Bài Tiểu Luận Di Truyền Học Và Dược Di Truyền Học

BÀI TIỂU LUẬN DI TRUYỀN HỌC VÀ DƯỢC DI TRUYỀN HỌC

1. Pharmacogenetics: From Bench to Byte—an Update of Guidelines

Đến nay, đã khuến cáo điều trị (liều) cho 163 sự kết hợp kiểu gen/ kiểu hình-

thuốc gồm 53 loại thuốc và 11 gen. Các loại thuốc có liên quan với các gen mã

hóa cho CYP2D6 (n = 25), CYP2C19 (n = 11), CYP2C9 (n = 7), thiopurine-S-

methyltransferase (TPMT) (n = 3), dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (n

= 3), vitamin K epoxide reductase (VKORC1) (n = 2), uridine diphosphate

glucuronosyltransferase-1A1 (UGT1A1), HLA-B44, HLA-B * 5701, CYP3A5,

và yếu tố V Leiden (FVL) (tất cả n = 1). Khuyến cáo điều trị (liều) đã được xây

dựng cho 39 (73,6%) của các loại thuốc. Đối với clozapine, flupenthixol, và

olanzapine, một tương tác gen-thuốc với CYP2D6 đã được xem xét, nhưng

không có bằng chứng nào được tìm thấy trong các tài liệu, và do đó không có

khuyến nghị. Đối với 11 loại thuốc (20,8%), tương tác gen-thuốc đã có, nhưng

không có khuyến cáo điều trị (liều) được coi là cần thiết.

Chất lượng của các dữ liệu lấy là loại 4 (công bố các nghiên cứu có kiểm soát

chất lượng "tốt") chiếm 49,1% và loại 3 (các nghiên cứu có kiểm soát được

công bố chất lượng "vừa phải") chiếm 37,4 %. Đối với 59 (36,2%) của sựu phói

hợp kiểu gen / kiểu hình – thuốc, sự liên quan lâm sàng của tương tác đã được

xếp vào hạng C hoặc cao hơn .

Bảng 1. Kết quả cho CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, TPMT,

HLA-B44, HLA-B * 5701, CYP3A5, VKORC1, yếu tố V leiden, và DPYD

Thuốc Số Kiểu Mức Liên Tương Khuyến nghị điều trị Tài liệu

đối

tượng

(N)

gen

hoặc

kiểu

hình

độ

chứng

cứ

qua

n

lâm

sàng

tác

gen-

thuốc

(liều) tham

khảo

CYP2D6

Amitriptyline 459 PM 3 A có Không đủ dữ liệu để tính

toán hiệu chỉnh liều.

Chọn thuốc thay thế

(citalopram, sertraline)

hoặc theo dõi nồng độ

huyết tương của

amitriptyline và

nortriptyline

1-3

IM 3 C Có Giảm liều 25% và theo

dõi nồng độ huyết tương

hoặc chọn loại thuốc

khác (citalopram,

sertraline)

1-6

UM 3 C Có Không đủ dữ liệu để tính

toán điều chỉnh liều.


( citalopram, sertraline)


huyết tương

amitriptyline (E-10-

3,7,8

hydroxy)

aripiprazole 124 PM 4 C Có Giảm liều tối đa 10 mg /

ngày (67% của liều tối

đa hàng ngày )9-12

IM 4 A Có Không 10,13-15

UM _ _ Có Không _

atomoxetine 10081 PM 3 B Có Liều chuẩn. Tăng liều có

thể là không cần thiết;

phải cảnh giác với ADEs

16-21

IM 4 A Có Không 22

UM _ _ Có Không đủ dữ liệu để tính


Thận trọng khi giảm

hiệu lực hoặc chọn loại

thuốc khác

(methylphenidate,

clonidine)

_

Carvedilol 135 PM 4 B Có Không 23,24

IM 4 A Có Không 25-29

UM _ _ Có Không _

Clomipramine 272 PM 4 C Có Giảm liều 50% và theo

dõi nồng độ trong huyết

tương của

30-35

(Desmethyl)clomipramin

e

IM 4 C Có Không đủ dữ liệu để tính


Theo dõi nồng độ trong


(Desmethyl)clomipramin

e

32,36,37

UM 2 C Có Chọn thuốc thay thế

(citalopram, sertralin)


trong huyết tương của

(desmethyl)clomipramin

e

38,39

Clozapine 297 PM 4 AA Không Không 40-44

IM 4 AA Không Không 41,44

UM 4 AA Không Không 43,44

Codeine 453 PM 4 B Có Giảm đau: chọn thuốc

thay thế

( acetaminophen,

NSAID, morphine không

tramadol hoặc

oxycodone) hoặc thận

trọng với các triệu chứng

45-55

giảm đau không đủ

Ho: không

IM 3 A Có Giảm đau: chọn thuốc

thay thế

( acetaminophen,


tramadol hoặc

oxycodone) hoặc thận

trọng với các triệu chứng


Ho: không

46,56

UM 3 F Có Giảm đau: chọn thuốc

thay thế

( acetaminophen,


tramadol hoặc

oxycodone) hoặc được

cảnh báo với ADE

Ho: có thêm cảnh báo

với ADEs do nồng độ

morphine trong huyết

tương tăng

45,57-60

Doxepin 76 PM 3 F Có Giảm liều bằng 60%.

