Choroby genetyczne-koo

MUTACJE CHROMOSOMOWE LICZBOWE (aneupleoidie)

powstawanie:aneuploidie to wynik nieprawidowego rozdzielenia si pary chromosomw lub chromatyd (nondysjunkcji) podczas anafazy pierwszego, lub drugiego podziau mejotycznego, a take podczas mitozy - powstaje kariotyp mozaikowy. Mechanizm powstawania, nie jest dokadnie poznany, lecz ma zwizek ze starzeniem sie komrki i jej niewydolnoci enzymatyczn. Aberracje strukturalne maj z kolei zwizek z naraeniem na szkodliwe czynniki rodowiskowe.

Zesp DOWNA

aberracja 21 pary: -trisomia (95%) 47,XX +21 lub 47,XY +21; nondysjunkcja na poziomie pierwszego podziau mejotycznego u matek, -translokacja niezrwnowaona (4%) na przykad: 46,XX,der(21;21)(q10;q10), +21 lub mski; dodatkowa kopia chr. 21 od jednego z rodzicw lub de novo chromosom pary 21 moe ulec translokacji na chr. grupy D lub G-kariotyp mozaikowy (1%) 46,XX/47XX+21 lub mski

. Prawdopodobiestwo urodzenia dziecka z z. Downa ronie wraz z wiekiem matki czsto - 1:700 urodze, dla kobiety w wieku 45 lat wynosi 1:22

Cechy fenotypowe (do charakterystyczne, wg czstoci wystpowania): skone ustawienie szpar powiekowych, obnione napicie miniowe, opuszczone kciki ust, szeroka przestrze midzy I i II palcem stopy, otwarte usta, zapadnity grzbiet nosa, krtkogowie, wskie podniebienie, krtka szyja, zmarszczka naktna, krtkie donie, bruzda poprzeczna doni mapia, nisko osadzone i znieksztacone krtki palec V rki, duy pobrudony jzyk, wystajcy jzyk, plamki Brushfielda na tczwce, wrodzone wady serca. Prcz tego upoledzenie umysowe (IQ = 30-50) wzrost ok. 150cm, obserwuje si wysok zapadalno na ch. Alzheimera i ostr biaaczk. Dugo ycia 35-40 lat.

Zesp TURNERA

aberracja chromosomu X:-monosomia(60%) 45,X (chr. X gwnie od matki)-kariotyp mozaikowy(20%) 45,X/46,XX-izochromosom ramienia dugiego(5-13%) 46,X,i(Xq)-aberracje strukturalne chr. X

czsto- 1:3000 urodzonych dziewczynek powst. w wyniku bdu w spermatogenezie. Wyrniamy 5 podstawowych grup objaww:1. zaburzenia wzrastania - niski wzrost, brak wyranego skoku pokwitaniowego, pniej zakoczone wzrastanie koca; u kobiet przyczyn jest monosomia segmentw terminalnych Xp2. Specyficzny fenotyp morfologiczny - obrzki limfatyczne rk i stp po urodzeniu; cechy dymorficzne twarzy: szerokie i wysokie czoo, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm oczny, zmarszczka naktna, krtka szyja, parzysty fad skry od wyrostka sutkowatego do wyrostka kruczego opatki. Fenotyp dojrzaej kobiety: niski wzrost, krpa budowa ciaa, brak talii i zaokrglenia bioder, koslawosc okci, klatka piersiowa szeroka uwypuklona na boki, brak rozwoju piersi, brodawki sutkowe mae i blade, zewntrzne narzdy pciowe enskie niedorozwinite, skpe owosienie pachowe i onowe, wczesne wystpowanie zmarszczek. 3. rne wady narzdw wewntrznych - zwenie uku aorty, ubytki w przegrodzie midzykomorowej, zmiany w obrazie radiologicznym kosca (objaw Archibalda), wczesna osteoporoza, wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka uchwa, wrodzone wady nerek, 4. pierwotna niewydolnosc jajnikw - zaburzenia dojrzewania pciowego, maa spaszczona macica, biaawe pasma cznotkankowe tworzce dysgeniczne (nieprawidowa budowa i czynno) gonady- jajniki, brak miesiczki, bezpodno. 5. Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania - trudnosci uczenia si, dysleksja, trudnosci z zakresu matematyki, iloraz inteligencji w granicach normy

W kariotypie mozaikowym (45,X/46XX; 45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX) - mniej nasilone objawy, wzrost niski, zaznacza sie talii i zaokrglone biodra, u niektrych pacjentek w okresie dojrzewania wystpowa rozwj piersi i miesiczki

