2. Dezember 2019

Colitis ulcerosa

„Innovation“ der Basismedikation oder

Eskalation?

PD Dr. Irina Blumenstein

Leitung CED Ambulanz und -Studienambulanz

Medizinische Klinik 1

Klinikum der Johann-Wolfgang Universität

Frankfurt am Main

Das Mikrobiom in der gastroenterologischen Praxis

FG007679

2. Dezember 2019

Potentielle Interessenkonflikte

2

Beratertätigkeit:

AbbVie Deutschland, Janssen-Cilag GmbH, Pharmacosmos GmbH, Pfizer GmbH,

Shire Deutschland GmbH, Takeda Pharma GmbH,

Honorare:

AbbVie Deutschland, DGVS, Dr. Falk Pharma GmbH, Endoakademie, Ferring

Arzneimittel, Fraunhofer, Fresenius Kabi Deutschland, Kompetenznetz

Darmerkrankungen, MSD Sharp Dome, Pfizer GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Shire

Deutschland GmbH, Takeda Pharma GmbH

2. Dezember 2019 Journal of Crohn's and Colitis, Volume 13, Issue 2, 05 October 2018, Pages 198–208.

EpiCom Studie Februar 2019: Verteilung der Krankheitsaktivität bei

Colitis ulcerosa Patienten 5 Jahre nach Diagnosestellung

2. Dezember 2019

Welche Therapie erhalten die Patienten im Verlauf von 5 Jahren?

4Journal of Crohn's and Colitis, Volume 13, Issue 2, 05 October 2018, Pages 198–208, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjy154

2. Dezember 2019

Medikamantöse Therapie Colitis ulcerosa-Basistherapie

Basistherapie unkomplizierte Colitis ulcerosa: Mesalazin Einmalgabe ≥3g täglich systemisch

± topisch bei ≤ Linksseiteinbefall

E. coli Nissle

Losurdo 2015

2. Dezember 2019

1948: Nanna Svartz synthetisierte Sulfasalazin (Sulfapyridin und 5-ASA) um die Arthritis des schwedischen Königs Gustav V. zu behandeln. Es half besonders bei den Patienten mit CU.

1977: Es konnte gezeigt werden, dass 5-ASA der wirksame Anteil für die CU war.

1948: Max Schmeling verliert den Titel des Box-Weltmeisters an den „braunen Bomber“ Joe Louis.

1948: Berliner Luftbrücke mit den „Rosinenbombern“.

Sulfasalazin und 5-ASA

https://en.wikipedia.org/wiki/File:Louis-schmeling-weigh-1938.jpg; https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Berlin_Tempelhof_Luftbrueckendenkmal.jpg

https://de.wikipedia.org/wiki/Berliner_Luftbr%C3%BCcke#/media/Datei:C-54landingattemplehof.jpg

2. Dezember 2019

Meilensteine 5-ASA

Dignass Gastroenterology 2009, Probert JCC 2014, Nguyen, Lancet GH 2018

1x täglich kombiniert

hochdosiert

Mesalazin oral + Mesalazin active enema (n=55)

Mesalazin oral + Mesalazin placebo enema (n=40)

2. Dezember 2019

Mesalazin vs. Budesonid MMX

Bonovas et al, Br J Clin Pharmacol, 2019

2. Dezember 2019

Medikamantöse Therapie Colitis ulcerosa-Basistherapie

Updated S3 Leitlinie CU DGVS 2019

Basistherapie unkomplizierte Colitis ulcerosa: Mesalazin Einmalgabe ≥3g täglich systemisch

± topisch bei ≤ Linksseiteinbefall

Steroidabhängiger Verlauf: Thiopurine

• AZA 2,0-2,5mg/kgKG/Tag;

• 6-MP 1-1,5mg/kgKG

• oder nach Spiegel (6-TGN, 6-MMPN)

Systemische Steroidtherapie (0,5mg-1mg/kgKG/d Prednisolonäquivalent) bei Nichtansprechen auf Basistherapie (Schub)

Budesonid 9mg MMX bei leichter bis mäßiger CU oder Unverträglichkeit Mesalazin (Schub)

2. Dezember 2019 Mantzaris et al 2017, ECCO-Leitlinien, 2016, Updated S3 LL DGVS 2019 10

AzathioprintherapieV

or

The

rapi

ebeg

inn Risikofaktoren?

• Alter >65 Jahre

• EBV neg. junge Menschen, v.a. Männer

• Verdächtige Hautläsionen

• Pathologischer Cervixabstrich

• Impfschutz vollständig?

Labor • HBV, HCV, HIV, EBV, VZV, BB,

Transaminasen, Kreatinin, PAP, TPMT

The

rapi

ebeg

inn Empirische

Dosierung

• Startdosis 50mg AZA oder 25mg 6-MP

• Stufenweise Hochdosierung (q1-2 Wochen)

oder direkte Gabe der Zieldosis nach 1 Woche

• Check BB, Leberwerte wöchentlich im 1.

