REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA

Vol. 1, No. 1, Marzo 1997 ISSN 1137-3148

Introducción

Uno de los problemas que se ha asociado con el tratamiento antiparkinsoniano ha sido la inducción de psicosis, tras períodos largos de administración, conocidas clásicamente como psicosis dopaminomiméticas o secundarias a levodopa, por ser el fármaco con el que más se han descrito.

Los datos procedentes de la época anterior al tratamiento dopaminérgico nos indican que ya se daban cuadros psicóticos en la enfermedad de Parkinson y que no todos se deben exclusivamente al tratamiento farmacológico. Cabe la posibilidad de que muchos de estos cuadros se dieran en pacientes con parkinsonismos postencefalíticos, en los que los síntomas psicóticos son más frecuentes. Una evolución natural de la enfermedad de Parkinson y de sus síntomas psiquiátricos similar a la contemporánea ya fue descrita por Regis en 1906 (citado en Factor 1), con una mayor frecuencia de cuadros depresivos al comienzo de la enfermedad y de cuadros psicóticos en los estadíos avanzados.

Las cifras de incidencia de las psicosis en la enfermedad de Parkinson son muy dispares y varían entre los diferentes estudios. El rango descrito va desde un 3% al 83% y en estudios longitudinales se han dado cifras de alrededor del 60% (2).

La presencia de síntomas psicóticos en la enfermedad de Parkinson se asocia con las siguientes circunstancias:

Aumento de la dosis de antiparkinsonianos o la toma de combinaciones de varios de ellos. Dosis elevada de anticolinérgicos. Administración intravenosa de la medicación. Pacientes de edad más avanzada

Tratamiento de las psicosis de la enfermedad de Parkinson: terapéuticas farmacológicas y electroconvulsiva. A. G. Alcántara**, D. Barcia* Servicio de Psiquiatría. Hospital General Universitario. Murcia. * Catedrático de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. ** Médico Interno Residente de Psiquiatría. Hospital General Universitario de Murcia. Correspondencia: Servicio de Psiquiatría. Hospital General Universitario Avda. Intendente Jorge Palacios, 1 30003 Murcia Tel. (968) 25 69 00 Ext. 2600 - Fax (968) 34 30 40 E-mail: DBS@hgu.carm.es

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Presencia de deterioro cognitivo. Antecedentes de trastornos psiquiátricos. Estadios avanzados de la enfermedad.

Lo más característico es que los cuadros psicóticos acontezcan tras varios años de tratamiento antiparkinsoniano aunque se ha descrito la aparición precoz (de días a semanas) tras instaurar dicho tratamiento.

Los cuadros psicóticos de la enfermedad de Parkinson se pueden dividir en dos tipos: con mantenimiento del nivel de conciencia y con síntomas confusionales.

El más frecuente de los cuadros (30%) es el de alucinosis o alucinaciones visuales; pueden comenzar por alucinosis y agravarse a alucinaciones, o empezar directamente como alucinaciones. También pueden darse otras alucinaciones (táctiles, olfatorias, auditivas) y delirios que por lo general son congruentes con las alucinaciones visuales. En estos pacientes es raro que se altere el nivel de conciencia. Suelen precederse por alteraciones del sueño. El resto de cuadros con claridad de conciencia suelen ser delirantes (principalmente paranoides) aunque son más infrecuentes y muchas veces se superponen con cuadros confusionales. Igualmente y de forma previa se suele alterar el sueño.

Los cuadros confusionales suelen ser en muchas ocasiones cuadros oníricos muy vívidos y angustiosos. En algunas ocasiones debutan con cuadros de delirium para dar paso a un delirio paranoide de tipo desorganizado.

Otros cuadros más infrecuentes pero que también se pueden dar son las manías y más infrecuentes, asociados a la medicación, los cuadros depresivos, que se consideran más relacionados con la evolución de la enfermedad.

