1

ANEMİ

Tanım ve sınıflandırma:

Dolaşım kanında alyuvar sayısının veya alyuvarlarda bulunan hemoglobin miktarının azalmasına ya

da her ikisinin birden normal değerlerin altına düşmesine ANEMİ denir.

Anemilerin sınıflandırılması birçok kritere göre yapılabilmektedir:

Anemiler;

Etiyolojik olarak: Hemorajik, paraziter, enfeksiyöz, toksik, beslenme kökenli vb,

Fizyopatolojik olarak: plastik, hipoplastik ve aplastik,

Morfolojik olarak: makrositer, normositer, mikrositer,

Biyokimyasal olarak: hiperkromik, normokromik, hipokromik şeklinde sınıflandırılabilir.

Daha geniş bir sınıflandırma ise;

I) Normokrom anemiler: Bu tip anemilerde MCV ve MCHC değerleri normaldir.

A) Plastik anemiler (rejeneratif): hemolitik olarak retikulositoz önemlidir. At dışındaki

hayvanlarda çok sayıda bazofil ya da polikromatofil eritroblastlar, “Howell Jolly cisimcikleri”

görülür.

1. Kanama sonrası oluşan anemiler: Akut olanlar büyük damarların yırtılması sonucu oluşurken,

kronik olanlar az miktarda, uzun süreli kanamalar sonucunda oluşur.

- Postoperatif veya travma sonrası durumlar

- Gastrointestinal lezyonlar (ülser, enteritis vb)

- Asıl hematüriler

- Parazit enfestasyonları (iç ve dış)

- Kanserojen kanamalar

- C vitamini yetersizliği

- Pıhtılaşma bozuklukları

- Dikumarol ve eğreltiotu zehirlenmeleri

- Yağı trikloretilen ile çıkarılmış soya fasülyesi küspeleri ile besleme

- K vitamini yetersizliği

- Protrombin yetersizliği (karaciğer yetersizliklerinde)

2. Hemolitik anemiler: Eritrositlerin hücre zarlarının zarar görerek parçalanması (hemoliz) ve yok

olması sonucunda ortaya çıkar. Diğer bir deyişle, eritrositlerin yıkım hızının artması ve ortalama

120 gün olan yaşam sürelerinin kısalması sonucunda oluşan anemilere hemolitik anemi

denmektedir. Hemolitik anemilerde retikülositoz vardır, yani kemik iliği aktiftir. Hemolitik

anemlilerde de MCV ve RDW yüksektir. Hemoliz bulgusu olarak; haptoglobulin azalmış, serbest

2

bilurubin artmış ve LDH yükselmiştir. Ayrıca idrarda hemoglobin ve hemosiderin pozitif olabilir.

a) Paraziter veya enfeksiyöz kökenli olanlar

- Piroplazmosis (sığır, koyun, köpeklerde)

- Babesioz, anaplazmoz ve theilerioz (sığırlarda)

- Hemobartonelloz (kedilerin enfeksiyöz anemisi)

- Koyun eritrozoonozu

- Leptospirozis

- Sığırların basiller hemoglobinürisi (Clostridium haemolyticum)

- Kuzuların enterotoksemisi (Welchii perfringens)

- Kangrenli meme yangısı (Micrococcus mastitis)

- Tek tırnaklıların enfeksiyöz anemisi

b) Toksik kökenli olanlar

- Bakır zehirlenmesi (koyun, domuz, danalarda)

- Kurşun tuzları ile zehirlenme

- Naftalin, benzol, fenol ile zehirlenmeler

- Fenotiazin ile zehirlenmeler (kuşlarda, atlarda, domuzlarda)

- Bitkisel zehirlenmeler (ricin, soğan, üzüm posası, lahana)

- Yılan ve akrep zehirleri

c) Değişik kökenli olanlar

- Domuz yavrularının ve tayların izoimmunizasyonu

- Katırların heteroimmunizasyonu

- Kan transfüzyonu şoku

- Kötü huylu tümörler ve lökosiz

B) Aplastik anemiler (nonrejeneratif):

1. Toksik kökenli olanlar

- İrradiasyon

- Eğreltiotu ile zehirlenme

- Yağı trikloretilen ile çıkarılmış soya fasülyesi küspeleri ile besleme

- Sulfonamitlere ve kloramfenikole duyarlılık

2. Metabolik, paraziter, enfeksiyöz kökenli olanlar

- Kronik hastalık anemisi

- Bazı parazit enfestasyonları (sığır ve koyunların trikostrongilosis’i)

- kanserler ve lökosizler

- Köpeklerde üremiye neden olöan nefritler

- Hipotiroidizm

3

II) Hiperkrom anemiler: bu tip anemilerde makrositoz ile birlikte anizositozis, trombositopeni,

lökopeni de görülür.

- Sığırların B12 vitamini veya kobalt yetersizliği

- Folik asit veya nikotinik asit yetersizliği

III) Hipokrom anemiler: bu tip anemilerde mikrositoz görülür.