Zesp KLINEFELTERA

aberracja chromosomu X-dodatkowy X u (82%) 47,XXY-mozaikowy(15%) 46,XY/47,XXY-dodatkowe X (bardzo rzadko) 48,XXXY . 49,XXXXY

czsto- 1:1000 urodzonych chopcw dodatkowy X pochodzi albo od ojca albo od matki.

cechy fenotypowe- wysoki wzrost, chopicy wygld, sylwetka ciaa typu kobiecego, skpe owosienia pachowe i onowe, ginekomastia, brak zbw smych, wyduone konczyny dolne, nieznaczne uposledzenie umysowe, obnione IQ; cechy zewn. i wewn. narzdw pciowych: prcie od maych rozmiarw do normalnego, sabo rozwinita moszna, jdra bardzo mae, zmiany degeneracyjne w obrbie kanalikw nasiennych, bezpodnosc, zanik potencji; cechy w obrazie radiologicznym czaszki: powikszone zatoki czoowe, spaszczenie skroni, zarastanie szww wiencowych, mae siodeko tureckie, kariotyp mozaikowy - mniej nasilone objawy, zarost na twarzy, mski typ ysienia, wzrost nie odbiega od normy, dochodzi jednak do zmian zanikowych jder i bezpodnoci 48,XXXY lub 49,XXXXY - zwiksza si stopien niedorozwoju umysowego, wady narzdw wewntrznych

Choroby genetyczne wywoane mutacjami chromosomowymi strukturalnymi:

Zesp CRI-DU-CHAT (miauczcego kota)-czsto wystpowania 1:50000-1:100000- kariotyp: 46,XX,del(5)(p15) lub 46,XY,del(5)(p15)- zaburzenia (cechy dysmorficzne twarzy zmieniaj si z wiekiem) Niemowl: maogowie, okrga twarz (ksiyc w peni), hiperteloryzm oczny, zez zbieny, maowiny uszne mae i nisko osadzone, Starsze dzieci: powikszenie uchwy, wyduenie twarzoczaszki, Brak mowy - niedorozwj krtani, zaburzenia w budowie i funkcji, na cakowity brak zdolnoci mwienia moe mie wpyw rwnie uszkodzenie mzgowego obszaru mowy, zwaszcza orodka Broca Opniony rozwj psychoruchowy, wady serca

3. ZESP FILADELFIA CHROMOSOM PHILADELPHIA (Ph1)Anomalia bdca wynikiem translokacji pomidzy pomidzy fragmentami dugich ramion chromosomu 9 i 22: 46XX/XY, trans(9q3422q11) Na chromosomie 9 znajduje si gen ABL, jest to protoonkogen kodujcy kinaz cytoplazmatyczn i jdrow. Jego ekspresja jest cile kontrolowana i regulowana Podczas mutacji fragment ramienia dugiego chr. 9 wraz z genem ABL zostaje przeniesiony na chromosom 22 tak, e czy si z genem BCR (miejsce czstych pkni) 22 chromosomu. Po poczeniu z BCR kontrola ABL nie jest moliwa (chimera ABL/BCR), biako jest cay czas produkowane. ABL staje si onkogenem. Biako kodowane przez ABL przyczynia si do wzrostu czstotliwoci podziaw komrkowych, blokuje napraw DNA co sprzyja gromadzeniu si mutacji w kom. a take uniemoliwia apoptoz co prowadzi do rozrostu nowotworu. Chromosom Philadelphia odpowiedzialny jest za 95% przewlekych biaaczek szpikowych (wystpuje u 90% chorych na PBS) i rzadko za ostre biaaczki limfoblastyczne (25- 30% u dorosych i mniej ni 10% u dzieci) i ostre biaaczki szpikowe.Mutacje genowe: autosomalne dominujce