El tratamiento dopaminérgico tiende a dar lugar a cuadros con conservación del nivel de conciencia y más monosintomáticos mientras que el tratamiento anticolinérgico tiende a dar cuadros confusionales con sintomatología polimorfa.

Opciones Terapéuticas

a. Reducción de dosis y de fármacos antiparkinsonianos.

Es la primera acción que se viene tomando clásicamente. Hay que disminuir la dosis de los fármacos e intentar, en la médida de lo posible, la monoterapia con l-dopa (3). Si se sigue tratamiento con anticolinérgicos es recomendable su suspensión total de manera gradual. En muchas ocasiones se produce un empeoramiento de los síntomas motores aunque suele ser bien tolerado. La reducción de síntomas psicóticos puede presentarse incluso semanas despúes de ajustar el tratamiento (4), aunque por lo general no se suele esperar tanto tiempo para introducir otras terapéuticas. Existen pacientes en los que se puede aumentar la dosis del tratamiento antiparkinsoniano tras la desaparición de los síntomas psicóticos mientras que en otros parece existir un umbral por encima del cuál reaparecen los síntomas psicóticos.

Esta técnica llevada al extremo da lugar a las "drug holidays" de la literatura anglosajona. Durante los años 70 se intentó en estos pacientes una reducción total y progresiva de los antiparkinsonianos, manteniéndolo durante una o dos semanas (1). Los pacientes toleraban muy mal esta reducción, precisando en la mayoría de ocasiones

ingreso hospitalario y encamamiento con las consiguientes complicaciones. Aunque se daban mejorías a corto plazo la reintroducción del tratamiento antiparkinsoniano en muchas ocasiones hacía reaparecer los síntomas psicóticos.

b. Neurolépticos clásicos.

Fracasando la primera opción el segundo escalón que se ha venido empleando ha sido la administración de neurolépticos clásicos. El neuroléptico más indicado en esta situación ha sido la tioridazina a dosis bajas (3) por su perfil de efectos extrapiramidales más favorable, aunque como el resto de neurolépticos puede dar lugar a un empeoramiento de los síntomas motores con un mayor riesgo de aparición de discinesias.

c. Clozapina.

Usada durante la década de los 70 en el tratamiento de la esquizofrenia y otros cuadros psicóticos no fue hasta 1985 cuando se empleó por Scholz y Dichgans (5) en el tratamiento de las psicosis de la enfermedad de Parkinson. Esto supuso un cambio en la posibilidad de tratar estos cuadros ya que por primera vez se disponía de un antipsicótico eficaz que no agravaba los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. La clozapina se considera como antipsicótico atípico ya que induce débilmente catalepsia en los animales de laboratorio, siendo su perfil de efectos extrapiramidales y discinesia tardía en humanos muy bajo (6).

La clozapina se caracteriza por un débil bloqueo de los receptores D2 y un bloqueo intenso de los receptores D1, D4, muscarínicos, histamínicos-1, 5-HT3 y 5-HT2 . En estudios con PET en pacientes esquizofrénicos, dosis terapéuticas dan lugar a una baja fijación en el estriado. Comparada con haloperidol la clozapina ejerce su efecto de forma más selectiva sobre la vía mesolímbica donde se postula que ejerce el efecto antipsicótico (7).

La dosis eficaz de clozapina en las psicosis de la enfermedad de Parkinson se sitúa por lo general por debajo de 100 mg/día. Las concentraciones en plasma que se precisan son de entre 4,5-16,1 ng/ml mucho más bajas que en la esquizofrenia (100-687 ng/ml). La tasa de respuesta es de alrededor de un 75%, consiguiendo erradicar la sintomatología psicótica totalmente en un 40%-50%. Se recomienda el mantenimiento a largo plazo del tratamiento (8, 1).

Las complicaciones de la clozapina, en los pacientes con enfermedad de Parkinson, son la aparición de delirium, sedación, sialorrea e hipotensión ortostática. Para minimizar estos efectos se recomienda empezar con dosis muy bajas e incrementos graduales y pequeños (9). El principal problema que presenta, como en el resto de los pacientes, es la posibilidad de desarrollar agranulocitosis.

