1

BILAG I PRODUKTRESUME

2

1. LÆGEMIDLETS NAVN EVISTA 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 60 mg raloxifenhydrochlorid svarende til 56 mg raloxifen fri base. 3. LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter. Tabletterne er elliptiske, hvide og præget med koden 4165. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer EVISTA er indiceret til forebyggelse af ikke-traumatiske vertebrale frakturer hos postmenopausale kvinder med en øget risiko for osteoporose. Der er ingen data for extravertebrale frakturer. Når valget mellem EVISTA eller østrogen (hormonal substitutionsterapi) skal tages for den enkelte postmenopausale kvinde, bør menopausale symptomer, effekt på brystvæv og kardiovaskulære risici og fordele indgå i overvejelserne (se afsnit 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede dosering er én tablet daglig ved peroral administration. Tabletten kan tages på et hvilket som helst tidspunkt af dagen uden hensyntagen til måltider. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. EVISTA er beregnet til langvarig brug på grund af karakteren af sygdomsprocessen. Calciumtilskud anbefales til kvinder med et lavt calciumoptag fra føden. 4.3 Kontraindikationer Må ikke anvendes af fertile kvinder. Aktive eller tidligere tilfælde af venøs tromboemboli (VTE), inklusiv dyb venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose. Overfølsomhed overfor raloxifen eller andre indholdsstoffer i tabletten. Leverfunktionsnedsættelse inklusiv cholestasis. Svært nedsat nyrefunktion. Uforklaret uterin blødning. EVISTA bør ikke anvendes af patienter med endometrie- eller brystcancer, da sikkerheden ved anvendelse hos disse patientgrupper ikke er tilstrækkeligt belyst. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Raloxifen er forbundet med en øget risiko for venøse tromboemboliske sygdomme. Risikoen er i samme størrelsesorden som den risiko, der er rapporteret for gængs brug af hormonal substitutionsterapi. Fordele og risici bør afvejes hos patienter med risiko for venøs tromboemboli af enhver ætiologi. EVISTA bør seponeres i tilfælde af sygdom eller omstændigheder, som vil medføre

3

en længere periode med immobilisering. Seponering bør ske hurtigst muligt i tilfælde af sygdom eller fra tre dage før immobilisering vil finde sted. Behandlingen bør ikke genoptages før de omstændigheder, som medførte immobilisering, er ovre, og patienten er fuldt mobiliseret. Raloxifen medfører sandsynligvis ikke endometrieproliferation. Enhver uterin blødning, som forekommer under behandling med EVISTA, er derfor uventet og bør undersøges grundigt. Raloxifen metaboliseres hovedsageligt i leveren. Enkeltdoser af raloxifen, som blev givet til patienter med cirrose og mild leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse A), medførte plasmakoncentrationer af raloxifen, som var 2,5 gange højere end hos kontrolgruppen. Denne stigning korrelerede med totale bilirubinkoncentrationer. Indtil sikkerhed og effekt er blevet undersøgt nærmere hos patienter med leverinsufficiens, kan brug af EVISTA ikke anbefales til denne patientgruppe. Hvis der observeres forhøjede værdier af total serumbilirubin, gamma-glutamyltransferase, alkalisk fosfatase, ALT og AST, bør disse parametre overvåges nøje under behandlingen. Da erfaring med samtidig administration af systemisk østrogen savnes, kan en sådan anvendelse ikke anbefales. Der er ingen indikation for anvendelse af raloxifen hos mænd. EVISTA er ikke effektivt til reduktion af vasodilatation (hedestigninger) eller andre menopausale symptomer, som er forbundet med østrogenmangel. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Samtidig administration af antacida, som indeholder calciumcarbonat, aluminium- eller magnesiumhydroxid, påvirker ikke den systemiske eksponering for raloxifen. Samtidig administration af raloxifen og warfarin ændrer ikke disse lægemidlers farmakokinetik. Beskedne fald i protrombintiden er imidlertid observeret. Hvis raloxifen gives samtidig med warfarin eller andre coumarinderivater, bør protrombintiden derfor overvåges. Virkninger på protrombintiden kan udvikles over flere uger, hvis EVISTA-behandling påbegyndes hos patienter, som allerede er i antikoagulans-behandling med coumarin. Raloxifen påvirker ikke steady state AUC af digoxin. Cmax af digoxin øges med mindre end 5%. Virkningen af samtidig medicin på raloxifen-plasmakoncentrationer blev evalueret i de kliniske lægemiddelforsøg. Lægemidler, som hyppigt blev anvendt samtidig med raloxifen, omfattede: paracetamol, nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (såsom acetylsalicylsyre, ibuprofen og naproxen), perorale antibiotika, H1- og H2-receptorantagonister og benzodiazepiner. En klinisk relevant påvirkning af raloxifen-plasmakoncentrationer ved samtidig administration af disse lægemidler blev ikke observeret. Raloxifen interagerede ikke in vitro med proteinbindingen af warfarin, phenytoin eller tamoxifen. Raloxifen bør ikke administreres samtidig med colestyramin, idet absorptionen og det enterohepatiske kredsløb af raloxifen hermed reduceres signifikant. Maksimale plasmakoncentrationer af raloxifen reduceres ved samtidig administration af ampicillin. Eftersom den totale absorption og eliminationshastigheden af raloxifen imidlertid ikke ændres, kan raloxifen administreres samtidig med ampicillin. Raloxifen øger i beskedent omfang koncentrationerne af hormonbindende globulin, inklusiv kønshormonbindende globuliner (SHBG), thyroxinbindende globulin (TBG) og kortikosteroidbindende globulin (CBG) med tilsvarende stigninger i totale hormonkoncentrationer. Disse ændringer påvirker ikke koncentrationerne af frit hormon. 4.6 Graviditet og amning