ACHONDROPLAZJA- genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju szkieletu, polegajce na upoledzeniu kostnienia rdchrzstnego- chorob spowodowan mutacj pojedynczego genu (FGFR3) ley na ramieniu krtkim chromosomu 4 (4p16.3), kodujcego biako bdce receptorem czynnika wzrostu fibroblastw. Mutacja ta polega na tranzycji G => A lub transwersji G => C. Nastpuje zamiana glicyny (G) na arginin (R) acuchu biaka (G380R). Biako to zlokalizowane jest w bonie komrkowej. Mutacje dotycz nukleotydu w domenie rdbonowej (lipofilowej) biaka FGFR3.- obnienie wzrostu . Skrcenie dugoci koczyn w stosunku do dugoci tuowia powoduje zaburzenie proporcji ciaa, przy czym typowe jest wiksze ud i przedramion. Mae rce mikromelia. Chorzy maj nieproporcjonalnie du gow z wysokim czoem i zapadnit nasad nosa. W chorobie tej mog rwnie wystpi zaburzenia osi koczyn (szpotawo kolan), przykurcze w stawach, nadmierna lordoza w odcinku ldwiowym oraz zwizane z patologi kanau krgowego i otworu wielkiego czaszki objawy neurologiczne. - Rozwj intelektualny chorych jest z reguy prawidowy. Choroba jest w wikszoci wynikiem powstaniem mutacji de Novo lub dziedziczeniem patologicznego genu od rodzicw; czsto mutacji de Novo ronie wraz z wiekiem ojca. miertelno osb z a. wzrasta od urodzenia do 4. roku ycia i pniej w 4-5 dekadzie, homozygoty najczciej nie przeywaj pierwszego r.- obraz radiologiczny: mae trzony krgw, nadmierna lordoza ldwiowa i obecna kifoza krzyowo-ldwiowa, wski kana krgowy, trjzbne rce ZESP MARFANA (arachnodaktylia)-mutacja dotyczy genu fibryliny FBN1, ktry ley na ramieniu dugim chromosomu 15 (15q21.1) kodujcego fibrylin - biako, ktre jest gwnym skadnikiem zewntrzkomrkowych mikrofibrylli. Gen cechuje si wysokim stopniem penetracji i zmienn ekspresj. W 25% to nowe mutacje. Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tk. mezenchymalnej, powodujcy zmiany w ukadzie kostno-stawowym, w ukadzie krenia i w gakach ocznych. Przyczyn zespou jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie wkien sprystych i zaburzenie w tworzeniu acuchw alfa kolagenu oraz substancji podstawowej tk. cznej (przykadem luna okostna -> zmiany szkieletowe)

-wczesne objawy kliniczne ujawniaj si w pierwszych latach ycia; do podstawowych objaww kostno-stawowych zespou Marfana naley:

-wyduenie palcw (arachnodaktylia), koci dugich, smuka sylwetka, wysoki wzrost -wyduenie czaszki -znieksztacenie klatki piersiowej ksztat kurzy lub lejkowaty -boczne skrzywienie krgosupa -oraz wiotko staww, nadmiernie elastyczna skra

Biorc pod uwag odchylenia w ukadzie krenia, naley wymieni: -poszerzenie aorty wstpujcej, prowadzce do powstania ttniaka aorty, pknicia podczas ciy czy wysiku, uszkodzenie minia sercowego i mier w wyniku niewydolnoci zastoinowej serca-wypadanie patkw zastawki mitralnej-komorowe zaburzenia rytmu serca

Ze strony narzdu wzroku stwierdza si m.in: -krtkowzroczno -podwichnicie soczewki -odwarstwienie siatkwki bonus: mutacja drugiego genu fibryliny (chr. 5) -> wrodzona arachnodaktylia przykurczowa

Plsawica Huntingtona (choroba Huntingtona, HD)

Przyczyn jest zwikszenie iloci powtrze nukleotydw CAG na kocu 5 w genie HD (4p16.3). Przyjmuje si, e u osb chorych ilo powtrze CAG 36. Liczba powtrze jest odwrotnie proporcjonalna do wieku wystpienia pierwszych objaww (penetracji genu). Produktem ekspresji jest biako huntingtyna zawierajce zbyt dugi acuch glutamin w bezporednim ssiedztwie - staje si ono toksyczne dla neuronw uszkodzone czsteczki agreguj w formy, ktrych komrki nerwowe nie mog rozbi, a obecno grudek biakowych upoledza i niszczy komrk. Czsteczki huntingtyny s cite przez enzymy kapsazy uruchamiane podczas apoptozy. Zmodyfikowane biako moe uruchamia w neuronach program samobjczej mierci. Zmiany neuropatyczne prowadz do zaniku maych neuronw w jdrze ogoniastym i skorupie oraz duych neuronw gaki bladej i kory mzgowej zmiany wykrywane np. w MRI. Objawy: zaburzenia emocji i procesw poznawczych (np. utrata pamici), wystpowaniem niekontrolowanych ruchw koczyn, przypominajcych taniec, drgawek, nieprawidowoci napicia miniowego oraz upoledzenia mimiki. Chory systematycznie traci na wadze, co prowadzi do osabienia organizmu. W wikszoci (90%) przypadkw objawy pojawiaj si wieku dojrzaym (30-50 lat), cho istnieje take odmiana modziecza, charakteryzujca si gwatowniejszym przebiegiem. Wykazuje antycypacj, tj. wystpuje w coraz modszym wieku i z coraz ciszym przebiegiem w kolejnych pokoleniach. Antycypacja jest mocniej wyraona, jeli zmutowany gen jest przekazywany przez ojca.

