Il sottoscritto Luciano Strizzolo

DICHIARA

che negli ultimi 2 anni non ha avuto finanziamenti da soggetti

portatori di interessi commerciali in campo sanitario

II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa FriulanaANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA): Stato dell’arte e applicazioni pratiche…Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità

10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS)

LUCIANO STRIZZOLO

PRONTO SOCCORSO MEDICINA D’URGENZA PALMANOVA

GRUPPO DI LAVORO INTERSOCIETARIO REGIONALE

SUL TEMA DELLE “EMERGENZE EMORRAGICHE NEI PAZIENTI IN TAO»

II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa FriulanaANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA): Stato dell’arte e applicazioni pratiche…Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità

10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS)

QUANDO L’URGENZA PUO’ FARE PAURA:ALGORITMI TERAPEUTICI, TEST DI

LABORATORIO, MONITORAGGIO E ANTIDOTI

CASO CLINICO 1

• B.F.Uomo di 83 anni

• Iperteso in trattamento;

• TIA DIC 2014 con riscontro di FA

• Il paziente rifiuta TAO per 3 mesi (HAS-BLED: 2 ;CHA2DS2-VASC: 5)

• Un mese prima dell’ accesso in PS avviava RIVAROXABAN 20mg/die

(cl creatinina 60ml/min)

Somministrati all’ accoglimento CCP a 4 FATTORI (Confidex® 50 units/Kg/ev).

Il paziente mantiene GCS 3 e decede in terza giornata

• Maggio 2015: accolto in ADE con ICTUS emorragico (emisindrome dx con

afasia, evoluta rapidamente in stato di coma).

• Ultima dose assunta: 14 ore prima.

• PT ratio: 1,88

CASO CLINICO 2

• S.D. 73 anni maschio

• FA cronica, iperteso, DM2 (funzionalità renale normale).

• Instabile controllo di INR in TAO; da 2 mesi ha iniziato DABIGATRAN 150mg

x2/die.

• Programmata prostatectomia: prevista sospensione di Dabigatran e avvio profilassi

con enoxaparina 6000 UIx2/die nei 5 giorni precedenti l’ intervento.

• Accolto in PS in terza giornata per melena; Hb 6,8 g/dl; non compromissione dei

parametri vitali.

• Gastroscopia d’ urgenza: gastrite erosiva con recenti segni di sanguinamento.

Il paziente viene trattato con trasfusione di 3 Unità di Emazie Concentrate, con

stabilizzazione clinica.

All’ approfondimento dell’ anamnesi, era emerso che il paziente aveva continuato l’

assunzione di Dabigatran anche dopo l’ avvio di enoxaparina.

due criteri di inquadramento:

• Entità della perdita ematica

• Sensibilità della sede di sanguinamento, ossia emorragia in organo

critico: intracraniche, endoculari, endorachidee.

EMORRAGIE MAGGIORI

EMORRAGIE MINORI

Classificazione delle emorragie

EMORRAGIE MAGGIORI

EMORRAGIE INTRACRANICHE SPONTANEE POST TRAUMATICHE

stroke emorragico, ESA, ematomi sotto o extradurali

ADDOMINALI E TORACICHE ematemesi, melena, enterorragia, rettorragia, emottisi, emorragie intraparenchimali, intrasierose

RETROPERITONEALI Intramuscolari (psoas), diffuse nello spazio connettivale

EMATOMI SPINALI

ENDO-OCULARI Endovitreali, retiniche

INTRA-ARTICOLARI

Tutte le emorragie con perdita di almeno 2 g/dL di HbSHOCK EMORRAGICO DA QUALUNQUE CAUSA

EMORRAGIE MINORI :

• tutte le emorragie che richiedono solo un monitoraggio clinico ed un trattamento non immediatamente invasivo

es. meno/metrorragia, epistassi, ecchimosi..

…valutazione dinamica, basata su giudizio e monitoraggio clinico nel tempo

ESC EUROPACE (2013) 15, 625–651DOI:10.1093/EUROPACE/EUT083

• Apixaban metabolism Drug Metab Dispos 2009; 37:74-81. Rivaroxaban pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2008; 47:203-

216. J Thromb Haemost 2008; 6:820-829

La completa cessazione dell’ attività aticoagulante di ciascun DOA avviene

dopo 5 emivite (a funzionalità epatica e renale normale)

• Scaglione F. New oral anticoagulants: comparative pharmacology with vitamin K antagonists. Clin Pharmacokinet 2013; 52:69.

• Quanto severo è il sanguinamento e dove è localizzato?

• Il P. sta sanguinando ancora?

