Baş-Boyun Tümörlerinde SBRT

Prof. Dr. Mustafa Cengiz

Hacettepe Üniversitesi,

Radyasyon Onkolojisi AD

Çıkar çatışması beyanım

• Çıkarım yok.

Stereotaktik Radyocerrahi-

Radyoterapi

• Vestibüler schwannom

• Glomus tümörleri

• Standart RT sonrası, ek doz

– Nazofarinks Ca, Orofarinks Ca

• Baş-boyun tümör nüksünde re-irradyasyon

Vestibular Schwannom (vestibuler nörinom, Akustik nörinom)

Modern SRS Sonuçları

• 13 çalışma, N=25-317

• Tm hacmi (ortalama): 1.5-5.95 cc (R:2.4 cm)

• SRS dozunun azaltılması (11- 13.2 Gy)

• MRG kullanımı

• Lokal kontrol: %91-100

• Fasyal ve trigeminal sinir korunması: %92-100

• İşitmenin korunması: %32-71

Fraksiyone Stereotaktik Radyocerrahi/Radyoterapi

Radyoterapiyi fraksiyone

vermenin zararı- faydası var mı?

Fraksiyone SRT sonuçları

Fraksiyone SRT sonuçları

• 11 retrospektif analiz, N: 16-106

• Tm hacmi (ort): 1.9-8.6 cc (R:2.8 cm)

– Tek fr göre biraz büyük

• Doz: 50/2 Gy- 36/6 Gy (5-25 fraksiyon)

• Lokal kontrol: %91.4-%100

• Fasyal ve trigeminal sinir korunması: %94-100

• İşitmenin korunması: % 61-100

FSRT vs SRS

Randomize çalışma yok

Genel kabul gören yaklaşım, modern SRS = FSRT

Fraksiyone SRT

• Fraksiyon sayısı: 5 -30

• Fraksiyon doz büyüklüğü geç yan etkilerle korele

– Fraksiyone tedavide daha az geç yan etki

• 3 cm’den büyük tm tedavisi mümkün

• Beyin sapına oturmuş lezyon tedavisi mümkün

Vestibuler Schwannom

Vestibuler Schwannom

HÜTF serisi

• N: 51

• 2 yıl izlem (5-40 ay)

• LK: % 95.7

• V sinir paralizi: yok

• Fasyal paralizi: %10

• İşitme korunması: %40

Glomus Tümörleri Paragangliom: Kemodektoma

Glomus Tümörleri

•N= 14 vaka

•Rezektable olmayan Glomus Jugulare

•Cyberknife, Doz: 5x5 Gy

•Medyan Takip süresi: 39 ay (7-60 ay)

•Tümör regresyonu: 6 vaka

•Stabil hastalık: 8 vaka

•Tümör progresyonu yok

•Tokisiste yok.

Technol Cancer Res Treat. 2013 Apr;12(2):109-13. doi: 10.7785/tcrt.2012.500303.

Robotic stereotactic radiosurgery in patients with unresectable glomus jugulare tumors.

Hurmuz P et al.

.

Evaluation of linear accelerator-based stereotactic radiosurgery in the

management of glomus jugulare tumors.

Tumori. 2014 Sager O, Beyzadeoglu M, Dincoglan F, Gamsiz H, Demiral S, Uysal B,

Oysul K, Dirican B, Sirin S

• N: 21

• Medyan izlem: 49 ay

• Medyan yaş: 55 y (24-77).

• Medyan doz: 15 Gy (10-20)

– 85%-100% izodoz

• Lokal kontrol: %100.

Comparison of radiosurgery and conventional surgery for the treatment

of glomus jugulare tumors.

Neurosurg Focus. 2004 Gottfried ON1,

Radyocerrahi Cerrahi

Vaka sayısı 142 (8 seri) 374 (7 seri)

Medyan yaş 56.7 47.3

İzlem 39.4 49.2

Lokal kontrol %97.8

(Tm küçülme: %36.5)

%92.1

Toksisite %8.5 (grI-II) %8.3 (BOS sızıntısı)

Nüks %2.1 %3.1

Mortalite - %1.3

Stanford Review

2011 RSS meeting

Lokal Kontrol – 22 radyocerrahi serisinde lokal kontrol: %98

– 26 radyoterapi serisinde lokal kontrol: %94

– 25 Cerrahi seride lokal kontrol: %85

Komplikasyon – Radyocerrahi: %4.3 (GI-II)