- Demir yetersizliği anemisi (üçüncü haftaya doğru domuz yavrularının anemisi ve kuzu anemisi)

- Bakır yetersizliği anemisi (4-7 haftalık domuz yavrularının anemisi, dana ve köpeklerin anemisi)

- Piridoksin veya B6 vitamini yetersizliği

- Protein yetersizliği (domuz yavrularında görülebilen anemi)

Veteriner hekim;

• Anemiye yol açan nedeni araştırmalıdır.

• Anemi nedenini aydınlatmadan körlemesine demir, folik asit ve B12 vitamini ya da kan

transfüzyonu uygulaması yanlıştır.

• Bu yola başvuran hekim bazen kısa bir süre için yüz güldürücü sonuçlar alabilse de, uzun

vadede başarısızlığa mahkûm olacaktır.

• Anemili bir hastada ayrıntılı anamnez alınmalıdır.

• Sonra yapılması gereken ilk iş otomatik kan sayımı sonuçlarını değerlendirme olmalıdır.

Anemilerde Laboratuar yaklaşımı:

Anemi düşünülen hastada ilk yapılması gereken test Hemogram'dır. Günümüzde, otomatik kan

sayımı cihazları Hemoglobin (HGB), Hematokrit (HTC), Eritrosit sayısı (RBC), Eritrosit indeksleri

(MCV, MCH, MCHC, RDW), Trombosit sayısı (PLT), Lökosit sayısı (WBC) ve Lökosit Formülü'nü çok

kısa sürede ve büyük bir doğrulukla ölçebilmektedir. Anemilerin değerlendirilmesinde eritrosit

indekslerinin izlenmesi önemlidir, anlamları aşağıdaki şekilde tanımlanabilir;

RBC (Eritrosit Sayımı): En az 10.000 eritrosit sayılarak manuel sayıma oranla daha güvenilir

sonuçlara ulaşılır. Sayımların yanı sıra verilen histogramlar da yararlı olabilir. Örneğin RBC normal

dağılımının sol tarafında görülen bir tepecik skizositlerin varlığına işaret olabilir. Tersine RBC

histogramının sağında kuyruk tarafında bir kümelenme soğuk aglütinine bağlı eritrosit

aglütinasyonunu düşündürür. RBC histogramının tümüyle sola kayması mikrositoza, sağa kayması

da makrositoza işarettir. Bimodal RBC histogramı farklı morfolojili 2 eritrosit popülasyonuna, kan

transfüzyonu sonrasına veya mikrositer ya da makrositer anemide tedaviye yanıtın başladığına bir

4

işaret olabilir.

Hb (Hemoglobin): Siyanmethemoglobin yöntemi ile fotometrik olarak okunur. Kanda Hb miktarı

çoğunlukla g/dl olarak verilir. Normal değerleri hayvan türleri için değişmekle birlikte, köpekler için

12-18 g/dl’dir.

HCT (Hematokrit): Kan sayımı cihazlarında hematokrit ölçülmemekte, MCV ve eritrosit sayımından

faydalanarak hesaplanmaktadır. Değerler % olarak verilir. Mikrohematokrit santrifüj yöntemi ile

ölçülen hematokrit, kan sayımı cihazıyla bulunanlardan biraz daha düşüktür. Çünkü, santrifüje

edilen eritrosit sütunu ne denli hızlı çevrilse de bir miktar plazma içermektedir. Buna rağmen

mikrohematokrit santrifüj yöntemi, manuel yöntemler içinde en güvenilir olanıdır. Normal

değerleri hayvan türleri için değişmekle birlikte, köpekler için % 37-55’dir.

MCV (Mean Corpuscular Volume: Ortalama Eritrosit Hacmi): Direk olarak empedans veya ışık

saçılması yöntemiyle ölçülmektedir. Eritrositlerin ortalama hacimleri femtolitre (fl) olarak

gösterilir. Anemilerin sınıflandırılmasında kullanılan çok önemli bir parametredir. Normal değerleri

hayvan türleri için değişmekle birlikte, köpekler için, MCV; <60 fl ise eritrosit morfolojisi için

mikrositoz, 60-72 fl arasında ise normositoz, >72 fl ise makrositoz söz konusudur.

MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration); Eritrosit hemoglobin konsantrasyonunun

yüzde olarak ifadesidir. Bir eritrosit büyüklüğü ne olursa olsun, hemoglobin konsantrasyonu % 30-

36 arasındadır. MCHC bu özelliği nedeni ile kan sayımı cihazlarında bir kontrol parametresi olarak

da kullanılır. MCHC sadece sferositoz'da % 36'dan büyük olabilir.

RDW (Red Cell Distribution Width: Eritrositlerin Büyüklüklerine Göre Dağılım

Genişliği): Eritrosit histogramlarından elde edilen istatiksel bir değerdir. Eritrositlerin

büyüklüklerine göre dağılım genişliğini göstermektedir. Başka bir deyişle anizositozun objektif bir

göstergesidir. RDW, eritrositlerin büyüklüklerinin dağılımını gösteren bir indekstir. RDW,

“Anisositoz” konusunda bilgi vermekte ve periferik yaymanın mikroskobik incelemesi dahi

eritrositlerin anormal alt gruplarının saptanmasında RDW kadar bilgi verici olamamaktadır. Normal

değerleri hayvan türleri için değişmekle birlikte, köpekler için % 12-16’dır. Bu parametrenin

artışının, nütrisyonel eksikliklere bağlı gelişen anemilerde ve özellikle de demir eksikliği anemisinde

ilk bulgu olduğuna dair yayınlar vardır.

