Capítulo Repercusión Fetal de la Hipertensión Arterial ... · propuesto que el proceso fisiológico de hipoxia-reoxigenación secundario a la perfusión intermitente del espacio

Hace apenas poco más de medio siglo que se reportó en mu-jeres afectadas por preeclampsia patología vascular en las arterias uterinas que suministran sangre a la placenta. Los primeros estudios histopatológicos han sido validados por múltiples investigadores, hasta llevarnos al concepto básico de que la perfusión placentaria en estas pacientes se encuentra comprometida. Más aún recientemente con el advenimiento de los estudios con Doppler se ha confirmado la reducción del flujo intervelloso in vivo, y ha ido surgiendo gradualmente el concepto de que las lesiones placentarias asociadas con pree-clampsia son el resultado de un estado de hipoxia crónica. Se ha propuesto que el proceso fisiológico de hipoxia-reoxigenación secundario a la perfusión intermitente del espacio intervelloso pudiera ayudarnos a comprender la fisiopatología tanto del embarazo normal como de aquéllos complicados con pree-clampsia. Para comprender mejor esto será necesario recordar algunos conceptos básicos acerca del desarrollo de la placenta, órgano pivote implicado en la repercusión fetal de los procesos hipertensivos durante el embarazo.

Capítulo 9Repercusión Fetal de la

Hipertensión Arterial Crónica

y de la PreeclampsiaDra. Sandra Acevedo Gallegos

Dr. Juan Manuel Gallardo Gaona

Diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo2

Aspectos basicos del desarrollo placentario

La placentación se inicia cuando el blastocisto hace contacto con la capa epitelial del útero poco después de la implanta-ción. Las vellosidades placentarias consisten en un núcleo mesénquimatoso rodeado por una monocapa de células madre mononucleadas del citotofoblasto velloso las cuales poco a poco se fusionan para formar una capa externa multinucleada: el sincitiotrofoblasto. En el primer trimestre del embarazo, el citotrofoblasto velloso es capaz de diferenciarse para formar ya sea el sincitiotrofoblasto o bien vellosidades de anclaje, trofoblasto extravelloso que crece fuera de la vellosidad e in-vade la decidua materna actuando tanto para fijar físicamente la placenta a la decidua como para modificar las arterias espi-rales para sostener el embarazo. Durante las primeras 10 a 12 semanas de la gestación, “nudos” de trofoblasto extravelloso bloquean las arterias espirales y evitan que la sangre materna ingrese al espacio intervelloso, creando así un medio ambiente de hipoxia fisiológica en la cual ocurren el desarrollo placenta-rio y fetal. Una vez que el trofoblasto extravelloso migra fuera de la vellosidad su fenotipo se transforma de proliferativo en invasor. Se cree que el medio ambiente hipóxico del primer trimestre juega un papel importante en la regulación de esta diferenciación.1,2

Aspectos de la vasculogenesis y angiogenesis fetoplacentaria

La vasculogenesis involucra la formación de novo de vasos san-guíneos a partir de células precursoras del mesodermo, mientras que la angiogenesis involucra la creación de nuevos vasos a partir de vasos pre-existentes. Estos mecanismos son especialmente importantes para el feto y la placenta, ya que el crecimiento óptimo depende no sólo de la formación de las vasculaturas ma-terna y fetal, sino también del incremento en el flujo sanguíneo a medida que la gestación progresa. Un aspecto importante de las redes vasculares de los adultos es que tienden a ser estables

Hipertensión arterial secundaria en el embarazo 3

y la angiogenesis es más bien un evento raro. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, la red vascular puede adaptarse, expandirse y remodelarse para ajustarse a las condiciones cambiantes. Dado que la placenta crece rápidamente y debe suplir los incremen-tos en las necesidades metabólicas del feto en crecimiento, su vasculatura es plástica y cambia constantemente a través de la gestación para cubrir estas demandas.

La célula endotelial constituye la unidad organizacional celular de las estructuras vasculares y se especializa en ejecutar funciones de importancia crítica. Estas incluyen el manteni-miento de la integridad vascular, regulación del estado de estabilidad trombótica, funciones de transporte y de barrera, así como funciones de transductores y efectores de estímulos locales. Claramente, en especies que dependen de la función placentaria para el desarrollo embrionario, la creación, ma-duración y mantenimiento de la red vascular placentaria es de importancia fundamental. Como ya se ha mencionado, las células del endotelio vascular responden a factores locales, los cuales en el adulto se mantienen estables. Sin embargo, cambios agudos en la perfusión que ocasionan alteraciones en el flujo, en los niveles de nutrientes y pO2 (presión parcial de oxígeno), conducen a cambios en el metabolismo de la célula endotelial, en el crecimiento o en la ramificación y maduración del árbol vascular.

Vasculogenesis

La vasculogénesis es el proceso por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de la diferenciación y migración de células endoteliales progenitoras para formar capilares de interconexión. Las células hematopoyéticas y endoteliales tienen un progenitor común: el hemangioblasto. Estas células forman agregados en el saco de Yolk en desarrollo, la ablación del factor de transcripción SCL presente dentro de estas célu-las lleva a fracasos en la hematopoyesis y en el desarrollo de células endoteliales. Además estas células son positivas para el receptor-2 de VEGF (factor de crecimiento vasculo-endotelial).


Los estudios de deleción génica en ratones han demostrado que embriones con ausencia de este gen mueren en el día 9.5, y más específicamente, que este gene es requerido tanto para el desarrollo del endotelio celular como para la hematopoyesis. Las señales que regulan la migración y organización de estas células para formar estructuras tubulares son complejas y pocos de los factores involucrados han sido identificados.

Angiogenesis

La angiogenesis es la generación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos pre-existentes, esto puede ser logrado por varios procesos: hiemación, intususcepción y elongación por proliferación endotelial o por intercalación de progenitores endoteliales. El resultado final es un incremento en el número y/o longitud de los segmentos capilares. Los principales pasos requeridos son:

1. Vasodilatación e incremento de la permeabilidad vas-cular

2. Activación de proteasas que conducen a degradación de la membrana basal

3. Incremento en la proliferación de células endoteliales. 4. Migración de células endoteliales 5. Ensamble de células endoteliales para formar un tubo

con un lumen permeable 6. Reclutamiento de pericitos hacía la parte externa del

capilar para formar un vaso estable.

Este es obviamente un proceso de múltiples pasos, y por tanto involucra numerosos factores, cada uno de los cuales puede regular el proceso de diferentes maneras.1-5

Regulacion de las estructuras vasculares por el oxigeno local

La homeostasis local del oxígeno es tan importante en el adulto como en la vida fetal. La desviación fuera de los límites fisioló-


gicos nos conduce al riesgo de daño oxidativo de un exceso de O2 (hiperoxia) o de manera alterna al daño proveniente de una disrupción metabólica debida a O2 insuficiente (asfixia). Los cambios en la concentración de oxígeno debido a alteraciones en el aporte o en la demanda conducen a daño celular tanto agudo como crónico. Las respuestas crónicas invariablemen-te producen alteraciones en los niveles de transcripción del mRNA específico, lo cual puede ser mediado por activación transcripcional como por alteraciones en la estabilidad del mRNA. Algunos de estos cambios en el nivel de RNA final-mente llevan a una alteración en la estructura celular o en el número de células endoteliales de los capilares.

Regulación transcripcional

Muchos de los genes regulados por hipoxía en las células de mamíferos son reguladas transcripcionalmente por el factor hipoxia-inducible (HIF). El HIF juega un papel central en una variedad de respuestas fisiológicas y patológicas a la hipoxia. El complejo HIF-1 es un heterodímero compuesto por una subunidad HIF-1β y por la subunidad HIF-1α. El nivel y la actividad transcripcional de este complejo es precisamente re-gulada por la concentración celular de oxígeno. En la mayoría de los tejidos el niveles del mRNA del HIF-1α no es regulado por el oxígeno. Sin embargo, el nivel de la proteína HIF-1α es altamente sensible a la concentración celular de oxígeno. Bajo condiciones de oxígeno normales, la proteína es destruida rápidamente por proteasomas, mientras que a bajas concentra-ciones de oxígeno, la HIF-1α se estabiliza y el nivel de HIF incrementa. El mecanismo por el cual el oxígeno inhabilita a la proteína HIF-1α se relaciona directamente con la enzima prolil-hidroxilasa que actúa sobre los residuos de prolina de la HIF-1α y cuya acción es oxígeno dependiente. Así pues, los cambios en la pO2 local producen alteraciones en la actividad de la prolil-hidroxilada y a la vez en la degradación proteaso-mal de la proteína HIF-1α. La concentración de oxígeno debe caer para que la actividad proteasomal no ocurra, se acumule


la proteína HIF-1α y exista substrato para la formación del HIF-1β que al unirse a secuencias específicas de DNA activa-ra la transcripción de genes involucrados en el metabolismo, proliferación, supervivencia celular y eritropoyesis.

Estabilidad del mRNA

El nivel de transcripción celular de cualquier mRNA en particular es determinado por la taza de producción (transcrip-ción) y la taza de degradación. Existen mecanismos por los cuales la tasa de degradación puede incrementar o disminuir. La regulación de la transcripción de un RNA específico es mediada por la unión de proteínas o complejos proteícos a secuencias definidas de RNA. Estas uniones pueden ser verse afectadas por diferentes factores ambientales y conducir a la estabilización o desestabilización del mRNA específico. Esta forma de regulación de la transcripción es particularmente relevante debido a que dos de los genes implicados en la angiogénesis placentaria son regulados por este mecanismo. El mejor caracterizado es el gen VEGF-A que se conoce es regulado transcripcionalmente por cambios en los niveles de oxígeno. Otro de los implicados es el transcriptor Ang-1.1

Hipoxia

Los mecanismos descritos permiten a la célula y a los tejidos responder a cambios en el aporte o en la demanda de oxígeno para mantener la respuesta fisiológica. Una cuestión importan-te en este punto es cual es el nivel fisiológico adecuado para mantener el sistema funcionando de una manera óptima. Esto es particularmente importante en el caso de la placenta donde la p02 “normal” sufre marcados cambios fisiológicos durante el transcurso del embarazo. Así, debemos definir “hipoxia” como el nivel patológico o anormalmente bajo de oxígeno en un sitio dado en un punto determinado del tiempo. La clave de la definición esta en un nivel patológicamente bajo y no solo bajo en relación a los níveles encontrados en otros tejidos.