Điều chỉnh liều duy trì

để đáp ứng với nồng độ

doxepin trong huyết

7,61-64

tương

IM 3 A Có Giảm liều bằng 20%.

Điều chỉnh liều duy trì

để đáp ứng với nồng độ

doxepin trong huyết

tương

63

UM 3 A Có Chọn thuốc thay thế


hoặc tăng liều bằng

100%. Điều chỉnh liều

duy trì để đáp ứng với

nồng độ doxepin trong

huyết tương.

62

Duloxetine 0b PM 0 AA Có Không 65

IM _ _ Có Không _

UM _ _ Có Không _

Flecainide 145 PM 4 A Có Giảm liều bằng 50%, ghi

điện tâm đồ, theo dõi

nồng độ trong huyết

tương

66-70

IM 3 A Có Giảm liều bằng 25%, ghi



tương

71,72

UM _ _ Có Ghi điện tâm đồ và theo

dõi nồng độ huyết tương


khác (sotalol,

disopyramide, quinidine,

amiodarone)

_

Flupenthixol 0 PM _ _ Không Không _

IM _ _ Không Không _

UM _ _ Không Không _

Haloperidol 1411 PM 4 C Có Giảm liều bằng 50%


khác ( pimozide,

flupenthixol,

fluphenazine, quetiapine,

olanzapine, clozapine)

73-80

IM 4 A Có Không 73-77,81-

89



Phải cảnh giác để giảm

nồng độ haloperidol

trong huyết tương và

điều chỉnh liều duy trì để

đáp ứng với nồng độ

haloperidol trong huyết

73,74

tương hoặc chọn loại

thuốc khác ( pimozide,

flupenthixol,

fluphenazine, quetiapine,


Imipramine 268 PM 4 C Có 32, 90–94

IM 4 A Có Giảm liều bằng 30% và

theo dõi nồng độ trong


imipramine và

desipramine

90, 92, 94

UM 4 A Có Chọn thuốc thay thế


hoặc tăng liều bằng 70%

và theo dõi nồng độ


imipramine và

desipramine.

92, 94

Metoprolol 1966 PM 4 C Có Suy tim: chọn thuốc thay

thế (bisoprolol,

carvedilol) hoặc giảm

liều bằng 75%

Chỉ dẫn khác: phải cảnh

giác với ADEs (ví dụ,

nhịp tim chậm, lạnh)

95–110


khác (ví dụ, atenolol,

bisoprolol)

IM 4 B Có Suy tim: chọn thuốc thay

thế (bisoprolol,

carvedilol) hoặc giảm

liều bằng 75%

Chỉ dẫn khác: phải cảnh

giác với ADEs (ví dụ,

nhịp tim chậm, lạnh)


khác (ví dụ, atenolol,

bisoprolol)

96 –100,

102, 107,

108, 110–

115

UM 4 D Có Suy tim: chọn thuốc thay

thế (ví dụ, bisoprolol,

carvedilol) hoặc chuẩn

độ liều đến tối đa bằng

250% của liều bình

thường để đáp ứng với

hiệu quả và ADE

Chỉ khác: chọn thuốc

thay thế (ví dụ, atenolol,

bisoprolol) hoặc chuẩn

độ liều tối đa là 250%

liều bình thường để đáp

ứng với hiệu quả và

98, 100–

103

ADE

Mirtazapine 333 PM 3 B Có Không 7, 30,

116–120

IM 3 A Có Không 119, 121

UM 3 A Có Không 7,116,118

Nortriptyline 270 PM 3 C Có Giảm liều bằng 60% và



nortriptyline + 10-

hydroxynortriptyline

122–127

IM 4 C Có Giảm liều bằng 40% và



nortriptyline + 10-

hydroxynortriptyline

122–124,

126, 128–

132

UM 3 C Có Chọn thuốc thay thế (ví

dụ, citalopram,

sertraline) hoặc tăng liều

bằng 60% và theo dõi


tương của nortriptyline +

10-hydroxynortriptyline

39, 123,

124, 128

Olanzapine 201 PM 3 AA Không Không 133–135

IM 3 AA Không Không 134, 136,

137

UM _ _ Không Không _

Oxycodone 78 PM 3 B Có Không đủ dữ liệu để tính



không tramadol hoặc

codeine hay phải cảnh

giác với các triệu chứng


138–142

IM 3 AA Có Không đủ dữ liệu để tính



không tramadol hoặc

codeine hay phải cảnh

giác với các triệu chứng


140

UM 1 A có Không đủ dữ liệu để tính



(không tramadol hoặc

codeine) hoặc cảnh giác

với ADEs (ví dụ, buồn

nôn, nôn, táo bón, suy hô

hấp, rối loạn, bí tiểu)

143

Paroxetine 633 PM 4 A Có Không 119, 144–

151

IM 4 A Có Không 119, 145,

148–154



Chọn thuốc thay thế (ví

dụ, citalopram,

sertraline)