Anemilerin ayırıcı tanısında ve sınıflandırılmasında MCV, MCHC ve RDW ölçümü büyük önem taşır.

Retikülosit Sayısı (RET); Retikülosit sayısı kemik iliğinin hemopoetik aktivitesi hakkında fikir verir.

Retikülosit yüzdesinden daha çok mutlak retikülosit sayısı önemlidir. Akut kanama, hemolitik

anemi, tedavi altındaki demir eksikliği anemisi, folat eksikliği ve pernisiyöz anemilerde yüksek

bulunabilir.

5

Periferik Kan Yayması;

Kan sayımı cihazları, eritrosit morfolojileri ve lökosit grupları ile ilgili bilgiler verse de, gerçek

değerlendirmenin mikroskobik inceleme ile yapılması gerekir. Mikroskobik inceleme sırasında,

eritrositlerin büyüklükleri (mikrositoz, makrositoz), çaplarındaki farklılıklar (anizositoz) ve

şekillerindeki farklılıklar (poikilositoz) değerlendirilir. Eritrosit morfolojilerindeki değişimler çeşitli

hastalıklarla ilgilidir ve tanı konulmasında yol gösterirler.

Anemi Ayırıcı Tanısı Açısından Eritrosit İndislerinin Yorumlanması

Her zaman olduğu gibi hastanın anemnezi ve kliniği kan sayım sonuçlarından daha kıymetlidir.

Hastanın anemi bulguları yoksa düşük hemoglobin, hematokrit ve diğer eritrosit paremetrelerinin

cihaz hatası veya başka bir hastaya ait olabileceğini muhakkak düşünmeliyiz. Bu durumun tam tersi

de olabilir. Anemisi ve kanaması olan bir hastada normal kan sayım sonuçları geldiğinde yine başka

bir hasta veya cihaz hatası olabileceğini aklımızdan çıkarmamamız gerekir.

Mukozalarında solgunluğu olan bir hastada sadece eritrosit ile ilgili paremetrelerde anormallik

varsa anemi sınıflamasında bize yol gösterici olan paremetre MCV’dir. MCV düşükse mikrositik,

normalse normositik, yüksekse makrositik anemileri düşünmeliyiz. Retikülosit sayısı normal olan

mikrositik anemilerde, demir eksikliği, kronik hastalık anemisi veya sideroblastik anemi

düşünülmelidir. Mikrositik anemi tanısında yararlanılan laboratuvar testleri; serum demiri, demir

bağlama kapasitesi, ferritin ve periferik kan yaymasıdır.

Hastanın MCV’si düşükse RDW’ye bakılması gerekir. Eğer RDW yüksekse demir eksikliği, RDW

normalse talasemi taşıyıcılığı olabilir. Kronik kan kaybına bağlı demir eksikliği anemisinde ılımlı

lökositoz ve trombositoz olabilir. Talasemi taşıyıcılığında hastanın RBC değeri daima yüksektir. Yine

MCV düşük, RDW normal ve MCHC artmış bir hastada herediter sferositoz olabilir. Anemisi ve MCV

yüksekliği olan bir hastada megaloblastik anemi olabilir. B12 ve folik asit eksikliğine bağlı

megaloblastik anemilerde lökopeni ve trombositopeni olabileceği hiç unutulmamalıdır. Genelikle

bu hastalar yanlışlıkla aplastik anemi, akut lösemi veya miyelodisplastik sendrom tanısı

alabilmektedirler.

6

Anemi tanı / ayırıcı tanılarında MCV ve RDW’nin beraber kullanılması:

MCV

RDW N.

MCV

RDW

MCV N.

RDW N.

MCV N.

RDW

MCV

RDW N.

MCV

RDW

Heterozigot

talasemi

Demir eksikliği

anemisi

Normal Bifenotipik anemi Aplastik

anemi

Folat eksikliği

Kronik

hastalık

S--talasemi Kronik hastalık Erken demir veya

folat eksikliği

anemisi

Prelösemik

durumlar

Vit B12

eksikliği

Hemoglobin H Kronik karaciğer

hastalığı

Anemik

hemoglobinopati

İmmun

hemoliz

Fragmentasyon Hemoglobinopati

taşıyıcılığı (S, C)

Miyelofibrozis,

Sideroblastik

anemi

Soğuk

agglutininler

Transfüzyon

Kemoterapi

Hemoraji

Herediter

siferositoz

7

Anemi tanıları için kullanılabilecek bir diyagram:

Anemi durumlarında başvurulan biyokimyasal parametreler:

Demir desteği ve depolarının incelenmesi:

Hemoglobin sentezi için geçerli demiri yansıtan laboratuar ölçümleri serum demiri, total demir

bağlama kapasitesi (TDBK) ve transferin satürasyon yüzdesidir. Transferrin satürasyon yüzdesi şu

formülden hesaplanır:

Transferrin satürasyon yüzdesi = Serum demiri/ TDBK x 100.