4

EVISTA må kun anvendes af postmenopausale kvinder. EVISTA må ikke anvendes af fertile kvinder. Raloxifen kan medføre fosterskader ved administration til gravide kvinder. Hvis præparatet fejlagtigt anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid under behandling med præparatet, bør patienten informeres om den mulige risiko for fosteret (se afsnit 5.3). Det vides ikke, hvorvidt raloxifen udskilles i modermælk. Dets kliniske anvendelse kan derfor ikke anbefales til ammende kvinder. EVISTA kan påvirke barnets udvikling. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Raloxifen påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger I undersøgelser af over 2000 kvinder blev alle uønskede virkninger registreret, uanset kausalitet. Behandlingsvarigheden var i disse undersøgelser fra 2 til 24 måneder. Størstedelen af de uønskede virkninger nødvendiggjorde sædvanligvis ikke ophør af behandlingen. Bivirkninger De bivirkninger, som opstod som følge af behandlingen med raloxifen, og som forekom signifikant forskelligt (p<0,05) fra placebo-behandling, er beskrevet nedenfor. I alle placebo-kontrollerede kliniske lægemiddelforsøg forekom venøse tromboemboliske tilfælde, inklusiv dyb venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose, med en frekvens på 0,8%. En relativ risiko på 2,49 (konfidensinterval 1,23-5,02) blev observeret hos EVISTA-behandlede patienter i forhold til placebo. Thrombophlebitis i overfladiske vener forekom med en frekvens på mindre end 1%. Sammenlignet med placebo-behandlede patienter var forekomsten af vasodilatation (hedestigninger) let øget hos patienter, som blev behandlet med EVISTA (24,3% for EVISTA og 18,2% for placebo). Disse bivirkninger var mest almindelige i de første 6 måneder af behandlingen og forekom derefter sjældent de novo. Behandlingsophør som følge af vasodilatation afveg ikke signifikant mellem EVISTA- og placebogruppen (henholdsvis 1,5% og 2,1%). En anden observeret bivirkning var kramper i benene (5,5% for EVISTA og 1,9% for placebo). Perifert ødem, som ikke var statistisk signifikant (p<0,05), men som viste en signifikant dosistendens, forekom med en hyppighed på 3,1% hos EVISTA-behandlede patienter og 1,9% hos placebo-behandlede kvinder. Let nedsatte (6-10%) trombocyttal er rapporteret under behandling med raloxifen. Uønskede hændelser Behandlingsophør som følge af enhver klinisk uønsket hændelse forekom hos 10,7% af 581 EVISTA-behandlede patienter og hos 11,1% af 584 placebo-behandlede patienter. EVISTA (n=317) blev i visse kliniske lægemiddelforsøg sammenlignet med hormonal substitutionsterapi, som blev givet som kontinuerlig (n=110) eller cyklisk (n=205) kombinationsbehandling. Forekomsten af brystsymptomer og uterin blødning var hos raloxifen-behandlede kvinder signifikant lavere end hos kvinder, som blev behandlet med den ene eller anden form for hormonal substitutionsbehandling. Sjældne tilfælde af moderate stigninger af AST og/eller ALT, hvor en kausal sammenhæng med raloxifen ikke kan udelukkes, er observeret. En tilsvarende frekvens af stigninger blev observeret hos placebo-behandlede patienter.

