Antibiotik Betalaktam

1. PenisilinPenisilin merupakan asam organik, terdiri dari cincin tiazolidin, cincin

betalaktam, dan gugus amino bebas. Dengan mengikat berbagai radikal pada gugus amino bebas tersebut akan diperoleh berbagai jenis penisilin, misalnya pada penisilin G, radikalnya adalah gugus benzil.

Jenis Penisilin Tahan Spektrum AntimikrobaPenisilinase Asam

Penisilin alam Penisilin G - - sempitPenisilin V - + sempit

Penisilin antistafilokokus(Metisilin, Nafsilin)

+ - sempit

Penisilin isoksazolil(Oksasilin, Kloksasilin, DikloksasilinFlukoksasilin)

+ - sempit

Aminopenisilin(Ampisilin, Amoksisilin)

- + luas

Penisilin antipseudomonas(Karbenisilin, Tikarsilin, Azlosilin)

- - luas

Penisilin dengan spektrum diperluas(Mezlosilin, Piperasilin)

- - luas

Penisilin menghambat pembentukan mukopeptida yang diperlukan untuk sintesis dinding sel mikroba. Terhadap mikroba yang sensitif, penisilin menghasilkan efek bakterisid pada mikroba yang sedang aktif membelah. Mikroba dalam keadaan metabolit tidak aktif (tidak membelah) praktis tidak dipengaruhi penisilin; kalaupun ada pengaruhnya hanya bakteriostatik.

Di antara semua penisilin, penisilin G mempunyai aktivitas terbaik terhadap kuman gram positif yang sensitif. Kelompok ampisilin, walaupun spektrum antimikrobanya lebar, aktivitasnya terhadap mikroba gram positif tidak sekuat penisilin G, tetapi efektif terhadap beberapa mikroba gram negatif dan tahan asam, sehingga dapat diberikan per oral.

Mikroba yang sensitif terhadap penisilin G diantaranya kuman kokus gram positif, Spirochaeta, meningokokus, C.diphtheriae, B.anthracis, Clostridia, Listeria, Treponema pallidum, dan Leptospira.

Metisilin tidak efektif sama sekali terhadap mikroba gram negatif. Indikasinya hanya untuk mengatasi infeksi stafilokokus penghasil penisilinase. Aktivitas terhadap mikroba gram positif lain kurang dari penisilin G.

Amoksisilin dan ampisilin termasuk golongan aminopenisilin berspektrum luas, tetapi aktivitasnya terhadap kokus gram positif kurang dari penisilin G. Kuman yang sensitif diantaranya meningokokus, pneumokokus, gonokokus, H.influenzae,

E.coli, dan Proteus mirabilis. Sedangkan kuman yang resisten diantaranya pseudomonas, klebsiela, serratia, asinobakter, dan kuman-kuman lain yang memproduksi beta laktamase.

Yang termasuk kelompok penisilin antipseudomonas ialah karbenisilin, tikarsilin, azlosilin, mezlosilin, dan piperasilin. Karbenisilin efektif terhadap pseudomonas dan strain Proteus yang resisten terhadap ampisilin. Tikarsilin bersifat sama dengan karbenisilin, kecuali aktivitasnya terhadap pseudomonas lebih baik. Azlosilin mempunyai daya antipseudomonas 10 kali lebih kuat dari karbenisilin. Mezlosilin memiliki daya antibakteri lebih kuat terhadap klebsiela dibandingkan dengan karbenisilin.

Penisilin yang diberikan oral diabsorpsi terutama di duodenum. Absorpsi di duodenum ini cukup cepat tetapi hanya sepertiga bagian dosis yang diserap. Kecuali amoksisilin, adanya makanan akan menghambat absorpsi. Jenis penisilin yang tidak efektif diberikan per oral diantaranya penisilin G, metisilin, nafsilin, tikarsilin.

Penisilin didistribusi luas dalam tubuh, dengan ikatan pada protein sekitar 20% - 65%. Kadar yang memadai dapat tercapai dalam hati, empedu, ginjal, usus, limfe, dan semen. Kecuali penisilin G, penisilin juga mencapai cairan serebrospinal dengan kadar efektif.