• Qual è il farmaco assunto dal paziente?

• Quando è stata l’ ultima dose di anticoagulante?

• Il paziente puo’ aver assunto intenzionalmente o non una overdose di anticoagulante?

• Il P. ha forse una storia di malattia renale o epatica che possa causare un effetto

eccessivo dell’ anticoagulante?

• Il P. sta assumendo altri farmaci che alterano l’ emostasi (ASA, clopidogrel)?

• Il P. ha comorbidità che possono aumentare il rischio emorragico (epatopatia,

uremia)?

Valutazione iniziale del paziente

• VALUTAZIONE CLINICA E TRATTAMENTO sec mod. CAB

• VALUTAZIONE E MONITORAGGIO ECOGRAFICO

• ULTERIORI TECNICHE D’ IMMAGINE – ENDOSCOPICHE

• PROCEDURE INTERVENTISTICHE

Valutazione e stabilizzazione emodinamica

Individuazione della sede del sanguinamento

Valutazione dell’ attività anticoagulante residua

DICUMAROLICI: Il test di riferimento è l’INR

DOA:Il dosaggio diretto della concentrazione plasmatica dei

farmaci mediante CROMATOGRAFIA LIQUIDA

associata a SPETTROMETRIA DI MASSA è utilizzabile

soltanto in laboratori di ricerca, non applicabile quale

metodo di monitoraggio della terapia nella pratica clinica

• Gous T. Measurement of the direct oral anticoagulants apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban in human plasma using

turbulent flow liquid chromatography with high-resolution mass spectrometry. Ther Drug Monit 2014.

Tempo di Trombina diluito : test QUANTITATIVO

DABIGATRAN

aPTT e Tempo di Trombina (TT): test QUALITATIVI

esprimono esposizione a farmaco

Correla con la concentrazione di

farmaco

• Cuker A. et al. Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the target-specific Oral Anticoagulant Agents: A

Systematic Review J Am Coll Cardiol. 2014 September 16; 64(11): 1128–1139.

• Lippi G, Favaloro. Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs):

is there consensus? Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):185-97

• Avecilla ST. Plasma-diluted thrombin time to measure dabigatran concentrations during dabigatran etexilate therapy. Am J Clin

Pathol 2012;137:572–4

RIVAROXABAN

PT : test QUALITATIVO

esprime esposizione a farmaco

APIXABAN

PT : manca di sensibilità nell’individuazione del

farmaco

Attività anti-Xa : test QUANTITATIVO

esprime la concentrazione di farmaco

Attività anti-Xa : test QUANTITATIVO

esprime la concentrazione di farmaco

WARFARIN DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

INR Test di scelta NON USARE NON USARE NON USARE

aPTTNON USARE

Se normale, esclude

concentrazioni

significative del farmaco

NON USARE NON USARE

PTutilizzabile NON USARE

Se normale, esclude

concentrazioni

significative del farmaco

NON USARE

Tempo diTrombina (TT)

diluito

NON USARE

Se normale, esclude

concentrazioni

significative del farmaco

NON USARE NON USARE

Attività anti-Xacalibrata per

specifico DOANON USARE NON USARE

Se normale, esclude

concentrazioni

significative del farmaco

Se normale, esclude

concentrazioni

significative del farmaco

• Cuker Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the target-specific Oral Anticoagulant Agents: A Systematic Review J

Am Coll Cardiol. 2014 September 16; 64(11): 1128–1139.

• Lippi G, Favaloro, Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs): is

there consensus? Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):185-97

I DOA in diversi studi hanno mostrato di interferire con i

risultati al TEG. Tuttavia allo stato attuale mancano

ancora dati in grado di correlare con la concentrazione

del farmaco e con il rischio emorragico.

• Eller T et al. Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, argatroban and fondaparinux and their effects on coagulation POC and platelet

function tests. Clin Chem Lab Med 2014; 52:835

• Adelmann D et al. Measuring the activity of apixaban and rivaroxaban with rotational thrombelastometry. Thromb Res. 2014

Oct;134(4):918-23.

TROMBOELASTOGRAMMA e POC?

- Numerose variabili possono inficiare i dati dei test di laboratorio

(variabili relative al paziente, variabili relativi alla metodica utilizzata)

- Tempi di coagulazione prolungati (TT, aPTT, attività anti Xa..) possono

correlare con la persistente esposizione al farmaco.

- Nel caso di riscontro di valori normali ai test di coagulazione e segni di

persistente sanguinamento, il paziente va trattato come attualmente

scoagulato.

• Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.

