1

HTK

M. KlingeleHochtaunuskliniken Usingen, Bad Homburg, Königstein

Citratantikoagulation für alle:

Fallstricke und Möglichkeiten

2

HTK regionale Antikoagulation mit Citrat

Filter

Blutpumpe

Kreislauf Patient

Dialysat

Blut

Citrat

Kalzium

extrakorporal Patient

3

HTK

Dialysat

Blutbis zu 80-85%

des infundierten Citrats

CitratFilter

mindestens 15-20% des

infundierten Citrats

Citratantikoagulation – Citrat-Zufuhr

(J. Kozik-Jaromin et al., NDT 2009)

4

HTK Citrat - Metabolismus

Ø chemisch: Citrat (Zitronensäure,

C6H8O7), MG 191 Dalton

Wexler IB, et al. J Clin Invest 1949

Ø Organe mit hoher Dichte an Mitochondrien als Abbauorte:

v.a. Leber, Muskeln, Niere

Ø Abbau im Krebs-Zyklus zu 6x CO2 und 4x H2O: aus 1 mol

Citrat entstehen 3 mol BicarbonatDavenport A, Tolwani A. NDT Plus 2009

5

HTK Leitlinien bezüglich Citrat

KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012

Citrat für alle !

Ausnahme: bei Kontraindikation

6

HTK

Uchino S et al., 2007, Intensive Care Med

10.600 Dialysetage RRT in 1006 Patienten, 54 Zentren, 23 Länder,

2000-2001

B.E.S.T. Kidney: CRRT a worldwide practice survey

Ø Dialysedosis: 20,4ml/kg/h

33%46%

10%

7

HTK

Sponholz C et al., 2014, Scientif World J

10.600 Dialysetage RRT in 1621 Patienten, chirurg. ICU, Jena,

2007-2012

5-Jahres Evaluation zur Antikoagulationsstrategie

Heparin:

ØZiel-ACT 140-170s (Ø166)

Ø18h Standzeit

ØDialysedosis: 25,6ml/kg/h28,5%

67%

Citrat:

Ø 32h Standzeit

Ø Dialysedosis: 25,4ml/kg/h

8

HTK Fallstricke der Citrat-Antikoagulation

kfz-betrieb.vogel.de

„.. die Zukunft (Citrat) hält großeChancen bereit - sie enthält aber auchFallstricke.Der Trick ist, den Fallstricken aus demWeg zu gehen und die Chancen zuergreifen.“

Woody Allen

9

HTK „Fallstricke“ der Citratantikoagulation

rascher Metabolismus: metabolische Alkalose

Problematisch bei COPD, Weaning...

verminderter Abbau: Citratkumulation

Hyperkalziämie (Catot)

Beeinflussung des Kalziums Hypokalziämie (Ca2+)

Citrat

10

HTK „Fallstricke“ der Citratantikoagulation

rascher Metabolismus: metabolische Alkalose

Problematisch bei COPD, Weaning...

verminderter Abbau: Citratkumulation

Hyperkalziämie (Catot)

Beeinflussung des Kalziums Hypokalziämie (Ca2+)

Citrat

11

HTKCitrat und Kalzium bei Citrat-Antikoagulation

Dialysat

Blut

Ca2+ 1,1 mmol/l

Kalzium

Ca 0 mmol/l

80-85% des infundierten Citrats:

0,85x 0,8mmol/l Ca2+Citrat

Ca2+ 0,3 mmol/l Ca2+Citrat ca. 0,1

mmol/l

Ca2+ 1,1 mmol/l

Citrat

Ca2+ 0,3 mmol/l0,8 mmol/l Ca2+Citrat

Filter

12

HTK

Ø 4-6x / Tag Kalzium im Dialyse-System (Ca2+ 0,25-0,35 mmol/l)

und beim Patienten (Ca2+ 0,9-1,2 mmol/l)

Ø 1x / Tag Gesamt-Kalzium (und Albumin) beim Patienten

bestimmen

Ø Verhältnis Kalzium (gesamt) zu ionisiertem Ca2+ als die beste

Methode, frühzeitig eine Citratbeladung nachzuweisen.Hetzel GR et al., Am J Kidney Dis. 2006 Nov;48(5):806-11

Überwachung der Citrat-Antikoagulation

13

HTK Änderungen des Kalziums

Khadzhynov D. et al., J Crit Care 2014

1070 Patienten, CRRT 8,6 Tage: Ca2+ minimal 0,97 mmol,

kein Abbruch wegen Hypokalziämie und keine

entsprechenden Symptome

„...Citrat-Antikoagulation gut vertragen, kein Abbruch

wegen einer Hypokalziämie...“

Mariano F. et al., Int J Nephrol, 2011

14

HTK „Fallstricke“ der Citratantikoagulation

rascher Metabolismus: metabolische Alkalose

Problematisch bei COPD, Weaning...

verminderter Abbau: Citratkumulation

Hyperkalziämie (Catot)