Choroba Alzheimera (AD, zesp Alzheimera)

Czsto jej wystpowania ronie w miar starzenia si

Gwn przyczyn s silne zaburzenia przemian biakowych, przez co neurony OUN zamiecane s ich toksycznymi fragmentami. Na 21q21.3 (locus AD1) znajduje si gen app kodujcy -APP. W wyniku jego ekspresji powstaje biako -APP produkowane przez wiele komrek. Najprawdopodobniej spenia ono funkcje regulatorowe ze wzgldu na obecno obszaru regulujcego dziaanie proteaz. Tkwi ono w bonie komrkowej tak, e jego koce znajduj si po obu stronach bony. Peptyd wycinany jest z biaka bonowego na dwa sposoby:

1. przez dziaanie -sekretazy tncej -APP na wikszy fragment rozpuszczalny i mniejszy zakotwiczony w bonie (czyli rozcina rwnie -amyloid). Proteoliza fragmentu zakotwiczonego (CTF83) z udziaem -sekretazy prowadzi do uwolnienia fragmentu p3, efekt jest nieszkodliwy, 2. przez dziaanie -sekretazy rozcinajcej biako na -APP-C99 (pozostaje w bonie) i inny fragment; 99-nukl. fragment rozcinany przez -sekretaz na peptyd i -amyloid. Wikszo acuchw -amyloidu liczy 40 (28 zewntrzbonowo, 12 wewntrzbonowo) aminokwasw, odkada si w postaci blaszek amyloidowych w neuronach. Wwczas nastpuje zaburzenie mechanizmu regulacji poziomu wapnia oraz uszkodzenia mitochondriw, co powoduje powstanie wolnych rodnikw tlenowych uszkadzajcych czsteczki biaek i kwasw nukleinowych. Moe to powodowa uwolnienie skadnikw komrkowych na zewntrz, co wywouje proces zapalny.

W etiopatogenezie AD o wczesnym pocztku bierze si rwnie pod uwag presenilin 1 (17q24.3 locus AD3) i presenilin 2 (1q31-42 locus AD4) s to due biaka kodujce sekretarzy, zwiksza si rwnie liczba ci dokonywanych przez -sekretazy wczesny rozwj choroby.

Posta pnoobjawowa AD jest zwizana z apolipoprotein E (ApoE). Za udziaem jej allelu przemawia fakt, e to biako wie si z -amyloidem odkadanym w mzgu chorych. Gen kodujcy ApoE znajduje si na 19q13.2 (locus AD2) i wystepuje w postaci 3 alleli APOE-2, APOE-3 i APOE-4 (allele wielokrotne) Rni si one czstoci wystpowania, u pacjentw z rodzin dotknitych AD czciej ni w caej populacji wystpuje APOE-4 i w ukadzie homozygotycznym zwiksza omiokrotnie ryzyko zachorowania na AD; moe ono wystpi we wczeniejszym wieku. ApoE jest obecna w osoczu, gdzie peni wan role w transporcie cholesterolu i patogenezie miadycy. ApoE kodowane przez allel APOE-4 utrudnia usuwanie amyloidowego biaka lub zwiksza jego odkadanie. APOE-4 predestynuje do r-ju postaci pnoobjawowej.

Na zmiany mikroskopowe w mzgu w AD skadaj si: amyloidowe blaszki, pytki starcze i neurony z cechami zwyrodnienia nerwowo-wkienkowego. Ma miejsce ubytek tkanki nerwowej gwnie w hipokampie, (odpowiedzialnym z pami), korze (rozumienie, pami, mowa, wane procesy mylowe), jdrach migdaowatych i innych orodkach mzgu. Dugo ycia po diagnozie rednio 5 lat. Zmiany powoduj wystpowanie nastpujcych objaww:

1) postpujce otpienie umysowe2) zaburzenia pamici i orientacji3) depresja4) wypenianie rnymi treciami aktualnej luki pamiciowej5) u chorych na zesp Downa obserwuje si wczesne zmiany otpienne typu Alzheimera

bonus: Biako (tau): locus na chr. 17, mutacje powoduj magazynowanie biaka , ktre zmienia ksztat i funkcjonowanie mikrotubul upoledzenie funkcji cytoszkieletu komrki zaburzenia neurofibrylarne (nerwowo-wkienkowate). Mutacja + Ca2+ = patologiczne dziaanie biaka

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie s najczciej wynikiem mutacji genw strukturalnych, kontrolujcych syntez biaek enzymatycznych, co prowadzi do zaburze metabolicznych ustroju.Genetycznie zdeterminowane zaburzenie jakiegokolwiek ogniwa metabolizmu to blok metaboliczny.

