.8) Major risk faktör: sigara

Karakteristikler: Tipik olarak endobronşial lezyonla birlikte

hiler adenopati Tanı anında yaygın

KHAK

Biyolojik davranış özellikleri; Hızlı ikilenme zamanı Yüksek büyüme fraksiyonu Erken metastaz İlaç direnci gelişimi Paraneoplastik sendromlar (uygunsuz

ADH, Cushing Sendromu, Eaton-Lambert, Anti-Hu, vb.)

KHAK Evreleme

Sınırlı Hastalık: Hastalık bölgesinin orijinal olarak bir radyasyon alanına girmesi. ~% 33 KHAK (Türkiye verileri %40).

Yaygın hastalık : Sınırlı hastalığın ötesinde yayılma ~ % 67 KHAK (Türkiye verileri % 60).

KHAK -Kemoterapi

Çok çeşitli ajanların etkinliği gösterilmiş; Platinler(sisplatin,karboplatin) Podofilotoksinler (etoposid,teniposid) Kampotesinler (irrinotekan,topotekan) Alkilleyici

ajanlar(ifosfamid,siklofosfamid) Antrasiklinler(doksorubisin,epirubisin) Taksanlar(paklitaksel,dosetaksel) Vinka alkaloidleri(vinorelbin,vinkristin)

KHAK -Kemoterapi Sağ kalımda iyileşme neden yok?

Yüksek doz kemoterapi

Artan doz yoğun tedavi

Üçüncü ajan ilavesi

KHAK -Kemoterapi Randomize çalışmalarda tek ajana göre

kombinasyon rejimlerinin ve çoklu ilaçların simultane verilmelerinin ardışık verilmelerine kıyasla sağ kalımda avantaj

Spesifik olarak üstün bir kombinasyon yok Etkinlik ve toksisite profiline göre sisplatin

içeren rejimler tercih edilmeli Sisplatin/etoposid en sık kullanılan ve toksisite

profili bilinen kombinasyon Bu kombinasyona ilave edilen üçüncü / dördüncü

ajanlar ile tedavi yanıtı artmış , sağ kalıma katkı orta derecede , ek toksisite belirgin artmış

Non-kros resistans alterne rejimlerin sağ kalım faydası yok, klinik çalışmalarla sınırlı kalmalı

KHAK tedavi standartları

Sınırlı evre Kombinasyon kemoterapisi

Etoposid/sisplatin veya etoposid/karboplatin

(4-6 siklus) Torasik radyasyon tedavisi

4.000-4.500 cGy Profilaktik kranial ışınlama (PCI)

Komplet Yanıt (CR) veya İyi derecede Parsiyel Yanıt (VGPR)

KHAK sınırlı hastalık Ortalama yanıt hızı % 80-90

Tam yanıt hızı % 50-60

Medyan sağ kalım 14-20 ay

2 yıllık sağ kalım % 20-40

5 yıllık sağ kalım % 10-13

KHAK Yaygın Hastalık

Ortalama yanıt hızı % 60-80

Tam yanıt hızı % 15-20

Medyan sağ kalım 8-13 ay

2 yıllık sağkalım <% 5

Yaygın hastalık: Kombinasyon kemoterapisi

CAV (siklofosfamid/doksorubisin/vinkristin)

CAE (siklofosamid/doksorubisin/etoposid) Etoposid/sisplatin veya

etoposid/karboplatin ICE (Ifosfamid/karboplatin/etoposid )

Profilaktik kranial radyoterapi (PCI) CR veya VGPR

Yaşlı KHAK Tedavisi

Medikal kondüsyonları engel değil ise gençlerle aynı rejimler standart dozda

Geriatrik tam bir muayene ile

tedavi kararı

Refrakter ve Nüks Hastalık Tedavi

Salvaj tedavi; Başlangıç tedavisine yanıt yüksek ancak beş yıllık sağ kalım SH-KHAK %10-13, YH-KHAK %1-2 dir.

İkinci basamak tedavide alınan yanıt daha az

İkinci basamak tedaviden amaçlar; tümör yükünü azaltmak,progresyona kadar geçen zamanı uzatmakyaşam kalitesini arttırmak hatta sağ kalımı

uzatmak

Refrakter ve Nüks Hastalık Tedavi

Başlangıç tedavisi bitiminden 3 ay sonra tekrarlarsa relaps (nüks)

Tedaviye yanıtsız veya tedavi sırasında progresyon gelişirse refrakter hastalık

Medyan sağkalım 2-6 ay Prognostik faktörler; PS, tümör yaygınlığı

(SH/YH ?), refrakter veya relaps? Birinci basamakta CAV almış ise salvaj

tedavi EP olmalı objektif yanıt % 30-40 Birinci basamakta PE alan relaps tedavide

CAV alıyorsa yanıt düşük

Refrakter ve Nüks Hastalık Tedavi(NCCN)

Relaps <2-3 ay ,PS 0-2 İfosfamid,paklitaksel, dosetaksel,

gemsitabin, irrinotekan, topotekan Relaps > 2-3 ay ile 6 ay

arasında ,topotekan, irrinotekan,CAV, gemsitabin, paklitaksel, dosetaksel, oral etoposid,vinorelbin