8

Total demir depolarının değerlendirilmesinde serum ferritini kullanılır. Ferritin aynı zamanda bir

akut faz reaktanıdır ve akut veya kronik inflamasyon varlığında temel düzeylerin defalarca üstüne

çıkar. Kural olarak serum ferritininin > 200 µg/L oluşu en azından doku depolarında bir miktar

demir varlığını gösterir. Depo demiri ferritin veya hemosiderin formundadır.

- Serum demir düzeyi: Serum demir düzeyi diurnal varyasyon gösterir ve en yüksek

düzeylerine sabah ulaşır. Serum demiri kolorimetrik veya RIA ile sabah açlık kanında

ölçülür. Multivitamin preparatları 24 saat içinde serum demirini yalancı olarak yükseltir.

Serum demiri, transfüzyon ile de yükseldiğinden multitransfüze hastalarda serum demiri

düzeyi yanıltıcı olabilir. Serum hemolizli olmamalıdır ve kan silikonize ya da propilen tüplere

alınmalıdır.

- Total demir bağlama kapasitesi: TDBK, demir eksikliği anemisi için en çok spesifik olandır

(%100), fakat sensitivitesi düşüktür (%30).

- Transferrin: Demir eksikliğinde transferrin artar, demir yüklenmesinde azalır. Ayrıca

transferrin negatif akut faz reaktanı olup inflamasyon, infeksiyon, malignansi, kronik

karaciğer hastalığı ve nefrotik sendromda düzeyi azalır. Gebelik ve oral kontraseptif

kullanımında ise transferrin düzeyi yalancı olarak artar. Steroid alanlarda ise yalancı olarak

düzeyi düşer.

- Ferritin: Demirin depo formunun solubl şeklidir, depo demiri ile serum ferritini arasında

lineer korelasyon vardır. Normal koşullar altında depo demirini yansıtmaktadır. Serum

ferritini RIA, EIA yöntemleri ile güvenilir olarak ölçülür ve serum ferritin düzeyinin 12

ng/ml'den düşük olması demir depolarının boş olduğunu gösterir. Ferritin'in demir

eksikliğinde düzeyi azalır, kronik hastalık anemisinde ise artar. 1 ng/ml ferritin, 8 ng depo

demirine eş değerdir. Serum ferritin düzeyi iki haftadan fazla demir tedavisi alınca ya da

kan transfüzyonu sonrası bakılırsa yalancı olarak normal ya da yüksek çıkabilir. Serum

ferritin düzeyine demir tedavisine başlamadan ya da demir tedavisi kesildikten en az bir

hafta sonra bakılmalıdır. Ferritin bir akut faz reaktanıdır ve inflamasyon, infeksiyon, uzun

süreli açlık, KBY, hematolojik malignansi varlığında düzeyi artar ve mevcut olan demir

eksikliğini maskeler. Bu tip durumlarda serum ferritin <100 ng/ml olsa dahi demir

eksikliğini gösterebilmektedir.

- Vitamin B12: B12 Vitamini anemi hastalığını önlemek için gereklidir, alyuvar üretiminde folik

asitin düzenlenmesine yardım eder ve demir kullanımına yardımcı olur. Doğru sindirim,

besinlerin alınması, protein sentezi, karbonhidrat ve yağ metabolizması için gereklidir. B12

vitamini, bir hidrojen alıcısı olarak koenzim görevi yapar ve çeşitli metabolizma faaliyetleri

9

yürütür. En önemli işlevi belki de gen kopyalanmasında koenzim olarak fonksiyon

göstermesidir. Bu sayede B12 vitaminin iki önemli görevi olduğu söylenebilir: büyümeyi ve

eritrositlerin oluşumunu hızlandırma. Bu vitaminin eksikliğinde yürüme bozukluğu, kronik

yorgunluk, depresyon, sindirim bozuklukları, baş dönmesi, uyku hali, karaciğer büyümesi,

göz bozuklukları, halüsinasyonlar, baş ağrıları, dil enfeksiyonu, huzursuzluk, zor nefes alma,

hafıza kaybı, sinirsel bozulmalar, kalp çarpıntısı, kansızlık, kulaklarda çınlama, omurilik

yıpranması gibi rahatsızlıklar görülebilir. Vitamin B12 eksikliği çoğu kez kalın sinir liflerinin

miyelin kaybıdır. Bunun bir sonucu olarak birçok insanda dış duyu kaybı fazladır ve şiddetli

vakalarda felç olması bile olasıdır. Tek midelilere sadece bitkisel rasyonlar verildiğinde,

gevişenlerin ise rasyonlarında kobalt bulunmadığında, hayvanlar bu vitamini

sentezleyemezler, bu durumda hayvanlmarda alimenter yetmezlik ortaya çıkar. Bunun

sonucunda alyuvar tablosunda değişme (hipoplastik, normositer, normokromik anemi,

anizositozis, poikilositozis) görülür. Bu vitaminin bağırsaklardan emilebilmesi için mideden

salınan “İntrinsik faktör”e ihtiyaç vardır.