Monat, 2x/Monat in Monat 2 und 3

Dosis nach

TPMT-Aktivität• Check: BB, Leberwerte alle 2 Wochen in

Monat 1-3

Erh

altu

ng

• Erhaltungsdosis

• AZA 2,0-2,5mg/kgKG/Tag;

• 6-MP 1-1,5mg/kgKG

• oder nach Spiegel (6-TGN, 6-MMP)

• Check: BB, CRP, Leberwerte alle 3 Monate

2. Dezember 2019

Eriksson GUT

11Eriksson C, Gut 2018

2. Dezember 2019

Versagen der konventionellen Therapie

Mittelschwere bis schwere CU

refraktär auf konventionelle Therapie/EBV negativ

Basistherapie unkomplizierte Colitis ulcerosa: Mesalazin Einmalgabe ≥3g täglich systemisch

± topisch bei ≤ Linksseiteinbefall

Steroidabhängiger Verlauf: Thiopurine

• AZA 2,0-2,5mg/kgKG/Tag;

• 6-MP 1-1,5mg/kgKG

• oder nach Spiegel (6-TGN, 6-MMPN)

Risikofaktoren für

komplizierten Verlauf:

Junges Alter bei Diagnose

Pankolitis

Systemische Steroidtherapie (0,5mg-1mg/kgKG/d Prednisolonäquivalent) bei Nichtansprechen auf Basistherapie (Schub)

Budesonid 9mg MMX bei leichter bis mäßiger CU oder Unverträglichkeit Mesalazin (Schub)

2. Dezember 2019 *Calculated using Mantel-Haenszel fixed-effects model. CI, confidence interval; OR, odds ratio. Singh S et al. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47:162-75.

Comparison Study or Subgroup

Infliximab

vs placebo

Jiang (2015)

NCT01551290 (2015)

Rutgeerts ACT 1 (2005)

Rutgeerts ACT 2 (2005)

Total

Adalimumab

vs placebo

Reinisch ULTRA 1 (2011)

Sandborn ULTRA 2 (2012)

Suzuki (2014)

Total

Golimumab

vs placebo

Sandborn PURSUIT

(2014)

Sandborn PURSUIT

(2014)

Total

Vedolizumab

vs placebo

Feagan GEMINI (2013)

Total

Tofacitinib

vs placebo

Sandborn OCTAVE 1

(2016)

Sandborn OCTAVE 2

(2016)

Total0.01 0.1 1 10 100

Odds ratio (95% CI)*

OR [95% CI]*

4.12 [1.57,

10.76]

2.48 [0.79, 7.77]

3.15 [1.69, 5.89]

8.49 [3.63,

19.88]

4.22 [2.80, 6.35]

2.23 [1.06, 4.67]

2.19 [1.14, 4.19]

0.86 [0.34, 2.18]

1.80 [1.18, 2.76]

1.99 [0.74, 5.32]

3.18 [1.74, 5.79]

2.81 [1.69, 4.69]

4.26 [1.58,

11.52]

4.26 [1.58,

11.52]

1.76 [0.81, 3.82]

3.04 [1.03, 8.95]

2.17 [1.16, 4.06]

Favours intervention

Favours control

13

Metaanalysen CU

2. Dezember 20191. Gurevitch J et al. Nature. 2018;555:175-82. 2. Corrigan-Curay J et al. JAMA. 2018;320:867-8. 3. Peyrin-Biroulet L et al. J Crohn’s Colitis. 2017;S567-75. 4. Favalli E et al.

BioMed Res Int. 2014;2014:831603. 14

Wie können verschiedene Substanzen (in-)direkt verglichen werden?

Fasst Ergebnisse von mehreren

Studien (oft RCTs) unter

Zuhilfenahme objektiver

Berechnungen zusammen

S1

S2

S3

S4

S5

Common-effect model

Random-effects model

Effect size0

Meta-analysis1

Daten aus der klinischen Routine

(meist aus Registern), oft werden

propensity score matched analyses

verwandt

Real-world data2

Goldstandard: erlaubt den

direkten Vergleich mehrerer

Substanzen

Head-to-head trial3,4

2. Dezember 2019

Endpunkte Varsity

15

31,3

22,5

0

20

40

60

Pat

ient

s, %

120/383

p=0.0061

87/386

Klinische Remission*

(Primärer Endpunkt)

n

=

Adalimumab SC 160/80/40 mg

Vedolizumab IV 300 mg

Schreiber S, et al. J Crohns Colitis 2019;13(Supplement_1):S612–3 (abst OP34).

*klinische Remission: Complete Mayo

Score ≤2 and kein Subscore >1.

.

39,7

27,7

0

20

40

60

Mukosale Heilung*

Patients

, %

p=0.0005

*Mucosal healing: Mayo endoscopic

subscore ≤1.

