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Citratantikoagulation bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie CiCa-CVVHD Torsten Slowinski Klinik für Nephrologie Charité Campus Mitte

Citratantikoagulation bei kontinuierlicher ... · 6 Anforderung an das Dialysat [mmol/l] Standard Citrate CiCa K2 Potassium 2 2 Sodium 140 133 Chloride 112 116.5 Magnesium 0.5 0.75

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Citratantikoagulation bei kontinuierlicher

Nierenersatztherapie

CiCa-CVVHD

Torsten Slowinski

Klinik fr Nephrologie

Charit Campus Mitte

3

Citrat-Antikoagulation/ Gerinnungskaskade

Ca

Ca

Ca

Ca

Citrat

Citrat

Citrat

Citrat

Citrat

4

Na-Citrat

Trinatriumcitrat

Na-Citrat

50% Ca-Citrat eliminiert

50% Ca-Citrat infundiert

5

Na-Citrat

Citrat wird ber den Citratzyklus zu

Bikarbonat metabolisiert

Bikarbonat ist ein Puffer

Bei AKI in der Regel metabolische Azidose

Zufuhr von Bikarbonat prinzipiell sinnvoll

und notwendig

6

Anforderung an das Dialysat

[mmol/l]

Standard

Citrate

CiCa K2

Potassium 2 2

Sodium 140 133

Chloride 112 116.5

Magnesium 0.5 0.75

Calcium 1.5 0

Bicarbonate 35 20

Glucose [g/L] 1 1

Reduziert wegen Tri-Natrium-Citrat

Erhht wegen Chelatierung von Mg an Citrat

Null wegen Antikoagulation

Reduziert wegen BIC aus infundiertem Citrat

7

Citrat-CVVHD

Warum Calciumsubstitution ?

Citrat

~50% Ca-Citrat eliminiert Calcium

CiCa Dialysat

Nicht wegen der Gerinnung !

http://www.der-schilderprofi.de/files/Waage_gif.gif

8

Post-Filter ionisiertes Calcium

Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)

bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) bentigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut

um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.

9

Citratantikoagulation bei CVVH

Filterlaufzeiten vs. Nadroparin

Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

97 Patienten mit Citrat, 103 mit Fraxiparin

Postdilution-CVVH, Umsatz 4 Liter

- Citrat 3 mmol pro L Blutflu, keine post-filter iCa Mesung

- Fraxiparin ~3000 Bolus, ~400 IE pro Stunde

10

Post-Filter ionisiertes Calcium

Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)

bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) bentigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut

um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.

Beginn der Behandlung

mit 2.000 ml/h Fluss

Angepasst entsprechend

dem metabolischen

Sure-Basen Status

Ci-Ca Dialysate K2 Dialysier- flssig-

keit

Dialysat

Ca++ Ca-Lsung (91 mmol/l)

Beginn der Behandlung

mit ca. 1,7 mmol/L Dialysat

Eingestellt entsprechend

systemischem ionisierten Ca

F i l t e r Beginn der

Behandlung

mit 100 ml/min

Blutfluss

Na3Citrat-Lsung 4%

Beginn der Behandlung

~ 4 mmol/l Blut

Eingestellt entsprechend

post-Filter ionisiertem Ca

Angestrebt wird ein iCa

post-Filter von 0.25 - 0.35 mmol/l

Na-Citrat

4%

Protokoll zur regionalen Citratantikoagulation

bei CVVHD

12

Regionale Citrat-Antikoagulation

Citrat- und Calcium-Dosis

13

14

Gewichtsadaptiertes Protokoll

Filterlaufzeit

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 12 24 36 48 60 72 84

Filter lifetime [h]

Sti

ll r

un

nin

g f

ilte

rs [

%]

all observed haemofilters

without censoring

with censoring of haemofilters discontinued

for non-CRRT reasons

Clotting kein Problem mehr !

Morgera et al

Crit Care Med 37:2018 2024, 2009

15

Steuerung der

Ci-Ca Pumpen

ber das

Benutzerinterface

der multiFiltrate

Ca-Pumpe

Citratpumpe

und

16

17

Citrat-CVVHD

18

Gewichtsadaptiertes Protokoll

Gewicht < 60 kg 60-90 kg > 90 kg

Einstellungen

bei Beginn

Blutflu [ml/min] 80 100 120

Dialysat [ml/h] 1500 2000 2500

Citrat [ml/h] 140 170 205

entspr. [mmol/l Blut] 4,0 4,0 4,0

Calcium [ml/h] 38 50 65

entspr. [mmol/l Dialysat] 1,7 1,7 1,7

19

Metabolische Alkalose und Azidose

unter regionaler Ciratantikoagulation

20

Interventionen bei metabolischer Alkalose

Citrat

Ca-Citrat

Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat

Erinnerung: - Bikarbonat im Dialysat ist reduziert auf 20 mmol/l

- Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert

1. Mglichkeit: Erhhung des Dialysatflusses

Erhhung des

Dialysatflusses

Bicarb

21

Interventionen bei metabolischer Alkalose

Citrat

Ca-Citrat

weniger Bikarbonat und Citrat Korrektur der Alkalose

aber: hherer Dialystafluss hhere Calciumelimination

bedeutet: gleichzeitige Erhhung des Calciumflusses notwendig

(auf Calcium/Diaysat Ratio von z.B. 1,7 mmol/l)

Calcium !

