I. Bioavailabilyty (F)

Bioavailabilitas atau ketersediaan hayati adalah persentase atau fraksi dari

dosis yang mencapai sirkulasi sistemik pasien. Ada beberapa faktor yang

dapat mengubah ketersediaan hayati anatara lain karakteristik disolusi suatu

bentuk kimia obat, bentuk sediaan, rute pemberian, stabilitas bahan aktif pada

saluran cerna (GI), dan tingkat metabolism obat sebelum mencapai sirkulasi

sistemik obat (First Pass Effect).

a. Bentuk Sediaan

Seperti dijelaskan sebelumnya, ketersediaan hayati dapat bervariasi antara

bentuk formulasi yang berbeda dan dosis obat, misalnya obat digoxin

elixir memiliki bioavailabilitas sekitar 80% (F=0,8), sedangkan kapsul

gelatin lunak memiliki bioavailabilitas sebesar 100% (F=1,0). Hal ini

berbeda dengan tablet, yang mana memiliki bioavailabilitas sebesar 70%

(F=0,7). Ketika obat diberikan secara parenteral, bioavailabilitas biasanya

dianggap 100% (F=1,0). Dengan menata ulang persamaan 1, prinsip ini

dapat digunakan untuk menghitung dosis setara dengan obat ketika pasien

akan menerima bentuk sediaan yang berbeda dari obat yang sama.

Dosis dari bentuk sediaan obat baru =

b. Bentuk Kimia (S)

Bentuk kimia obat juga harus dipertimbangkan ketika mengevaluasi

ketersediaan hayati. Sebagai contoh, ketika garam atau ester suatu obat

diberikan, faktor ketersediaan hayati (F) harus dikalikan dengan fraksi

berat molekul total zat aktif. Jika S merupakan bagian dari dosis

utamanya adalah zat aktif, maka jumlah obat yang diserap dari bentuk

garam atau ester dapat dihitung sebagai berikut :

Jumlah obat yang diserap atau

Yang mencapai sirkulasi sistemik = (S) (F) (dosis)

Faktor S harus disertakan dalam semua persamaan bioavailabilitas

sebagai pengingat penting dalam menilai ketersediaan hayati berupa zat

aktif. Bila obat diberikan dalam induknya atau bentuk zat aktif, S untuk

obat 1.

Persamaan 2 sekarang dapat diperluas untuk memepertimbangkan faktor

garam dan ketersedian hayati ketika menghitung dosis bentuk sedian

baru:

Dosis dari bentuk

Sediaan obat baru =

( )( )

Konsep penting adalah memahami dan dapat menghitung jumlah obat

yang sesuai untuk pasien. Untuk melakukan hal ini, kedua fraksi dosis zat

aktif (S) dan ketersediaan hayati atau fraksi dari dosis yang mencapai

sirkulasi sistemik (F) perlu dipertimbangkan ketika menghitung dosis dan

regimen dosis.

c. First Pass Effect

Karena obat-obatan diberikan secara oral diserap dari slauran cerna ke

dalam sirkulasi darah, beberapa obat dapat dimetabolisme secara

ekstensif mencapai sirkulasi sistemik. Istilah FIRST PASS mengacu

pada obat yang dimetabolisme oleh hati melewati vena porta. Efek

pertama ini terjadi secara substansial dan dapat menurunkan jumlah zat

aktif yang mencapai sirkulasi sistemik sehingga memepengaruhi

bioavailabilitasnya.

II. Administrasi Rate (Ra)

Kecepatan administrasi adlaah nilai rata-rata dimana obat diabsorpsi sehingga

mencapai sirkulasi sistemik. Hal ini biasanya dihitung dengan membagi

jumlah obat yang diserap pada saat dimana obat itu diberikan (Interval dosis).

Kecepatan Administrasi = ( )( )( )

III. Konsentrasi plasma yang diinginkan (C)

Konsentrasi plasma didalam darah dipengauhi oleh beberapa faktor antara

lain :

a. Ikatan Protein

Beberapa Negara yang bermasalah dengan penyakit dihubungka dengan

penurunan protein plasma atau dengan penurunan ikatan obat dengan

protein plasma. Pada situasi ini, obat-obatan yang biasanya sangat terikat

protein memiliki persentase lebih besar dari obat bebas atau tidak terikat

dalam plasma. Oleh karena itu, efek farmakologis yang lebih besar dapat

diharapkan pada setiap pemberian konsentrasi obat dalam plasma (C).

Sehingga sebagai seorang farmasis harus bias mempertimbangkan

perubahan ikatan protein dan apakah fraksi konsentrasi obat bebas atau

fraksi terikat (fu) adlah perubahan ketika menginterpretasikan konsentrasi

plasma obat yang diinginkan.

fu =

b. Konsentrasi protein plasma rendah

Konsentrasi protein plasma rendah menurunkan konsentrasi plasma obat

terikat (Cterikat), Namun konsentrasi obat bebas (Cbebas) umumnya

tidak berefek. Oleh karena itu, fraksi obat yang bebas (fu) meningkat

karena terjadi penurunan konsentrasi protein plasma. Konsentrasi obat

bebas atau tidak terikat meningkat secara signifikan, karena obat bebas

yang dilepaskan ke dalam plasma sekunder sampai pada konsentrasi

plasma protein rendah yang seimbang dengan kompartemen jaringan.