– Cerrahi: %38-80. • Yara enfeksiyonları, diğer yara komplikasyonları

• BOS sızıntısı, Menejit, Koleastoatom

• Posterior fossa kanamaları, Trakeotomi ihtiyacı

• Mortalite

Standart RT sonrası boost

Nazofarinks, Orofarinks

M. Ghaly1,2, A. Halthore1, J. Antone1, H. Zhang1, M. Marrero 1, J. Cohen1, H. Sachs2,

K. Beadle2, B. Kerry-Ann1, D. Schwartz , D. Paul1, D. Frank2, B. Saltman2, S. Dubner2

1Hofstra North Shore-LIJ School of Medicine,, 2Center for Head and Neck Oncology, NY

Phase I/II Trial of Dose-Escalated Stereotactic

Radiosurgery (SRS) Boost for Unfavorable

Locally Advanced Oropharyngeal Cancer

Stage III and IVA

Oropharynx Cancer

SW-IMRT Sfx 60 Gy/6 Wks

+/- chemo

Dose Escalated

SRS (8 Gy 10 Gy)

MRI MRI

Inclusion Criteria:

•Intermediate risk • HPV positive, Smokers >10 pack-year, High N stage (N2b –N2c)

•High risk • HPV negative

* *

Methods: RT Technique

RT-CT consisting of 60 Gy of IMRT at 2Gy/fraction with a strategy of

protecting swallowing organs at risk (SW -IMRT) with concurrent

80 mg/m2 Cisplatin / 3 weeks

Repeat CT simulation scan was fused with MRI done in last week of RT

GTV = gross tumor volume on T1 post-contrast Fat suppression series

PTV = GTV+ 2mm

One week after completion of 60Gy IMRT, PTV was treated with

dose escalated single-fraction SRS

Patient Characteristics

Total Patients 27

Follow-up (median) 29 months

8 Gy boost group 32 months

10 Gy boost group 22 months

Age (mean) 60 yrs

Smoking (median) 28 pack-year

Gender

Male 24 (89%)

Female 3 (11%)

Stage

IVA 23 (85%)

N2b and N2c 20 (74%)

Patient Characteristics

Primary Site

Tonsil 15 (56%)

Base of tongue 7 (26%)

Pharyngeal wall 5 (19%)

Mean Boost Volume 57.0 cc (range 16.0-

185.0)

SRS boost dose

8 Gy single-fraction SRS dose 11 (41%)

10 Gy single-fraction SRS dose 16 (59%)

Clinical Outcomes

91%

94%

Disease Free Survival

g

Lll p=0.933

Clinical Outcomes

DFS: 91%

(8Gy) vs 94%

(10Gy)

82%

100%

pppppppppppppppppppppppppppppp

Overall Survival

kk

p=0.858

Overall G-Tube Dependence G

-Tube

33%

19%

15%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

End of RT 3 months 6 m 12 m

SRS Boost (n 27)

Haughey et al (n 89)

33%

19%

15%

43.8%

26.3%

19%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

End of RT 3 months 6 m 12 m

SRS Boost (n 27)

Haughey et al (n 89)

Toxicity CTCAE Toxicity Grade by Month after Treatment Completion

0

5

10

15

20

25

30

1 Month 3 Months 6 months 9 months 12 Months 15 months 18 Months 21 Months 24 Months

XEROSTOMIA

Patients with Score of 1 Patients with Score of 2 Patients with Score of 3 Grade 2 Grade 2 Grade 1

(N)

19%

15%

0

5

10

15

20

25

30

1 Month 3 Months 6 months 9 months 12 Months 15 months 18 Months 21 Months 24 Months

Dysphagia

Patients with Score of 1 Patients with Score of 2 Patients with Score of 3 Grade 1 Grade 2 Grade 3-4

(N)

Toxicity CTCAE Toxicity Grade by Month after Treatment Completion

Extensive tissue necrosis in 2 pt

Pharyngeal Bleeding

Hyperbaric O2

No Grade 5 treatment-related toxicities have occurred

Late Toxicity: Necrosis

Pharyngeal Bleeding in 3 pt

Late Grade 3- 4 dysphagia 5 patients (4 at 10 Gy boost)