Durante la gestación ocurren cambios en la p02 dentro del espacio intervelloso. Se ha establecido que el nivel de p02 del espacio intervelloso antes de la semana 8 de gestación es menor a 20 mm Hg, después de la semana 12 es mayor de 50 mm Hg. La tensión se incrementa gradualmente hasta alcanzar un máximo de 60 mm Hg aproximadamente a las 16 semanas para luego disminuir gradualmente hasta 45 mm Hg al término. Es importante hacer notar que, mientras los valores medidos en el primer trimestre son muy bajos, son totalmente normales en embarazos no complicados, y que no deben ser descritos como hipóxicos, sino como representativos de una p02 baja. Esto nos coloca en la situación de si los mecanismos descri-tos anteriormente para la inducción hipóxica de la expresión génica se aplicarían bajo estas condiciones en un tejido que no es hipóxico en el sentido estricto.1,6-8

Desarrollo placentario normal

En las vellosidades placentarias, la angiogenesis se produce en presencia de un gradiente de oxigenación y nutrición que se establece a partir de la circulación materna (aporte), vía el trofoblasto velloso (consumidor importante) y la circula-ción fetal en desarrollo (que extrae oxígeno y nutrientes de la vellosidad) hacia el feto en desarrollo (consumidor final). La conexión entre los capilares placentarios en desarrollo y el sistema circulatorio embrionario se establece a través del cordón umbilical a partir del día 32 postconcepción. Desde este momento el lecho vascular intravelloso altamente inmaduro debe realizar todas las funciones de transporte placentario, al hacer esto, nunca logrará un punto de estabilidad, sino que continuara expandiéndose para alcanzar las metas nutricio-nales y de aporte de oxígeno del embrión/feto en constante crecimiento.

El desarrollo tiene lugar en un ambiente de tensiones re-ducidas de oxígeno en relación a los tejidos maternos, pero durante el curso del embarazo, las tensiones de oxígeno in-crementan. En contraste con lo que ocurre en otros órganos


en desarrollo, en los cuales la oxigenación mejora al avanzar la vascularización, la oxigenación tisular en las vellosidades placentarias parece estar relacionada de forma inversa con la densidad numérica de los capilares fetales debido a que más que meramente aportar oxígeno, los capilares lo extraen de la vellosidad. Consecuentemente, una menor densidad numérica de los capilares fetales resulta en un incremento en los niveles intraplacenarios de oxigeno, lo cual impactará además en la angiogenesis. Por otra parte, altas densidades numéricas de capilares y la alta extracción de oxígeno por la circulación fetal disminuirá las tensiones intraplacentarias de oxígeno. Al exceder ciertos límites ambas condiciones pueden resultar desfavorables.

En cualquier lecho vascular, el incremento en el flujo se logra por la combinación de ajustes fisiológicos (presión de perfusión incrementada, impedancia vascular disminuida) y cambios en la anatomía vascular (incrementos en el calibre de los vasos, disminución en su longitud y formaciones pa-ralelas más que en serie). La ventaja de la organización en paralelo es que se generan múltiples vasos interconectados de poca longitud y por lo tanto de impedancia reducida. Esto es de particular importancia en el lecho fetoplacentario dado que tiene que adaptarse continuamente a los requerimientos incrementados del embrión/feto en crecimiento. Estudios con Doppler han demostrado que la resistencia vascular disminu-ye durante el embarazo normal y puede estar comprometida en los embarazos complicados. La estrategia principal para minimizar la longitud de los vasos y la resistencia es la an-giogenesis ramificante. Las nuevas ramas pueden producirse por angiogenesis por yemación (brotes laterales de vasos preexistentes) o por angiogenesis intususceptiva (formación de pilares epiteliales transvasculares que segmentan en lumen en dos o más vasos). Ambos tipos de ramificación son capaces de crear arreglos vasculares en los cuales los segmentes vas-culares individuales son relativamente cortos y numerosos. En contraste la angiogenesis no ramificante (la cual incrementa la resistencia al flujo sanguíneo) involucra la elongación de


segmentos vasculares preexistentes por medio de la prolifera-ción vascular endotelial, intercalación de células progenitoras endoteliales o la combinación de ambas.

En el embarazo normal el crecimiento capilar es bifási-co, incluyendo una fase inicial de angiogenesis ramificante (asas capilares apretadas entre si) seguida de otra fase de angiogenesis no ramificante (alargamiento de los capilares). La morfología de la vellosidad refleja el proceso angiogéni-co subyacente. De tal forma, durante el primer trimestre las vellosidades intermedias inmaduras son estructuras bulbosas, de gran calibre cubiertas por una gruesa capa de trofoblasto y contienen una compleja red vascular que rodea a los vasos progenitores centrales. En contraste, las vellosidades del tercer trimestre son estructuras altamente filiformes, con trofoblasto delgado y organizadas en asas capilares muy cercanas unas de otras. Estas relaciones entre los capilares y la vellosidad sugie-re que el trofoblasto velloso es una capa plástica que se adapta en paralelo con o en respuesta a, la estructura cambiante de la vasculatura subyacente. Esto implica pues que la forma de la vellosidad esta dada por el proceso de la angiogenesis que es quien dirige el desarrollo y diferenciación de la vellosidad.

Vasculogénesis (Días 21 a 32 postconcepción)

La vascularización fetal de la primera generación de vello-sidades placentarias es el resultado de formación local de ca-pilares de novo más que de la profusión de vasos embrionarios dentro de la placenta. Los primeros precursores del endotelio fetal en el estroma velloso son los llamadas cordones celula-res hemangioblásticos, que pueden ser demostrados desde 15 a 21 días postconcepción. El factor de crecimiento vascular endotelial A (VEGF-A) es responsable del reclutamiento, crecimiento y agregación de los precursores endoteliales para la formación de los cordones hemangiogénicos, se encuentra altamente expresado en el embarazo temprano.

En la placenta humana, la formación de tubos endotelia-les fuera de los cordones hemangiogénicos inicia al dia 21


postconcepción. Esto ocurre por el alargamiento focal de hen-diduras intercelulares localizadas centralmente y que después se fusionan para formar lúmenes más largos. El lumen de los capilares fetoplacentarios parece formarse por la adquisición de compartimentos extracelulares de unión dentro del los cor-dones hemagioblásticos. La adquisición de tales segmentos de capilares no conectados define la transición de vellosidades secundarias a terciarias.

Para el día 28 postconcepción, los primeros cordones hemangio-blásticos de la mayoría de las vellosidades muestran lúmenes claramente definidos rodeados de células endoteliales, las células madre hematopoyéticas ya pueden ser identificadas pero aún no circulan debido a que aún no existe la conexión anatómica del cordón hacia la circulación embrionaria. Esta se establece entre el día 32 y 35 postconcepción por la fusión de los capilares uno con otro y con los grandes vasos alantoideos.

Formación de redes capilares (día 32 a semana 25 postcon-cepción).

Los siguientes estadiosde la angiogenesis pueden ser divi-didos en tres períodos que se translapan parcialmente:

1. Formación de redes capilares del día 32 hasta la semana 25 postconcepción con prevalencia de la angiogenesis ramificante.

2. Regresión redes de capilares periféricos y formación de vasos primarios centrales principalmente de las semanas 15 a 32 posconcepción.

3. Formación de asas capilares terminales con prevalencia de angiogenesis no ramificante (desde la semana 25 hasta el termino).

Desde el día 32 hasta el final del primer trimestre, los segmentos tubulares endoteliales que se formaron por vascu-logenesis se transforman en redes capilares primitivas por la interacción balanceada de dos mecanismos paralelos: a) Elon-gación de tubos preexistentes por angiogenesis no ramificante y b) Ramificación de estos tubos por protrusión lateral.


Desde la semana 25 hasta el término el patrón de crecimien-to de las vellosidades vasculares cambia desde una angioge-nesis predominantemente ramificante a una no ramificante. Esto es debido al desarrollo de nuevos tipos de vellosidades, las vellosidades intermedias maduras. Las vellosidades in-termedias maduras son asas capilares elongadas, delgadas y pobremente ramificadas. Su crecimiento continúa y excede el de la propia vellosidad, resultando en el plegamiento de los capilares. Al avanzar la gestación, los capilares terminales se dilatan focalmente formando grandes sinusoides. Los cuales se piensa que tienen un efecto de equilibrio de los efectos ad-versos de las asas capilares largas y pobremente ramificadas sobre la impedancia vascular fetoplacentaria.