144,148,

150, 151,

155

Propafenone 257 PM 4 C Có Giảm liều bằng 70%, ghi



tương

156–165

IM 3 A Có Không đủ dữ liệu để tính

toán điều chỉnh liều, điều

chỉnh liều để đáp ứng

với nồng độ trong huyết

tương và ghi điện tâm đồ


khác (ví dụ, sotalol,


amiodarone)

165–168

UM 3 D Có Không đủ dữ liệu để tính

toán điều chỉnh liều, điều

chỉnh liều để đáp ứng

với nồng độ trong huyết

159, 165

tương và ghi điện tâm đồ


khác (ví dụ, sotalol,


amiodarone)

Risperidone 1721 PM 4 D Có Không đủ dữ liệu để tính



dụ, quetiapine,


hoặc cảnh giác với các

ADEs và điều chỉnh liều

để đáp ứng lâm sàng

169–175




dụ, quetiapine,


hoặc cảnh giác với các

ADEs và điều chỉnh liều

để đáp ứng lâm sàng

173, 174,

176–184




dụ, quetiapine,


173–175,

185

hoặc cảnh giác với giảm

đáp ứng và chuẩn độ

liều để đáp ứng với hiệu

quả lâm sàng và ADE

Tamoxifen 5020 PM 4 E Có Tăng nguy cơ tái phát

ung thư vú. Xem xét chất

ức chế aromatase cho

phụ nữ sau mãn kinh

186–196

IM 4 E Có Tăng nguy cơ tái phát

ung thư vú, tránh dùng

đồng thời với các thuốc

ức chế CYP2D6, xem

xét chất ức chế

aromatase cho phụ nữ

sau mãn kinh

187, 189–

197

UM 4 A Có Không 192, 197

Tramadol 968 PM 4 B Có Chọn thuốc thay thế -

không oxycodone hoặc

codeine – hoặc phải cảnh

giác đến các triệu chứng


198–211

IM 4 B Có Cảnh giác với giảm hiệu

quả. Xem xét tăng liều.

Nếu đáp ứng vẫn chưa

đầy đủ, chọn thuốc thay

198–200,

208, 211–

213

thế - không oxycodone

hoặc codeine – hoặc phải

cảnh giác đến các triệu

chứng giảm đau không

đủ

UM 3 C Có Giảm liều bằng 30% và

được cảnh báo với các

ADEs (ví dụ, buồn nôn,

nôn, táo bón, suy hô hấp,

rối loạn, bí tiểu) hoặc

chọn loại thuốc khác (ví

dụ, acetaminophen,


oxycodone hoặc

codeine)

199, 206,

211, 214,

215

Venlafaxine 251 PM 4 C Có Không đủ dữ liệu để tính



dụ, citalopram,

sertraline) hoặc điều

chỉnh liều lượng để đáp

ứng lâm sàng và theo dõi


tương của (O-

desmethyl)venlafaxine

216–222




dụ, citalopram,

sertraline) hoặc điều

chỉnh liều lượng để đáp

ứng lâm sàng và theo dõi


tương của (O-

desmethyl)venlafaxine

218–221,

223–225

UM 4 A Có Thận trọng khi giảm

nồng độ venlafaxine và

tăng (O-desmethyl)

venlafaxine trong huyết

tương. Chuẩn độ liều tối

đa là 150% liều bình

thường hoặc chọn loại

thuốc khác (ví dụ,

citalopram, sertraline)

218, 220

Zuclopenthixol 231 PM 4 A Có Giảm liều bằng 50%


khác (ví dụ, flupenthixol,

quetiapine, olanzapine,

clozapine)

226–230

IM 4 A Có Giảm liều bằng 25%


227–229

khác (ví dụ, flupenthixol,

quetiapine, olanzapine,

clozapine)

UM _ _ Có Không đủ dữ liệu để tính


Cảnh giác với nồng độ


zuclopenthixol thấp hoặc

chọn thuốc thay thế

(flupenthixol, quetiapine,


_

CYP2C9

Acenocoumarola 6811 *1/*2 4 F Có Kiểm tra INR thường

xuyên hơn sau khi bắt

đầu hoặc ngưng NSAIDs

231–249

*2/*2 4 F Có Kiểm tra INR thường



231–236,

238–249




231–250




232–250


xuyên hơn trong quá

trình chuẩn độ liều và

sau khi bắt đầu hoặc

ngưng NSAIDs

231–234,

238, 242–

245, 247,

250, 251

Glibenclamide 86 *1/*2 3 AA Có Không 252–254

*2/*2 3 AA Có Không 252, 254

*1/*3 3 B Có Không 252–255

*2/*3 3 AA Có Không 252, 254,

256

*3/*3 3 A Có Không 254, 256

Gliclazide 92 *1/*2 3 AA# Có Không 257–259

*2/*2 3 AA# Có Không 257, 259

*1/*3 3 AA# Có Không 257–260

*2/*3 3 AA# Có Không 257

*3/*3 3 AA# Có Không 257

Glimepiride 442 *1/*2 3 AA Có Không 252, 253,

256, 258

*2/*2 4 AA Có Không 252

*1/*3 4 AA# Có Không 252, 253,

256, 258,

261, 262

*2/*3 3 D Có Không 252, 253,

256

*3/*3 3 D Có Không 256, 262

Phenprocoumona 1802 *1/*2 4 F Có Không 239–242,

263–271


xuyên hơn

239–242,

264–269,

271

*1/*3 4 F Có Không 239–242,

263–269,

271


xuyên hơn

239–242,

263–267,

269, 271

*3/*3 4 D Có Kiểm tra INR thường

xuyên hơn

264–267,

269

Phenytoin 1354 *1/*2 4 A Có Liều tấn công chuẩn.