FENYLOKETONURIA

przy fenyloketonurii dochodzi do uszkodzenia genu PAH, lecego na 12 chromosomie, ramieniu dugim (12q24.1), kodujcego enzym hydroksylaz fenyloalaninow (PAH) biorc udzia w metabolizmie fenyloalaniny. Molekularny mechanizm polega na delecjach czciowych genu i mutacjach punktowych, choroba jest wywoana niedoborem lub brakiem hydroksylazy fenyloalaninowej w wyniku tego zaburzenia fenyloalanina ulega dezaminacji do kwasu fenylopirogronowego, a w konsekwencji do kwasu o-hydroksy-fenylooctowego. Wtrnie dochodzi do zaburze przemiany tyrozyny i tryptofanu. Obnia si synteza melanin objawy: (przy wczesnym zastosowaniu diety bezfenyloalaninowej moliwy rozwj dziecka na niemal normalnym poziomie psychicznym) - opnienie rozwoju psychoruchowego ju w okresie niemowlcym, maogowie. Tryptofan jest konwertowany i wydalany z moczem przyczyna upoledzenia umysowego - uporczywe wymioty, wzrost napicia miniowego, brak chodu, mowy - charakterystyczny mysi zapach moczu spowodowany obecnoci kwasu fenylooctowego - napady drgawek, padaczki -chore dzieci s jasnowose, jasnookie, o jasnej skrzemaj obniony iloraz inteligencjirozpoznanie: - u noworodkw bada si mocz na obecno fenylopirogronianu lub fenyloalaniny. Do moczu dodaje si FeCl3, co u chorego dziecka spowoduje zabarwienie moczu na kolor zielono-oliwkowy - zwikszone stenie fenyloalaniny we krwi bada si testem Guthriego. Z pity noworodka pobiera si kropl krwi i nakada si na pytk z posianymi bakteriami Bacillus subtilis, ktre do wzrostu wymagaj wanie fenyloalaniny. Szeroko strefy wzrostu bakterii jest miar stenia fenyloalaniny we krwi. nieleczona fenyloketonuria u kobiet w ciy niesie ryzyko maogowia i upoledzenia umysowego podu, ktry uszkadzany jest przez nadmiar fenyloalaniny i jej toksycznych metabolitw.

ALBINIZM schorzenie spowodowane mutacj w genie strukturalnym, kontrolujcym syntez monooksygenazy fenolowej i oksydazy katecholowej - ogem tyrozynazy (11q) enzymy s odpowiedzialne za przemian tyrozyny w melanin. jego brak hamuje syntez melaniny w melanocytach naskrka, cebulek wosowych, w tczwce i na siatkwce. objawy:- dziecko z albinizmem rodzi si z rowaw skr, co jest spowodowane przewitywaniem naczy krwiononych- wosy s biae, bladote, - tczwka oka jest niebieska lub rowa z czerwonym poyskiem, ostro wzroku upoledzona w wyniku wadliwej budowy wkien nerwu wzrokowego, wiatowstrt- osoby chore atwo ulegaj oparzeniom promieniami UV

ALKAPTONURIA-spowodowana rnymi mutacjami w genie pooonym na 3q2, kodujcym enzym oksydaz kwasu homogentyzynowego HGD Odpowiada ona za rozkad produktu ubocznego przemian tyrozyny- kwasu homogentyzynowego-przy alkaptonurii kw.homogentyzynowy nie rozkada si do fumaranu i acetooctanu, tak jak normalnie, lecz w postaci niezmienionej jest wydalany z moczem-mocz z kwasem po zetkniciu z powietrzem ciemnieje, (choroba niebieskich pieluch),-u dzieci bezobjawowo, jeli odczyn moczu jest kwany i nie obserwuje si ciemnego zabarwienia, objawy ujawniaj si w 3. i 4. dekadzie-u dorosych (zazwyczaj po 40. roku ycia) rozwija si stopniowo artretyzm. Jego przyczyn jest dugotrwae nagromadzenie kwasu homogentyzynowego w kociach i chrzstkach stawowych i innych.-Ochronoza ciemna (kolor ochry) pigmentacja chrzstek, cigien, wizade, twardwek oczu; odkadanie si polimerw kwasu homogentyzynowego

MUKOWISCYDOZA (torbielowate zwknienie trzustki) najczstsza choroba letalna wieku dziecicego,