Los estudios inmunohistoquímicos de los patrones de expresión VEGF-A y PIGF y sus receptores han dado pistas acerca de su importancia en la angiogenesis vellositaria. Se ha demostrado que la unción del VEGF-A a sus receptores resulta en angiogenesis por protrusión y en una red capilar altamente ramificada. En contraste, el PIGF (que se liga selectivamente al VEGFR-1) suprime la angiogenesis. Se considera un anta-gonista de la acción por-angiogénica del VEGF-A. El balance entre la secreción del VEGF-A (incremento predominante en el primer trimestre del embarazo) y el PIGF (segundo y tercer trimestre) parece estar regulada por las presiones parciales de oxígeno.9,10

Tanto en etapas tempranas como tardías de la gestación, es necesario proteger al feto de los efectos potencialmente dañinos de las altas tensiones de oxígeno. El desarrollo y la remodelación de la vasculatura fetoplacentaria puede ser parte de esta protección. Es claro que existe un tiempo de transición de aproximadamente dos meses entre el incremento de los niveles de p02 intravellosa y de la taza de perfusión por un lado y los cambios morfológicos cualitativos (transición de angiogenesis principalmente ramificante a una predominan-temente no ramificante) en el otro. Los niveles de oxígeno incrementan a partir de la semana 12 mientras que los cambios en la vascularización periférica se observan hasta la semana


20-25. Al parecer la demanda fetal de oxígeno en el segundo trimestre se logra de manera confortable debido a que la p02 intravellosa parece estar en su máximo en este periodo. Sin embargo, al avanzar el embarazo, las demandas fetales se ele-van y la vasculatura vellosa debe remodelarse para extraer más oxígeno de la vasculatura materna. Al incrementar la extracción de oxígeno fetal, la p02 intravellosa caerá. La transición de la angiogenesis ramificante (vellosidades mesenquimatosas e intermedias inmaduras) hacia angiogenesis no ramificante (vellosidades intermedias maduras y vellosidades terminales) involucra diferentes tipos y generaciones de vellosidades. Al parecer la disminución del VEGF-A y el incremento en el PIGF tienen que ver con el cambio en las concentraciones de oxígeno. Una vez que se generan las vellosidades intermedias maduras, los niveles persistentemente altos de p02 pueden combinarse con un VEGF-A bajo y un PIGF alto y facilitar la angiogenesis no ramificante.10,11

Diferenciacion del trofoblasto

Una vez que el trofoblasto extravelloso sale de la placenta, su fenotipo proliferativo se convierte en invasor, este proceso esta regulado de forma precisa espacial y temporalmente y es un paso crucial para el éxito del embarazo. El trofoblasto extravelloso invasor juega un papel esencial en la adaptación de la decidua para sostener el embarazo. El trofoblasto extra-velloso invade las paredes de las arterias uterinas espirales y adapta estos vasos en grandes conductos capaces de distribuir y soportar el incremento en el flujo sanguíneo requerido en el segundo y tercer trimestres y asegurar que este flujo sanguíneo sea independiente de la vasoconstricción materna. A medida que el trofoblasto invade las arterias espirales temprano en el embarazo, estas forman “tapones-2 que ocluyen las arterias espirales y evitan que la sangre materna entre al espacio inter-velloso, creando así el medio hipóxico fisiológico requerido, sin embargo no toda la evidencia experimental apoya este he-cho más allá de la sexta semana de la gestación y se menciona


que la mayoría de las arterias espirales no están ocluidas. Sin embargo el peso de la evidencia va a favor del concepto de que la placenta y el feto se desarrollan en un medio hipóxico el primer trimestre. 11

La placenta de la gestación temprana esta poco protegida contra el daño oxidativo, ya que las enzimas antioxidantes cobre/zinc superoxido dismutasa y la superoxido dismutasa mitocondrial no están expresadas en el sincitiotrofoblasto al-tamente sensible al daño mediado por oxígeno. La expresión de estas enzimas protectoras incrementa significativamente después de este punto a medida que los tapones de trofoblasto se pierden y la placenta se expone gradualmente a mayores niveles de oxígeno y consecuentemente experimenta estrés oxidativo.

Maduracion del trofoblasto velloso

La preeclampsia continúa siendo una causa primordial de mor-bilidad y mortalidad materna y perinatal en todo el mundo. Es un desorden que al parecer es iniciado por la isquemia crónica uteroplacentaria debida a una inadecuada transformación de las arterias espirales uteroplacentrarias por el trofoblasto ex-travelloso invasor. La enfermedad se vuelve sistémica debido a que la alteración en la perfusión placentaria que resulta en isquemia local placentaria afecta la transformación del trofo-blasto velloso. La expulsión de la placenta facilita la regresión de la enfermedad debido a que las vellosidades isquémicas no pueden liberar más material necrótico hacia la circulación venosa materna.

El proceso fisiológico de transformación del trofoblasto hacia la madurez incluye varios mecanismos:

1. Proliferación de las células madre del citotrofoblasto 2. Fusión de las células hijas del citotrofoblasto en la capa

suprayacente de sincitio. 3. Progresión hacia el proceso apoptótico de muerte

celular.


4. Extrusión de grupos de núcleos apoptóticos rodeados por una membrana de plasma sincitial hacia la circulación materna en forma de nudos sincitiales.

Los cuatro procesos y su equilibrio son críticos para el mantenimiento dinámico de la regeneración y función del tro-foblasto. La transformación el trofoblasto en las vellosidades placentarias esta íntimamente relacionado con la cascada de apoptosis, la cual bajo circunstancia normales realiza la remo-ción necesaria de el trofoblasto envejecido. El citotrofoblasto velloso responde a la isquemia uteroplacentaria local incremen-tando su proliferación. En tal situación, el incrmento resultante en la transformación del trofoblasto puede sobrepasar la cas-cada apoptótica conduciendo a necrosis del trofoblasto. Esto puede tener dos implicaciones importantes: Primero, que las alteraciones en la transformación del trofoblasto pueden afectar su función y nutrición, y segundo, que el material necrótico desprendido puede iniciar la respuesta inflamatoria sistémica materna que caracteriza a la preeclampsia.12

Debemos pues dejar atrás el concepto simplista de que la pla-centa es una estructura de árboles vellositarios perfundidos por el feto y un espacio intervelloso prefundido por la madre. Los aspectos hemodinámicos y funcionales son muy complejos.

En la hipoxia de origen uteroplacentario, la sangre materna es normóxica, pero el flujo dentro del espacio intravelloso es heterogéneo y se encuentra localmente comprometido. Como consecuencia las vellosidades placentarias están expuestas a un aporte más heterogéneo de oxígeno. La hipoxia postplacentaria se caracteriza también por una normoxemia materna junto con un flujo sanguíneo intravelloso normal o disminuido. Sin em-bargo, la perfusión vascular fetal y por tanto la extracción fetal de oxígeno por la placenta están disminuidos. Como resultado el feto esta hipóxico pero la placenta puede tener niveles de oxígeno mayores que los normales.

A continuación nos referiremos a los procesos fetoplacen-tarios relacionados con la hipoxia de origen fetoplacentario (preeclampsia, preeclampsia de instalación tardía y restricción


del crecimiento con persistencia de flujo diastólico en arterias umbilicales), y a la hipoxia postplacentaria (restricción del crecimiento con flujo diastólico ausente o reverso).

Hipoxia de origen uteroplacentario

Debemos ser cuidadosos cuando interpretamos los resulta-dos de estudios que reportan embarazos complicados con preeclampsia (PE) o restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). Antes de tomarlos como representativos de hipoxia uteroplacentaria o postplacentaria es importante caracterizarlos de manera adecuada, incluyendo tiempo de presentación y la presencia de impedancia vascular anormal en las arterias um-bilicales, situación que es difícil llevar a cabo ya que al parecer su fisiopatología esta estrechamente relacionada como veremos más delante, y tal vez no sería aventurado adelantar que tal vez sean espectros diferentes de una misma patología.

La preeclampsia de presentación tardía y el RCIU con per-sistencia de flujo diastólico (RCIU con PFD) de instalación tardía, corresponden al tipo de hipoxia uteroplacentaria, ya que se asocian con hipoxia isquemica en la cual la distribución de sangre hacia el espacio intervelloso se encuentra comprometido por eventos iniciados tempranamente en el embarazo cuando hay una invasión deficiente del trofoblasto a las arterias en-dometriales. Como resultado, las vellosidades experimentan una disminución en la cantidad y en la calidad de la perfusión y de la oxígenación. En la preeclampsia esto puede llevar a un daño por isquemia-reperfusión que afectara el trofoblasto y el endotelio vascular.

Con base en los cambios esperados en el embarazo normal, uno podría predecir que la expresión del HIF, y del VEGF-A serían normales o elevados antes de la segunda mitad del em-barazo y al término, mientras que los niveles de PIGF estarían reducidos especialmente después de la segunda mitad de la gestación. Sin embargo existe evidencia de que los niveles de que los factores de transcripción hipoxia-inducibles HIF-1α y HIF-2α están sobreexpresados en pacientes con preeclampsia


y esto puede ser debido a una alteración en la reducción de-pendiente de oxígeno. Se han encontrado niveles elevados de VEGF-A en el suero y plasma de algunas pacientes con pree-clampsia al término, pero no en otros. Cuando los niveles son muy elevados, éstos pueden estar en relación con la severidad de la hipertensión. Más aún, los niveles pueden encontrarse anormalmente altos después de la segunda mitad pero no antes. Los niveles de VEGF y su receptor el VEGFR-1 en placentas de término se reportan invariablemente como altos, normales o bajos en comparación con controles normotensos parea-dos. Se encuentran inconsistencias semejantes en embarazos complicados con RCIU con PFD, donde la expresión tisular del VEGF-A puede encontrarse incrementada o reducida, y la expresión del VEGFR-1 puede ser mayor. En preeclampsia con RCIU los niveles del mRNA del VEGF se encuentran elevados al término.

Tanto en preeclampsia como en RCIU con PFD, la angio-genesis ramificante se encuentra incrementada. En la pree-clampsia y en el RCIU aislados, ésta se asocia con un pobre crecimiento de capilares, pero en el RCIU con PFD, la reduc-ción del volumen de los capilares y de su superficie es más severa. Estudios recientes en grupos separados de controles, preeclampsia, preeclampsia con RCIU y RCIU han mostrado que los cambios encontrados en el grupo de preeclampsia con RCIU con más probablemente debidos al RCIU que a la preeclampsia. También enfatizan la necesidad de distinguir claramente los tres grupos de embarazos complicados.

El incremento en la incidencia de la angiogenesis ramifi-cante explicaría las malformaciones características de las ve-llosidades terminales resultando en la formación de superficies vellosas indentadas en forma de “perilla”.