5

4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering hos mennesker. I en 8 ugers undersøgelse tolereredes en daglig dosis på 600 mg. Der er ingen specifik antidot til raloxifenhydrochlorid. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektiv østrogen-receptor modulator (SERM). ATC-kode: ikke afgjort. Som en selektiv østrogen-receptor modulator (SERM) har raloxifen selektiv agonistisk eller antagonistisk effekt på væv, som påvirkes af østrogen. Raloxifen virker som en agonist på knoglevæv og virker delvist på kolesterol metabolisme (fald i total og LDL-kolesterol), men ikke på hypothalamus eller på uterint væv eller brystvæv. De biologiske virkninger af raloxifen er ligesom for østrogen medieret gennem binding med høj affinitet til østrogen-receptorer samt regulering af genekspression. Denne binding resulterer i differentieret ekspression af flere østrogen-regulerede gener i forskelligt væv. Nye data tyder på, at østrogen-receptoren kan regulere ekspression af gener via mindst to forskellige mekanismer, som er ligand-, vævs- og/eller genspecifikke. EVISTA er indiceret til forebyggelse af postmenopausal osteoporose og ikke til behandling af menopausale symptomer. I kliniske lægemiddelforsøg lindrede raloxifen ikke menopausale symptomer. a) Effekt på knoglevæv Den aftagende produktion af østrogen i menopausen, medfører en markant forøgelse af knogleresorptionen. Knogletabet forløber særligt hurtigt i løbet af de første 10 år efter menopausen, fordi den kompenserende knogledannelse ikke er tilstrækkelig til at opveje knogleresorptionen. Andre risikofaktorer, som kan føre til udvikling af osteoporose, inkluderer tidlig menopause, osteopeni (mindst 1 SD under maksimal knoglemasse), spinkel legemsbygning, kaukasisk eller asiatisk oprindelse og familiær disposition. Substitutionsbehandling modvirker som regel den ekscessive knogleresorption. Effekten af EVISTA på knoglevæv svarer kvalitativt til effekten af østrogen, men er af mindre størrelsesorden. Baseret på disse risikofaktorer er forebyggelse af osteoporose med EVISTA indiceret til kvinder i en periode op til ti år efter menopausen og med BMD af rygsøjlen mellem 1,0 og 2,5 SD under den gennemsnitlige værdi for en normal ung population. Der bør tages hensyn til disse kvinders høje livstidsrisiko for osteoporotiske frakturer. i) Knoglemineraltæthed (BMD): Effekten af EVISTA én gang daglig blev hos postmenopausale kvinder med eller uden uterus, og som var op til 60 år gamle, fastlagt over en to-årig behandlingsperiode. Kvinderne havde været postmenopausale i 2 til 8 år. Tre lægemiddelforsøg inkluderede 1.764 postmenopausale kvinder, som blev behandlet med EVISTA eller placebo. I et af disse lægemiddelforsøg var kvinderne tidligere blevet hysterektomeret. EVISTA øgede knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle samt knoglemassen i hele kroppen signifikant i forhold til placebo. Denne øgning var sædvanligvis en 2% øgning af BMD i forhold til placebo. I en enkelt undersøgelse var de tilsvarende værdier for konjugeret equint østrogen 5% (rygsøjle) og 3% (hofte). I de kliniske lægemiddelforsøg modtog både placebo- og raloxifen-behandlede forsøgspersoner calciumtilskud. Den procentdel af forsøgspersoner, som oplevede en forøgelse eller en reduktion af BMD under behandling med raloxifen, var for rygsøjlen henholdsvis 63% og 37% og for hoften henholdsvis 71% og 29%. ii) Forekomst af frakturer. I en to års interimanalyse af en undersøgelse af 7705 postmenopausale kvinder med en gennemsnitlig alder på 66 år og med osteoporose eller etableret osteoporose reducerede to års behandling med EVISTA (60 mg/dag) forekomsten af vertebrale frakturer med