Aparte de la mejoría de los síntomas psicóticos se ha observado que muchos enfermos de Parkinson mejoraban de los sínotmas motores (temblor, hipocinesia y discinesias) y que el tratamiento con clozapina permitía una cobertura antipsicótica eficaz para poder aumentar el tratamiento antiparkinsoniano sin un agravamiento de los síntomas psicóticos; se han dado algunos casos de empeoramiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson (8, 1). A pesar de todos estos datos favorables la mayoría de estudios son abiertos.

d. Risperidona.

Introducida en 1993 como tratamiento de primera línea de la esquizofrenia. Su perfil se caracteriza por un potente bloqueo de los receptores 5-HT2 y un moderado bloqueo de los receptores D2 (10). Clínicamente se caracteriza por ejercer un efecto antipsicótico con síntomas extrapiramidales menores que el haloperidol, mejorando los síntomas negativos (11) y los depresivos (12) cuando se administra a las dosis recomendadas de 6 mgr/día.

A diferencia de la clozapina la risperidona puede inducir catalepsia en los animales de laboratorio cuando se da a dosis elevadas, y su perfil de efectos extrapiramidales aumenta conforme se administran dosis mayores (13, 14).

Se han comunicado casos aislados y series clínicas cortas de pacientes de Parkinson con cuadros psicóticos y enfermos de la demencia con cuerpos de Lewy (demencia, parkinsonismo y síntomas psicóticos, principalmente alucinaciones) que han recibido risperidona con resultados dispares. Las dosis empleadas han sido bajas, la dosis habitual se sitúa alrededor de 1 mgr/día, no sobrepasando los 3 mgr/día. Hay casos de pacientes en los que se ha resuelto o ha mejorado la sintomatología psicótica sin un agravamiento importante de los síntomas motores (15, 16, 17, 18) y otros con agravamientos de la sintomatología motora y sin mejoría en los síntomas psicóticos (19, 20); incluso se ha comunicado una serie de seis pacientes tratados con risperidona, cinco de los cuáles sufrieron de un importante agravamiento de la enfermedad de Parkinson, mejorando posteriormente cuatro de ellos con clozapina (21).

En la actualidad no existen ensayos clínicos controlados pero la clozapina parece ser más eficaz que la risperidona en el tratamiento de las psicosis de la enfermedad de Parkinson. De todos modos existen pacientes que han recibido risperidona a dosis bajas mejorando de los síntomas psicóticos y sin sufrir un agravamiento de los síntomas motores, con la ventaja de que risperidona tiene un perfil de efectos secundarios más favorable que la clozapina. Por el momento carecemos de indicadores pronósticos del tratamiento con risperidona en estos pacientes.

e. Otros antipsicóticos atípicos.

En la actualidad asistimos a la aparición de numerosas moléculas con efectos antipsicóticos, pero sin efectos neurolépticos marcados, clasificados como antipsicóticos atípicos. Aunque los estudios están en fases avanzadas no se dispone de muchos de ellos para su uso clínico y han sido testados principalmente en pacientes esquizofrénicos. Por el momento se han llevado a cabo ensayos abiertos preliminares con olanzapina (22) y seroquel (23) en el tratamiento de las psicosis de la enfermedad de Parkinson. Las dosis que se precisan son menores que las necesarias para tratar pacientes esquizofrénicos y los resultados provisionales informan de una mejoría de los síntomas psicóticos sin empeoramiento de los síntomas motores. Cuando se comercializen fármacos de estas características debemos esperar la aparición de publicaciones comentando su empleo en las psicosis de la enfermedad de Parkinson.

f. Terapia electroconvulsiva.