Hipoxia postplacentaria-RCIU con flujo diastolico ausente o reverso (RCIU con FDAR)

La instalación temprana de preeclampsia se asocia general-mente con el inicio temprano de RCIU con FDAR, aunque


este último puede presentarse también sin preeclampsia. Estas complicaciones placentarias pueden ser referidas como “hiperoxia placentaria” debido a que el desarrollo anormal de las vellosidades no permite la extracción adecuada de oxígeno del espacio intervelloso, lo cual origina un incremento en la p02 de dicho espacio. Esto lleva a una pobre oxigenación fetal con niveles de oxígeno por arriba de lo normal en el espacio intervelloso.

Normalmente esperaríamos encontrar una menor proporción de angiogenesis ramificante y un mayor índice de no ramifican-te; pero de hecho las asas capilares son relativamente pocas, delgadas y substancialmente más largas y menos ramificadas que en los controles. Los vasos en las vellosidades terminales se han reportado sin cambios o bien con paredes más gruesas y lumen menor asociado con un incremento en el índice de resistencia en las arterias umbilicales. La menor incidencia de angiogenesis ramificante se asocia con un árbol velloso mal-formado caracterizado por vellosidades terminales pobremente ramificadas, largas como hilos y poco funcionales.10

Papel de la hipoxia-reoxigenacion

Arthur Hertig fue el primero en reportar patología vascular en las arterias uterinas que suplen la placenta de mujeres con preeclampsia. Aparentemente existe un compromiso de la per-fusión placentaria en estas pacientes y las lesiones placentarias asociadas con preeclampsia tienen su origen en un estado de hipoxia crónica. La hipoxia indudablemente juega un papel significativo en la generación de patología placentaria, sin embargo hay evidencia de que otro aspecto de la circulación intervellosa llamado constancia del flujo sanguíneo puede ser otro factor más importante. La hipoxia-reoxigenación secun-daria a la perfusión intermitente del espacio intervelloso es un proceso fisiológico que nos puede ayudar en el entendimiento de la fisiopatología tanto de los embarazos normales como de aquéllos complicados con preeclampsia. La reducción crónica de la perfusión placentaria por si sola puede resultar en RCIU,


y si los dos fenómenos se superponen tendremos entonces preeclampsia con RCIU.

Cuando se evalúa el impacto del oxígeno en el desarrollo placentario se puede concluir que el concepto de la hipoxia placentaria crónica en la preeclampsia puede resultar demasia-do simplista por varias razones: La hipoxia placentaria puede tener varios orígenes fisiológicos diferentes que pueden inducir diferentes respuestas dentro de los tejidos placentarios y por lo tanto es una condición heterogénea. En muchos casos de preeclampsia tanto el peso al nacimiento como el peso normal estarán dentro de límites normales, aún y cuando estudios en ovejas la reducción crónica moderada del flujo uterino resulta en una reducción significativa del peso fetal y placentario. Aún más, el análisis del metabolismo placentario revela que no existe reducción en el aporte energético como se esperaría en casos de isquemia crónica verdadera. No todas las pla-centas de preeclámpticas se asocian con patología vascular uterina e igualmente las alteraciones vasculares evaluadas en las arterias uterinas de pacientes con preeclampsia pueden ocurrir en otras complicaciones del embarazo tales como parto pretérmino. Por tanto que la asociación no es específica debe haber otros factores contribuyendo. En placentas de pacientes que se encuentran a gran altitud, con una tensión de oxígeno reducida se ha encontrado que esta baja de oxígeno no causa la lesión característica de la preeclampsia. Finalmente, la unidad fetoplacentaria como cualquier otro sistema biológico es probable que responda a la hipoxia crónica en una forma homestática. La tensión de oxígeno dentro del espacio inter-velloso entra inevitablemente en un balance entre el aporte materno, el consumo placentario y el gasto fetal. Cualquier reducción en el primer parámetro causara modificaciones en los otros dos, y a largo plazo el equilibrio quedara restaurado. Parecería entonces que la concentración absoluta de oxígeno que prevalece en el espacio intervelloso no tiene una impor-tancia pivote hasta que alcanza un nivel critico insuficiente para soportar el crecimiento fetal normal. Actualmente se ha acumulado información en relación a que las fluctuaciones en


la concentración de oxígeno prevalerte son particularmente dañinas para las células, un concepto que ha sido mencionado como teoría de daño tisular por isquemia-reperfusión.13

Como ya se ha mencionado, el objetivo de la migración trofoblástica que ocurre durante el primer y segundo trimes-tres de la gestación es la invasión de las arterias espirales y la consecuente conversión fisiológica que las hace perder su capa muscular y elástica y se transforman en conductos dila-tados y flácidos., estos cambios se extienden hasta el tercio interno del miometrio, por lo cual hay un segmento de arteria sin transformación que se interpone entre las arterias radiales y estos conductos dilatados. Estos segmentos ponen un límite a al caudal de sangre que llega al espacio intervelloso. Como resultado la presión de la sangre que entra al espacio inter-velloso es menor que la de la circulación fetal evitando con esto que el lecho vascular se colapse y permitiendo además una velocidad relativamente lenta para que el intercambio se facilite. Cualquier cambio en el calibre de estos segmentos tendrá un impacto significativo en el flujo del espacio interve-lloso. Tanto en la preeclampsia como en el RCIU los cambios vasculares van a encontrarse alterados, quedando limitados en los segmentos arteriales que abarcan o estando ausentes en absoluto. El análisis cuantitativo de las vellosidades en los casos más severos de preeclampsia asociados con RCIU más severo reveló que únicamente el 10% de las arterias espirales mostraron una transformación exitosa en comparación con el 96% en los controles normales. De esta manera la mayoría de las arterias retienen su capa muscular y conservan su reactivi-dad, por lo que la dilatación ausente o reducida de los extremos distales de las arterias permitirá que la sangre materna entre al espacio intevelloso a una mayor presión y a mayor velocidad de la normal, condicionando que la sangre entre en forma de “jet-like” asociándose con formación de áreas en que no puede haber intercambio adecuado, trombosis y depósitos excesivos de fibrina. En las pacientes hipertensas puede haber además cambios ateromatosos, o bien vasculitis que condicionen la reducción de la luz de los vasos afectados, bloqueándola de


forma parcial o completa y condicionando una reducción adi-cional del flujo de sangre hacia la placenta.

Tomando en cuenta lo anterior, podemos hacer énfasis en algunas situaciones: a) Aún y cuando se dé de forma normal la migración trofoblástica un segmento de las arterias espirales que conserva su tono es capaz de tener respuestas vasomotoras en relación a varias situaciones, entre ellas estrés, medicamen-tos, sustancias ambientales, tabaco etc. que condicionaran que el aporte sanguíneo se pueda ver comprometido transitoria-mente y que se origine cierto nivel de hipoxia-reoxigenación aún en embarazos normales; b) En las pacientes en las que no se presenta en forma adecuada la migración trofoblástica y las arterias espirales no pierden el tono, tenemos el problema de que la presión y velocidad del chorro van a ser mayores comprometiendo de esta forma el espacio disponible para el intercambio, así como el tiempo que éste requiere. Si a esto sumamos los factores estresantes como la actividad física, medicamentos, disminución del aporte sanguíneo (isquemia) o disminución del aporte de oxígeno de otro origen como la anemia u otras enfermedades concomitantes como la diabetes o la hipertensión con sus placas de ateroma a nivel de las arterias espirales, tendremos un espacio intervelloso aún más comprometido que en condiciones normales. Cada arteria irriga la parte central de un lóbulo placentario, por lo que la circulación se desarrolla en forma individual, de tal manera al momento que la concentración de oxígeno disminuye, es poco probable que esta reducción se compense con flujo proveniente de la arteria espiral vecina. El remanente de oxígeno continuará siendo extraído del espacio intervelloso por el trofoblasto y por lo tanto la tensión de oxígeno disminuirá cada vez más; al cesar el factor agresor y el flujo intente regularizarse, vendrá el incremento de la tensión de oxígeno y es esta fase de isquemia-reperfusión la que causará el mayor daño tisular.

Las acciones dañinas de la isquemia-reperfusión en los tejidos son muy potentes debido a las altas concentraciones de radicales libres que se van a generar. Dos especies muy im-portantes son los ROS (especies oxígeno-reactivas) y los RNS


(especies nitrógeno-reactivas). Hay una variedad de fuentes de ROS dentro de las células, pero las dos más importantes son la mitocondria y el sistema xantina deshidrogenada/oxidasa. Se estima que el 2% del oxígeno consumido se invierte en la producción de iones superoxido, y que esto incrementara en condiciones de hiperoxia. Durante la fase isquémica la ausencia de oxígeno como el aceptor final de electrones causa que éstos regresen a la cadena respiratoria. Esta acumulación incrementa la probabilidad de que haya fuga de estos electrones desde la mitocondria y que se unan a cualquier oxígeno disponible y así paradójicamente la hipoxia puede llevarnos a un incremento en la generación de ROS. Sin embargo, la mayor producción de superoxido ocurre cuando el oxígeno es reintroducido, ya que la combinación de los electrones acumulados y el oxíge-no libre disponible resultan en una fuga más profusa. Estas sustancias actuarán sobre las membranas celulares ricas en lípidos originando una peroxidación lípidica que irremediable-mente dañara la estructura de la membrana, la bomba Na-K, mecanismos de transporte, etc llevando a la célula a la muerte. Entre mayor sea el insulto causado por la falta de oxigeno (hi-poxia) mayor será el índice de necrosis celular, mientras que a insultos menores como el caso de la isquemia-reperfusión, desviaran a la célula hacia la apoptosis. Esto es que en la fase aguda una gran cantidad de células morirán en el momento, al ocurrir la repercusión se programará la muerte celular de otras que no se destruyeron al momento pero morirán a corto o a mediano plazo. 13-15