Oleh karena itu, jika volume distribusi (V) relative lebih besar, hanya

terjadi peningkatan kecil pada C bebas.

Hubungan antara konsentrasi plasma obat dan konsentrasi protein plasma

sebagai berikut :

= (1-fu)

+ fu

c. Peningkatan konsentrasi protein plasma

Banyak obat-obatan yang bagaimanapun terikat pada fase akut reaktif

protein, alfa-asam glikoprotein. Protein plasma ini telah dikenal secara

signifikan akan menurun dan meningkat dalam kondisi klinis tertentu.

Sayangnya konsentrasi alfa-asam glikoprotein hamper tidak pernah diuji

dalam pengaturan klinis, sehingga sulit untuk mengevaluasi hubungan

antara konsentrasi total obat dan fraksi tidak terikat protein secara

signifikan seringkali sulit. Sebuah evaluasi yang teliti terhadap respon

klinis pasien diukur, serta evaluasi dari setiap maslah medis secara

bersaman yang dapat mempengaruhi konsentrasi protein plasma dan

ikatan obat diperlukan.

d. Ikatan afinitas

Ikatan afinitas protein plasma untuk obat juga dapat mengubah fraksi obat

yang bebas (fu). Misalnya protein plasma pad pasien dengan uremia

kehilangan afinitas untuk fenitoin dibandingkan protein yang ada dalam

individu nonuremia. Hasilnya fu untuk fenitoin pada pasie uremia

diperkirakan kisaran 0,2 0,3 kontras dengan nilai normal 0,1.

IV. Volume Distribusi

Volume distribusi obat atau volume distribusi nyata tidak membutuhkan

banyak kompartemen fisiologi dalam tubuh. Kompartemen dengan bentuk

sederhana diperlukan untuk menghitung jumlah total obat dalam tubuh

apabila seluruh obat berada didalam tubuh pada konsentrasi yang sama

ditemukan didalam plasma

Volume distribusi merupakan suatu fungsi dari kelarutan air vs lemak dan

ikatan protein obat dalam plasma dan jaringan. Faktor-faktor yang menjaga

obat dalam plasma atau meningkatkan C sperti kelarutan dalam lemak

rendah, meningkatnya ikatan protein plasma, atau menurunya ikatan jaringan.

Faktor faktor yang menurunkan C seperti menurunya ikatan protein plasma,

meningkatnya ikatan jaringan dan meningkatnya kerutan dalam lemak.

Loading dose

Dikarenakan volume distribusi adalah faktor yang menghitung semua

obat dlaam tubuh, ini merupakan variable yang penting dalam

memperkirakan loading dose yang diperlukan untuk mempercepat

pencapaian konsentrasi plasma, rumus loading dose seperti dibawah ini :

Loading dose = ( )( )

( )( )

Faktor yang dapat mengubah volume distribusi (V) dan loading dose

Penurunan ikatan jaringan pada pasien uremik biasanya menyebabkan

penurunan volume distribusi nyata pada p\beberapa pasien. Penurunan

ikatan jaringan akan meningkatkan C denganmenyediakan obat untuk

tetap tidak berubah, dibutuhkan loading dose yang lebih kecil.

Pada kasus lain perlu untuk meningkatkan volume distribusi nyata karena

banyak obat yang tersedia dalam plasma seimbang dengan jaringan dan

sisi yang berikatan dengan jaringan. Penurunan ikatan protein plasma

bagaimana pun juga meningkatkan fraksi obat bebas atau obat aktif

sehingga C yang diinginkan menghasilkan respon terapeutik yang

menurun. Penurunan ikatan protein plasma meningkatkan V dan

menurunkan C, sehingga menghasilkan efek yang itdak menguntungkan

pada loading dose.

Model 2 Kompartemen

Pada perhitungan farmakokinetik terdapat beberapa situasi yang lebih

cocok membayangkan tubuh memeiliki 2 kompartemen ata lebih.

Kompartemen pertama dibayangkan lebih kecil, volume keseimbanagn

cepat, biasanya terdiri dari plasma atau darah dan organ atau jaringan

yang memeiliki kecepatan aliran darah tinggi dan kesetimbangaan cepat

dengan darah atau konsentrasi obat dalam plasma. Kompartemen pertama

memiliki volume yang disebut Vi. Kompartemen kedua menyeimbangkan

obat dengan waktu lebih lama disebut Vt.

Karena terkadang dibutuhkan obat didistribusikan ke dalam Vt,

penggunaan perhitungan loading dose yang cepat berdasarkan V (Vi+Vt)

akan menghasilkan C awal yang lebih tinggi daripada yang diprediksi

karena volume distribusi awal (Vi) selalu lebih kecil dari Vt).

Konsekuensi dari prediksi yang kuang teapat tergantung profil organ

target seolah-olah berlokasi di Vi atau Vt.

V. Clearance (CL)

Clearance dapat diartikan sebagai kemampuan