- Folik asit: Eksikliği sonucu megaloblastik kansızlık meydana getirir. Bu eksikliğin başlıca

sebebi protein-kalori eksikliğine dayanmaktadır. Bazı antibiyotikler (mesela Trimetoprim +

Sulfamid kombinonyonları) bu vitamini yok edebilmektedir. Bu vitamin, ince barsak

epitelinde bulunan bir karbonksipeptidaz enziminin yardımıyla, besinlerde bulunan

poliglutamil şeklindeki folatlar parçalanarak serbest folat şeklinde ince barsakların üst

kısımlarından emilir. Bu arada bazı değişikliğe uğrayarak kanda metil tetrahidrofolat

şeklinde bulunur. Karaciğerde de bu şekilde depo edilir. Bazı amino asitlerden aldığı

köklerin pürin ve pirimidin sentezinde kullanılır. DNA'nın sentezinde vazife alır. Bu vazifeyi

yapabilmesi için bu vitaminin 5,10- metiltetrahidrofolat halinde olması gerekir. Bu geçiş ise

B12 yokluğunda mümkün olmaz. Buna göre megaloblastik kansızlığa, B12'nin, dolaylı olarak

tesiri vardır.

Anemi durumlarında başvurulan diğer ileri tetkikler:

- Kemik İliği Muayenesi: Kemik iliği aspirat ve yayması veya iğne biyopsisi kemik iliği

bozukluklarında örneğin miyelofibrozis, ertrosit olgunlaşma defekti, veya infiltratif

hastalıkların tanısında faydalıdır. Bir hücre serisinin (miyeloide karşı eritroid) azalması veya

çoğalması, diğeriyle karşılaştırılması, kemik iliği yaymasında çekirdekli hücrelerin

ayırdettirici sayımı (eritroid/granülositik [E/G] oranı) ile yapılır. Hipoproliferatif anemili bir

10

hastada retikülosit yapım indeksinin <2 oluşu E/G oranının 1:2 veya 1:3 olduğunu gösterir.

Tersine bir hastada hemolitik hastalık ve yapım indeksi >3 ise E/G oranı en az 1:1 olacaktır.

Matürasyon bozuklukları, yüksek E/G oranı ve düşük retikülosit yapım indeksi arasındaki

farklılıklardan tanımlanır. Demir depolarının varlığı veya gelişmekte olan eritrositlerde

demirin gösterilmesi için ya ilik yayması veya biyopsisi boyanabilir. Depo demiri ferritin

veya hemosiderin formundadır. Dikkatle hazırlanmış kemik iliği yaymalarında küçük ferritin

granülleri gelişmekte olan eritroblastların % 10 - % 20’sinde görülebilir. Bu hücrelere

sideroblast adı verilir.

- Transferrin Reseptörü (sTfR); Fonksiyonel demir eksikliği tanısında kullanılan yeni bir

laboratuvar testidir. Akut veya kronik inflamasyonu olan hastalarda, akut faz

reaksiyonlarından etkilenmediği için, demir eksikliğinin ayırıcı tanısında kullanılır. Serum

sTfR düzeyi, demir eksikliğinde yükseldiği halde kronik hastalıklarda genellikle etkilenmez.

Duyarlılık ve özgünlüğü artırmak için sTfR ölçümü, ferritin, total demir bağlama kapasitesi

(TDBK) ve serum demiri gibi diğer parametreler ile birlikte değerlendirilmelidir.

Serbest, bağlı ve total bilirubin hakkında bilgi:

- Bilirubin oluşması ve atılması:

Bilirubin, hemoglobinin retiküloendoteliyal sistemde yıkılımı sonucu oluşan bir üründür.

Eritrositlerin her gün retiküloendoteliyal sistemde (RES) parçalanmasıyla yaklaşık 6.5-7 gram kadar

hemoglobin ortaya çıkar. Eritrositlerin parçalanmasıyla ortaya çıkan hemoglobin RES’ de yani

başlıca karaciğer, dalak ve kemik iliğinde yıkılır ve hem kısmından bilirubin oluşur: Böbrek, akciğer

ve bağırsak da hemoglobin yıkılımında az çok rol oynar. Hemoglobinin retiküloendoteliyal sistemde

yıkılması sırasında meydana gelen biyokimyasal olayların başlangıç dönemi hakkında klasik teori ve

Lamberg teorisi olmak üzere iki teori ileri sürülmüştür. Hemoglobinin yıkılımı hakkındaki klasik

teoriye göre önce hemoglobinden globin ayrılır ve “hem” serbestleşir. Sonra hem’den Fe2+

ayrılarak protoporfirin meydana gelir. Protoporfirinin porfin halkasının açılmasıyla yeşil renkli

biliverdin oluşur. Biliverdinin indirgenmesi sonucunda sarı veya turuncu renkli bilirubin oluşur:

Hemoglobinin yıkılımı hakkındaki Lamberg teorisine göre, hemoglobinden globin ayrılmadan önce

hem kısmının porfin halkasındaki metenil köprüsü, moleküler oksijen (O2), sitokrom p-450,

flavoproteinler ve NADPH gerektiren mikrozomal hemoksijenaz sistemi tarafından parçalanır;

biliverdin oluşur. Biliverdinin metenil köprüsünün NADPH gerektiren biliverdin redüktaz tarafından

indirgenmesiyle ise bilirubin oluşur:

11

Hemoglobinin hem kısmının bilirubine dönüşümü yaklaşık 2-3 saatte gerçekleşir. Hemoglobinin

yıkılmasıyla serbestleşen Fe2+ ya retiküloendoteliyal sistemde depo edilir veya tekrar hemoglobin

sentezine katılmak üzere transferrinle kemik iliğine iletilir. Demir, Fe3+ şeklinde depolanmakta veya

taşınmaktadır. Hemoglobinin yıkılmasıyla serbestleşen globin, protein depolarına katılır.