Conclusions

• Stereotactic Radiosurgery offers a viable treatment option for H&N

cancer patients who are deemed to be unlikely to be benefit with

conventional irradiation strategies

• Preliminary outcomes superior to historical controls

• Soft tissue toxicity with single-fraction SRS is considerable

• Reduction in late BEDs by fractionating SRS may improve the

therapeutic ratio

Fractionated stereotactic radiotherapy for 136 patients

with locally residual nasopharyngeal carcinoma

Çin çalışması. Radiat Oncol 2013

• 136 hasta

• RT doz: 70 Gy (68-78 Gy)

• Medyan ara (IMRT-SBRT): 24.5 gün

• SBRT tm hacmi: 13.45 cc (0.6-77.13 cc)

• Toplam SBRT dozu: 19.5 Gy (8-32 Gy)

• Fraksiyon dozu: 2-10 Gy

Bulgular

• 5 y LRF: %92.5

• 5y OS %76.2

• 5y DFS %73.6

• İstatistiki önem yok

– Evre I/II vs III/IV

• Geç GrIII tokisiste 19 vakada

– 8 vaka gr I-II kranial sinir hasarı (9. 12 sinir)

– 5 vakada massif kanama

– 6 vakada asemptomatik temporal lob nekrozu

Sonuç

• IMRT sonrası SBRT

– Rezidü hastalıkta çok iyi lokal kontrol

– Önemli toksisite az ve kabul edilebilir

– Optimal doz ve fraksinayon için yeni

çalışmalar

Re-irradiation

Lokal İleri Baş-Boyun Kanseri

• Lokal Kontrol %43-65

– RT % 46-54

– CT+RT % 43-65

• Hacettepe % 51

• Lokorejyonel hastalıkla ölüm % 30-50

Hishijama et al. Arch Otolaryngol Head and Neck Surg

1993.

MSKCC verisi Lee et al ASTRO 2013

• 257 nüks baş-boyun hastası

• Tümör yerleşimi

– En sık oral kavite ve larinks

• Nüks T Evresi

– T1-2: 110

– T3-4: 134

• Nüks N evresi:

– N0-N1: 161

– N2-N3: 84

MSKCC verisi Lee et al ASTRO 2013

• Nüks bölgesi

– Primer: 131

– Boyun: 54

– İkisi birden: 72

• KPS

– 80-100: 188

– 60-70: 49

Kurtarma Tedavisi

• Cerrahi: %40

– % 10 hastada cerrahi sınır negatif

– % 30 hastada cerrahi sınır (+) veya yakın

• Definitif radyoterapi: %60

– Konkomitan KT: %66

– 3B Konformal RT: %22

– IMRT: %78

– Medyan re-RT doz: 59.4 Gy (1.8-72 Gy)