Cuando hablamos de preeclampsia, estamos hablando de un conjunto de manifestaciones clínicas clásicas caracterizadas por incremento de la presión arterial, edema y proteinuria que generalmente se van a manifestar después de la semana 22 de la gestación, y que puede tener un espectro clínico tan amplio que puede poner en aprietos aún al clínico más experimentado. 16 Puede tener diferentes presentaciones:

a) Preeclampsia cerca del termino (mayor 34 semanas), leve o severa, sin RCIU.


b) Preeclampsia cerca del termino, leve o severa, con RCIU leve o grave

c) Preeclampsia lejos del termino (semana 26 a 33), leve o severa, sin RCIU

d) Preeclampsia lejos del termino con RCIU leve o grave e) Preeclampsia antes de la viabilidad (menos de 26 sema-

nas) leve o severa sin RCIU f) Preeclampsia antes de la viabilidad, leve o severa con

RCIU leve o grave

A todas estas combinaciones se le puede agregar que el embarazo puede tener un desenlace de un recién nacido vivo o bien terminar en óbito, y además que en los casos con RCIU puede haber alteraciones leves de los parámetros de Doppler o bien tan severas como el flujo diastólico ausente o reverso en la diástole de la arteria umbilical. Para acabar de ampliar el panorama existen hipótesis acerca de fetos que desarrollaran RCIU antes de que la madre desarrolle el síndrome clínico de la preeclampsia, y esto es porque si el diagóstico puede volverse complejo y variado debido a las diferentes repercu-siones fetales que puede presentar, entender la fisiopatología de toda esta diversidad de manifestaciones lo es aún más; y es que la enfermedad empieza tempranamente, cuando no se da la migración esperada del trofoblasto y las arterias espirales no pierden su capacidad de respuesta vasomotora; pero las manifestaciones clínicas tardaran un tiempo en presentarse, y esto tal vez tenga que ver con la gravedad del daño. Podemos imaginar el cotiledón en esos momentos cruciales del desarro-llo, como las vellosidades en desarrollo en el lado fetal están siendo expuestas a concentraciones de oxígeno menor de las esperadas, desarrollando mecanismos de remodelación que no son más que mecanismos de defensa para tratar de extraer la mayor cantidad de oxigeno posible de ese espacio intervelloso que se llena raquíticamente con un chorro a presión que las golpea, las aplasta, y que nos las cubre el tiempo suficiente para que el intercambio se realice de forma eficiente. Los mecanismos que echan a andar para asegurar la sobrevida del


feto las harán más delgadas, más rectas, menos ramificadas, menos elásticas, con una vida más corta y menos efectiva. Se inflamaran, su ciclo vital estará alterado y los procesos de apoptosis se verán acelerados, con la consecuencia de un mayor índice de madurez del trofoblasto, necrosis celular y por tanto con una mayor cantidad de productos de desecho que se libe-raran hacia la circulación materna, donde producirán lesiones al endotelio vascular, liberación de sustancias inflamatorias y probablemente las manifestaciones clínicas de la preeclampsia. Un caso muy semejante en cuanto al resultado es el caso de la paciente con hipertensión arterial crónica, esta paciente aunque también puede tener un proceso sobreagregado de preeclampsia con un desenlace perinatal que puede complicarse, también pudiera ocurrir que el desarrollo de las arterias espirales y su invasión se den de forma normal, sin embargo si hay un pro-ceso subyacente de vasculitis o de ateromas, el aporte hacia el espacio intervelloso también se verá comprometido y así también el desarrollo de las vellosidades, con la liberación de sustancias inflamatorias como es el factor de necrosis tumoral y otros más, esa paciente entonces puede desarrollar un cuadro de “preeclampsia sobreagregada” probablemente sin tener afectación de las arterias espirales.

Tenemos pues que las manifestaciones clínicas de la pre-eclampsia van a estar en íntima relación con la extensión del daño inicial. No es lógico pensar que el 100% de las arterias espirales van a estar dañadas, pues si este fuera el caso proba-blemente el aporte fetal de oxígeno estaría tan irremediable-mente dañado que la sobrevida fetal no llegaría más allá de las 18 a 20 semanas. Es más lógico pensar que el daño a las arterias espirales y en consecuencia al desarrollo de las vellosidades tiene diferentes grados. Así tenemos que cuando el daño es muy temprano y a una gran cantidad de vellosidades, el aporte de oxígeno al espacio intervelloso en el primer trimestre tendrá un desequilibrio importante llevándonos a una angiogenesis ramificante imperfecta debido a una hipoxemia mayor a la fisiológica; se formarán un menor número de ramificaciones y las pocas que se formen no tendrán la capacidad de llegar


a ser vellosidades maduras, se describen como vellosidades en “palo de golf”, rectas y delgadas, con poca capacidad para el intercambio, y con aumento de la impedancia. Tenemos dos problemas, por un lado el aporte reducido al espacio intervelloso y por otro la incapacidad de los capilares de las vellosidades para la extracción. Esto muy probablemente se manifestará como un RCIU severo y temprano, con altera-ciones importantes en la flujometria Doppler tanto de las arterias uterinas como de las arterias umbilicales, con flujo diastólico ausente o reverso, puede acompañarse también de manifestaciones clínicas tempranas de preeclampsia o bien la afectación fetal ser tan importante que se produzca un óbito aún antes de que la paciente tenga el diagnóstico clínico de preeclampsia. Si el daño es moderado en el primer trimestre y un porcentaje importante de las arterias espirales y de las vellosidades tienen afectación, algunos lóbulos placentarios van a estar comprometidos; y al momento en que debería incrementar la concentración de oxígeno para que se inicie la angiogenesis ramificante que es la que producirán las vellosidades especializadas y más eficientes puede ser que ocurran varias situaciones: 1. Las arterias espirales dañadas de algunos lóbulos no son suficientes para lograr el aporte de oxígeno necesario, las vellosidades aún sin daño tan severo continuaran la extracción de oxígeno del espacio intervelloso, y este nivel se verá cada vez más comprometido y el cambio a angiogenesis ramificante que requiere de una mayor tensión de oxígeno puede verse disminuido; 2. Las arterias espirales no logran el aporte adecuado al espacio intervelloso, los capilares de las vellosidades también dañadas no logran extraer oxígeno del espacio, y aunque el aporte no es adecuado se mantiene un estado de hiperoxemia relativa, que estimulara la angiogenesis ramificante, pero la mayoría de las vellosidades no estarán en condiciones de continuar su diferenciación. Teniendo enton-ces un estado de hipoxia-hiperoxia que tampoco beneficiara al feto y cuya repercusión dependerá del número de lóbulos placentarios afectados. Tendremos así tal vez una RCIU que se empezará a manifestar tal vez alrededor de la semana 26 a 28, el


cual podrá tener un comportamiento leve o severo dependiendo del daño inicial. Si la afectación en el primer trimestre no es tan severa, los procesos de angiogenesis tanto no ramificante como ramificante pueden no verse tan afectados y entonces tendremos que la mayor parte de la placenta se conserva fun-cional y podremos tener preeclampsias de inicio tardío con o sin repercusión en el crecimiento fetal. Así podemos encon-trarnos con preeclampsias leves al termino con poca o ninguna repercusión fetal o materna, o bien con comportamiento severo pero con un RCIU grave por un proceso fisiopatológico iniciado tempranamente en el curso del embarazo.

Restriccion en el crecimiento intrauterino

El resultado exitoso del embarazo depende de una serie de eventos coordinados encaminados a desarrollar y mantener la función placentaria. El desarrollo vascular de la placenta tiene una importancia crítica en situaciones de restricción materna y/o fetal del flujo sanguíneo que tendrán como resultado el desarrollo de pre-eclampsia, RCIU, óbito y desprendimiento prematuro de la placenta.

La restricción en el crecimiento intrauterino (RCIU) es uno de los principales desenlaces perinatales en pacientes que se complican con procesos hipertensivos durante el embarazo.

El crecimiento fetal adecuado depende de cuatro aspectos principales. Cada feto tiene un potencial de crecimiento deter-minado genéticamente por las características de sus padres, pero este potencial de crecimiento se verá modulado por tres variables que son la salud fetal, la salud materna y la función placentaria. Si estas tres variables adicionales son normales, entonces el feto alcanzara todo su potencial. La salud materna y/o fetal deficiente y una función placentaria anormal representaran un reto para el feto en desarrollo. Si el insulto es de magnitud suficiente podre-mos tener no solo complicaciones perinatales sino que el hecho de cursar con RCIU convertirá al individuo en un adulto de riesgo para una serie de enfermedades que tiene su programación en la vida fetal, y nunca ha sido más cierta la aseveración de que los


nueve meses que pasa un individuo en el útero determinarán su calidad de vida los siguientes 70 años.

En muchos casos como en los proceso hipertensivos, la RCIU solo será un signo de proceso patológico subyacente a nivel de la circulación uteroplacentaria. En el caso de la preeclampsia donde se ha demostrado una falla en la transfor-mación de las arterias espirales, la formación de un sistema placentario de alta capacitancia y baja resistencia no ocurre.17-

20 En los procesos hipertensivos se encuentra un incremento en la formación de nudos sincitiales (producto de necrosis) indica un envejecimiento prematuro placentario y apoptosis. Las vasculopatías oclusivas como es el caso del síndrome antifosfolípidos afecta la circulación fetoplacentaria por daño a nivel placentario.

De todas la posible etiología de la restricción del crecimien-to in útero, las más frecuentes son las que interfieren con el desarrollo vascular placentario. En las pacientes con un tras-torno vascular subyacente, la edad gestacional y el grado de interferencia con el desarrollo placentario pueden presentarnos varios escenarios clínicos.