Hemoglobinin yıkılmasıyla serbestleşen bilirubin ise safra ile atılır.

- Plazmadaki serbest hemoglobinin akıbeti:

Plazmada normalde %2-5 mg kadar bulunan serbest hemoglobin, karaciğerde sentez edilmiş olan

ve glikoprotein yapısındaki haptoglobin ile kompleks oluşturur. Hemoglobin-haptoglobin

kompleksi, karaciğer parankim hücreleri tarafından hızla tutularak dolaşımdan ayrılır. Aşırı

hemolize bağlı olarak haptoglobinin hemoglobin bağlama kapasitesi aşıldığında bir miktar serbest

hemoglobin karaciğer tarafından doğrudan alınabilir; fakat çoğu iki yol izler:

1) Serbest hemoglobin, iki dimerine ayrılarak böbreklerden atılır veya bu dimerler haptoglobine

bağlanır.

2) Serbest hemoglobin, methemoglobine okside olarak ferrihem ve globine ayrılır. Ferrihem,

hemopeksin ile bağlanarak hemopeksin-ferrihem kompleksi oluşturur ve bu şekilde karaciğer

parankim hücrelerine iletilerek karaciğerde yıkılır. Ferrihemin bir kısmı, albümine bağlanarak

methemalbümin oluşturur; daha sonra methemalbümindeki hem molekülü hemopeksine aktarılır.

Plazmadaki serbest hemoglobin için böbrek eşik değeri %70 mg’dır. Plazmadaki serbest

hemoglobin düzeyi %70 mg’dan yüksek olursa hemoglobin, oksihemoglobin veya methemoglobin

şeklinde, albümine veya globuline bağlı olarak idrarla atılır. İdrarda hemoglobin bulunması

hemoglobinüri olarak tanımlanır. Hemolitik anemilerde ve kongenital ahaptoglobinemide

hemoglobinüri görülebilir.

- Bilirubinin taşınması ve atılması:

Bilirubin, hemoglobinin yıkılımı ile oluşan turuncu renkli safra pigmentidir: Kanda, parçalanan

eritrositlerden başka bilirubin kaynakları vardır. Kemik iliğinde gerçekleşen abortif hemoglobin

sentezi ile oluşan hemoglobin, hemoglobin olmayan hemler, karaciğerde yıkılan myoglobin,

katalaz, peroksidaz, sitokrom b5 ve sitokrom p-450 de bilirubin kaynaklarıdırlar.

- İndirekt bilirubin (ankonjuge bilirubin):

Bilirubin, hemoglobinin hem kısmının yıkılmasıyla oluşmaktadır. İlk oluşan bilirubin, indirekt

bilirubin (ankonjuge bilirubin) olarak bilinir. İndirekt bilirubin Van den Bergh reaksiyonunda diazo

12

reaktifi ile direkt reaksiyon vermez; ancak %50 etanol, kafein veya üre ile işlemden sonra reaksiyon

verir. İndirekt bilirubin suda çözünmez, idrara geçmez ve safra ile atılmaz. İndirekt bilirubin

liposolubldur, membranlardan kolaylıkla geçerek dokulara diffüze olabilir. Karaciğer dışı

retiküloendoteliyal sistem hücrelerinde meydana gelen indirekt bilirubin, genellikle albümine ve

daha az olarak α1 veya α2-globuline bağlanarak dolaşım yoluyla karaciğere taşınır. Asidoz, anoksi,

serbest yağ asitleri yüksekliğinde indirekt bilirubinin albümine bağlanması azalır. Kan dolaşımı

yoluyla albümine bağlı olarak karaciğer dışı retiküloendoteliyal sistem hücrelerinden karaciğere

gelen indirekt bilirubin, karaciğerde sinüzoidal plazmada albüminden ayrılır ve hepatositlerin

sitoplazmasına geçer. İndirekt bilirubin, hepatositlerin sitoplazması içinde Y ve Z adı verilen iki

sitoplazma proteinine bağlanır. Y ve Z proteinleri, indirekt bilirubini düz endoplazmik retikulum

mikrozomlarına taşırlar. İndirekt bilirubin, hepatositlerin düz endoplazmik retikulum

mikrozomlarında mikrozomal bir enzim olan UDP-glukuronil transferaz enziminin katalizlediği bir

reaksiyonda, glukozun glukuronik asit üzerinden yıkılımı yolunda oluşan UDP-glukuronik asitle

tepkimeye girer. UDP serbestleşirken bilirubinin iki propiyonil takısından birinin glukuronik asidin

yarı asetal hidroksili ile birleşmesiyle bilirubin monoglukuronid oluşur: İkinci bir glukuronik asit,

bilirubinin diğer propiyonil takısı ile esterleşirse bilirubin diglukuronid meydana gelir: Bilirubinin

glukuronik asit ile esterleşip bilirubin monoglukuronid veya bilirubin diglukuronid oluşturması

bilirubinin glukuronik asitle konjugasyonu olarak adlandırılır. Bilirubinin glukuronik asitle

konjugasyonu sırasında çoğunlukla oluşan bilirubin diglukuroniddir. Ancak karaciğer yetmezliğinde

çoğunlukla bilirubin monoglukuronid oluşur.İndirekt bilirubinin az bir kısmı, I ve II halkalarındaki

hidroksil gruplarında sülfatla esterleşerek bilirubin sülfat oluşturur.