TEST DI LABORATORIO E SANGUINAMENTI:

STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE

• EMORRAGIE MAGGIORI : è considerato generalmente

auspicabile il ripristino della coagulazione (reversal therapy) ma

mancano evidenze di supporto da trial clinici randomizzati.

• EMORRAGIE MINORI: trattamento conservativo (monitoraggio)

• La nostra pratica clinica è basata sul consenso di esperti e su

piccoli studi di modelli animali e di volontari sani.

• Marlu R et al. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised

crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012; 108:217.

• Pragst I et al. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J

Thromb Haemost 2012; 10:1841.

STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE

- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO

GASTROENTERICO

- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI

- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO

- ANTIDOTI

STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE

- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO

GASTROENTERICO

- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI

- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO

- ANTIDOTI

Emodialisi:

• Possibile solo per DABIGATRAN

• Efficace sia la dialisi intermittente che la CVVH

Carbone attivo:

Farmaco trattamento

DABIGATRAN Efficace entro le 2 ore da ultima dose

RIVAROXABAN efficace entro le 8 ore da ultima dose

APIXABAN Efficace entro le 6 ore da ultima dose

• Getta B. et al. Intermittent haemodialysis and continuous veno-venous dialysis are effective in mitigating major bleeding due to

dabigatran. Br J Haematol 2015; 169:603

• Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.

STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE

- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO

GASTROENTERICO

- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI

- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO

- ANTIDOTI

Acido Tranexamico

Acido Aminocaproico

Desmopressina (se pz antiaggregato)

Modalità di somministrazione Dosaggio

Orale 1 - 1,5 gr ogni 8 - 12 ore, per la durata del sanguinamento

EV 10-20 mg/Kg in bolo. Poi 10mg/Kg ogni 6- 8 ore

Modalità di somministrazione Dosaggio

Orale 2gr ogni 6 ore

EV 3gr ogni 8 ore

Modalità di somministrazione Dosaggio

SC o EV 0,3mcg/Kg, 1 o 2 dosi (tachifilassi)

• Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.

STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE

- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO

GASTROENTERICO

- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI

- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO

- ANTIDOTI

Concentrati di complesso protrombinico

NB: SOLO PER EMORRAGIE CON IMMINENTE RISCHIO PER LA VITA!

Preparati (Fattori) Dosaggio (EV)

3 FATTORI : Fattore II-IX-X (Uman Complex®, ProtromplexTIM3®)

50 units/Kg

4 FATTORI non attivati: Fattore II-VII-IX-X (Confidex®, Pronativ®)

50- 80 units/Kg

4 FATTORI attivato: Fattore II-VIIa-IX-X (FEIBA®)

50-100 units/Kg

• Dickneite G, Hoffman M. Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrates (PCCs): what is the evidence?

Thromb Haemost 2014; 111:189.

UTILE LA LORO PRESENZA NEI DEA

Altre soluzioni?

• PLASMA FRESCO CONGELATO: - Non indicazioni di utilizzo come reversal therapy nei DOA.

- Appropriato l’ utilizzo per la COAGULOPATIA DILUIZIONALE del paziente

politrasfuso.

• rFVIIa- Non indicazioni di utilizzo come reversal therapy nei DOA.

• Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.

STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE

- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO

GASTROENTERICO

- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI

- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO

- ANTIDOTI

Antidoti specifici…in fase di sviluppo

ANTIDOTI per tutti i DOA PER977; Perosphere

ANTIDOTI per il DABIGATRAN aDabi-Fab; Idarucizumab

ANTIDOTI per INIBITORI DEL Xa PRT064445; andexanet alfa

• Ansell JE et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014; 371:2141.

• Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373:511.• Lu G, DeGuzman FR et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa.

Nat Med 2013; 19:446.

Idarucizumab

STUDI PRELIMINARI SU VOLONTARI SANI:

• Anticorpo monoclonale legante il Dabigatran con affinità 350 volte maggiore

rispetto al legame con la trombina

• In studi condotti su giovani volontari sani (18-45 anni) a normale funzione renale

che assumevano dabigatran 220mg/die, la somministrazione di Idarucizumab ha

prodotto una rapida cessazione dell’ effetto anticoagulante, risultato dose

dipendente (5gr di Idarucizumab 99% riduzione dabigatran)

June 2015; 386:

680–90

RE- VERSE AD study

N Engl J Med. June 2015;373:511-20.

90 pazienti in DabigatranE

GRUPPO A =51Sanguinamenti incontrollabili a

rischio per la vita

GRUPPO B =39Interventi/proce

dure urgenti non differibili

(entro le 8 ore)

Trattati con 2 boli ravvicinati di idarucizumab 2,5g (dose totale= 5g)

RE- VERSE AD study

• Valutazione della regressione dell’ effetto anticoagulante di dabigatran misurando

il TEMPO DI TROMBINA DILUITO ed il TEMPO DI ECARINA basale, tra la prima

e seconda dose di idarucizumab e dopo 10-30min, 1-2-4-12 e 24 ore dalla

seconda dose.