Tempranamente en el primer trimestre, la interferencia con la angiogenesis puede interferir con la adherencia placentaria exitosa y conducir a una pérdida embrio-fetal temprana. Si hay un aporte adecuado y la masa placentaria puede pasar este pe-riodo crítico, la diferenciación puede ser posible. Sin embargo una adaptación subóptima materna al embarazo y la deficiencia en los nutrientes puede limitar la función placentaria a todos los niveles. Si la invasión del trofoblasto queda confinada a la porción decidual del miometrio, tanto las arterias espirales como radiales maternas fallan para lograr su transfomación fisiológica en vasos de baja resistencia. La expresión altera-da de sustancias vasoactivas puede incrementar entonces la reactividad de estos vasos, y si la angiogenesis estimulada por hipoxia no es capaz de superar estos retos, la autorregulación placentaria será deficiente. Los infartos en la cara materna de la placenta, la obliteración de las vellosidades fetales, y la fibrosis, cada uno incrementa la resistencia placentaria al


flujo sanguíneo produciendo una discordancia en la perfusión placentaria feto-materna que disminuye el área efectiva de intercambio. Con la oclusión vascular progresiva la resistencia del flujo fetoplacentario se ve incrementada a través del lecho vascular y eventualmente la masa placentaria metabólicamente activa se ve reducida. Si los mecanismos adaptativos permiten la supervivencia del feto, ocurre una instalación temprana del RCIU con sus múltiples manifestaciones clínicas. Este espectro de manifestaciones fetales es determinado por el balance de las respuestas compensadoras y descompensadoras de varios órganos y sistemas. Si los mecanismos compensadores no tienen éxito, se produce daño fetal permanente u óbito. Con la compensación exitosa, las consecuencias de la reducción crónica de nutrientes pueden permanecer en el horizonte sub-clínico durante mucho tiempo solo manifestadas por su efecto restrictivo en el crecimiento exponencial del feto en el segundo o tercer trimestre. En estos casos, las manifestaciones vascula-res pueden ser menos pronunciadas y las características físicas más aparentes. La única manifestación al nacimiento puede ser una disminución en el tejido adiposo o bien una desproporción entre los diferentes segmentos corporales.20

Manifestaciones de la insuficiencia placentaria

La severidad de la disfunción placentaria puede reflejarse en las arterias uterinas (compartimento materno) y en las arterias umbilicales (compartimento fetal). La presencia de Doppler de la arteria uterina con presencia de notch diastólico temprano entre las 12 y 14 semanas es la evidencia más temprana de de una invasión trofoblástica retardada, lo cual es casi seguro cuando el “notching” persiste más allá de la semana 24.

Cuando cerca del 30% de los vasos de las vellosidades fetales son anormales, la velocidad al final de la diástole en la arteria umbilical disminuye y los índices de resistencia em-piezan a verse elevados. El flujo diastólico ausente o reverso en la arteria umbilical puede ocurrir cunado el 60 a 70% del árbol velloso vascular ha sufrido daño. La anormalidad en el


lecho vascular placentario detectada a través de los índices Doppler identifica a las pacientes en riesgo de preeclampsia, desprendimiento placentario y RCIU, mientras que los flujos anormales umbilicales indican alto riesgo para hipoxemia y acidemia, el cual es proporcional a la severidad de las anor-malidades en los índices Doppler.

Las respuestas circulatorias fetales a la insuficiencia placen-taria pueden ser subdivididas en tempranas y tardías en relación al grado de compromiso fetal. Estas respuestas circulatorias son en parte pasivas y resultado de los efectos de la poscarga placentaria sobre la distribución del gasto cardíaco y en parte como resultado de la autorregulación activa de los órganos. El incremento en la resistencia al flujo sanguíneo placentario incremente la postcarga del ventrículo derecho, Como resulta-do del arreglo en paralelo de la circulación fetal, esto resulta en el cambio de la salida del gasto cardíaco del lado derecho del corazón con el incremento relativo del gasto cardíaco del lado izquierdo. Como consecuencia, el aporte sanguíneo (y de nutrientes) hacia la parte superior del cuerpo fetal por el ventrículo izquierdo se ve incrementado. Esta redistribución del gasto cardíaco puede documentarse por la disminución en el índice obtenido de dividir los índices Doppler de la arte-ria cerebral media y las arterias umbilicales (índice Doppler cerebro-placentario). Además el flujo sanguíneo cerebral puede verse activamente incrementado durante los períodos de hipoxemia por una disminución en la resistencia al flujo sanguíneo cerebral.. Esto resulta en la disminución del índice Doppler en uno de los vasos cerebrales (brain sparing). Los fetos que tienen estas alteraciones tempranas están en riesgo de hipoxemia, sin embargo el pH se mantiene usualmente normal. Con un mayor grado de deterioro metabólico, pueden observarse cambios tardíos en el Doppler. El incremento en los índices Doppler es la señal de un avance en el deterioro circulatorio debido a que éstos documentan la inhabilidad del corazón para acomodar el retorno venoso. La onda de veloci-dad de flujo venoso es trifásica y más compleja que la onda arterial. Consiste en picos sistólico y diastólico (ondas S y D)


que son generadas por el descenso del anillo A-V durante la sístole ventricular y el llenado ventricular pasivo en la diástole respectivamente. El incremento súbito en la presión de la aurí-cula derecha con la contracción atrial en la diástole cause una cantidad variable de flujo reverso produciendo una segunda onda después de la onda D (onda a). En casos extremos las ondas de presión atrial son transmitidas “hacia atrás” en la vena umbilical resultando en flujo pulsátil venoso. Un mayor deterioro en la función cardíaca resulta en una insuficiencia tricúspidea holosistólica, decelerciones espontáneas de la frecuencia cardíaca fetal y finalmente la muerte.

Las respuestas conductuales fetales a la insuficiencia pla-centaria también pueden dividirse en tempranas y tardías. Los cambios tempranos son predominantemente el resultado de un retraso en la maduración de los centros de integración de las conductas fetales. La frecuencia cardíaca fetal tiene un retraso en la disminución de la línea basal y un retraso en el desarrollo de la reactividad. Al detectarse la hipoxemia, se muestra un declive en la actividad fetal global que precede a la perdida de variables biofísicas individuales y a menudo acompañadas por una disminución gradual del volumen de líquido amniótico. Al incrementarse la hipoxemia, los movimientos respiratorios fetales cesan. Los movimientos corporales gruesos y el tono disminuyen para perderse cuando se desarrolla la acidosis. La evaluación secuencial de los parámetros Doppler y del perfil biofísico ha establecido que la deterioración del Doppler precede a las altera-ciones en el perfil biofísico en la mayoría de los fetos con RCIU. Cuando se comparan las relaciones de las diferentes pruebas de vigilancia fetal con el estado ácido-base fetal, los parámetros del perfil muestran una relación más estrecha con el pH, mientras que los del Doppler tienen una variación más amplia.

Diagnóstico de restricción de crecimiento intrauterino

Se requiere la evaluación completa de la historia clínica materna, fetal, las características placentarias y de líquido amniótico para integrar el diagnóstico y manejo de esta con-


dición en forma adecuada. La correcta identificación de los fetos que realmente están en riesgo de un resultado perinatal adverso requiere de la exclusión de los pequeños para la edad gestacional que son normales, y de aquéllos en quienes el RCIU es el resultado de una condición subyacente no susceptible de intervención. Entre estos últimos están las aneuploidías (especialmente trisomía 13,18 y 21), displasias esqueléticas, síndromes génicos e infecciones virales, que deben estar siem-pre en la mente del médico como los principales diagnósticos diferenciales. El ultrasonido es la principal herramienta diag-nóstica ya que permite la evaluación detallada de la anatomía fetal, crecimiento fetal, líquido amniótico y la apariencia placentaria. El mejor método diagnóstico disponible para la correcta identificación del feto pequeño en riesgo de un resul-tado perinatal adverso debido a insuficiencia placentaria es la evaluación de la biometría fetal más el Doppler. La evaluación de la cantidad de líquido amniótico debe realizarse al momento en que se efectúa la revisión anatómica detallada del feto. La cantidad de líquido amniótico en el tercer trimestre está prin-cipalmente determinada por la producción fetal de orina. Tanto la disfunción placentaria como la hipoxemia fetal pueden ser causa de oliguria fetal y consecuentemente de anhidramnios. La evaluación del volumen de líquido amniótico por cualquier método (cuatro cuadrantes, Phelan o profundidad del bolsillo máximo) especialmente si se realiza de manera seriada, consti-tuye una importante herramienta diagnóstica y pronóstica. En presencia de un feto con crecimiento por debajo del esperado, la presencia de un volumen incrementado de líquido nos orienta hacia aneuploidía o bien infección fetal, mientras que el líquido disminuido es compatible con insuficiencia placentaria.

La estadificación del embarazo es primordial para el diag-nóstico del RCIU. La fecha de última menstruación se tomará como confiable cuando la variabilidad del ultrasonido se en-cuentre dentro de los límites predictivos de error de 7 días en el primer trimestre, 14 en el segundo y 21 en el tercero. Una vez que se establece la edad gestacional en una primera eva-luación, esta no deberá cambiarse debido a que esto causaría


una menor detección de casos. La evaluación del crecimiento, el líquido y las características placentarias tendrán como punto de partida esta primera evaluación del crecimiento fetal.

La medición de la circunferencia abdominal tiene la mayor sensibilidad y valor predictivo negativo para la detección de RCIU. Una circunferencia abdominal (CA) por debajo de la percentila 2.5 es consistente con el diagnóstico de RCIU. La evaluación del peso fetal estimado para la edad gestacional por debajo de la percentila 10 tiene una menor sensibilidad que la CA (85% vs 98%) pero una valor predictivo positivo mayor (51% vs 36%).