Biotransformasi penisilin umumnya dilakukan oleh mikroba. Penisilin umumnya diekskresi melalui proses sekresi di tubuli ginjal. Kegagalan fungsi ginjal sangat memperlambat ekskresi. Beberapa obat dapat meningkatkan masa paruh eliminasi penisilin dalam darah, misalnya probenesid, fenilbutazon, asetosal, dan indometasin.

Penggunaan klinik penisilin ialah untuk terapi infeksi pneumokokus (pneumonia, meningitis, endokarditis), streptokokus (faringitis, demam rematik, otitis media akut, mastoiditis), stafilokokus, meningokokus, gonokokus (gonore, infeksi ekstragenital), sifilis, aktinomikosis, infeksi batang gram positif (difteria, klostridia, antraks, listeria, erisipeloid), infeksi batang gram negatif (salmonella, shigella, H.influenza, H.vaginalis), dan pseudomonas.

Efek samping dari penisilin alam maupun sintetik dapat terjadi pada semua cara pemberian. Efek samping yang mungkin timbul diantaranya reaksi alergi, syok anafilaksis, reaksi toksik, iritasi lokal, dan perubahan biologik.

2. SefalosporinSefalosporin berasal dari fungus Cephalosporium acremonium. Fungus ini

menghasilkan tiga macam antibiotik, yaitu sefalosporin P, N, dan C. dari ketiga antibiotik tersebut kemudian dikembangkan berbagai derivat sefalosporin semisintetik.

Mekanisme kerja sefalosporin ialah menghambat sintesis dinding sel mikroba. Yang dihambat ialah reaksi transpeptidase tahap ketiga dalam rangkaian reaksi pembentukan dinding sel.

Sefalosporin dibagi menjadi 3 generasi berdasarkan aktivitas antimikrobanya. Yang termasuk generasi pertama diantaranya sefalotin, sefapirin, sefazolin, sefaleksin, sefradin, dan sefadroksil. Generasi pertama memiliki spektrum

antimikroba yang terutama terhadap gram positif. Keunggulannya dari penisilin ialah aktivitasnya terhadap bakteri penghasil penisilinase. Golongan ini efektif terhadap S.aureus, Str.pyogenes, Str.viridans, Str.pneumoniae, Clostridium perfringens, C.diphteriae, dan Listeria monocytogenes. Mikroba yang resisten antara lain S.aureus resisten metisilin, S.epidermidis, dan Str.faecalis.

Generasi kedua (sefamandol, sefoksitin, sefaklor, sefuroksim, sefonisid, seforanid) kurang aktif terhadap gram positif tetapi lebih aktif terhadap kuman gram negatif, misalnya H.influenzae, Pr.mirabilis, E.coli, dan Klebsiella. Terhadap Ps.aeruginosa dan enterokokus golongan ini tidak efektif. Sefoksitin aktif terhadap kuman anaerob.

Generasi ketiga (sefotaksim, moksalaktam, seftizoksim, seftriakson, sefoperazon) umumnya kurang aktif dibandingkan generasi pertama terhadap kokus gram positif, tetapi jauh lebih aktif terhadap enterobacteriaceae, termasuk strain penghasil penisilinase.

Sefalosporin umumnya diberikan secara IM atau IV. Beberapa sefalosporin generasi ketiga misalnya sefotaksim mencapai kadar yang tinggi di cairan serebrospinal. Sefalosporin juga melewati sawar darah-uri, mencapai kadar tinggi di cairan sinovial dan perikardium. Kebanyakan sefalosporin diekskresi dalam bentuk utuh melalui ginjal, dengan proses sekresi tubuli. Karena itu dosisnya harus dikurangi pada penderita insufisiensi ginjal, kecuali untuk seftriakson.

Sediaan sefalosporin sebaiknya hanya digunakan untuk pengobatan infeksi bakteri berat atau yang tidak dapat diobati dengan antimikroba lain, sesuai dengan spektrum antibakterinya.anjuran ini diberikan karena selain harganya mahal, potensi antibakterinya yang tinggi sebaiknya dicadangkan hanya untuk hal tersebut di atas. Perlu diingat bahwa sefalosporin generasi pertama dan kedua bukan merupakan obat terpilih untuk kebanyakan infeksi karena tersedia obat lain yang efektivitasnya sama dan harganya lebih murah.