• Sono stati misurati inoltre, sempre con le medesime tempistiche, le concentrazioni

di dabigatran e idarucizumab; NB: UNICO LABORATORIO CENTRALE

• Idarucizumab normalizza completamente i tempi di coagulazione (TT diluito,

ECARIN clotting time) già dopo pochi minuti dal primo bolo, nell’ 88-98% dei

pazienti

• La concentrazione di dabigatran circolante è abbattuta a valori inferiori alla soglia

terapeutica dopo pochi minuti (< 20ng/ml) e rimane tale per 24h nell’ 80% dei pz.

• La concentrazione di idarucizumab si riduce dopo 4 ore dell’ 80% rispetto al

valore di picco.

REVERSAL OF ANTICOAGULATION

RE- VERSE AD study

CLINICAL OUTCOMES

• GRUPPO A: I Clinici hanno documentato un arresto del sanguinamento in 35

su 51 pz entro 11,4 ore (mediana).

• GRUPPO B: I Clinici hanno valutato una normale emostasi

intraoperatoria/procedurale in 33 su 39 pazienti (92%).

• E’ stato descritto 1 evento trombotico precoce (< 72h)

LIMITS

• Mancanza di un gruppo di controllo (motivi etici: non accettabile placebo o

rinuncia di trattamento)

• Difficoltà nel pesare gli eventi avversi e la mortalita a breve e lungo termine

(report preliminare)

INTERVENTI CHIRURGICI…allo stato attuale

Farmaco SOSPENSIONE BRIDGING RESTARTING

Alto rischio sanguinamento

Basso rischio sanguinamento

DABIGATRAN- CrCl>50ml/min

- 30< CrCl<50 ml/min

• Ultima dose: 3giorni prima

• Ultima dose: 5giorni prima

• Ultima dose: 2 giorni prima

• Ultima dose: 3giorni prima

Di base non necessaria. Solo se elevato rischio tromboembolico e con sospensione prolungata del farmaco.

• Alto rischio di sanguinamento:

dopo 48-72 ore

• Basso rischio di sanguinamento:

dopo 24 ore

RIVAROXABAN Ultima dose: 3giorni prima

Ultima dose: 2giorni prima

APIXABAN Ultima dose: 3 giorni prima

Ultima dose: 2giorni prima

• PER INTERVENTI PROGRAMMATI/ DIFFERIBILI:

• Lip GY, Douketis JD. Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate, sept 2015.

INTERVENTI CHIRURGICI…allo stato attuale

• PER INTERVENTI URGENTI/ NON DIFFERIBILI (entro le 8 ore):

Non si conosce un livello soglia di farmaco residuo che permetta di operare in

sicurezza

Considerando la rapida emivita, se possibile, cercare di ritardare l’ intervento/

procedura il piu’ possibile.

Non vi sono evidenze a supporto di un uso profilattico dei fattori pro coagulanti

La decisione di iniziare una reversal therapy deve essere individualizzata e

basata sul livello di urgenza chirurgica e sul grado di rischio emorragico.

• Lip GY, Douketis JD. Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate, sept 2015.

SOSPETTO SOVRADOSAGGIO DI NAO IN ASSENZA

DI EMORRAGIA

• CARBONE ATTIVO: se dabigatran assunto entro le 2 ore precedenti

se Rivaroxaban assunto entro le 8 ore precedenti

se Apixaban assunto entro le 6 ore precedenti

• Mantenere pressione arteriosa ed output urinario adeguati e valutare dialisi in caso

di assunzione di Dabigatran (es. assunzione per tentamen)

• Osservazione per individuare precocemente eventuali sanguinamenti

(osservazione prolungata in caso di insufficienza renale ed epatica)

CONCLUSIONI

• Nonostante i limiti sulla disponibilità dei test di laboratorio e di presidi

terapeutici di dimostrata efficacia, i sanguinamenti da DOA sembrano

determinare minore mortalità se confrontata con quanto riscontrato nell’

uso di TAO

• Cruciale per la gestione dei pazienti con sanguinamento rimane l’ inquadramento

clinico ed il continuo monitoraggio

• La disponibilità di antidoti specifici per i singoli DOA costituirà una importante

opzione terapeutica utile per il controllo del sanguinamento e per l’ eleggibilità ad

interventi chirurgici non differibili.