Relaps>6 ay orjinal rejim

Rekürren KHAK de tek veya kombinasyon rejimleri salvaj tedavide etkin . Ancak yanıt süresi genellikle kısa

Mümkünse bu hastalar klinik protokollara girmeli

Herhangi bir klinik çalışmaya girmemiş ,PS ilave tedaviyi tolere edebilecek kadar iyi olan hastalara tek ajan topotekan veya agresif tedavi kaldırabilecek ise kombinasyon kemoterapileri önerilir

KHAK Tedavi

PS kötü olan hastalarda doz düşürmek veya granülosit stimulan faktör desteği ile tam doz tedavi düşünülmeli (NCCN Practice Guidelines in Oncology 2010)

İyi PS ikinci basamak tedavi yanıtının iyi olacağının göstergesi

Hedefe Yönelik TedaviHedefe Yönelik Tedavi Yeni sitostatik ajanlar ve

kombinasyonlardan beklenti az Son yıllarda kanser biyolojisi ve

onkogenezin moleküler mekanizmaları daha iyi anlaşıldı

Hedefe yönelik ajanlar kanser hücrelerindeki değişiklikleri spesifik noktalarda etkileyerek hücre ölümüne yol açarlar

Sitostatik ajanların genel ve nonspesifik etkileri var

Hedefe Yönelik TedaviHedefe Yönelik Tedavi Hücre büyümesi hedefli(büyüme faktörleri

hedefli) EGFR inhibitörleri ;I.EGFR antikorlar(setuksimab)II.Reversibl TK inhibitörleri

(gefitinib,erlotinib)III.İrreversibl TK inhibitörleri Programlı hücre ölümü hedefli(Bcl2

hedefli) Anjiogenez,lokal invazyon ve metastaz

hedefli(VEGF antikorları ve VEGFR –TK inhibitörleri)

Hedefe Yönelik TedaviHedefe Yönelik Tedavi

GefitinibGefitinib(Iressa), Erlotinib(Tarceva)(Iressa), Erlotinib(Tarceva) Selektif ve reversibl olarak EGFR nin tirozin Selektif ve reversibl olarak EGFR nin tirozin

kinaz aktivitesini inhibe ederler.kinaz aktivitesini inhibe ederler. Kemoterapi ile kombinasyonları sağ kalımda Kemoterapi ile kombinasyonları sağ kalımda

avantaj sağlamadıavantaj sağlamadı KT ile birlikte uygulaması yokKT ile birlikte uygulaması yok Seçilmiş hasta grubunda (sigara Seçilmiş hasta grubunda (sigara

içmeyen,EGFR mutasyonu olan) etkiliiçmeyen,EGFR mutasyonu olan) etkili

Erlotinib ile 2. ve 3. basamak tedavide KHDAK de sağ kalımda artış

Tüm hasta alt gruplarında etkili 2004 de ABD ,2005 de kemoterapiye

dirençli ileri evre KHDAK de onaylandı.

Gefitinib Japonlarda 2. ve 3. basamakta Dosetaksel kadar etkili

VEGFR hedefli tedavi

VEGF tümör büyümesi ,invazyon ve metastazı stimüle eder.

KHDAK lerinin çoğunda VEGF ekspresyonu ile kötü prognoz ilişkili

Bevasizumab(Altuzan); monoklonal VEGF antikoru

İleri evre hastalıkta KT ajanları ile kombine Diğer hedefe yönelik ajanlarla kombine Adjuvan-neoadjuvan ve lokal ileri evre hastalıkta

yeri Faz III çalışmada sağ kalım avantajı yok?

Akciğer kanserinin ekonomik yükü

Akciğer kanserinin tanı ve tedavisi ciddi maliyete neden olur.Tüm kanserlere yapılan harcamaların % 20 ni oluşturur.

a.Direk tıbbi masraflarb.Direk tıbbi olmayan masraflarc.İndirek masraflar SGK 2008 rakamlarına (Türkiye projeksiyonuyla

elde edilen maliyet hesapları) göre ülkemizde akciğer kanserli hastalara harcanan miktar 300-375 milyon TL /yıl

Akciğer kanserli hastaların gördükleri kemoterapi tedavi sayısı 16.910, radyoterapi 9.488, cerrahi 685

Sisplatin-Etoposid 461 TL* Sisplatin –Gemsitabin 1752 TL* Sisplatin- Dosetaksel 4086 TL* Sisplatin-Paklitaksel 1531 TL* Sisplatin-Vinorelbin (IV form) 1074 TL*(1. gün IV-8.gün oral) 1668 TL* Paklitaksel-Karboplatin 1760 TL* Sisplatin-Pemetrekset 11.210 TL* *Vücut yüzeyi 1.5 m2 , sadece sitostatik ilaçların iki

kürlük maliyetiErlotinib (Tarceva) 150mg , 30 tb 4.536 TL/kutuBevasizumab (Altuzan) 400mg/16 ml 2.837 TL/kutu

TEŞEKKÜRLER