Dari berbagai uji klinik telah terbukti bahwa sefalosporin generasi ketiga dapat digunakan untuk terapi maupun profilaksis. Untuk pengobatan infeksi oleh Klebsiella, sefalosporin tunggal maupun dalam kombinasi dengan aminoglikosida merupakan pilihan utama. Beberapa sediaan sefalosporin generasi ketiga merupakan obat pilihan utama untuk meningitis oleh bakteri gram negatif enterik. Selain itu sefalosporin masih merupakan obat alternatif untuk penisilin bagi yang tidak tahan penisilin.

Efek samping yang mungkin timbul dari penggunaan sefalosporin diantaranya reaksi alergi, nefrotoksisitas, diare, serta pendarahan karena hipoprotrombinemia dan/atau disfungsi trombosit.

3. MonobaktamMonobaktam pada awalnya diisolasi dari kuman Gluconocabacter,

Acetobacter, Chromobacterium, tetapi aktivitas antibakterinya sangat lemah. Kemudian dikembangkan monobaktam sintetik yaitu aztreonam, melalui perubahan pada strukturnya. Perubahan struktur tersebut sangat meningkatkan stabilitas aztreonam terhadap berbagai betalaktamase dan meningkatkan aktivitas

antibakterinya terhadap kuman gram negatif aerobik termasuk Pseudomonas aeruginosa.

Seperti antibiotik betalaktam lain, aztreonam bekerja dengan menghambat sintesis dinding sel kuman. Aztreonam efektif terhadap enterobacteriaceae (termasuk yang resisten terhadap penisilin), meningokokus, gonokokus, H.influenzae, P.aeruginosa, dan kuman gram negatif lainnya.

Aztreonam harus diberikan secara IM atau IV karena tidak diabsorpsi melalui saluran cerna. Sekitar 56% aztreonam dalam darah terikat pada protein plasma. Obat ini didistribusi luas ke dalam nernagai jaringan dan cairan tubuh yaitu sinovial, pleural, perikardial, peritoneal, cairan lepuh, sekreasi bronkus, tulang, empedu, hati, paru, ginjal, otot, endometrium, dan usus. Penetrasi ke dalam cairan serebrospinal bila tidak ada meningitis hanya mencapai kadar sekitar seperempat kali bila dibandingkan dengan pada meningitis. Ekskresi terutama melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus ginjal dalam bentuk utuh, yaitu sekitar 70% dosis yang diberikan. Pada sirosis hepatis penggunaan jangka panjang perlu penyesuaian dosis, karena dalam keadaan ini bersihan total menurun 20% sampai 25%.

Aztreonam tunggal maupun dalam kombinasi dengan antimikroba lain, efektif untuk mengatasi infeksi berat oleh kuman gram negatif aerob. Indikasinya antara lain untuk infeksi saluran kemih dengan komplikasi, saluran napas bawah, kulit dan struktur kulit, alat kelamin, intra-abdominal, tulang dan bakteremia pada dewasa dan anak.

Efek samping aztreonam tidak banyak berbeda dengan antibiotik betalaktam lain. Penggunaan rutin untuk neonatus tidak dianjurkan.

4. Penghambat Betalaktamase dengan KombinasinyaPenghambat betalaktamase yang telah digunakan dalam pengobatan ialah

asam klavulanat dan sulbaktam. Penghambat tersebut tidak memperlihatkan aktivitas antibakteri, sehingga tidak dapat digunakan sebagai obat tunggal untuk penyakit infeksi. Bila dikombinasi dengan antibiotik betalaktam, penghambat ini akan mengikat enzim betalaktamase, sehingga antibiotik pasangannya bebas dari pengrusakan oleh enzim tersebut dan dapat menghambat sintesis dinding sel bakteri yang dituju. Contoh sediaan kombinasi tetap yang tersedia untuk pengobatan antara lain amoksisilin/klavulanat potasium, ampisilin/sulbaktam, dan tikarsilin/klavulanat potasium.