Giảm liều duy trì 25%.

Đánh giá đáp ứng và


thanh sau 7-10 ngày.

Cảnh giác với ADEs (ví

dụ, thất điều, rung giật

nhãn cầu, chứng loạn

vận ngôn do thần kinh

272–278

trung ương bị tổn

thương, an thần)

*2/*2 4 A Có Liều tấn công chuẩn.











272–274,

276–278

*1/*3 4 D Có Liều tấn công chuẩn.











272–275,

278–286

*2/*3 4 A Có Liều tấn công chuẩn.


273, 277










*3/*3 4 D Có Liều tấn công chuẩn.











272,

274–276,

286–290

Tolbutamide 544 *1/*2 3 A Có Không 252, 291–

295

*2/*2 3 A Có Không 252, 291,

293, 294

*1/*3 3 B Có Không 252,

291–297

*2/*3 3 A Có Không 252, 294,

295

*3/*3 3 A Có Không 294–296

CYP2C19

Citalopram/

Escitalopram

2396 PM 4 A Có Không 298–305

IM 4 A Có Không 298–300,

302, 305,

306

UM 4 A Có Theo dõi nồng độ trong

huyết tương và chuẩn độ

liều tối đa là 150% để

đáp ứng hiệu quả và

ADE hoặc chọn thuốc

khác (fluoxetine,

paroxetine)

299, 307

Clopidogrel 11785 PM 4 F Có Tăng nguy cơ giảm đáp

ứng với clopidogrel, xem

xét thuốc thay thế.

Prasugrel không hoặc

đến một mức độ nhỏ hơn

nhiều chuyển hóa bởi

CYP2C19 nhưng có liên

quan với nguy cơ chảy

308–326

máu tăng lên so với

clopidogrel

IM 4 F Có Tăng nguy cơ giảm đáp

ứng với clopidogrel, xem

xét thuốc thay thế.

Prasugrel không hoặc

đến một mức độ nhỏ hơn

nhiều chuyển hóa bởi

CYP2C19 nhưng có liên

quan với nguy cơ chảy

máu tăng lên so với

clopidogrel

308–328

UM 3 A Có Không 308, 315–

317, 329

Esomeprazole 975 PM 4 AA# Có Không 330, 330–

339

IM 4 AA# Có Không 330–338,

340

UM _ _ Có Helicobacter pylori

eradication: tăng liều

bằng 50-100%.cảnh giác

với không đủ đáp ứng.

Khác: cảnh giác không

đủ đáp ứng, xem xét liều

tăng 50-100%

_

Imipramine 541 PM 3 A Có Giảm liều bằng 30% và



imipramine và

desipramine hoặc chọn

loại thuốc khác (ví dụ,

fluvoxamine,

mirtazapine )

93, 341–

346




dụ, fluvoxamine,

mirtazapine)

93, 342–

345

UM _ _ Có Không _

Lansoprazole 2304 PM 4 AA# Có Không 347–369

IM 4 AA# Có Không 347–368,

370, 371

UM _ _ Có Helicobacter pylori


bằng 200%.cảnh giác với

không đủ đáp ứng.



tăng 200%

_

Moclobemide 31 PM 3 A Có Không 372–374

IM _ _ Có Không _

UM _ _ Có Không _

Omeprazole 2522 PM 4 AA# Có Không 331, 353,

355, 358,

359, 361,

364,375–

389

IM 4 AA# Có Không 331, 353,

355,358,

359, 361,

364, 371,

375–379,

381–385,

387–390

UM 3 A Có Helicobacter pylori


bằng 100 - 200%.cảnh

giác với không đủ đáp

ứng.



tăng 100 - 200%

391–393

Pantoprazole 829 PM 3 AA# Có Không 336, 394–

398

IM 3 AA# Có Không 336, 340,

390, 395–

398

UM 3 AA Có Helicobacter pylori


bằng 400%.cảnh giác với

không đủ đáp ứng.



tăng 400%

398

Rabeprazole 2239 PM 4 AA# Có Không 334, 352,

357, 359,

361, 364,

376, 380,

381, 385,

388, 394,

399–410

IM 4 AA Có Không 334, 352,

357, 359,

361, 364,

376, 381,

385, 388,

399–403,

405–409

UM _ _ Có Không _

Sertraline 26 PM 3 C Có Giảm liều bằng 50% 7, 411




dụ, buồn nôn, nôn, tiêu

chảy)

411

UM _ _ Có Không _

Voriconazole 314 PM 3 A Có Theo dõi nồng độ trong

huyết thanh

412–421

IM 3 A Có Theo dõi nồng độ trong

huyết thanh

412, 413,

416, 419–

421

UM 3 A Có Không 418, 420

UGT1A1

Irinotecan 3883 *1/*28 3 F Có Không 422–448

*28/

*28

3 E Có Liều> 250 mg / m2: giảm

liều ban đầu bằng 30%.