Beeinflussung des Kalziums Hypokalziämie (Ca2+)

Citrat

15

HTK Alkalose unter Citratantikoagulation

Anstieg des HCO3 unter Citrat

Kramer L. et al., Crit Care Med 2003

HTK Citrat - metabolische Alkalose

Chernow B. et al., Crit Care Med, 1982 Marti G. et al., Eur J Emerg Med, 2014Berthelsen P. et al., Intensive Care Med, 1985

potentielle Folgen einer Alkalose:

Ø Hypokalziämie (Ca2+): Arrhythmie

Ø Hemmung des Atemantriebs

Ø Hypokaliämie (muskuläre Schwäche)

„Metabolic alcalosis complicating weaning from artificial

ventilation“ Gallagher TJ, south Med J, 1979

17

HTK Citratantikoagulation – Einfluss auf Beatmung ?

..... wohl eher kein Problem

18

HTK

HeparinCitrat

extrakorporale CO2-Elimination im Schweinemodell

Einfluss des Citrats auf pCO2

Sharma A.S. et al., Intensive Care Med Exp 2016

19

HTK metabolische Alkalose – klinische Konsequenzen

Liborio AB et al., Intensive Care Med, 2015

retrospektive Analyse: n= 18.982

häufigste Ursachen: Diuretika, Hypokaliämie, H+-Verlust

verlängerte Beatmungszeiten, Aufenthalt auf ICU, erhöhte

KH-Mortalität

Anstieg des HCO3 um 5 mmol/l (bei >30) erhöht das

Mortalitätsrisiko um 21%

20

HTK metabolische Alkalose – klinische Konsequenzen

Liborio AB et al., Intensive Care Med, 2015

Krankenhausmortalität und Höhe des maximalen HCO3

21

HTK „Fallstricke“ der Citratantikoagulation

rascher Metabolismus: metabolische Alkalose

Problematisch bei COPD, Weaning...

verminderter Abbau: Citratkumulation

Hyperkalziämie (Catot)

Beeinflussung des Kalziums Hypokalziämie (Ca2+)

Citrat

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HTK

Ø bei Lebererkrankung verlängerte Abbauzeit (HWZ um 70 Min.) Apsner et al. 1997, Kramer et al. 2003

Ø Halbwertszeit Citrat: 32,9 min Apsner et al. 1997

60 min +/- 29 Kozik-Jaromin et al. 2009

Eingeschränkter Citrat-Metabolismus

Wexler IB, et al. J Clin Invest 1949

Ø Organe mit hoher Dichte an Mitochondrien als Abbauorte:

v.a. Leber, Muskeln, Niere

23

HTK Citratmetabolismus bei Leberinsuffizienz

Citratinfusion:0,5mmol/l/kg/h

Citratspiegel: (N:

24

HTKCitrat-Antikoagulation und Kalzium-Haushalt

Citrat-Ca 2+

Ca 2+

Albumin Ca 2+Gesamt-

KalziumCa 2+

Albumin Ca 2+

Citrat-Ca 2+

Ca 2+

Albumin Ca 2+Gesamt-

Kalzium

physiologische Ausgangssituation

unter laufender CVVHD mit Citrat

Citrat-kumulation

Catot/Ca2+

25

HTK Citratantikoagulation bei Leberinsuffizienz

Ø kontraindiziert wegen Citratkumulation

?cliparts.co

26

HTK

Meier-Kriesche HU et al., Am J Kidney Dis, 1999

CRRT und Citratantikaogulation bei fulminantem Leberversagen

Leberinsuffizienz – Citrat geht doch?

Ø rascher Abfall des Ca2+ (min. 2,72mg/dl = 0,57mmol/l)

Ø Anstieg des Gesamt-Kalziums auf 15mg/dl = 3,74mmol/l

Ø Ratio maximal 3,5:1 Ratio im Verlauf um 3:1

11 Tage lang CVVHD ohne klinischen Probleme

27

HTK Citrat für alle I

Standard am Uniklinikum

des Saarlandes seit 2009

retrospektive Auswertung CVVHD auf der

chirurgischen ICU 2009-2012

Einschlusskriterien:

Ø schwere Leberfunktionsstörung

Ø ICG-Clearance vorhanden und patholog. erniedrigt

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HTK Citrat für alle II

1339 CVVHD, n = 69, CVVHD-Dauer: 19,4 ± 22,9 Tage

Eckdaten des Aufenthalts

Alter (Jahre) 59,1 ± 12,4

Vorbestehende Lebererkrankung 68,1%

Maximaler SAPS 56,2 ± 13,6

Sepsis während CVVHD 42%

Beatmung 82,6%

Beatmungsdauer (Stunden) 425 ± 507

Aufenthalt ICU (Tage) 30,4 ± 31,8

Aufenthalt KH (Tage) 62,9 ± 64,9

Mortalität KH (Tage) 58%

29

HTK Citrat für alle III

Aufnahme KH Aufnahme ICU Beginn CVVHD

Kreatinin (mg/dl) 2.0 (± 1.5; 0.5-7.6) 2.0 (± 1.3; 0.5-7.7) 2.7 (± 1.3; 0.9-9.0)

eGFR (CKD-EPI) 35.5 ml/min 35.5 ml/min 24.7 ml/min

Cystatin C (mg/dl) 2.6 (± 1.4; 0.90-5.85) 3.0 (± 1.37; 0.9-5.85) 3.2 (± 1.1; 1.06-5.85)