La terapéutica farmacológica es la opción más aceptada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson; a pesar de esto se ha mostrado ineficaz en frenar su evolución. Se han planteado opciones como el trasplante de células adrenales pero que no han trascendido al uso clínico habitual. Ante esto la terapia electroconvulsiva ha demostrado eficacia al menos en la mitad de estos pacientes (24) y está mucho más al alcanze de psiquiatras y neurólogos; aunque provoca resistencia el empleo, en pacientes neurológicos, de esta técnica principalmente indicada en trastornos psiquiátricos mayores y con connotaciones históricas negativas para el público general.

La TEC se introdujo en la década de los 70 en la enfermedad de Parkinson en el tratamiento de aquellos pacientes deprimidos que mostraban escasa respuesta a los tratamientos farmacológicos (25). Se observó que los pacientes mejoraban no sólo de los síntomas depresivos sino de los síntomas motores, aunque en ocasiones de forma temporal. Posteriormente se ha empleado en pacientes con enfermedad de Parkinson deprimidos con síntomas psicóticos o con síntomas psicóticos sólo. También se ha empleado en aquellos pacientes sin psicopatología que se mostraban resistentes al tratamiento antiparkinsoniano (26).

La experiencia en el tratatmiento de las psicosis de la enfermedad de Parkinson con TEC es más escasa que en el tratamiento de las depresiones, siendo los resultados igualmente favorables, con mejoría de los síntomas motores (27) aunque con la posibilidad de disminuir esta eficacia transcurrido el tiempo.

Se ha empleado la combinación de TEC y clozapina en pacientes que no habían presentado una buena respuesta a la clozapina sola. Tras la aplicación de TEC desaparecieron los síntomas psicóticos siendo posteriormente eficaz la clozapina sola en evitar la recidiva de estos síntomas (28).

No se recomienda la administración de terapia electroconvulsiva en los pacientes de Parkinson en la presencia de confusión, ya que presentan una más marcada tendencia a padecer episodios de delirium (29) habiéndose correlacionado esto con la presencia de alteraciones estructurales de los ganglios basales. Para minimizar la posibilidad de presentar delirum se recomienda (24):

Reducir la dosis de l-dopa y eliminar el resto de fármacos en la medida de lo posible. Administrar el menor estímulo que provoque convulsiones eficaces. Espaciar más las sesiones (dos a la semana). Aplicación unilateral.

El principal efecto secundario que podemos observar son los déficits de memoria, especialmente si los pacientes ya presentaban un deterioro cognitivo.

La TEC tendría su más clara indicación en el tratamiento de las psicosis de la enfermedad de Parkinson en el momento en que estos cuadros se mostraran resistentes al tratamiento farmacológico, aumque no hay que despreciarla como opción terapéutica de primera línea ya que la mejoría se induce en menos tiempo que con los fármacos. Desconocemos que se haya empleado la TEC como tratamiento de mantenimiento en estos pacientes, aunque es una posibilidad que merece ser estudiada.

g. Ondansetrón.

El ondansetrón es un potente antagonista de los receptores 5-HT3 empleado en un principio en el tratamiento de los vómitos secundarios a tratamientos citostáticos. Su uso en la esquizofrenia con efectos antispsicóticos está documentado (30), sin que haya presentado efectos extrapiramidales.

Se ha empleado en la enfermedad de Parkinson en ensayos abiertos preliminares a dosis de entre 12-24 mg/día resultando una desaparición o mejoría de los síntomas psicóticos sin empeoramiento de los síntomas motores (31, 32).

h. Mianserina.

La mianserina es un antidepresivo tetracíclico caracterizado por su capacidad para bloquear los receptores 5-HT2 y 5-HT3, Histaminérgicos-1, y alfa-2. No presenta efectos anticolinérgicos por lo que es bien tolerado en pacientes ancianos.

En pacientes esquizofrénicos crónicos se ha administrado como tratamiento coadyuvante de los neurolépticos hallando una mejoría de los síntomas negativos sin un agravamiento de los síntomas motores (33).

Se ha administrado en ensayo abierto en enfermos de Parkinson con síntomas psicóticos con unas dosis media de 36.7 mg/día logrando remisiones totales y mejorías de los síntomas psicóticos en la mayoría de los pacientes, incluso con una moderada mejoría de los síntomas motores (34).