6

henholdsvis 42% (relativ risiko 0,58, konfidensinterval 0,36-0,95; p=0,028) og 34% (relativ risiko 0,66, konfidensinterval 0,51-0,85; p=0,001). Disse værdier er i samme størrelsesorden som de, der er rapporteret i observationsundersøgelser til vurdering af anti-fraktur effekten af østrogen (HRT). I modsætning til østrogen er der på nuværende tidspunkt ingen data for raloxifens evne til at reducere ikke-vertebrale frakturer. iii) Calcium-kinetik. EVISTA og østrogen påvirker knogleombygningen og calciummetabolismen på samme måde. EVISTA var forbundet med reduceret knogleresorption og en gennemsnitlig positiv forskydning af calciumbalancen på 60 mg pr. dag, hovedsagelig som følge af nedsat calciumtab med urinen. Disse resultater svarer til fundene ved østrogen substitutionsterapi. iv) Knogleomsætningsmarkører. Den observerede suppression af knoglemarkører bekræftede en effekt af EVISTA på knogleresorption, knogledannelse og total knogleomsætning, som kvalitativt svarer til effekten af østrogen, men er af mindre størrelsesorden. v) Histomorfometri (knoglekvalitet). I en sammenlignende undersøgelse med EVISTA overfor østrogen var patienternes knoglevæv under begge behandlinger histologisk normalt uden tegn på mineraliseringsdefekter, ikke-lamellær knogle (woven bone) eller knoglemarvsfibrose. Disse resultater viser entydigt, at raloxifens primære virkningsmekanisme er en reduktion af knogleresorptionen. b) Effekt på lipidmetabolisme og kardiovaskulær risiko Kliniske lægemiddelforsøg har vist, at en daglig dosis af EVISTA på 60 mg signifikant nedsatte total kolesterol (3-6%) og LDL kolesterol (4-10%). Koncentrationerne af HDL kolesterol og triglycerid ændredes ikke signifikant. I modsætning til østrogen er der endnu ingen data, der kan påvise raloxifens gavnlige virkning på atherosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Den relative risiko for venøse tromboemboliske tilfælde, som er observeret under raloxifen-behandling, var 2,49 (konfidensinterval 1,23-5,02) i forhold til placebo og 1,0 (konfidensinterval 0,3-6,2) i forhold til østrogen eller hormonal substitutionsterapi. c) Effekt på endometriet I kliniske lægemiddelforsøg stimulerede EVISTA ikke det postmenopausale endometrium. Sammenlignet med placebo, var raloxifen ikke forbundet med pletblødning, blødning eller endometriehyperplasi. Omtrent 3.000 transvaginale ultralydsundersøgelser (TVU) fra 831 kvinder i alle dosisgrupper blev vurderet. Raloxifen-behandlede kvinder havde en endometrietykkelse, som ikke var forskellig fra placebo. Efter 3 års behandling blev en øgning af endometrietykkelsen på mindst 5 mm, målt med transvaginal ultralyd, observeret hos 1,9% af de 211 kvinder, som blev behandlet med raloxifen 60 mg/dag, sammenlignet med 1,8% af de 219 kvinder, som blev behandlet med placebo. Der var ingen forskel mellem raloxifen- og placebogruppen med hensyn til forekomsten af rapporteret uterin blødning. Endometriebiopsier, som blev taget efter seks måneders behandling med EVISTA 60 mg/dag, viste non-proliferative endometrier hos alle patienter. Endvidere viste en undersøgelse med 2,5 gange den anbefalede daglige dosis af EVISTA ingen tegn på endometrieproliferation og ingen forøgelse af livmoderstørrelse. Efter 3 år har raloxifen ikke øget risikoen for endometriecancer

7

d) Effekt på brystvæv EVISTA stimulerer ikke brystvæv. I alle placebo-kontrollerede lægemiddelforsøg var der ingen forskel mellem EVISTA og placebo med hensyn til frekvens og sværhedsgrad af brystsymptomer. EVISTA var associeret med signifikant færre brystsymptomer (hævelse, ømhed og brystsmerter) i forhold til patienter, som blev behandlet med østrogen i eller uden kombination med progestin. I kliniske lægemiddelforsøg med EVISTA, som omfattede over 12.000 patienter, hvoraf de fleste har været udsat for mindst 30 måneders behandling, var den relative risiko for ny-diagnosticeret brystcancer signifikant lavere (53% reduktion, relativ risiko 0,47, konfidensinterval 0,28-0,78) hos EVISTA-behandlede end hos placebo-behandlede postmenopauale kvinder i en kombineret analyse af flere undersøgelser. Disse observationer støtter konklusionen, at raloxifen ikke udviser østrogen agonist aktivitet i brystvæv. Langtidsvirkningen af EVISTA på brystcancer er ukendt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Raloxifen absorberes hurtigt efter peroral administration. Ca. 60% af en peroral dosis absorberes. Præsystemisk glukuronidering er omfattende. Absolut biotilgængelighed af raloxifen er 2%. Den tid, det tager at nå den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration og biotilgængelighed, afhænger af systemisk interkonvertering og enterohepatisk kredsløb af raloxifen og dets glukuronidmetabolitter. Fordeling Raloxifen fordeles i vid udstrækning i organismen. Fordelingsvolumenet er ikke dosisafhængigt. Raloxifen er i høj grad bundet til plasmaproteiner (98-99%). Metabolisme Raloxifen undergår omfattende first pass metabolisme til glukuronid-konjugater: raloxifen-4'-glukuronid, raloxifen-6-glukuronid og raloxifen-4',6-glukuronid. Andre metabolitter er ikke identificeret. Raloxifen udgør mindre end 1% af den samlede koncentration af raloxifen og glukuronid metabolitter. Koncentrationen af raloxifen opretholdes ved hjælp af det enterohepatiske kredsløb, hvilket resulterer i en plasmahalveringstid på 27,7 timer. Resultater fra perorale enkeltdoser af raloxifen tyder på flerdosiskinetik. Stigende doser af raloxifen medfører en lidt mindre end proportional øgning af arealet under plasma-tid-koncentrationskurven (AUC). Udskillelse Størstedelen af en dosis af raloxifen og glukuronidmetabolitter udskilles indenfor 5 dage og genfindes primært i fæces. Mindre end 6% udskilles i urin. Specielle populationer Nyreinsufficiens - Mindre end 6% af den totale dosis elimineres i urinen. I en populations-farmakokinetisk undersøgelse medførte et 47% fald i fedtfri legemsvægt-justeret creatinin-clearance et 17% fald i raloxifen-clearance og et 15% fald i clearance af raloxifen-konjugater. Leverinsufficiens - Farmakokinetikken af en enkelt dosis af raloxifen hos patienter med cirrose og mild leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh klasse A) er blevet sammenlignet med raske personer. Plasmakoncentrationerne af raloxifen var ca. 2,5 gange højere end hos kontrolgruppen og korrelerede med bilirubinkoncentrationer. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I en to-årig carcinogenicitetsundersøgelse af rotter observeredes en øget forekomst af ovarietumorer af granulosa-/thecacelle oprindelse hos højdosis hunner (279 mg/kg/dag). Systemisk eksponering (AUC) for raloxifen var i denne gruppe ca. 400 gange større end hos postmenopausale kvinder, som fik en dosis på 60 mg. I en 21 måneders carcinogenicitetsundersøgelse af mus sås en øget forekomst af testikulære interstitialcelletumorer og prostataadenomer og -adenocarcinomer blandt hanner, som fik 41 eller 210 mg/kg, og prostataleiomyoblastomer blandt hanner, som fik 210 mg/kg. Hos hunmus,