Jest to gen CFTR ,delecja (7q31-q32). Jego produkt biako- bezporednio lub porednio wpywa na przepyw jonw Cl-, dlatego nazwano je: bonowym regulatorem przewodnictwa specyficznym dla mukowiscydozy CFTR . delecja z genu 3 nukleotydw (CTT) w domenie NBD1,w wyniku czego w produkcie biakowym brakuje jednego aminokwasu fenyloalaniny. CFTR tworzy kana przepuszczalny dla jonw Cl- (regulowany przez cAMP aktywujcy kinaz fosforyzujc CFTR) w zewntrznej bonie komrek nabonkowych drg oddechowych i narzdw wydzielania zewntrznego; dodatkowo zaangaowany jest w transport Na+. Skada si ono z tzw. domen: centralnie pooonej domeny regulacyjnej, obok nich lecych domen wicych nukleotydy (NBD1 i NBD2) i domen rdbonkowych (TM1-TM12), ktre zakotwiczaj biako w strukturze bony. NBD1, NBD2 i d. reg. odpowiadaj za otwieranie i zamykanie kanau chlorkowego. Przechodzenie jonw jest moliwe wwczas, gdy obie domeny wice nukleotyd przyczaj i hydrolizuj ATP, a Ser w domenie R ulega fosforylacji. Fosforylacja CFTR otwiera, defosforylacja zamyka. Mutacja powoduje powstanie nieprawidowego biaka -> brak fosforylacji -> zamknite kanay.

Bezporedni konsekwencj zaburzenia jest produkcja nadmiernie lepkiego, gstego luzu wskutek zaburzenia poziomu soli i pozbawienia wody, ktry wywouje dalsze objawy:- zatykanie oraz infekcje drg oddechowych -> upoledzenie oddychania. Napadowe, przewleke ataki kaszlu; zapalenia drg oddechowych. Nawracajce zakaenia np. Staphylococcus aureus s bezporedni przyczyn wikszoci zgonw- zatykanie kanalikw ciowych w wtrobie -> zaburzenia trawienia- zatykanie przewodw wyprowadzajcych z trzustki, uniemoliwiajce dostarczenie niezbdnych enzymw trawiennych niedoywienie i pancreatitis- niedrono przewodu pokarmowego z powodu gstego kau- agenezja lub niedrono nasieniowodw powoduje niepodno u 95% mczyzn - u noworodkw w pierwszych dniach ycia charakt. jest tzw. niedrono smkowa wymioty, powikszenie brzucha, niedrono jelit, brak smki, smkowe zapalenie otrzewnej,- pot zawiera nadmiar soli. Pomiar zawartoci jonw Cl- w pocie jest podstaw rozpoznania choroby

HEMOGLOBINOPATIE - choroby spowodowane nieprawidow budow hemoglobiny

Hemoglobinopatie M

- zastpienie proksymalnej lub dystalnej histydyny tyrozyn prowadzi do powstania hemoglobiny M, ktra wystpuje w formie elazowej (Met) i nie jest zdolna do wizania tlenu (stopie utlenienia Fe ronie z +II do +III)- mutacja moe wystapi w acuchach alfa lub beta- choroba wystpuje tylko u heterozygot, poniewa stan homozygotyczny jest zespoem letalnym- objawy: sinica, czsto traktowana jako objaw choroby serca; umiarkowana niedokrwisto hemolityczna- methemoglobinemia po rodkach redukujcych elazo (? prdzej utleniajcych - Kuba) i po sulfonamidach, paracetamolu,

Hemoglobiny niestabilne s one wynikiem substytucji osabiajcych dziaanie si van der Waalsa niezbdnych do utrzymania tetrameru hemoglobiny w caoci, po utracie kontaktu midzy poszczeglnymi acuchami globiny formuj si dimery 11, ktre rozpadaj si na monomery i . Monomeru te wytrcaj si w erytrocytach jako tzw. ciaka Heinza. Erytrocyty zawierajce ciaka Heinza atwo ulegaj hemolizie, objawy: skrcenie czasu ycia erytrocytw, sinica, niedokrwisto hemolityczna, powikszenie ledziony locus -globiny 16p locus -globiny 11p

Talasemie- genetyczne zaburzenia syntezy hemoglobiny, przyczyn jest niedostateczna szybko syntezy jednego z acuchw hemoglobiny; rozrnia si talasemie alfa i beta- choroba wystpuje gwnie u osb pochodzcych z rejonw Morza rdziemnego- u homozygot choroba ma przebieg ostry, a u heterozygot agodny- molekularne podoe: delecja genu, niestabilno i niedobr DNA, defekty translacji,- objawy: wystpowanie erytroblastw i krwinek tarczowatych we krwi; niedokrwisto, powikszenie ledziony