Conclusiones

En la actualidad, y en la ausencia de estudios controlados, los tratamientos de las psicosis de la enfermedad de Parkinson más eficaces serían la clozapina y la TEC. Queda por demostrar la eficacia que pueden llegar a alcanzar otros antipsicóticos atípicos y otras modalidades terapéuticas que abren nuevos caminos de investigación clínica no ya sólo en la enfermedad de Parkinson, sino en el campo de las psicosis en general. El desarrollo de terapéuticas antipsicóticas no neuroleptizantes es el reto presente de la farmacología de las psicosis. La terapia electroconvulsiva es una opción eficaz con escasos riesgos aunque esta idea no ha calado todavía entre muchos clínicos (psiquiatras y neurólogos), que muestran reparos a emplear esta técnica en enfermos de Parkinson.

Referencias

1. Factor SA, Molho ES, Podskalny GD, Brown D. Parkinson´s disease: drug-induced psychiatric states. En: Weiner WJ, Lang AE, editors. Behavioral Neurology of Movement Disorders. (Advances in Neurology, Vol 65). New York: Raven Press; 1995.

2.Doraiswamy M, Martin W, Metz A, Deveaugh-Geiss J. Psychosis in Parkinson´s diseases: diagnosis and treatment. Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry

1995;19:835-46.3. Marsden CD, Fahn S. Problems in Parkinson´s disease.En: Marsden CD, Fahn S,

editors. Movement disorders. London: Butterworth Scientific; 1981.4. Friedman JH. The management of levodopa psychosis. Clin Neuropharmacol

1991;1494:283-95.5. Scholz E, Dichgans J. Treatment of drug induced exogenous psychosis in

parkinsonism with clozapine and fluperlapine. Eur Arch Psychiatr Clin Neuro Sci 1985;235: 60-4.

6. Casey DE. Clozapine: neuroleptic-induced EPS and tardive dyskinesia. Psychopharmacology 1989;99:S47-S53.

7. Farde L, Nordstrom AL. Nyberg S, Halldin C, Sedvall G. D1, D2, and 5-HT2 receptor occupancy in clozapine-treated patients. J Clin Psychiatry 1994;55:S67-S69.

8. Pfeiffer C, Wagner ML. Clozapine therapy for Parkinson´s disease and other movement disorders. Am J Hosp Pharm 1994;51:3047-53.

9. Chacón J, Navarro C, Rodríguez E, Alegre S. Tratamiento con clozapina en la enfermedad de Parkinson. En: Alberca R, Ochoa JJ, editores. Pautas actuales en el tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de Parkinson. Barcelona: Inter-Congrés, Barcelona; 1994.

10. Janssen PAJ, Niemegeers CJE, Awouters F, Schellekens KHL, Megens AAHP, Meert TF. Pharmacology of risperidone (R 64 766), a new antipsychotic with serotonin-S2 and dopamine-D2 antagonistic properties. J Pharm Exp Ther 1988;244:685-93.

11. Livingston MG. Risperidone. Lancet 1994;343(8895):457-60.12. Alcántara AG, Morcillo L, Barcia D. Risperidona en el tratamiento de trastornos

afectivos. An Psiquiatr 1996;12:130-40.13. Megens AAHP, Niemegeers CJE, Awouters FHL. Behavioral disinhibition and

depression in amphetaminized rats: A comparison of risperidone, ocaperidone and haloperidol. J Pharm Exper Ther 1992;260:160-7.

14. Casey DE. Serotonergic and dopaminergic aspects of neuroleptic-induced extrapyramidal syndromes in nonhuman primates. Psychopharmacology 1993;112:S55-S59.

15. Lee H, Cooney JM, Lawlor BA. The use of risperidone, an atypical neuroleptic, in lewy body disease. Int J Geriatr Psychiatry 1994;9:415-7.