8

som fik 9 til 242 mg/kg (0,3 til 32 gange AUC hos mennesker), sås en øget forekomst af ovarietumorer, som inkluderede benigne og maligne tumorer af granulosa-/thecacelle oprindelse og benigne tumorer af epitelcelle oprindelse. Hungnavere blev i disse undersøgelser behandlet i løbet af deres reproduktive liv, hvor deres ovarier var funktionelle og meget følsomme for hormonal stimulation. I modsætning til de yderst følsomme ovarier i denne gnavermodel, er det humane ovarium efter menopausen forholdsvist upåvirkeligt af hormonal stimulation. Raloxifen var ikke genotoksisk i nogen af de omfattende testsystemer, som blev benyttet. Effekten på forplantning og udvikling hos dyr er i overensstemmelse med den kendte farmakologiske profil af raloxifen. Ved doser på 0,1 til 10 mg/kg/dag til hunrotter afbrød raloxifen østralcykli under behandlingen, men forsinkede ikke fertile parringer efter behandlingens ophør og reducerede kun marginalt kuldstørrelsen, øgede drægtighedsperioden og ændrede tidspunktet for de neonatale udviklingstrin. Når raloxifen blev givet i præimplantationsperioden forsinkede og afbrød raloxifen embryoimplantationen, hvilket resulterede i forlænget drægtighed og reduceret kuldstørrelse, men påvirkede ikke udviklingen af afkommet i perioden frem til afvænning. Teratogenforsøg blev udført på kaniner og rotter. Hos kaniner sås svangerskabsafbrydelse og en lav forekomst af ventrikelseptumdefekter (≥0,1 mg/kg) og hydrocephalus (≥10 mg/kg). Hos rotter forekom forsinket fosterudvikling, bølgeformede ribben og hulheder i nyrer (≥1 mg/kg). Raloxifen er et potent antiøstrogen i rotteuterus og forhindrede vækst af østrogen-afhængige mammatumorer hos rotter og mus. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Povidon, polysorbat 80, vandfri lactose, lactosemonohydrat, crospovidon, magnesiumstearat, titandioxid (E171), hypromellose, macrogol 400, carnaubavoks, shellac, propylenglycol, indigotin I (E132). 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved almindelig temperatur (15-25°C) på et tørt sted. Må ikke fryses. Beskyttes mod stærk varme og sollys. 6.5 Emballage (art og indhold) EVISTA tabletter pakkes i PVC blisterkort, Aclar blisterkort eller i tabletglas af high density polyethylen. Blisterpakninger indeholder 14, 28 eller 84 tabletter. Tabletglas indeholder 100 tabletter.

9

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Eli Lilly Nederland B.V Krijtwal 17-23 3432 ZT Nieuwegein Holland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10

BILAG II

INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR IMPORT OG BATCHFRIGIVELSE SAMT BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR

UDLEVERING OG BRUG

11

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE Fremstiller ansvarlig for import og batchfrigivelse inden for Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde Eli Lilly og Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Storbritannien. Virksomhedsgodkendelse udstedt den 26. februar 1997 af Department of Health, Medicines Control Agency, Storbritannien. B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter recept.