Ca

22

23

Interventionen bei metabolischer Alkalose

Citrate

Ca-Citrate

Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat

Erinnerung: Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert

2. Mglichkeit: Weniger Citrat geben

24

Interventionen bei metabolischer Alkalose

Citrat

Ca-Citrat

weniger Citrat weniger Bikarbonat Korrektur der Alkalose

aber: weniger Citrat weniger Calciumbindung weniger Antikoagulation

also: gleichzeitige Reduktion des Blutflusses notwendig

(auf Citrat/Blut Ratio von z.B. 4 mmol/l)

25

26

Interventionen bei metabolischer Alkalose

Mglichkeiten

1. Erhhung des Dialysatflusses

2. Verminderung des Citrat- (und Blut-) Flusses

Empfehlungen:

Bei nur adquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) Erhhung des Dialysatflusses

Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) Verminderung des Citratflusses

27

Interventionen bei metabolischer Azidose

Metabolische Azidose

Mglichkeiten:

1. Verminderung des Dialysatflusses

2. Erhhung des Citrat- (und Blut-) Flusses

Empfehlungen:

Bei nur adquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium, hoher Harnstoff) Erhhung des Citratflusses

Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger Harnstoff) Verminderung des Dialysatflusses

28

Sure-Basen Management

nderung des Blutflusses mit automatischer und proportionaler

nderung des Citratflusses

Regulierungsmglichkeiten:

Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l]

Blo

od

flo

w [

ml/m

in]

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Ci-Ca Dialysate K2 [ml/h]

30 24 26 28

18

20

22

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

Alkalosis

Acidosis nderung des Dilaysatflusses mit automatischer und proportionaler

nderung des Calciumflusses

29

26%

28%

30%

32%

34%

36%

38%

40%

42%

44%

46%

48%

50%

-1 0 1 2 3 4 5 6

Duration of citrate-CVVHD [days]

Dia

lysa

te t

o b

loo

d f

low

[%

]

-10

-9

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

Ba

se e

xce

ss [

mm

ol/

l]

group 1

group 2

group 3

baseline

Base excess

Morgera et al

Crit Care Med 37:2018 2024, 2009

30

Metabolische Alkalose unter

Citratantikoagulation?

Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (2009)

31

Bessere Kontrolle des Calciums durch

Citratantikoagulation?

Kindgen-Milles et al., ASAIO (2008)

Total Calcium

ionisiertes Calcium

Calcium Substitution

32

Die drei Sulen der

Citrat-Antikoagulation

Calcium Balance

Start mit einer

Calcium Dosis

von 1.7 mmol/l

Kontrolle des

systemischen ion. Ca

Im gewnschten

Zielbereich ?

Adjustierung der

Calcium Dosis

Ja

Nein

Sure-Basen Status

Start mit einer

Standard Blut-

Dialysat-Ratio

z.B.: 100 ml/min : 2 l/h

Kontrolle des

Sure-Basen Status

Im gewnschten

Zielbereich ?

Adjustierung der

Blut-Dialysat-Ratio

Ja

Nein

Antikoagulation

Start mit einer

Citrate Dosis

von 4.0 mmol/l

Bestimmung des

postfilter ion. Ca

Im Zielbereich von

0.25-0.35 mmol/l ?

Adjustierung der

Citrat Dosis

Ja

Nein

33

Meta-Analysis: Bleeding complications

0

10

20

30

40

Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel

Citrat Heparin

[%]

Oudemans-van Starten

(2011) Critical Care 15:202

34

Meta-Analysis: transfusion requirements

0

0,5

1

1,5

Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel

Citrat Heparin

[EK/d]

Oudemans-van Starten

(2011) Critical Care 15:202

35

Citrat-Anticoagulation:

Less transfusions not only by less bleeding !

Monchi et al.

Intensive Care Med 30:260265, 2004

0

10

20

30

40

50

60

Heparin Citrate

tra

ns

fun

die

rte

Pa

tie

nte

n [

%]

after clotting of hemofilter

other causes

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Heparin Citrat

tra

ns

fun

die

rte

Ery

tho

zyte

nk

on

eze

ntr

ate

pro

C

VV

H T

ag

36

Improved survival in sepsis ! Immunmodulation with citrate ?

Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

37

The next study .

Multicenter-trial, 174 pts, all on mechanical ventilation

Citrate-CVVH versus Heparin-CVVH

38

No survival benefit with citrate

39

Citratmetabolismus

Citrat wird vornehmlich in der Leber metabolisiert

Was passiert bei Leberversagen?

40

Ca-Citrate accumulation

days

5 10 15 20 25 30 1,0

2,0

3,0

4,0

tota

l-C

a+

+ [m

mo

l/l]

Morgera S et al., Nephron 2004

10 patients with acute liver failure (MOF)

bilirubin 10,36,9 mg/dL

41

42

THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY

(L-CAT)

Endpunkt fr Effektivitt:

Filterlaufzeit

Endpunkte fr Sicherheit:

Schwere metabolische Azidose oder Alkalose (pH 7.2; 7.55)

aus jedem Grund

Schwere Hypo- oder Hypercalcmie (0.9; 1.5 mmol/L) aus

jedem Grund

43

Grnde fr Beendigung der Ci-Ca CVVHD

Mean filter-lifetime:

70.4 hours

44

Filter lifetime until clotting

181 filters analyzed

- 5 filters clotted overall = 3%

- 4 filters clotted before 72h = 2%

98% at 72 h

45

pH 7.20

19 Patienten mit insgesamt 23 Episoden, davon 7 vor Behandlungsbeginn

pH range: 6.64 - 7.20

Zeit bis zum Auftreten der Azidose: 0 - 57.2 h

3 Patienten in Azidose gestorben (Laktatazidose und resp. Azidose)

Alle anderen Azidosen whrend der Behandlung ausgeglichen

Zeit bis zum Ausgleich der Azidose: 0.5 - 25 h

46

pH 7.55

3 Patienten mit 4 Episoden

pH range: 7.56 - 7.58

Zeit bis zum Auftreten der Alkalose: 8.8 - 47.2 h

Alle Alkalosen erfolgreich behandelt

Zeit bis zum Ausgleich der Alkalose: 3.0 - 6.0 h

47

48

Calciumdosis und systemisches ionisiertes Calcium

49

Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation

Patient 1

Fulminates akutes Leberversagen (Bili 16.1 mg/dL) bei

MODS bei graft-vs-host Erkrankung nach Sammzelltransplantation

Bei Beginn der Behandlung Laktatazidose

pH 7.28, BE -5.3, Laktat 3.6 mmol/L (32 mg/dL)

Nach 31 h Verschlechterung, Tod nach 46,5 h

pH 7.06, BE -23.4 and lactate of 23.31 mmol/l (210 mg/dL).

Letzter systemische iCa 0.9 mmol/L und total Calcium 2.23 mmol/L

-> Ratio total Calcium/iCa 2.57.

50

Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation

Patient 2

Severe sepsis und MODS nach Leberteilresektion (Malignom), Bili 18,8 mg/dL

Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatmie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)

Innerhalb von 12 Stunden nach Beginn fallendes iCa auf 0.85 mmol/l und steigendes total Ca auf 2.76 mmol/L -> Ratio 3.2

Citratdosis wurde reduziert und Calciumdosis erhht

-> Normalisierung von iCa und total Ca auf ratio von 2.1 nach 12h

51

Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation

Patient 3

Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dL

Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatmie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)

Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L

-> weitere Erhhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L

-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L, ratio 3.2

-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h

52

Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion

Ist mglich.

Gibt es andere Faktoren, die zu eingeschrnkter

Citratmetabolisierung fhren ?

53

Factor: hypoxia ?

PATIENTS hepatic failure

n=10

hypoxic (PaO2

54

Citratmetabolismus bei Hypoxie

wikipedia.de

55

Citratmetabolismus bei Hypoxie

Isocitratdehydrogenase

Abhngig von NAD+

Supprimiert durch NADH+H+

56

Citratmetabolismus ist abhngig von Sauerstoff !

Oxidation

57

Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation

Patient 3

Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation, Bili 11,6 mg/dL

Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatmie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)

Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa von 1.0 auf 0.62 mmol/l trotz Erhhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L

-> weitere Erhhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L

-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L, ratio 3.2

-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h

58

59

Metformin associated lactic acidosis (MALA)

--> impaired oxydation -> increased lactate production

--> impaired gluconeogenesis -> decreased lactate clearance

- decreased citrate metabolism

60

Citratmetabolsimus

Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion ist

mglich.

Messung und Beobachtung von Zeichen der

Citratkumulation

Sofort reagieren bei Zeichen der Citratkumulation

Vorsicht bei Patienten mit Hypoxie,

Hyperlaktatmie, Schock, Paracetamolintoxiation

Citrat stoppen bei andauernder Citratkumulation