Tăng liều để đáp ứng với

số lượng bạch cầu trung

tính.

Liều ≤250 mg / m2:

không cần điều chỉnh

422, 423,

425–435,

437, 439–

445,

447–454

liều

TPMT

Azathioprine/

Mercaptopurine

2853 PM 4 F Có Chọn thuốc thay thế

hoặc giảm liều bằng

90%. Tăng liều trong

đáp ứng của theo dõi

huyết học và hiệu quả

455–467

IM 4 E Có Chọn thuốc thay thế

hoặc giảm liều bằng

50%. Tăng liều trong

đáp ứng của theo dõi

huyết học và hiệu quả

455, 456,

458,459,

461, 462,

464–466,

468–477

Thioguanine 792 PM 2 F Có Chọn thuốc thay thế.

Không đủ dữ liệu để tính

toán điều chỉnh liều

478, 479

IM 3 D Có Chọn thuốc thay thế.

Không đủ dữ liệu để tính

toán điều chỉnh liều

480–483

HLA-B44

Ribavirine 130 HLA-

B44

âm tính

4 C Có Không 484

HLA-B*5701

Abacavir 3791 HLA- 4 E Có Chọn thuốc thay thế 485–498

B*570

1

dương

tính

CYP3A5

Tacrolimus 1302 *1/*1 4 B Có Không 499–511

*1/*3 4 D Có Không 499–512

VKORC1

Acenocoumarola 776 CT 4 A Có Không 233, 250,

513–515

TT 4 A Có Kiểm tra INR thường

xuyên hơn

233, 250,

513–515

Phenprocoumona 391 CT 4 D Có Không 269, 514

TT 4 D Có Kiểm tra INR thường

xuyên hơn

269, 514

Yếu tố V Leiden

Estrogen-

containing OC

7441 FVL

đồng

hợp tử

3 D Có Tiền sử gia đình dương

tính với huyết khối:

tránh estrogen - có chứa

OC và chọn thay thế

( đồng dụng cụ tử cung,

thuốc tránh thai chỉ chứa

progestin)

516–523

Tiền sử gia đình âm tính

với huyết khối: tránh

các yếu tố nguy cơ khác

(ví dụ, béo phì, hút thuốc

lá)

FVL dị

hợp tử

4 D Có Tiền sử gia đình dương

tính với huyết khối:

tránh estrogen - có chứa

OC và chọn thay thế

( đồng dụng cụ tử cung,

thuốc tránh thai chỉ chứa

progestin)

Tiền sử gia đình âm tính

với huyết khối: tránh

các yếu tố nguy cơ khác

(ví dụ, béo phì, hút thuốc

lá)

516–520,

522–535

DPYD

Fluorouracil/

Capecitabine

3733 PM 3 F Có Chọn thuốc thay thế.

Tegafur không phải là

một lựa chọn thích hợp

bởi vì thuốc này cũng

được chuyển hóa bởi

DPD

536–544

IM 3 F Có Giảm liều bằng 50%

hoặc chọn thuốc thay

536–542,

thế. Tegafur không phải

là một lựa chọn thích

hợp bởi vì thuốc này

cũng là một cơ chất cho

DPD. Tăng liều để đáp

ứng với hiệu quả và độc

tính

544–555

Kết hợp

Tegafur/uracil

0b PM 3 AA Có Chọn thuốc thay thế.

Fluorouracil hoặc

capecitabine là lựa chọn

thay thế không phù hợp

vì cả hai cùng được

chuyển hóa bởi DPD

556

IM 3 AA Có Không 556

1.1 CYP2D6

Đối với CYP2D6 chuyển hóa chậm (PMs), là bệnh nhân mang hai alen khiếm

khuyết, giảm liều được đề nghị cho clomipramine, flecainide, haloperidol,

zuclopenthixol (tất cả 50%); doxepin, nortriptyline (cả 60%); imipramine,

propafenone (cả 70%); và metoprolol (75%). Không đủ dữ liệu để tính toán

điều chỉnh liều cho amitriptyline, oxycodone, risperidone, và venlafaxine. Đối

với tamoxifen, tăng nguy cơ tái phát ung thư vú, và nó được khuyên rằng một

chất ức chế aromatase được xem xét để điều trị phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư

vú. Các kiến nghị khác bao gồm việc lựa chọn một loại thuốc thay thế, theo dõi

thuốc điều trị, tăng cường sự cảnh giác tác dụng phụ của thuốc và làm giảm

hiệu quả và ghi lại điện tâm đồ.

Đối với CYP2D6 chuyển hóa trung gian (IM), là bệnh nhân mang hai alen giảm

hoạt động hay một alen giảm hoạt động và một alen không hoạt động, nên giảm

liều từ 20 đến 50% cho doxepin, amitriptylin, zuclopenthixol, imipramine,

nortriptyline , và metoprolol. Không đủ dữ liệu để tính toán điều chỉnh liều cho

clomipramine, oxycodone, propafenone, risperidone, và venlafaxine. Đối với

tamoxifen, việc sử dụng các chất ức chế aromatase để điều trị phụ nữ sau mãn

kinh bị ung thư vú và nên tránh sử dụng đồng thời một chất ức chế CYP2D6.