12

BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

13

A. ETIKETTERING

14

Tabletglas etiket, Tabletglas karton: EVISTA raloxifenhydrochlorid Hver filmovertrukken tablet indeholder 60 mg raloxifenhydrochlorid svarende til 56 mg raloxifen Indeholder også farvestofferne E132, E171 og propylenglycol Se brugervejledningen for yderligere information 100 filmovertrukne tabletter Til peroral brug Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før: Opbevares ved stuetemperatur (15-25°C) på et tørt sted Må ikke fryses. Beskyttes mod stærk varme og sollys Markedsføringstilladelsesindehaver: Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT, Nieuwegein Holland EU/../.. Lot nr.: Receptpligtigt lægemiddel

15

Blister karton 14 filmovertrukne tabletter: EVISTA raloxifenhydrochlorid Hver filmovertrukken tablet indeholder 60 mg raloxifenhydrochlorid svarende til 56 mg raloxifen Indeholder også farvestofferne E132, E171 og propylenglycol Se brugervejledningen for yderligere information 14 filmovertrukne tabletter Til peroral brug Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før: Opbevares ved stuetemperatur (15-25°C) på et tørt sted Må ikke fryses. Beskyttes mod stærk varme og sollys Markedsføringstilladelsesindehaver: Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT, Nieuwegein Holland EU/../.. Lot nr.: Receptpligtigt lægemiddel

16

Blister karton 28 filmovertrukne tabletter: EVISTA raloxifenhydrochlorid Hver filmovertrukken tablet indeholder 60 mg raloxifenhydrochlorid svarende til 56 mg raloxifen Indeholder også farvestofferne E132, E171 og propylenglycol Se brugervejledningen for yderligere information 28 filmovertrukne tabletter Til peroral brug Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før: Opbevares ved stuetemperatur (15-25°C) på et tørt sted Må ikke fryses. Beskyttes mod stærk varme og sollys Markedsføringstilladelsesindehaver: Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT, Nieuwegein Holland EU/../.. Lot nr.: Receptpligtigt lægemiddel

17

Blister karton 84 filmovertrukne tabletter: EVISTA raloxifenhydrochlorid Hver filmovertrukken tablet indeholder 60 mg raloxifenhydrochlorid svarende til 56 mg raloxifen Indeholder også farvestofferne E132, E171 og propylenglycol Se brugervejledningen for yderligere information 84 filmovertrukne tabletter Til peroral brug Opbevares utilgængeligt for børn Anv. før: Opbevares ved stuetemperatur (15-25°C) på et tørt sted Må ikke fryses. Beskyttes mod stærk varme og sollys Markedsføringstilladelsesindehaver: Eli Lilly Nederland B.V. Krijtwal 17-23 3432 ZT, Nieuwegein Holland EU/../.. Lot nr.: Receptpligtigt lægemiddel

18

Blister: EVISTA raloxifenhydrochlorid Lilly Anv. før: Lot nr.: (Ugedage vil i forkortet form blive angivet på blisterfolien)

19

B. INDLÆGSSEDDEL

20

BRUGERVEJLEDNING

Hvad du bør vide om EVISTA (raloxifenhydrochlorid)

Læs denne brugervejledning omhyggeligt, før du begynder at bruge din medicin. Vejledningen indeholder vigtig information om EVISTA. Henvend dig til din læge eller dit apotek, hvis du har spørgsmål, eller hvis der er noget, du er i tvivl om. Gem denne vejledning, indtil du har brugt pakken op, da du måske vil læse den igen.

Hvad er lægemiddelstoffet i EVISTA? Lægemiddelstoffet er raloxifenhydrochlorid. Hver EVISTA tablet indeholder 60 mg raloxifenhydrochlorid, hvilket svarer til 56 mg raloxifen.

Hvad indeholder EVISTA også? Andre indholdsstoffer i EVISTA tabletter er: povidon, polysorbat 80, vandfri lactose, lactose-monohydrat, crospovidon, magnesiumstearat, titandioxid (E 171), hypromellose, macrogol 400, carnaubavoks, shellac, propylenglycol, indigotin I (E 132).

Hvad er EVISTA? EVISTA er hvide, ovale tabletter med et filmovertræk. Tabletterne er mærket med nummeret 4165. De fås i blisterpakninger eller i tabletglas af plastic. Blisterpakningerne indeholder 14, 28 eller 84 tabletter. Tabletglassene indeholder 100 tabletter. EVISTA tilhører en gruppe af ikke-hormonale lægemidler, som kaldes selektive østrogen-receptor modulatorer (SERM). Når en kvinde kommer i overgangsalderen, falder produktionen af det kvindelige kønshormon, østrogen. EVISTA efterligner nogle af de gavnlige virkninger af østrogen efter overgangsalderen. EVISTA bevarer knoglerne (forebygger knogleskørhed) og nedsætter risikoen for knoglebrud. I modsætning til østrogen har EVISTA ingen virkning på livmoderen og giver derfor ikke blødning eller pletblødning.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller Indehaveren af markedsføringstilladelsen er Eli Lilly Nederland BV, Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Holland. EVISTA bliver fremstillet af Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hampshire, RG21 6XA, Storbritannien.