MSKCC verisi Lee et al ASTRO 2013

• Medyan ilk RT doz: 65 Gy

• Medyan zaman aralığı: 2.7 yıl

• Medyan toplam doz: 124 Gy

Lokal Bölgesel Kontrol

Genel Sağkalım

Reirradyasyon

Reirradyasyonda lokal kontrolü arttırmak

için yüksek doz gerekli (≥60 Gy) Öksüz DC, IJROBP 2004

Leung TW, IJROBP 2000

Lee AWM, IJROBP 1993

ANCAK

Lokal rekürensde reirradyasyon tehlikeli Tümör kritik nöral yapılara çok yakın

İlk seri ışınlamada yüksek doz veriliyor

Hwang

Pryzant

Majör

Komplikasyon

% 5 x % 32

% 4 x % 39

Tolerans

120 Gy

100 Gy (ERT)

Önerilen Kombinasyon Radyoterapi

KONFORMİTE ÖNEMLİ

Re-İrradyasyon için prognostik faktörler

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Re-İrradyasyon

KONFORMİTE

Lee, N; 2007 IJROBP

Lo

kal-

Bö

lgesel

Pro

gre

syo

nsu

z S

ağ

kalım

Aylar

n Treatment Toxicity Median

OS

LRC/OS

2 ans

De Crevoisier

1998 169

66 Gy / OHurea-5FU

60 Gy/ CDDP-5FU-myto

13% acute

12% late

3% bleeding

10 m 11% / 21%

Kramer

2005 38

60 Gy /

CDDP-paclitaxel

16% acute

29% late 12,4 m 37% / 35%

Salama

2006 66

66-74 Gy /

3 agents de CT

13% late

5% bleeeding 11 m 36% / 11%

Lee

2007 69

60 Gy 70% IMRT

70% CT conco 4% neuro 15 m 19% / 12%

Langer

2007 99

60 Gy /

CDDP-paclitaxel 28% acutes, 9% DC 12,1 m 19% / 26%

Spencer

2008 81 60 Gy / OHurea-5FU 23% acutes 8,2 m NR / 16%

Sulman

2009 54

66 Gy 100% IMRT

66% CT conco 32%acute 25,2 m 58% / 54%

Prognostik Faktörler

• Katkımız yok

– Tümör büyüklüğü

– Tümör yerleşimi

– Nükse kadar geçen süre

– Cerrahi yapılabilirlik

• Katkımız var

– Re-irradyasyon dozu

– Konformite

Re-irradyasyon EBRT

Retrospektif/Faz II

Re-irradyasyon Sonuçları

Yazar N RT LK (%) GS (%) Komplikasyon

Wang 20 ERT 61 93 0

Levendag 73 ERT+BRT %50

%29

20 28

Stevens 90 ERT+BRT 35 22 11

Langlois 35 ERT+BRT 37 24 23

Dawson 40 ERT (3B) - 33 (2y) 21

Emami 99 ERT 21 20 25

Saroja 32 Nötron 59 20 23

Re-irradyasyon +KT- I

Yazar N RT KT 5y LK (%) 5y OS (%)

Haraf 45 70/2 Gy 5FU/HU

Cis

20 14.6

Weppleman 20 40/2 Gy

48/1.2 Gy bid

5FU/HU 45 56 (1y)

Spencer 35 40/2 Gy

48/1.2 Gy bid

60/1.5 Gy bid

5FU/HU 43 20 (2y)

Spencer 51

50/2Gy, 1.5 bid

60/2Gy, 1.5 bid

5FU/HU

(infüz.)

33 41 (1y)

DeCrevoiser 169

60/2 Gy

60/1.5 Gy bid

65 Gy

5FU/HU

Mito/FU/S

isp

- 20 (2y)

9 (5y)

RTOG 9610 81 60/1.5 Gy bid 5FU/HU - 43 (1y)

17 (2y)

Re-irradyasyon +KT- II

Yazar N RT KT LK (%) OS (%)

Damsker

ASCO 2003

52 64/1.5 Gy bid Sisp/taxol - 52 (1y)

17 (2y)

RTOG 9911 60

105

60/1.5 Gy bid Sisp/taxol 53 (1y)

27 (2y)

Milano 29 61-72/1.5 bid Sisp/taxol 45 26

Haraf

ASCO 2000

48 70/2 Gy

75/1.5 Gy bid

5FU/HU

Taxol

59 31 (2 y)

Cohen 25 72/2 Gy Sisp/tripa

zamine

- 50(1y)

Re-irradyasyon +KT

Toksisite (Grade III)

Yazar N Akut mukozit Deri Geç

DeCrevoiser 169 %40 gr III; %14

grIV

- %40

Spencer 35 %30 gr III 0 %35

Spencer 51 %25 gr III %11 %7

RTOG 9610 86 %14 gr III; %5 grIV - 4/33

Milano 29 - - 6/14

Eksternal Radyoterapi

• 3B Konformal RT

– 2y GS %20

– 5y LK %20-40

– Komplikasyonlar (Gr III-IV) % 20-40

• Konkomitan Kemoterapinin lokal kontrol yararı

yok gibi (?) olabilir..

– 5FU, HU, Cisplatin, Taxanlar, Cetuximab, vs

denenmiş

• Hiperfraksiyone RT yan etkileri çok azaltmamış.

Stereotaktik Radyoterapi ve

Hipofraksinasyon

Radyobiyoloji

• DNA hasarı • Vasküler/stromal hasar* (> 10 Gy-12 Gy)

• Endotel hücre apopitozu • Mikrovasküler disfonksiyon • T hücre indüksiyonu Lee et al. Blood 2009:114:589-95 Fuks et al. Cancer Cell 2005:8:89-91 Garcia-Barros et al. Science 2003:300:1155-9

Terapötik kazanca dönüşebilir mi?