Các khuyến nghị khác được so sánh với các khuyến nghị cho những người

chuyển hoá chậm (PMs).

Đối với CYP2D6 chuyển hóa cực nhanh (UMS), là bệnh nhân mang theo một

bản sao của gen không có các alen không hoạt động hoặc giảm hoạt động, điều

chỉnh liều khác nhau, từ 30 - 150% được khuyến nghị cho doxepin, imipramine,

metoprolol, nortriptyline, tramadol, và venlafaxine. Trong tám đánh giá của các

tổ hợp gen – thuốc, không đủ dữ liệu để tính toán điều chỉnh liều. Khả năng trao

đổi chất của hoá cực nhanh (UMs) cho thấy một sự biến đổi đáng kể do các số

bản sao gen không có các alen không hoạt động hoặc giảm hoạt động. Ngoài ra,

tác động của sự gia tăng nồng độ chuyển hóa thuốc mà những người chuyển

hoá cực nhanh được tiếp xúc thường không rõ. Do đó, nên lựa chọn một loại

thuốc khác.

1.2 . CYP2C9

Bảy chất CYP2C9 được đánh giá. Đối với phenytoin, khuyến nghị giảm liều

25% (*1/*2,*1/*3) và 50% (*2/*2,*2/3*,*3/*3). Đối với acenocoumarol và

phenprocoumon, mặc dù có tương tác gen thuốc liên quan đến lâm sàng, nhưng

khuyến nghị không điều chỉnh liều vì sự theo dõi tie lệ chuẩn hoá quốc tế

nghiêm ngặt. Sự điều chỉnh liều ban đầu hiện đang được điều tra. Ngoài các

kiểu gen CYP2C9, các kiểu gen VKORC1 là một nhân tố quan trọng của phản

ứng coumarin. Do đó, tình trạng của cả hai kiểu gen CYP2C9 và VKORC1 nên

được xem xét khi xác định các ứng cử viên cho tăng cường theo dõi tỷ lệ chuẩn

hóa quốc tế. Mặc dù tác dụng dược động rõ ràng của sự tương tác gen-thuốc,

nhưng không có khuyến nghị nào được xây dựng cho sulfonylureas; nguy cơ

tuyệt đối cho hạ đường huyết là thấp, và liều dùng được chuẩn độ để đáp ứng

với nồng độ trong huyết tương của glucose / hemoglobin glycosyl hoá.

1.3 . CYP2C19

Số lượng các cơ chất của CYP2C19 được đánh giá tăng dần từ 1 đến 12, và alen

CYP2C19*17 (có ở Ums)được thêm vào. Một số bài báo đã báo cáo rằng việc

sử dụng các thuốc ức chế bơm proton mang lại về hiệu quả lâm sàng tốt hơn

trong PMs và Ims so với các chuyển hóa rộng. Những kết quả đã đạt được như

kiểu AA# liên quan lâm sàng ( AA: không có ý nghĩa lâm sàng, #: cho thấy tác

động tích cực). Do nguy cơ dưới ngưỡng điều trị, nên tăng liều từ 50 đến 400%

cho UMS, người đang được điều trị với thuốc ức chế bơm proton. Trong trường

hợp của voriconazole, vì dược động học phi tuyến của nó nên không cần phải

chỉnh liều.

1.4 . UGT1A1

Alen UGT1A1 * 28 gắn với độc tính của irinotecan. Mặc dù kết quả không phù

hợp, nhưng có đủ bằng chứng rằng việc giảm liều ban đầu 30% là cần thiết cho

phác đồ có chứa > 250 mg / m2 irinotecan được quy định cho những người đồng

hợp tử về alen UGT1A1 * 28. Điều này phù hợp với việc bắt buộc thay đổi

nhãn hiệu của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm. Không giảm liều được

khuyến nghị cho những người có kiểu gen dị hợp tử về alen UGT1A1 * 28 vì

giảm liều có thể dẫn đến dưới khoảng điều trị.

1.5 . TPMT

TPMT xúc tác phản ứng S-metyl hoá của các thuốc thiopurin : 6-

mercaptopurin, azathioprine, và thioguanin. Nên lựa chọn các loại thuốc khác

cho IMs và PMs, nếu không thì nên giảm liều tương ứng 50 % và 90%. Các dữ

liệu của thioguanine không đủ để tính toán điều chỉnh liều.

1.6 . HLA-B44

Có một số bằng chứng cho thấy bệnh nhân âm tính HLA-B44 cho thấy ít đáp

ứng với điều trị bằng ribavirine. Tuy nhiên, ~ 90% dân số có HLA-B44 âm tính

và không có điều trị thay thế có sẵn, nên không có hành động nào được khuyến

nghị.

1.7 . HLA-B*5701

Cho đến nay, sự liên quan giữa kiểu gen HLA-B * 5701 và các phản ứng quá

mẫn với abacavir vẫn là ví dụ duy nhất của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu

nhiên của Dược di truyền học. Việc tư vấn lựa chọn một loại thuốc khác để điều

trị bệnh nhân HLA-B * 5701 dương tính phù hợp với các khuyến nghị của FDA

và EMA ( Cơ quan y tế châu Âu).