Anemia sierpowata, niedokrwisto sierpowata - rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistoci) polegajcej na wadzie budowy hemoglobiny., charakterystycznym ksztacie erytrocytw. Hemoglobina A (HbA) = 2 acuchy alfa-globiny i 2 beta-globiny. Mutacja punktowa w genie acucha (gen HBB locus 11p15.5) hemoglobiny powoduje zmian pojedynczego aminokwasu w sekwencji biaka (z kwasu glutaminowego na walin). Hemoglobin z tak zmienion, nieprawidow struktur I-rzdow okrela si jako hemoglobin S (HbS. Hemoglobina S charakteryzuje si zmienionymi w porwnaniu z hemoglobin A adunkiem elektrycznym, co powoduje zmniejszon rozpuszczalno HbS w warunkach niskiego cinienia parcjalnego tlenu. Krwinki sierpowate ulegaj atwiej hemolizie, podwyszona lepko krwi, zaczopowanie naczy wosowatych uszkodzenie organw.-objawy: hipoksja, znaczny wysiek, lot samolotem, przebywanie na duych wysokociach mog okaza si niebezpieczne dla ycia.-Heterozygoty s rwnie w duym stopniu odporne na malari. Zjawisko takie nazywa si uprzywilejowaniem heterozygot lub naddominacj. Naddominacja powoduje, e na terenach wystpowania malarii mutacja powodujca anemi sierpowat utrzymuje si w populacji.

CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI DOMINUJCYMI SPRZONYMI Z CHROMOSOMEM X

1. Krzywica hipofosfatemiczna oporna na Wit. D

- klinicznie nie rni si od krzywicy z niedoboru- zaburzenie czynnoci cewek nerkowych w zakresie transportu i zakwaszania- przyczyn niewraliwoci na leczenie jest brak lub niska aktywno hydroksylaz przeksztacajcych w wtrobie i w nerkach witamin D3 do aktywnych form hydroksylowych; naley wic stosowa posta dwuhydroksykalcyferolu- objawy ujawniaj si najczciej midzy 6 a 18 mies. ycia. Rozmikanie koci z krzywiczymi zmianami ukadu kostnego, znieksztacenie czaszki,i krgosupa, niski wzrost; chory wydala du ilo fosforanw hiposfatemia

CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI RECESYWNYMI SPRZONYMI Z CHROMOSOMEM X

Oglne cechy dziedziczenia recesywnego sprzonego z chromosomem X:- choroba wystpuje znacznie czciej u mczyzn ni u kobiet- kobiety choruj tylko w ukadzie homozygotycznym- nosicielstwo kobiet, 50% szans na przekazanie dziecku obojtnie jakiej pci- wszystkie crki chorego mczyzny to nosicielki wadliwego genu, synom nie przekazuje

1. Hemofilia A- czsto wystpowania 1:10 000 - 1:20 000 urodze- gen recesywny determinujcy hemofili A jest sprzony z locus q28 w chromosomie X; najczciej delecja oraz mutacje punktowe, gwnie powstae w trakcie spermatogenezy,- niedobr lub brak VIII czynnika krzepnicia krwi (globulina antyhemofilowa tj. AHG), potrzebnego do produkcji tromboplastyny osoczowej i trombiny. W hemofilii A czynnik VIII ma zmienion budow, mniej ni 1% aktywnoci w postaci ostrej,- cikie krwawienia, samoistne wylewy dostawowe -> inwalidztwo(artropatia hemofilowa). W lejszych postaciach wylewy rzadkie, a krwawienia tylko po urazach. Zmniejszone nasilenie objaww rwnie w postaci agodnej. Znacznie wyduony czas krzepnicia krwi.- pierwsze objawy we wczesnym dziecistwie, zale od stopnia niedoboru czynnika VIII- rwnie wylewy do mini, wewntrzczaszkowe, tkanki podskrnej, w czasie wyrzynania zbw mlecznych,

2. Hemofilia B (choroba Christmasa)

- czsto u chopcw 1:30 000- mutacja punktowa genu (locus genu na chromosomie X q27.1-q27.2)- niedobr czynnika IX krzepnicia krwi (tzw. czynnik Christmasa)- klinicznie hemofilia B nie rnie si od A, wynik cakowitej lub czciowej delecji i mutacji punktowych, nieprawidowa obrbka mRNA - u nosicielek zmutowanego genu poziom czynnika IX wynosi 25-50% normy mog wystpowa objawy skazy krwotocznej- doylne podawanie IX czynnika niemal normalna dugo ycia chorych