21

Hvad bruges EVISTA til? Denne medicin er ordineret til dig. Giv den aldrig til andre. Den kan skade dem, selvom deres symptomer er de samme som dine. EVISTA bruges til at forebygge ikke-traumatiske knoglebrud i rygsøjlen hos kvinder, som har passeret overgangsalderen, og som har en øget risiko for at få knogleskørhed. Det vides ikke, om EVISTA også kan forebygge andre typer af knoglebrud. Knogleskørhed er en sygdom, som gør dine knogler tynde og skrøbelige. Denne sygdom er især almindelig hos kvinder efter overgangsalderen. Selvom knogleskørhed i begyndelsen ikke giver symptomer, kan den øge risikoen for, at du brækker dine knogler, specielt rygsøjlen, hofterne og håndleddene. Knogleskørhed kan også medføre, at du får rygsmerter, bliver lavere og får en rund ryg.

Hvornår bør du ikke tage EVISTA? (Kontraindikationer)

EVISTA må ikke anvendes af kvinder, der stadig kan få børn. • Du må ikke bruge EVISTA, hvis du bliver behandlet for blodpropper (dyb venetrombose,

lungeemboli eller nethinde venetrombose). • Du må ikke bruge EVISTA, hvis du tidligere har haft en allergisk reaktion overfor EVISTA eller et

af indholdsstofferne, som er nævnt under Hvad indeholder EVISTA også? • Du må ikke bruge EVISTA, hvis du har en leversygdom (eksempler på leversygdomme omfatter

cirrose, let nedsat leverfunktion og gulsot på grund af afløbshindring). • Du må ikke bruge EVISTA, hvis du af ukendt årsag har blødning fra underlivet. Dette skal

undersøges af din læge (se Hvad bør du tænke over, før du begynder at tage EVISTA?). • EVISTA må ikke bruges af kvinder med livmoder- eller brystkræft, da der ikke er nogen erfaring

med EVISTA hos kvinder med disse sygdomme.

Hvad bør du tænke over, før du begynder at tage EVISTA? (Advarsler og forsigtighedsregler)

Det er usandsynligt, at EVISTA vil give blødning fra underlivet. Enhver form for blødning fra underlivet, mens du tager EVISTA, er derfor uventet. Du bør have dette undersøgt af din læge. Følgende er grunde til, at du måske ikke bør bruge EVISTA. Hvis en eller flere af dem passer på dig, skal du tale med din læge om det, før du begynder at bruge medicinen. • Du kan ikke bevæge dig normalt i nogen tid. Dette kan for eksempel betyde at sidde i kørestol, at

have behov for at komme på hospitalet eller at ligge i sengen efter en operation eller en uventet sygdom.

• Du tager hormoner som erstatning for det manglende østrogen eller tager andre systemiske østrogener.

• Du bruger colestyramin, som er et middel mod for højt fedtindhold i blodet (se næste afsnit). EVISTA må kun bruges af kvinder, der har passeret overgangsalderen, og må ikke anvendes af kvinder, der stadig kan få børn (se Hvornår bør du ikke tage EVISTA?). EVISTA hjælper ikke på symptomer i forbindelse med overgangsalderen, herunder hedestigninger. Du må ikke bruge EVISTA, hvis du ammer, da det muligvis udskilles i modermælk. EVISTA må ikke bruges af mænd. EVISTA påvirker ikke evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Information til kvinder, som ikke kan tåle laktose: EVISTA indeholder en lille mængde laktose (ca. 150 mg), hvilket ikke burde påvirke dig.

Hvilke andre lægemidler påvirker virkningen af EVISTA eller omvendt? (Interaktioner)

22

Som tommelfingerregel, skal du altid fortælle din læge, hvis du tager anden medicin, da forskellige lægemidler sommetider kan påvirke hinanden. Hvis du tager digitalispræparater på grund af dit hjerte (f.eks. digitoxin) eller antikoagulantia for at fortynde dit blod (f.eks. warfarin), er din læge måske nødt til at justere din dosis af denne medicin. Colestyramin påvirker EVISTA ved at sætte optagelsen af EVISTA i mavetarmkanalen ned (se foregående afsnit).