1.8 . CYP3A5

Do số lượng lớn các ấn phẩm, các nghiên cứu không còn giới hạn ở những

người tình nguyện khoẻ mạnh, điểm cuối dược di truyền học hoặc cấy ghép

gan. Mặc dù có sự tương tác giữa kiểu gen CYP3A5 và chuyển hóa tacrolimus,

không có hành động nào được khuyên bởi vì trong bệnh viện cấy ghép Hà Lan,

liều tacrolimus được chuẩn độ để theo dõi đáp ứng với thuốc điều trị.

1.9. VKORC1

Kiểu gen VKORC1 xuất hiện đóng góp cho sự thay đổi trong các yêu cầu liều

coumarin nhiều hơn kiểu gen CYP2C9. Sự hiện diện của các kết quả đa hình

VKORC1 C1173T trong các yêu cầu giảm liều acenocoumarol và

phenprocoumon. Tuy nhiên, vì lý do giống với những liên quan đến sự tương

tác coumarin-CYP2C9, nó được quyết định không tư vấn để giảm liều.

1.10. FVL

Bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh huyết khối, và ai cũng là người mang

allele FVL, nên tránh việc sử dụng thuốc tránh thai có chứa estrogen.

1.11. DPYD

Ba chất DPD được đánh giá: 5-fluorouracil, tiền chất capecitabine đường uống,

và tegafur. Lựa chọn một loại thuốc khác được đề nghị cho PMs, được xác định

khi những người đồng hợp tử của một alen không có chức năng. Đối với IMs,

được xác định là người mang dị hợp tử của một allele không có chức năng,

giảm liều 50% được đề nghị cho 5-fluorouracil và capecitabine.

2. Thảo luận

Chúng tôi đã phát triển các khuyến nghị điều trị (liều) dựa trên Dược di truyền

học cho 163 kiểu gen /kiểu hình kết hợp với thuốc gồm 53 loại thuốc và 11

gen. Những khuyến nghị này bao gồm các bản cập nhật trên 26 khuyến nghị

điều trị (liều) hiện nay cũng như các khuyến nghị cho 27 sự kết hợp gen - thuốc

mới. Các khuyến nghị được ban hành từ tháng 10 năm 2006 đã có sẵn thông

qua hầu hết các đơn thuốc, bào chế và cung cấp, và hệ thống giám sát thuốc ở

Hà Lan.

Nhóm công tác Dược di truyền học khởi đầu không phải là để xây dựng hướng

dẫn với các khuyến nghị liều dựa trên Dược di truyền học. Bước đầu là một bài

báo năm 2001, khuyến nghị liều dựa trên kiểu hình CYP2D6 với các thuốc

chống trầm cảm [7]. Một ví dụ gần đây hơn bao gồm các thông tin dược di

truyền học trong các thuật toán định lượng coumarin [6,8]. Hơn nữa, một số

nhóm đã phát triển cơ sở dữ liệu đó cho việc phổ biến kiến thức trong lĩnh vực

Dược di truyền học, ví dụ như, PharmGKB (http://www.pharmgkb.org/). Tuy

nhiên, các khuyến nghị của chúng tôi là những khuyến nghị đầu tiên có mặt trên

toàn quốc trong quá trình pha chế và kê đơn thuốc. Đầu tiên, Dược di truyền

học không phải là mục tiêu hàng đầu cho hầu hết các nghiên cứu mà chúng tôi

đánh giá. Do đó, nhiều nghiên cứu đã không đủ mạnh, không đủ kích thước

http://www.pharmgkb.org/

mẫu cho mỗi kiểu gen hoặc kiểu hình. Thứ hai, các điểm kết thúc đánh giá

thường là dược động học và kết quả của các thí nghiệm đơn liều ở người tình

nguyện khỏe mạnh - không đại diện của các điều kiện trong thực hành lâm sàng

hàng ngày. Tuy nhiên, kể từ các báo cáo trước đây của chúng tôi, số lượng các

nghiên cứu với Dược di truyền học là mục tiêu hàng đầu đã tăng lên đáng kể

[4].

Theo ý kiến của chúng tôi, chỉ có ít bằng chứng hiện tại để chứng minh tiềm

năng sàng lọc dược di truyền học cho toàn bộ quần thể. Một thử nghiệm Dược

di truyền học trước khi kê toa thuốc là bắt buộc chỉ cho trastuzumab (một loại

kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư dạ dày). Tuy nhiên, có những dấu

hiệu cho thấy bệnh nhân có kiểu gen không phải là kiểu dại có thể có nguy cơ

gia tăng cho một phản ứng thuốc khác thường. Do đó, chúng tôi xây dựng các

khuyến nghị cho các bệnh nhân có kiểu gen đã xác định trước. Trong thực hành

lâm sàng hiện tại, số lượng bệnh nhân này là hạn chế và chủ yếu là các đối

tượng xác định được kiểu gen sau khi phát hiện các tác dụng phụ của thuốc

không rõ nguyên nhân hoặc thiếu đáp ứng với liều thuốc "bình thường". Tuy

nhiên, với sự suy giảm liên tục của các chi phí thử nghiệm Dược di truyền học

và số lượng ngày càng tăng của các phòng thí nghiệm với cơ sở hạ tầng kiểu

gen, con số này sẽ tăng lên.