- Direkt bilirubin (konjuge bilirubin)

İndirekt bilirubinin karaciğerde glukuronik asitle konjugasyonu veya çok az oranda sülfatlanmasıyla

direkt bilirubin (konjuge bilirubin) oluşur. Direkt bilirubin Van den Bergh reaksiyonunda diazo

reaktifi ile direkt reaksiyon verir. Direkt bilirubin suda çözünür ve safra ile atılır. Direkt bilirubin

liposolubl olmadığından lipid membranlardan geçemez ve kern-ikterus oluşmasında etkili olmaz.

Direkt bilirubin normalde kanda bulunmaz veya çok az bulunur. Ancak safra ile atılımının

engellendiği durumlarda kanda artabilir ki kandaki düzeyi %1,5 mg’ı aştığında idrarda saptanır.

Hepatositlerde oluşan konjuge bilirubin (direkt bilirubin), hücrelerden safra kanaliküllerine ve safra

kanaliküllerinden safra içinde bağırsağa atılır. Konjuge bilirubinin safraya atılması, geniş bir

konsantrasyon gradientine karşı olur; bir aktif transport mekanizması tarafından yürütülür. Bu aktif

transport, olasılıkla karaciğerin bilirubin metabolizmasının tümü için hız sınırlayıcıdır. Safra ile

13

bağırsağa günde 300 mg kadar atılan bilirubinin %85’i glukuronidlenmiştir, %10 kadarı

sülfatlanmıştır, bir miktarı serbesttir, çok az miktarı şeker alkolleri ve asidik disakkaritlere

bağlanmıştır. Bağırsaktaki konjuge bilirubinler, terminal ileumda ve çoğunlukla kalın bağırsakta bir

glukuronidaz etkisiyle glukuronattan ayrılırlar. Glukuronattan ayrılan bilirubinin bir kısmı,

bağırsaktan emilerek tekrar karaciğere gelir. Bağırsaktan emilerek karaciğere gelen bilirubinin bir

kısmı safra ile tekrar bağırsağa atılır, bir kısmı ise karaciğerde doymamış yağ asitleri peroksitlerinin

oluşumunu önleyici yani antioksidan olarak görev yaptıktan sonra bilinmeyen bir yoldan yıkılır.

Bağırsakta glukuronattan ayrılan bilirubinin bir kısmının emilerek karaciğere gelmesi ve

karaciğerden safra ile tekrar bağırsağa atılmasına bilirubinin enterohepatik dolanımı denir.

Bağırsakta glukuronattan ayrılan bilirubinin büyük çoğunluğu sekumda ve özellikle sağ kolonda

bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenir ve bilinojenler veya ürobilinojenler denilen

bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluşur: Ürobilinojenler, bilirubinin indirgenmesiyle oluşmuş,

renksiz bilirubin ürünleridirler. Ürobilinojenler, bağırsaktan emilerek portal dolaşım yoluyla

karaciğere gelirler. Karaciğere gelen ürobilinojenlerin büyük kısmı molekülünde bazı değişiklikler

yapıldıktan sonra tekrar safra yoluyla bağırsağa atılırlar, çok az bir kısmı ise büyük dolaşıma

geçerek idrarla dışarı atılır. Normal koşullarda özellikle aşırı miktarda bilirubin oluştuğunda idrarda

ürobilinojen artar. Ürobilinojenler, kolonda okside olarak bilinler veya ürobilinler denilen renkli

bilirubin ürünlerini oluştururlar: Ürobilinler, bilirubinin bağırsakta indirgenmesiyle oluşan

ürobilinojenlerin okside olmasıyla oluşan, renkli bilirubin ürünleridirler. Ürobilin ilk defa idrardan,

sterkobilin ise ilk defa dışkıdan izole edildiklerinden bu isimleri almışlardır.