El siguiente paso consiste en la evaluación diagnóstica es la evaluación de la función vascular fetoplacentaria. Los ensayos clínicos y los metaanálisis confirman que el uso del Doppler de la arteria umbilical es sospecha de RCIU resulta en una reducción significativa en la mortalidad perinatal y en la intervención iatrogénica debido a que la documentación de la insuficiencia vascular placentaria identifica efectivamente a los fetos constitucionalmente pequeños de aquéllos que re-quieren vigilancia y posiblemente intervención.

La evaluación del estado de la vasculatura fetoplacentaria de una forma más completa si se examinan las arterias ute-rinas y cerebral media (Fig. 9.1) además de las umbilicales. Dentro del análisis cualitativo tenemos la búsqueda del notch en la arteria uterina (Fig. 9.2) y en la arteria umbilical el flujo al final de la diástole presente, ausente o reverso. (Fig. 9.3) También se incluye el análisis de la onda de velocidad de flujo a través de los índices no dependientes del ángulo. De éstos el índice de pulsatilidad de una medición con menor error en la medición, límites de referencia más estrechos y la posibilidad de tener un resultado numérico aún y que la velocidad al final de la diástole este ausente. En fetos que desarrollan RCIU secundaria a insuficiencia placentaria antes de la semana 34 la evaluación de la onda de velocidad de flujo de la arteria umbilical frecuentemente será anormal. Cuando se presenta después de esta edad gestacional la onda de velocidad de flujo en esta arteria puede ser normal. 18,20,22


Figura 9.1. Arteria Cerebral media. Figura 9.2. Arteria uterina en embarazo de 26 semanas, con notch presente.

Figura 9.5. Arteria umbilical con flujo reverso al final de la diástole.

Figura 9.3. Arteria umbilical con flujo diastólico presente.

Figura 9.4. Arteria umbilical con diástole ausente.


Cambios hemodinamicos adaptativos

Tanto el flujo diastólico ausente como reverso al final de la diástole (FDAR) son una manifestación de un marcado incre-mento en la resistencia vascular periférica, con una alta inci-dencia de presentación en fetos de madres con preeclampsia y RCIU. Esta situación se acompaña de complejos reajustes cardiovasculares fetales.

Flujo sanguíneo intracardíaco

A través del embrazo normal el volumen-latido fetal bi-ven-tricular incrementa cerca de 10 veces. El gasto cardíaco fetal combinado a término es de 450 mL/kg/min. En el embarazo normal el ventrículo derecho fetal expulsa consistentemente un volumen-latido 28% mayor que el izquierdo. El volumen a través de la válvula tricúspide es mayor que el de la mitral, consistente con la dominancia del corazón derecho. En presen-cia de flujo diastólico ausente, el gasto cardiaco bi-ventricular disminuye. La poscarga incrementada en presencia del flujo diastólico ausente en la arteria umbilical puede resultar en cam-bios en la hemodinamia del corazón, especialmente del lado derecho y en la válvula tricúspide. El volumen de las válvulas tricúspide y pulmonar esta incrementado en relación a valores normales. La velocidad máxima, el diámetro y el volumen del flujo a través de la tricúspide son mayores en comparación con los de la mitral. La diferencia en el volumen de flujo entre el corazón derecho y el izquierdo es mayor en fetos con flujo diastólico ausente en comparación con los fetos normales. Sin embargo no hubo cambios en el volumen del corazón iz-quierdo de fetos con flujo diastólico ausente en comparación con los normales. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que el volumen de flujo incrementa a través del lado derecho del corazón y del ducto dilatado en presencia de la constricción vascular de la pulmonar para suplementar al cerebro.


Flujo sanguíneo intracerebral

Un sistema autorregulador funciona en el cerebro fetal para reajustar el volumen sanguíneo como un efecto compensador ante la resistencia vascular incrementado con el objetivo de proteger el flujo sanguíneo hacia el cerebro. Los cambios hemodinámicos intracardiacos pueden ser secundarios a es-tas alteraciones. Al incrementar la resistencia se produce un flujo retrógrado en la arteria umbilical, el flujo en la aorta descendente se vuelve retrógrado también. Durante la hipoxia la reducción del índice de pulsatilidad en la arteria carótida interna fetal en presencia de una resistencia incrementada en la aorta descendente y en la arteria umbilical es sugestivo de una reducción compensadora de la resistencia en el cerebro fetal. En fetos asfixiados, el Doppler de la arteria cerebral anterior predice un resultado perinatal adverso con una precisión del 86%. Los fetos con RCIU disminuyen su resistencia vascular a nivel cerebral en respuesta a una resistencia incrementada en la arteria umbilical, aorta descendente y arteria renal. También se ha reportado que en fetos con hipoxia manifestada por ausencia de flujo diastólico en al arteria umbilical, la impedancia del flujo sanguíneo en las arterias carótida común y en la cerebral media esta disminuido mientras que la impedancia en las ar-terias aorta y renal se encuentra incrementada. Es importante identificar correctamente la arteria cerebral media al momento de realizar la evaluación. Normalmente la resistencia del flujo sanguíneo es significativamente menor en la arteria cerebral media en comparación con otros vasos intracraneales. El índice S/D en arteria cerebral media muestra una disminución pro-gresiva y significativa a partir de las 25 semanas de gestación y hasta el término, con una disminución mucho mayor entre las 33 y 38 semanas del embarazo.

En presencia de flujo diastólico ausente o reverso el cora-zón debe expulsar la mayoría de su sangre a través del ducto arterioso dentro de la aorta descendente con una resistencia incrementada. La resistencia en la aorta descendente es la suma de las resistencias en diferentes distritos vasculares incluyendo


riñón, órganos esplácnicos, extremidades y placenta.20

Otro de los resultados principales de la redistribución de flujos es el efecto restrictivo sobre el flujo renal, lo cual nos llevará a la disminución de la orina fetal que es el principal contribuyente del volumen de líquido amniótico, por lo que tendremos diferentes niveles de disminución de líquido con la consecuente probabilidad de accidentes de cordón por la disminución del espacio físico del ambiente materno.

Correlacion de el flujo diastolico ausente o reverso y los resultados perinatales

Como ya se ha mencionado, las características de la circulación fetal de tener alto flujo y baja resistencia son el resultado de la ramificación y de la dilatación sinusoidal de los capilares de las vellosidades terminales, los cuales se desarrollan durante el segundo trimestre y al principio del tercero. El fallo en el desarrollo de estos capilares es un factor importante para la restricción severa del crecimiento en fetos pretérmino.

El proceso oclusivo que involucra la congestión de los capi-lares por eritrocitos con forma anormal dentro de los capilares de las vellosidades terminales con alteración en su desarrollo resulta en ondas de velocidad de flujo con alta impedancia dentro de las arterias umbilicales.

El consenso actual nos indica que el flujo diastólico ausente o reverso al final de la diástole identifica a un grupo de fetos pequeños para la edad gestacional que están en un alto riesgo absoluto o relativo de muerte perinatal debida a hipoxia fetal crónica. En un gran estudio multicéntrico de 459 embarazos de alto riesgo, la mortalidad perineal para fetos con flujo diastóli-co ausente fue de 41% y con flujo diastólico reverso del 75%. El OR para mortalidad perinatal de embarazos complicados con flujo diastólico ausente al final de la diástole, comparado con controles con velocidad de flujo diastólico presente al final de la diástole fue de 4.0 y para flujo diastólico reverso de 10.6 aún después de ajustar por edad gestacional.. Otros estudios han reportado mortalidad perinatal entre 9% y 89%


para flujo diastólico ausente y entre 33% y 75% para reverso. Varios grupos han confirmado el hallazgo de que las anorma-lidades del Doppler de la arteria umbilical están asociadas en forma significativa e independientemente con la mortalidad perinatal después de tomar en cuenta el peso al nacer y la edad gestacional. 14

La incidencia de síndrome de dificultad respiratoria en fe-tos con flujo diastólico al final de la diástole ausente (38%) o reverso (59%) es mayor que en los controles (12%) con flujo diastólico presente. El OR para el síndrome de dificultad res-piratoria se multiplica por un factor de 1.6 para cada semana antes del término. Sin embargo, después de corregir por edad gestacional, el flujo diastólico ausente o reverso no incremento significativamente es riesgo de dificultad respiratoria. Se ha postulado que el estrés intrauterino incrementa los corticos-teroides fetales y las hormonas tiroideas y que esto puede incrementar la madurez pulmonar.

Es de esperarse un incremento en la enterocolitis necroti-zante en fetos con flujo diastólico ausente o reverso al final de la diástole. La redistribución del gasto cardíaco fetal que es necesario para mantener un adecuado suministro de oxígeno y nutrientes al corazón, cerebro y suprarrenales disminuye el flujo hacia órganos menos vitales como los riñones, esqueleto e intestinos. Se ha reportado un incremento significativo de en el riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante en fetos morfológicamente normales con alteraciones como flujo dias-tólico ausente o reverso comparados con controles (53% vs 6%). Así como también en la frecuencia de presentación de hemorragias cerebrales, flujo diastólico ausente (21%), reverso (43%) en comparación con 5% en los controles. En el análisis de los resultados perinatales de 73 mujeres con preeclampsia y onda de velocidad de flujo anormal en la arteria umbilical como única variable predoctora, la incidencia de hemorragia intraventricular neonatal tuvo un OR de 10.3

Algunos grupos han reportado que fetos con flujo diastóli-co ausente tienen una mayor incidencia de daño neurológico, tal como porencefalia, ventriculomegalia, parálisis cerebral,


epilepsia y paresias a los 6 meses, 18 meses y 2 años de edad. Algunos más han mostrado dificultades para el aprendizaje en la edad escolar, sugieriendo que el flujo diastólico ausente o reverso al final de la diástole representa la descompensación de los mecanismos que son efectivos para mantener al cerebro protegido del daño permanente.21,23,24

Repercusión a largo plazo

Programación fetal

Hallazgos recientes han sugerido que los fetos humanos que son agredidos in útero por una serie de factores adversos, tienen que adaptarse a la restricción tanto de oxígeno como de nutrientes para lograr sobrevivir, sin embargo para lograr esto, tendrán que cambiar permanentemente su metabolismo y fisiología. Estos cambios en su programación pueden ser el origen de ciertas enfermedades crónicas en la vida posterior, principalmente en la edad adulta, incluyendo enfermedad co-ronaria, alteraciones relacionadas con infarto como diabetes mellitus e hipertensión arterial sistémica.