Các khuyến nghị của Nhóm Công tác Dược di truyền học trọng tâm vào sự kết

hợp của một gen với một loại thuốc duy nhất. Tuy nhiên, giá trị tiên đoán của

một biến thể di truyền duy nhất liên quan đến phản ứng thuốc với thường bị hạn

chế, và sự kết hợp của nhiều biến thể di truyền có thể tham gia. Ví dụ, chỉ có 5-

18% và 15 - 37% của các biến thể trong các yêu cầu liều warfarin được giải

thích bởi các kiểu gen tương ứng CYP2C9 và VKORC1 [9-13]. Các mô hình

kết hợp thông tin về cả yếu tố di truyền và không di truyền có thể giải thích lên

đến 50% của sự biến đổi trong yêu cầu liều warfarin [8]. Việc xây dựng các

khuyến nghị cần phối hợp nhiều gen là một thách thức lớn trong tương lai,

những nghiên cứu rất lớn trên quy mô toàn quần thể sẽ được yêu cầu để thu

thập số lượng bệnh nhân đáng kể với sự kết hợp của các kiểu gen hiếm. Thách

thức thứ hai là sự tích hợp của các tương tác gen - thuốc và tương tác thuốc -

thuốc. Cho đến nay, các tương tác thuốc – thuốc được coi là đặc trưng duy nhất

của các loại thuốc có liên quan. Tuy nhiên, trong ánh sáng của tri thức hiện tại

của Dược di truyền học, điều này có thể không còn hợp lý. Ví dụ, sự tương tác

giữa các chất ức chế CYP2D6 và một cơ chất của CYP2D6 yêu cầu quản lý

khác nhau cho những người chuyển hoá trung gian CYP2D6 hơn là cho những

người chuyển hoá chậm CYP2D6. Do đó, sự kết hợp của các tương tác gen –

thuốc và tương tác thuốc – thuốc có thể có tác động lớn đối với việc pha chế và

kê đơn thuốc. Nghiên cứu trong lĩnh vực này chỉ mới bắt đầu phát triển [14].

Chúng tôi đã phát triển các khuyến nghị điều trị (liều) dựa trên Dược di truyền

học cho 53 loại thuốc. Các khuyến nghị này có sẵn trên toàn quốc trong quá

trình pha chế và kê đơn thuốc. Chúng tôi tin rằng sự có sẵn của các khuyến

nghị điều trị (liều) trong quá trình ra quyết định điều trị là một bước tiến quan

trọng trong việc sử dụng các thông tin Dược di truyền học trên lâm sàng [15].

3. Nhóm Cộng tác Dược di truyền học Hà Lan hướng dẫn với irinotecan và

UGT1A1

4. 4.2. Tóm tắt

5. Giảm liều khởi đầu của irinotecan cho UGT1A1 * 28 bệnh nhân đồng hợp tử

về kiểu gen UGT1A1 * 28 đến hơn 250 mg / m2.

6. 4.3. Chú thích

7. Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Hà Lan - Nhóm công tác Dược di truyền học đã

đánh giá khuyến nghị liều điều trị cho irinotecan dựa trên kiểu gen UGT1A1

[bài báo : 21412232]. Họ khuyên nên giảm liều cho bệnh nhân đồng hợp tử

về kiểu gen * 28 đến hơn 250 mg / m2.

Kiểu hình

(Kiểu gen)

Khuyến nghị liều điều

trị

Mức độ chứng cứ Liên quan lâm sàng

*1/*28 Không Nghiên cứu kiểm soát được

công bố của chất lượng vừa

phải* liên quan đến kiểu

gen và/hoặc kiểu hình của

bệnh nhân hoặc người tình

nguyện khỏe mạnh, và có

liên quan đến dược động

học hoặc điểm kết thúc lâm

sàng ..

Hiệu quả lâm sàng (S):

tử vong ; rối loạn nhịp

tim; suy tủy không

lường trước được

*28/*28 Liều> 250mg / m2:

giảm liều ban đầu bằng

30%.

Tăng liều để đáp ứng

với số lượng bạch cầu.

Liều lượng <= 250mg /

m2: không cần điều

chỉnh liều

Nghiên cứu kiểm soát được

công bố của chất lượng vừa

phải* liên quan đến kiểu

gen và/hoặc kiểu hình của

bệnh nhân hoặc người tình

nguyện khỏe mạnh, và có

liên quan đến dược động

học hoặc điểm kết thúc lâm

sàng ..

Hiệu quả lâm sàng (S):

Thất bại trong điều trị

ví dụ như suy tủy

lường trước được;

phòng ngừa tái phát

ung thư vú; rối loạn

nhịp tim; giảm bạch

cầu trung tính

<0.5x109 / l; giảm

bạch cầu <1.0x109 / l;

giảm tiểu cầu

<25x109/ l; các biến

chứng đe dọa cuộc

sống từ tiêu chảy.

Kết luận

Các biến thể của kiểu gen UGT1A khá phức tạp

Tính đa hình của kiểu gen UGT1A liên quan đến việc xác định sự chuyển hoá của

irimotecan

Documents

Bài Tiểu Luận Di Truyền Học Và Dược Di Truyền Học