16. Meco G, Alessandria A, Bonifati V, Giustini P. Risperidone for hallucinations in levodopa-treated Parkinosn´s disease patients. Lancet 1994;343:1370-1.

17. Allen RL, Walker Z, D´Ath PJ, Katona CLE. Risperidone for psychotic and behavioural symptoms in Lewy body dementia. Lancet 1995;346:185.

18. Damecour CL, Turcotte JR. Therapeutic dilemma: Psychosis and Parkinson´s disease. Can J Psychiatry 1995;40(10):640-1.

19. Ford B, Lynch T, Greene P. Risperidone in Parkinson´s disease. Lancet 1994;344:681.

20. McKeith IG, Ballard CG, Harrison RWS. Neuroleptic sensitivity to risperidone in Lewy body dementia. Lancet. 1995;346:699.

21.Rich SS, Friedman JH, Ott BR. Risperidone versus clozapine in the treatment of

psychosis in six patients with Parkinson´s disease and other akunetic-rigid syndromes. J Clin Psychiatry 1995;56(12):556-9.

22. Wolters ECH, Tuynman-Qua HG. Dopaminomimetic Psychosis: The role of atypical neuroleptics.En: Alberca R, Ochoa JJ, editores. Pautas actuales en el tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de Parkinson. Barcelona: Inter-Congrés; 1994.

23. Evatt ML, Jewart D, Juncos JL. "Seroquel" (ICI 204,636) treatment of psychosis in parkinsonism. Mov Disord 1996;11(5):595.

24. Sanz FJ, Tejadas A, Sartorius N, Hernán Y. Terapia electroconvulsiva en la enfermedad de Parkinson. Psiquiatr Biológica 1995;2(6):225-34.

25. Barcia D, Martínez F. Cuadros depresivos en la enfermedad de Parkinson tratados con electroshock. Arch Neurobiol 1978;41(5):393-8.

26. Rasmussen K, Abrams R. Treatment of Parkinson's disease with electroconvulsive therapy. Psychiatr Clin North Am 1991;14(4):925-33.

27. Hurwitz TA, Calne DB, Waterman K. Treatment of dopaminomimetic psychosis in Parkinson´s disease with electroconvulsive therapy. Can J Neurol Sci 1988;15:32-4.

28. Factor SA, Molho ES, Brown DL. Combined clozapine and electroconvulsive therapy for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson´s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1995;7:304-7.

29. Figiel GS, Hassen MA, Zorumski C, Krishnan KR, Doraiswamy PM, Jarvis MR, Smith DS. ECT-induced delirium in depressed patients with Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1991;3(4):405-11.

30. White A, Corn TH, Feetham C, Faulconbridge C. Ondansetron in treatment of schizophrenia. Lancet 1991;337:1173.

31. Zoldan J, Friedberg G, Goldberg-Stern H, Melamed E. Ondansetron for hallucinosis in advanced Parkinson´s disease. Lancet 1993;341:562.

32. Zoldan J, Friedberg G, Livneh M, Melamed E. Psychosis in advanced Parkinson's disease: treatment with ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist. Neurology 1995;45(7):1305-8.

33. Mizuki Y, Kajimura N, Imai T, Suetsugi M, Kai S, Kaneyuki H, Yamada M. Effects of mianserin on negative symptoms in schizophrenia. Int Clin Psychopharmacology 1990;5 (2):83-95.

34. Ikeguchi K, Kuroda A. Mianserin treatment of patients with psychosis induced by antiparkinsonian drugs. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosci 1995;244(6):320-4.

Referencia a este artículo según el estilo Vancouver: Alcántara AG, Barcia D. Tratamiento de las psicosis de la enfermedad de Parkinson: terapéuticas farmacológicas y

electroconvulsiva. Psiquiatría.COM [revista electrónica] 1997 Marzo [citado 20 Mar 1997];1(1):[17 screens]. Disponible en: URL: http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol1num1/art_5.htm

NOTA: la fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.