3. Dystrofia miniowa Duchennea (DMD)

-letalna posta zanikw miniowych-czsto u chopcw 1:3500, wynik po czci nowych, sporadycznych mutacji (delecji, duplikacji i mutacji punktowych zaburzenia w strukturze i funkcji dystrofiny)-DMD i BMD dotycz mutacji w tym samym genie genie dystrofiny na ramieniu krtkim chromosomu X (Xp21.2). Bardzo duy gen zwiekszona czsto mutacji (najwikszy u czowieka), ponad 1% chromosomu X, wikszo niekodujca. Wiele promotorw rne formy dystrofiny w rnych komrkach, np. forma M w miniach, forma C w mzgowiu, forma w komrkach Purkinjego. Dystrofina to biako strukturalne w membranach wkien miniowych, stabilizuje bony komrek miniowych w cyklu skurczowo-rozkurczowym. W sarkolemmie wystpuje pod postaci cienkiej, nieprzerwanej warstwy. W dystrofiach stwierdza si niedobr dystrofiny w miniach szkieletowych, w BMD dystrofina wystpuje w postaci poprzerywanej warstwy, w DMD dystrofiny brak. Pozbawione funkcjonalnej dystrofiny komrki powoli obumieraj w wyniku obcie wywoanych skurczami mini.-objawy choroby zauwaalne w wieku 3-5 lat-symetryczne zaniki mini obrczy miednicy, potem barkowej, kardiomiopatia rozstrzeniowa, kaczkowaty chd u dzieci, trudnoci z wstawaniem, z wchodzeniem po schodach, przerost ydek w wyniku naciekania mini tkank czn i tuszczow-parametr diagnostyczny: zwikszona ilo fosfokinazy keratynowej (parametr diagnostyczny) w moczu i surowicy; ponadto aldolazy i dehydrogenazy mleczanowej-leczone czowiek doywa 20-30 lat, kiedy 10

5. lepota na barwy (daltonizm)

-od 5 do 9% mczyzn z zaburzeniami w prawidowym rozpoznawaniu barw; widzenie zaley od iloci barwnikw wzrokowych obecnych w siatkwce i od zakresu promieniowania, ktre mog wykry.-lepota na barw czerwon (protanopia), zielenie i czerwienie postrzegane jako ty-lepota na barw zielon (deuteranopia), zielenie i czerwienie postrzegane jako ty-lepota na barw niebiesk (tritanopia), zielenie i czerwienie prawidowo, niebieski = zielony-najczstsze prot-, deuter-, tritanomalie tj. niedowidzenie barwy czerw., ziel., nieb.-u czowieka trzy rodzaje czopkw (receptorw od widzenia barwnego) z rnymi barwnikami wzrokowymi- substancje wzrokowe w czopkach zbudowane z opsyny i retinalu (pochodna Wit. A). Ta choroba to zaburzenie funkcjonalne w obrbie substancji wiatoczuej. Jest wynikiem wadliwego lub cakowitego braku funkcjonowania czopkw.-gen odpowiedzialny za widzenie barwy niebieskiej na 7 chromosomie to samo prawdopodobiestwo wystpowania zaburze u i -geny odpowiedzialne za rozpoznawanie zieleni i czerwieni na ramieniu dugim chromosomu X(q27-q28)

7. Fawizm

- niedobr dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Do wystpienia objaww chorobowych dochodzi u osb posiadajcych mutacj w genie G6PD (Xq28) po naraeniu na rne czynniki rodowiskowe, z ktrych najwaniejszymi s leki (sulfonamidy, aspiryna), ale rwnie spoycie bobu i innych rolin strczkowych klasyczny przykad choroby wieloczynnikowej, poniewa niezalenie od zmniejszonej aktywnoci enzymu objawy nie wystpi do czasu kontaktu z czynnikiem r.- Wyrnia si 5 klas aktywnoci G6PD, cakowity brak G6PD jest letalny- Niedobr lub ograniczona aktywno enzymu uwidacznia si gwnie w erytrocytach, dochodzi do zahamowania cyklu pentozowego w erytrocytach inhibicja syntezy NADPH; mniejsza ilo zredukowanego glutationu (dziaajcego jako bufor sulfhydrylowy), potrzebnego do utrzymania prawidowej struktury erytrocytw; szybsza hemoliza krwinek,- choruj tylko chopcy, heterozygot. kobiety nie wykazuj objaww- inne objawy to: dreszcze, bl brzucha, taczka,- niedobr G6PD chroni przed malari - niedowady spastyczne, niedorozwj umysowy, dzieci uderzaj piciami w gow, gryz palce i wargi