GFR (Cystatin C) 23.7 ml/min 19.1 ml/min 17.7 ml/min

Bilirubin (mg/dl) 7.1 (± 10.4; 0.2-41.6) 9.3 (± 11.8; 0.2-43.3) 9.5 (± 10.6; 0.3-43.3)

Albumin (g/l) 30.5 (± 6.8; 19-44) 27.2 (± 7.3; 12-44) 24.7 (± 7.0; 8.0-44.0)

Cholinesterase (x1000IE/l) 3.1 (± 1.6; 0.4-7.5) 3.0 (± 1.7; 0.3-6.8) 2.8 (± 1.7; 0.1-6.8)

ICG-PDR 9.8 (± 2.8; 6.9-13.0) 11.9 (± 6.8; 2.2-25.0) 7.6 (± 5.8; 2.2-25.0)

MELD Score: 19,2 bei Aufnahme, 30/69 wurden transplantiert

30

HTK Citrat für alle IV

Ø durchschnittliche Filterstandzeit: 62,2 Stunden

Ø Mittlere Citratdosis: 4,0 mmol/l Blut; mittleres post-Filter-

Ca2+: 0,30mmol/l

Ø Substitution Kalzium: 1,6 mmol/l Dialysat

Ø effektive mittlere Flüsse: Blut 96 ± 9ml/min, Dialysat

2188 ± 452 ml/h (Dialysedosis: 28,9ml/h/kg)

31

HTK Citrat für alle V

Ø Citratkumulation (Ratio Catot/Ca2+ > 2,4): 23,2%

Ø mittleres Gesamtkalzium: 2,54±0,17 mmol/l

Ø maximal gemessener Wert: 3,70 mmol/l

Ø metabolische Alkalose mit pH > 7,5: 24,6%

Ø Werte HCO3: 19 – 46 mmol/l

Ø Kein Abbruch CVVHD wegen gestörtem Kalziumhaushalt

oder Citratkumulation

32

HTK Citrat für alle VI

Ø welcher Parameter beeinflusst unabhängig die

Citratkumulation, bzw. dient als Prädiktor ?

ü Korrelationsanalysen, logistische

Regressionsanalysen und ROC-Analyse....

Leberfunktion ohne Einfluss auf Citratkumulation

Citrat-Clearance nicht anhand Leberfunktionsparameter

vorhersagbar

Kramer L. et al., Crit Care Med 2003

!

33

HTK gestörter Citratmetabolismus...

Link A. et al., Crit Care, 2012

als Prädiktor für Mortalität

34

HTK Zusammenfassung I

Ø Leitlinien empfehlen Citrat, bei fehlender Kontraindikation

! häufig ist aber Heparin das Standard-Antikoagulans

Ø Komplikationen im Kalziumhaushalt bei Citrat-

Antikoagulation sind vermeidbar durch adäquate Kontrollen

Ø Metabolisierung des Citrats bedingt Anstieg HCO3

ü scheinbar keinen Einfluss auf Beatmung und Weaning

! ansteigende Mortalität bei HCO3 > 30mmol/l

35

HTK Zusammenfassung II

Ø Citratkumulation und ansteigende Ratio Catot/Ca2+ eher

Ausdruck einer Microzirkulationsstörung und Prädiktor für

Mortalität

Ø nur bedingt assoziiert mit Leberfunktionsstörung

Citrat für alle!

Fallstricke bei adäquatem Vorgehen beherrschbar

36

HTK

M. KlingeleHochtaunuskliniken (HTK)

abschließende Feststellung…

„Wir schätzen die Menschen,

die frisch und offen ihre

Meinung sagen - vorausgesetzt,

sie meinen dasselbe wie wir.“

Mark Twain

37

HTK gestörter Citratmetabolismus...

Link A. et al., Crit Care, 2012

prognostische Wertigkeit der Catot/Ca2+ für 28-Tages-Mortalität

38

HTK gestörter Citratmetabolismus...

Apsner R. und Druml W., NEJM 1998

verminderte hepatische Perfusion bei Schock

verminderter Citratabbau bei gestörter Mikrozirkulation

(Schock, Laktazidose) oder verminderte Muskelmasse

Kramer L. Et al., Crit Care Med 2003

als Ausdruck einer gestörten Mikrozirkulation, zumal

Laktat als Prädiktor der Citratkumulation