En estudios experimentales en ratas, en quienes se dismi-nuyó la perfusión uterina, se obtuvieron crías con bajo peso al nacimiento; a las cuatro semanas de edad la tensión arterial era de 113 ± 3 vs. 98 ± 2 mm Hg en los afectados en comparación con los controles y el peso corporal continuaba siendo menor 66 ± 2 y de 81 ± 3 g. A las ocho semanas los machos tenían tensión arterial de 133 ± 3 vs. 121 ± 6 los de bajo peso com-parados con los controles, y en las hembras con bajo peso137 ± 4 vs. 112 ± 6mmHg en los controles. Concluyendo que la disminución en la perfusión predispone al bajo peso al nacer y al desarrollo de hipertensión arterial sistémica.25

Hace cerca de 20 años Barker puso a consideración la hi-pótesis de que enfermedades como la coronaria se programan a partir de eventos de desnutrición in útero. El feto debe echar mano de recursos adaptativos en períodos críticos del desarro-llo. Estos períodos críticos pueden coincidir con las etapas de


división celular rápida, como sabemos uno de los mecanismos de adaptación fetal al aporte insuficiente de nutrientes es dis-minuir la tasa de división celular especialmente en los períodos de división celular rápida. El mecanismo de enlentecimiento de la división celular puede estar dado por el estado nutri-cional fetal comprometido o bien por las alteraciones en las concentraciones de factores de crecimiento u hormonas. Aún los periodos breves de subnutrición pueden afectar permanen-temente el número de células en órganos particulares. Esta es una de las consecuencias de la reprogramación, sin embargo también pueden ocurrir cambios en la distribución de tipos celulares, en la retroalimentación hormonal, en la actividad metabólica y en la estructura de los órganos.

Si bien es sabido que el cuerpo humano puede reprogra-marse por estados de nutrición inadecuada, lo novedoso es la hipótesis de existe una memoria corporal para la subnutrición y como puede esto manifestarse en forma patológica con el paso de los años.

En la restricción del crecimiento intrauterino se produce una disminución de las células Beta pancreáticas y con esto la capacidad para producir insulina, lo cual puede llevar al indi-viduo a desarrollar resistencia a la insulina y en algunos casos diabetes mellitas. En cuanto a la hipertensión arterial sistémica, se ha mencionado que tal vez sea debida a la permanencia de los cambios de la estructura vascular como sería la perdida de la elasticidad de las paredes de los vasos.26,27

Al nacer, la ganancia de peso consiste en el crecimiento de células ya existentes más que en la producción de nuevas. Los recién nacidos con bajo peso al nacer y con circunferencia abdominal disminuida tienden a ganar peso lentamente. Se ha encontrado que hombres que continúan pequeños al año de edad, tienen una probabilidad tres veces mayor de morir de enfermedad coronaria que los que tuvieron peso mayor al nacimiento y una ganancia posterior adecuada.

En un estudio al Sur de la India se reporta que la prevalencia de enfermedad coronaria en mujeres de 45 años y mayores va del 15% en aquéllas que pesaron al nacer 3.2 kg y más a 40%


en las que pesaron 2.5 kg o menos. Estudios realizados en UK, Europa y Suecia han reportado que el peso al nacer menor de 5.5 libras (2.5 kg) tiene un RR de 6.6 (1.5-28) para diabetes mellitas o intolerancia a la glucosa.

La baja ganancia de peso se relaciona además con aumento del tamaño del ventrículo izquierdo, esto debido a la redistri-bución del flujo sanguíneo dentro del útero a favor del Orebro que aumenta el flujo ventricular izquierdo y la resistencia periférica, lo cual conduce a hipertrofia muscular.

Aún existen muchas situaciones por dilucidar en este senti-do, puesto que de acuerdo a lo planteado por los detractores de estas hipótesis, existen desde el punto de vista epidemiológico muchas variables confusoras que pueden estar influyendo en el resultado, y que tal vez no sea la reprogramación fetal lo que de origen al problema, sino más bien el hecho de que el medio ambiente y el nivel socioeconómico y cultural que prevalecen durante el embarazo, son los que acompañaran al individuo toda su vida; y que fuera del laboratorio es difícil establecer causalidad para todos los eventos resultantes mencionados.28

Sin embargo cabe considerar que tal vez los periodos de la vida y su predisposición a enfermedades deberán de ser modificados y antes del periodo de recién nacido incluir el periodo fetal como la parte de la existencia en la cual se procura no solo el nacimiento de un recién nacido “sano”, sino su calidad de vida los siguientes 70 u 80 años.

Referencias

1. Charnock-Jones DS, Kaufmann P, Mayhew TM. Aspects of human feto-placental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular Regulation. Placenta 2004; 25: 103-13.

2. James JL, Stone PR, Chamley LW. The regulation of trophoblast diffe-rentiation by oxygen in the first trimester of pregnancy. Human Reprod Update. 2006; 12(2): 137-44.


3. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671-4. 4. Breier G. Angiogenesis in embryonic development-a review. Placenta

2000; 21(Suppl A, Troph Res 14): SI1-5. 5. Regnault TRH, Galan HL, Parker TA, Anthony RV. Placental develop-

ment in normal and compromised pregnancies-a review. Placenta 2002; 23(Suppl A, Trophoblast Res, 16): SI19-29.

6. Soothill PW, Nicolaides KH, Rodeck CH, Campbell S. Effects of ges-tational age on fetal and intervillous blood gas and acid-base values in human pregnancy. Fetal Therapy 1986; 1: 168-75.

7. Rodesch F, Simon P, Donner C, Jauniaux E. Oxigen measurements in endometrial and trophoblastic tissues during early pregnancy. Obstet Gynecol 1992; 80: 283-5.

8. Jauniaux E, Watson A, Burton G. Evaluation of respiratory gases and acid-base gradients in human fetal fluids and uteroplacental tissue between 7 and 16 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol 2001; 184: 998-1003.

9. Kaufmann P, Mayhew TM, Charnock-Jones S. Aspects of Human Feto-placental Vasculogenesis and Angiogenesis. II. Changes During Normal Pregnancy. Placenta 2004;25:114-26

10. Mayhew T.M., Charnock-Jones D.S., Kaufmann P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. III. Changes in Com-plicated Pregnancies. Placenta 2004; 25: 127-39.

11. James JL, Stone PR, Chamley LW. The regulation of trophoblast diffe-rentiation by oxygen in the first trimester of pregnancy. Human Reprod Update. 2006; 12(2): 137-44.

12. Huppertz B, Kaufmann P, Kingdom J. Trophoblast turnover in health and disease. Fetal and Maternal Med Rev 2002; 13(2): 103-18.

13. Burton GJ, Hung T. Hypoxia-Reoxygenation: A potential source of placental oxidative stress in normal pregnancy and preeclampsia. Fet mat med review 2003; 14(2): 97-118.

14. Bishry GE, Stugiss SN. Absent-end-diastolic flow velocity in the umbi-lical artery. Fetal and Mat Med Rev 2003; 14(3): 251-71.

15. Kingdom JCP, Kaufmann P. Oxygen and Placental Villous Development: Origins of Fetal Hypoxia. Placenta 1997; 18: 613-21.

16. Chaddha V, Whittle WM, Kingdom JCP. Improving the diagnosis and management of fetal growth restriction: The rationale for a placenta clinic.

17. Sebire NJ, Talbert DG. The dynamic placenta: a closer look at the pathophysiology of placental hemodynamics in uteroplacental com-promise.

18. Colin P, et al. Placental phenotypes of intrauterine growth. Pediatric Res 2005; 58(5): 827-32.

19. Todros T, Sciarrone A, Piccoli E, Guiot C, Kaufmann P, Kingdom J. Umbilical Doppler waveforms and placental villous angiogenesis in


pregnancies complicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol 1999; 93: 499-503.

20. Baschat AA. Pathophysiology of fetal growth restriction: implications for diagnosis and survellance. Obstet Gynecol Surv 2004; 59(8): 617-27.

21. Bower S, Kingdom J, Campbell S. Objetive and subjective assessment of abnormal uterine artery Doppler flow velocity waveforms. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: 260-64.

22. Baschat AA, Grembruch U, Harman CR. The sequence of changes in Doppler and biophysical parameters as severe fetal growth restriction worsens. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 571-77.

23. Forowzan I. Absence of End-Diastolic Flow Velocity in the Umbilical Artery: A Review. Obstet and Gynecol Surv 1995; 50(3): 219-27.

24. Bishry G, Sturgiss S. Absent-End-Diastolic flor velocity in the umbilical artery. Fetal and Mat Med Rev 2003; 14(3): 251-71.

25. Alexander BT. Placental insufficiency leads to development of hyper-tension in growth restricted offspring. Hypertension 2003; 41: 457-62.

26. Barker D JP. The long-term outcome of retarded fetal growth. Clin Obstet Gynecol 1997; 40(4): 853-63.

27. Van Assche FA, Holemans K, Aerts L. Long term implications of an abnormal intrauterine environment. Curr Opin Endocrinol Diab 2005; 12(2): 171-73.

28. Kimm SYS. Fetal origins of adult disease: The barker hypothesis revi-sited. Curr Opin Endocrinol Diab 2004; 11(4): 192-96.

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Capítulo Repercusión Fetal de la Hipertensión Arterial ... · propuesto que el proceso fisiológico de hipoxia-reoxigenación secundario a la perfusión intermitente del espacio