Hvordan skal du tage EVISTA? EVISTA tabletter er til peroral brug. Doseringen er én tablet daglig. Din læge vil fortælle dig, hvor længe du skal tage EVISTA. Din læge vil måske også råde dig til at tage et kalktilskud. Ugedagene er trykt på blisterkortet, så du lettere kan følge doseringen. Det er ligemeget, hvornår på dagen du tager din tablet, men hvis du tager tabletten på samme tidspunkt hver dag, er det nemmere at huske. Du kan tage tabletten med eller uden mad. Synk tabletten hel. Du bør synke tabletten med vand eller anden væske. Du må ikke holde op med at tage EVISTA, før du har talt med din læge om det. Hvis du glemmer en tablet: Hvis du glemmer at tage din medicin, skal du tage en tablet lige så snart, du husker det og derefter fortsætte som før. Overdosering: Hvis du tager flere tabletter, end din læge har ordineret, skal du fortælle det til din læge eller dit apotek.

Hvilke bivirkninger kan EVISTA have? Størstedelen af de bivirkninger, som er set med EVISTA, har været milde. Dannelse af blodpropper (inklusiv dyb venetrombose, lungeemboli, nethinde venetrombose og thrombophlebitis i overfladiske vener) er set i sjældne tilfælde (med en hyppighed på mindre end 1%). Forekomsten af hedestigninger (vasodilatation) var let øget hos patienter, som fik EVISTA, i forhold til patienter, som ikke fik EVISTA (henholdsvis 24% og 18%). Hedestigningerne blev som regel bemærket i løbet af de første 6 måneder af behandlingen og opstod sjældent derefter. Andre almindelige bivirkninger (1-10%) var kramper i benene og hævede hænder, fødder og ben (perifert ødem). I sjældne tilfælde kan blodets indhold af leverenzymer stige under behandling med EVISTA. Der var ingen forskel i antallet af bryst-bivirkninger (hævelse, ømhed, brystsmerter) hos de kvinder, som blev behandlet med EVISTA, i forhold til de kvinder, som ikke blev behandlet. Hvis du får andre bivirkninger, skal du fortælle det til din læge eller dit apotek.

Hvordan opbevarer du medicinen? Du må ikke bruge EVISTA tabletter efter udløbsdatoen, som er trykt på pakken.

23

Opbevar dine tabletter ved stuetemperatur (15°-25°C) på et tørt sted. Må ikke fryses. Beskyttes mod stærk varme og sollys. Opbevares utilgængeligt for børn. Dato for udfærdigelse af denne brugervejledning:

24

For yderligere oplysninger, kontakt venligst Eli Lilly's repræsentant i dit land: Belgique/België/Belgien: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) 548 84 84. Danmark: Eli Lilly Danmark A/S, Thoravej 4, 2400 København NV. Tlf: 38 16 86 00. Deutschland: Lilly Deutschland GmbH, Niederlassung in 61343 Bad Homburg. Tel: 06172 273 426 Ελλάδα: ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε., 15Ί χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας, Τ.Κ. 145 64 Κηφισιά Τηλ.: (01) 629 46 00. España: Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, Polígono Industrial de Alcobendas, Alcobendas, 28108 Madrid. Tel: (91) 663 50 00. France: Lilly France S.A., 203 Bureaux de la Colline, 92213 Saint-Cloud. Tel: (01) 49 11 34 34 Ireland: Eli Lilly and Co. (Ireland) Ltd, 44, Fitzwilliam Place, Dublin 2. Tel: 01 6614377. Italia: Eli Lilly Italia SpA, Via Gramsci 731/733, 50019 Sesto Fiorentino (FI). Tel: (0)55 42571 Luxembourg: Eli Lilly Benelux S.A., Rue de l’Etuve 52/1, Stoofstraat, Bruxelles 1000 Brussel. Tel: (02) 548 84 84. Nederland: Eli Lilly Nederland B.V., Krijtwal 17-23, 3432 ZT, Nieuwegein, Nederland. Tel: (030) 60 25 800 Österreich: Eli Lilly Ges. m.b.H., Barichgasse 40-42, A-1030 Wien. Tel: (1) 711 78-0. Portugal: Lilly Farma Produtos Farmacêuticos, Lda, Rua Dr. António Loureiro Borges, 4- Piso 3, Arquiparque- Miraflores, 1495 Algés. Tel: (01) 412 6600 Suomi/Finland: Oy Eli Lilly Finland Ab, PL 16, 01641 Vantaa. Puh: (09)-85 45 250. Box 16, 01641 Vanda. Tel: (09)-85 45 250. Sverige: Eli Lilly Sweden AB, Box 30037, 10425 Stockholm. Tel: (08) 7378800. United Kingdom: Eli Lilly and Company Limited, Dextra Court, Chapel Hill, Basingstoke, Hampshire, RG21 5SY. Tel: 01256 315000