- Serum bilirubin düzeyi ve fizyopatolojik değişimi:

o Hiperbilirubinemi:

Klinikte belirgin ikter (sarılık) ile tanınır. Sarılık (ikter), bilirubinin dokularda ve vücut sıvılarında

toplanıp deri ve mukozaların sarı renkte görülmesi durumudur. Sarılığın belirgin olma ve renk

şiddeti ile hiperbilirubinemi arasında sabit bir ilişki yoktur. Hiperbilirubinemi ve sarılık oluşumu,

bilirubin metabolizmasının belli aşamalarındaki bozukluklarla ilgilidir. Bilirubin metabolizmasındaki

bozukluğun yerine göre kanda indirekt bilirubin veya direkt bilirubin artar.

o Hiperbilirubinemilerin sınıflandırılması

Hiperbilirubinemiler, kanda artan bilirubin tipinin indirekt bilirubin veya direkt bilirubinin oluşuna

göre ankonjuge hiperbilirubinemiler ve konjuge hiperbilirubinemiler olmak üzere iki sınıfa

ayrılırlar.

o Ankonjuge hiperbilirubinemiler:

14

Ankonjuge hiperbilirubinemiler, aşırı bilirubin yapılımına bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler,

hepatik uptake bozukluğuna bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler ve bilirubinin konjugasyonunda

bozukluğa bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler olmak üzere üç alt sınıfa ayrılırlar. Aşırı bilirubin

yapılımına bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler, hemolitik ikter ve nonhemolitik ikter tablolarında

görülür.

o Hemolitik ikterler:

Kongenital sferositik ve nonsferositik anemiler, orak hücre anemisi, pernisiyöz anemi,

favizm anemisi, talasemi gibi intrakorpüsküler nedenlere bağlı olarak veya enfeksiyon, fiziksel ve

kimyasal etkenler, bitki ve hayvan zehirleri, yanlış kan transfüzyonları, eritroblastozis fetalis, yapay

kalp kapakçığı bulunması gibi ekstrakorpüsküler nedenlere bağlı olarak ortaya çıkarlar. Hemolitik

ikterlerde serum total bilirubin düzeyi %5 mg’dan düşüktür. Nonhemolitik ikterler: Pernisiyöz

anemi, talasemi, kurşun zehirlemesi, eritropoetik porfiriya gibi durumlarda ortaya çıkan şant

hiperbilirubinemesi ile ilgilidirler.

o Hepatik bozukluğa bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler:

Gilbert sarılığında görülür. Gilbert sarılığı: Genellikle %6 mg’ı geçmeyen ancak nadiren %12

mg’a kadar çıkan değişken, kronik hiperbilirubinemi durumudur. Bilirubinin konjugasyonunda

bozukluğa bağlı ankonjuge hiperbilirubinemiler, UDP- glukuronil transferaz eksikliğine bağlı olarak

ortaya çıkarlar.

- KONJUGE HİPERBİLİRUBİNEMİLER:

o Hepatit sarılığı:

Hastalığın başlangıcında indirekt bilirubinin ve safra kanaliküllerinin tıkanmasıyla direkt

bilirubinin artmasıyla karakterizedir. Total bilirubinin % 65’ini direkt bilirubin ve %35’ini indirekt

bilirubin oluşturur.

o Kolestatik sarılık:

Safra kanaliküllerinden ve safra kanallarından atılım bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkar.

Sık olarak hiperbilirubinemi ile birlikte hiperlipemi de vardır.

o Ekstrahepatik kolestaza bağlı konjuge hiperbilirubinemiler:

Ekstrahepatik kolestaza bağlı konjuge hiperbilirubinemiler, safra taşlarına bağlı tıkanma

sarılığında ve tümöre bağlı sarılıkta görülür. Safra taşlarına bağlı tıkanma sarılığı: Artıp azalan

hiperbilirubinemi ile karakterizedir. %10 mg’a kadar yükselen hiperbilirubinemi olabilir.

o Tümöre bağlı sarılık:

15

Sürekli artan hiperbilirubinemi ile karakterizedir. Genellikle %20 mg’dan yüksek

hiperbilirubinemi saptanır.

İdrarda bilirubin ve bilirubin ürünleri:

Kanda direkt bilirubin düzeyi böbrek eşiği olan %1.5 mg’ı geçince idrarda bilirubin saptanır

ve bu durum bilirubinüri olarak tanımlanır. Bilirubinüri, intrahepatik ve ekstrahepatik kolestaza

bağlı sarılıklarda saptanır. Viral hepatitin erken safhasında kanda çok az total veya direkt bilirubin

artışına rağmen bilirubinin albumine affinitesini azaltan safra asidlerinin artışına bağlı olarak

bilirubinüri saptanabilir. Bilirubinüri, epidemik hepatitin tanısı ve iyileşip iyileşmediğini kontrol için

araştırılır. Bilirubinüride idrarın çay renginde olması karakteristiktir. İdrarda ürobilinojen,

bilirubinin sekumda ve özellikle sağ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle

indirgenme ürünüdür. Ürobilinojen sağlıklı canlıların idrarında da saptanır. Bağırsağa fazla

bilirubinin geldiği bazı patolojik durumlarda idrarda ürobilinojen artar. Aşırı hemoliz,

hepatosellüler sarılık, kabızlık, safra yolları ve bağırsak enfeksiyonu durumlarında idrarda

ürobilinojenin arttığı saptanır. Bağırsağa bilirubinin gelemediği veya bağırsağa gelen bilirubinin

indirgenemediği bazı patolojik durumlarda idrarda ürobilinojen azalır. Tıkanma sarılıkları, yeni

doğanda flora yetersizlikleri, diyare, ağır anemi, glomerüler filtrasyonun azaldığı durumlarda

idrarda ürobilinojenin azaldığı saptanır.