2. Dezember 2019

2. Linie?

Mittelschwere bis schwere CU

refraktär auf konventionelle Therapie/EBV negativ

Vedolizumab

oder

Anti-TNF-Therapie*

(Infliximab, Adalimumab, Golimumab)

*Varsity H2H Studiendaten vorhanden,

Basistherapie unkomplizierte Colitis ulcerosa: Mesalazin Einmalgabe ≥3g täglich systemisch

± topisch bei ≤ Linksseiteinbefall

Steroidabhängiger/-refraktärer Verlauf: Thiopurine

• AZA 2,0-2,5mg/kgKG/Tag;

• 6-MP 1-1,5mg/kgKG

• oder nach Spiegel (6-TGN, 6-MMPN)

Risikofaktoren für

komplizierten Verlauf:

Junges Alter bei Diagnose

Pankolitis

Systemische Steroidtherapie (0,5mg-1mg/kgKG/d Prednisolonäquivalent) bei Nichtansprechen auf Basistherapie (Schub)

Budesonid 9mg MMX bei leichter bis mäßiger CU oder Unverträglichkeit Mesalazin (Schub)

2. Dezember 2019

Jak-Inhibition

17

Tofacitinib blockiert Jak 1 und 3

Modifiziert nach Eugene Lim, Tofacinib in Rheumatoid Arthritis

2. Dezember 2019

Tofacitinib

Sandborn NEJM 2017

2. Dezember 2019

Tofacitinib bei CU

Tofacitinib

Einsatz bei leichter,

mittelschwerer und

schwerer CUOrale Applikation

Sicherheitsdaten aus

der RA

Keine Immunogenität

Erfahrung beim

Einsatz bei älteren

Patienten

Effektiv auch bei

TNF-vorbehandelten

Patienten

Potentiell sehr

kosteneffektiv

Rasche Absorption

Kurze

Serumhalbwertzeit

Potentiell first line

nach konventioneller

Therapie

2. Dezember 2019

Il-12 und Il-23

Schlüsselenzyme in der Entzündungskaskade bei CED

20

TNFα

IFNγ

IL-23 IL-17A/F

IL-22TNFα

IL-12

Aktivierte DC

Th1

Th17

Vereinfachte Darstellung

DC: Dendritische Zelle Th: T-Helferzelle

IL: Interleukin TNF: Tumornekrosefaktor

IFN: Interferon

Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014 May; 14(5):329-42

Neurath MF. Nat Med. 2007;13:26–8

2. Dezember 2019

UNIFI Studie:Ustekinumab bei Colitis ulcerosa (Zulassung 4.9.2019)

** Placebo bedeutet hier: Patienten, die unter der UST i.v. Induktionstherapie das klinische Ansprechen erreicht hatten und in der Erhaltungsstudie auf Placebo s.c. randomisiert wurden.

Bei allen Patienten, einschließlich der Placebo-Gruppe, war eine Standardmedikation möglich.

Mediane Konzentration von fäkalem Calprotectin bis Woche 44

1487

338

515

741,5

9311258

450,5314 286

205

1510

451

323,5 282,5 205

0

250

500

750

1000

1250

1500

1750

Placebo s.c.** (n=168) UST 90 mg q12w (n=160) UST 90 mg q8w (n=161)

Med

ian

e K

on

zen

trati

on

des f

äkale

n

Calp

ro

tecti

ns

[m

g/

kg

]

InduktionWoche 0

ErhaltungWoche 0

ErhaltungWoche 8

ErhaltungWoche 24

ErhaltungWoche 44

Induktionsphase* Erhaltungsphase(Absetzen von UST in der Placebo-Gruppe)

Auch nachzulesen in: 1. Sandborn WJ, ECCO 2019 #OP37

2. Dezember 2019

Zusammenfassung Therapie Colitis ulcerosa

Mittelschwere bis schwere CU

refraktär auf konventionelle Therapie/EBV negativ

Vedolizumab

oder

Anti-TNF-Therapie*

(Infliximab, Adalimumab, Golimumab)

2. Linie Biologikatherapie: anti-TNF, Vedo, Tofacitinib, UST

Patientenpräferenz berücksichtigen (s.c., i.v., oral),

Wirkeintritt, Alter, Begleiterkrankungen und Medikamentenkosten

*Varsity H2H Studiendaten vorhanden

Basistherapie unkomplizierte Colitis ulcerosa: Mesalazin Einmalgabe ≥3g täglich systemisch

± topisch bei ≤ Linksseiteinbefall

Steroidabhängiger/-refraktärer Verlauf: Thiopurine

• AZA 2,0-2,5mg/kgKG/Tag;

• 6-MP 1-1,5mg/kgKG

• oder nach Spiegel (6-TGN, 6-MMPN)

Risikofaktoren für

komplizierten Verlauf:

Junges Alter bei Diagnose

Pankolitis

Systemische Steroidtherapie (0,5mg-1mg/kgKG/d Prednisolonäquivalent) bei Nichtansprechen auf Basistherapie (Schub)

Budesonid 9mg MMX bei leichter bis mäßiger CU oder Unverträglichkeit Mesalazin (Schub)

Ziel:

Prädiktoren für das

Therapieansprechen zu

definieren

„deep phenotyping“

2. Dezember 2019

CRC Prävention 5-ASA

23Qiu, Oncotarget 2017