SBRT sonuçları Çalışma Sayı Doz Medyan GS (ay) 1y GS (%) Toksisite (%)

Roh et al 36 30 Gy/5 16.2 61 Akut gr1-3: 66

Geç gr3: 8

Mortailte: 0

Unger et al 65 30 Gy/5 12 70 Akut gr3: 19

Geç gr3: 9

Mortalite 1.5

Heron et al. 70

(35 Cet)

40 Gy/5 21 53 Akut gr 4-5: 0

Geç gr 3: 4

Mortalite: 0

Comet et al 40 36 Gy/6 13.6 58 (2y) Gr 3: 10.3

Iwata et al 51

Nazal &

Sinüs

35 Gy/5 14.5 67 Gr3-4: 23

Lartigau et al 60

(Cet)

36 Gy/6 11.8 57.5 Gr 3: 30

Mortalite: 1.5

Konkomitan Cetuximab+SBRT

• 2 faz II çalışma Pittsburgh ve Fransız serileri

• Pittsburgh serisi

• 70 vakada retrospektif eşleştirmeli analiz

• 35 vaka cetuximab+SBRT vs 35 vaka SBRT

• Sağkalım avantajı (24.5 vs. 14.8 ay)

• Gr 3-4 toksisitede artış yok

Konkomitan Cetuximab+SBRT

• Fransız çalışması

• 60 vaka

• 36 Gy 6x6 Gy/ 12 gün + Cetuximab

• Akut ve geç yan etkilerde fark yok.

• Gr III toksisite: %23

• Mortalite: 1 vaka (kanama)

• Medyan GS: 11.8 ay

HÜTF deneyimi

kondrosarkom

• Hipofraksinasyon vs konvansiyonel fraksinasyon

fark var mı?

• Hipofraksinasyon daha toksik olabilir.

• Hipofraksinasyon daha etkin olabilir.

Nazofarinks Kanserinde Re-irradyasyon (HÜTF serisi) Özyiğit et al. IJORBP 2012

• 51 vaka/67 vaka değerlendirildi.

• Medyan izlem: 24 ay

• SBRT: 24, EBRT: 27

• SBRT doz: 5x6 Gy vs EBRT : 57 Gy

– BED10

– SBRT: 48 Gy vs EBRT: 68

• Hasta özellikleri benzer.

Re-irradyasyon sonrası Relaps paterni

Failure Patterns SBRT arm (%)

N=24

CRT arm (%)

N=27

All loco-regional

relapses

4 (17) 7 (26)

Local only 4 (17) 5 (19)

Regional only - 1 (4)

Loco-regional - 1 (4)

Distant Metastasis 2 (8) 10 (37)

Multivaryan analiz

Covariate B HR p value 95% CI

Local Control

rT Stage 2.28 9.74 0.04 1.13-84.12

Cancer Specific

Survival

rT Stage 1.6 4.81 0.01 1.45-15.9

SBRT EBRT

2y LK %82 %80

2y KSS %64 %47

Gr III-IV toksisite %21 %48 (p:0.04)

SBRT kolunda daha az toksisite

Komplikasyon SBRT kolu(%)

N=24

KRT kolu(%)

N=27

Kranial nöropati 1 (12) 3 (26)

Karotid rüptür 4 (17) 1 (4)

Beyin nekrozu 1 (4) 5 (19)

Trismus - 5 (18)

Gr III-IV toksisite 7/24 (21) 13/27 (48)

RT’ye bağlı ölüm 3 4

Nazofarinks Kanserinde Re-irradyasyon SONUÇLAR (SBRT vs EBRT)

•Lokal kontrol aynı

– SBRT’de eşdeğer doz daha az

– SBRT’de tedavi süresi çok daha kısa

•Sağkalım aynı

•SBRT’de geç yan etkiler daha az (p:0.04)

Özet

Baş-boyun Kanserlerinde Re-irradyasyon

• Önemli tedavi alternatifi

– Etkin tedavi alternatifleri bittikten sonra

• Lokal kontrol ve sağkalımı artırıyor.

• Tedavi tokisisitesi mühim

• Genellikle en kötü tokisiste, tümör progresyonundan daha az

morbid.

• Elimizdeki en konformal yöntem kullanılmalı

• Mümkün olan yüksek dozlara çıkılmalı

• Mümkünse tecrübeli merkezlere gönderilmeli

Teşekkürler