Kombinasi amoksisilin/kalium klavulanat (KV) tidak meningkatkan aktivitas in vitro terhadap kuman yang sensitif tersebut, tetapi memperluas spektrum aktivitasnya terhadap kuman penghasil betalaktamase. Kedua komponen obat kombinasi ini profil farmakokinetiknya mirip dan tidak saling menghambat. Kombinasi kedua obat ini diindikasikan diantaranya untuk infeksi akut telinga-hidung-tenggorokan, infeksi ringan sampai sedang saluran napas bawah oleh H.influenzae, M.catarrhalis yang memproduksi betalaktamase, infeksi saluran kemih berulang pada anak dan dewasa oleh E.coli, infeksi jaringan lunak, dll.

Efek samping yang ditimbulkan jarang berat, paling sering timbul ialah diare. Efek samping lainnya adalah gangguan fungsi hati berupa peningkatan transaminase serum.

Tetrasiklin

Antibiotik golongan tetrasiklin yang pertama ditemukan ialah klortetrasiklin yang dihasilkan Streptomyces aureofaciens. Tetrasiklin sendiri dibuat secara semisintetik dari klortetrasiklin, tetapi juga dapat diperoleh dari spesies Streptomyces lain. Jenis-jenis tetrasiklin lain diantaranya oksitetrasiklin, tetrasiklin, demeklosiklin, doksisiklin, minosiklin, dll.

Golongan tetrasiklin termasuk antibiotik yang terutama bersifat bakteriostatik dan bekerja dengan jalan menghambat sintesis protein kuman. Hanya mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhi obat ini.

Sekitar 30-80% tetrasiklin diserap dalam saluran cerna. Absorpsi ini sebagian besar berlangsung di lambung dan usus halus bagian atas. Adanya makanan dalam lambung menghambat penyerapan golongan tetrasiklin, kecuali minosiklin dan doksisiklin. Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein plasma dalam jumlah yang bervariasi. Dalam cairan serebrospinal kadar golongan tetrasiklin hanya 10-20% kadar dalam serum. Penetrasi ke cairan tubuh lain cukup baik. Golongan ini ditimbun dalam sistem retikuloendotelial di hati, limpa dan sumsum tulang, serta di dentin dan email dari gigi yang belum bererupsi. Golongan ini juga menembus sawar uri, dan terdapat dalam air susu ibu dalam kadar yang relatif tinggi.

Pada pemberian peroral kira-kira 20-55% golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin. Golongan tetrasiklin yang diekskresi oleh hati ke dalam empedu mencapai 10 kali kadar dalam serum. Sebagian besar obat yang diekskresi ke dalam lumen usus ini mengalami sirkulasi enterohepatik. Obat yang tidak diserap diekskresi melalui tinja.

Bila tetrasiklin diberikan dengan metoksifluoran maka dapat menyebabkan nefrotoksik. Bila dikombinasi dengan penisilin maka aktivitas antimikrobanya dihambat. Penyakit yang obat pilihannya golongan penisilin ialah riketsiosis, infeksi klamidia (trakoma, inclusion conjunctivitis), uretritis nonspesifik, infeksi Mycoplasma pneumoniae, infeksi basil (bruselosis, tularemia, kolera, sampar), infeksi venerik (gonore, sifilis), akne vulgaris, actinomycosis, leptospirosis, infeksi saluran cerna, dll.

Efek samping yang mungkin timbul dari golongan obat ini diantaranya reaksi kepekaan (erupsi morbiliformis, urtikaria, dermatitis eksfoliatis, edema angioneurotik, reaksi anafilaktik, demam), reaksi toksik dan iritatif (iritasi lambung, diare, leukositosis, trombositopenia, fototoksik, pigmentasi kuku, onikolisis, hepatotoksisitas, azotemia, hiperfosfatemia, vestibulotoksik), perlambatan koagulasi darah, ikatan dengan jaringan tulang yang tumbuh, perubahan warna permanen pada

gigi, karies dentis. Pada neonatus dapat menimbulkan peninggian tekanan intrakranial.

Kloramfenikol

Kloramfenikol diisolasi pertama kali dari Streptomyces venezuelae. Obat ini bekerja dengan jalan menghambat sintesis protein kuman. Yang dihambat ialah enzim peptidil transferase yang berperan sebagai katalisator proses sintesis protein kuman. Kloramfenikol umumnya bersifat bakteriostatik. Pada konsentrasi tinggi kloramfenikol kadang-kadang bersifat bakterisid terhadap kuman-kuman tertentu.

Setelah pemberian oral, kloramfenikol diserap dengan cepat. Kadar puncak dalam darah tercapai dalam 2 jam. Masa paruh eliminasi pada orang dewasa kurang lebih 3 jam, pada bayi berumur kurang dari 2 minggu sekitar 24 jam. Obat ini didistribusikan dengan baik ke berbagai jaringan tubuh, termasuk otak, cairan serebrospinal, dan mata. Dalam waktu 24 jam, 80-90% kloramfenikol yang diberikan peroral telah diekskresi melalui ginjal. Dari seluruh kloramfenikol yang diekskresi melalui urin, hanya 5-10% dalam bentuk aktif.

Dalam dosis terapi, kloramfenikol menyebabkan peningkatan toksisitas tolbutamid, fenitoin, dikumarol, dan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim mikrosom hepar.

Sebaiknya obat ini hanya digunakan untuk mengobati demam tifoid, salmonelosis lain, dan infeksi H.influenzae. Infeksi lain sebaiknya tidak diobati dengan kloramfenikol bila masih ada antimikroba lain yang lebih aman dan efektif. Kloramfenikol dikontraindikasikan untuk neonatus, pasien dengan gangguan faal hati, dan pasien yang hipersensitif terhadapnya. Bila terpaksa diberikan untuk neonatus, dosisnya jangan melebihi 25 mg/kgBB sehari.

Efek samping penggunaan obat ini diantaranya berupa reaksi hematologik (anemia, retikulositopenia, pansitopenia), reaksi alergi (kemerahan kulit, angioedema, urtikaria, anafilaksis), reaksi saluran cerna (mual, muntah, glositis, diare, dan enterokolitis), reaksi neurologik (depresi, bingung, sakit kepala, delirium).

Aminoglikosid

Contoh obat golongan ini diantaranya streptomisin, neomisin, framisetin, kanamisin, paromomisin, gentamisin, tobramisin, amikasin, dll. Aktivitasnya teutama tertuju pada basil gram negatif yang aerobik. Aktivitasnya dipengaruhi berbagai faktor terutama perubahan pH, keadaan aerobik-anaerobik, atau keadaan hiperkapnik. Golongan ini bekerja dengan jalan menghambat sintesis protein melalui ikatannya dengan ribosom 30S.

Aminoglikosid bersifat sangat polar, sehingga sangat sukar diabsorpsi melalui saluran cerna. Kurang dari 1% dosis yang diberikan diabsorpsi lewat saluran cerna. Untuk mendapatkan kadar sistemik yang efektif aminoglikosid perlu diberikan secara parenteral. Ekskresinya berlangsung melalui ginjal terutama dengan filtrasi glomerulus.

Aminoglikosid sekalipun berspektrum antimikroba lebar, jangan digunakan pada setiap jenis infeksi oleh kuman yang sensitif, karena (1) resistensi terhadap aminoglikosid relatif cepat berkembang; (2) toksisitasnya relatif tinggi; (3) tersedianya berbagai antibiotik lain yang cukup efektif dan toksisitasnya lebih rendah. Indikasi penggunaannya sebaiknya dibatasi untuk infeksi kuman aerobik gram negatif yang resisten terhadapnya dan telah resisten terhadap antimikroba lain yang kurang toksik. Pada berbagai infeksi oleh kuman gram negatif yang berat dan fatal, penggunaan aminoglikosid sebagai terapi awal dapat menyelamatkan nyawa pasien, sekalipun belum dapat dipastikan kuman penyebab.

Efek samping oleh aminoglikosid terdiri dari alergi (rash, eosinofilia, demam, diskrasia darah, stomatitis, syok anafilaksis), reaksi iritasi dan toksik (nyeri di tempat suntikan, gangguan pernapasan, gangguan visus, ototoksik, gangguan vestibular, gangguan akustik, nefrotoksik, neurotoksik). Jangan mencampur aminoglikosid dan penisilin dosis besar dalam larutan intravena karena antar keduanya saling mengaktivasi.