Conducción ensayos clinicos

A. IDOATE

Á. IDOIPE

2.4. Investigación y ensayos clínicos2.4. Investigación y ensayos clínicos

INTRODUCCIÓN

En el ámbito de la salud, el incremento constante enla demanda de servicios de calidad y la evidente esca-sez de recursos, hacen necesaria una evaluación cadavez mayor de las intervenciones (profilácticas o tera-péuticas) con objeto de orientar y limitar el empleo ha-cia aquellas que hayan demostrado su efectividad, evi-tando usos inadecuados y reduciendo riesgos y costesinnecesarios.

En el ámbito del medicamento, antes de aprobarun nuevo fármaco para su prescripción y empleo en lapoblación general, debe haberse ensayado su eficacia,comprobada su seguridad y ser comparado con las te-rapias disponibles(1).

Este hecho, junto con la aparición constante denuevos y cada vez más potentes agentes terapéuticos,de nuevos sistemas de liberación de medicamentos yde mayores exigencias en el control y vigilancia de los me-dicamentos existentes, hacen que el farmacéutico dehospital esté continuamente involucrado en actividadesde investigación2, ya sea de forma “indirecta” mediantela evaluación crítica de la bibliografía científica con ob-jeto de adoptar decisiones o de forma “directa” por suintegración en trabajos de investigación destinados a

conocer las características (farmacocinéticas, eficacia y se-guridad) de nuevos medicamentos o los resultados(riesgo, beneficio, utilidad, coste) de la adopción de de-cisiones farmacoterapéuticas en poblaciones de pa-cientes concretos.

En ambos casos el farmacéutico de hospital debe re-alizar una investigación metodológica, independiente-mente de que interprete y evalúe datos preexistentes(investigación documental) o participe directamente enla producción de información (investigación clínica).

Con objeto de describir y desarrollar las caracterís-ticas más relevantes de esta actividad, procederemos acontinuación a exponer de forma resumida los aspectosfundamentales de la investigación, siguiendo el esquemadesarrollado por Vila y Giráldez(2). Ello servirá de in-troducción a la investigación clínica que será desarro-llada con mayor extensión por su especial incidencia enlas actividades diarias de los farmacéuticos en el hospi-tal.

INVESTIGACIÓN

La investigación es simplemente una sistemática y re-finada técnica de pensar (implica un proceso reflexivo),que emplea herramientas, instrumentos y procedi-

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1

mientos especiales con objeto de obtener una soluciónmás adecuada frente a un problema(2).

Se inicia por tanto con la existencia de algo que nose comprende (problema), y requiere reunir datos o he-chos, analizarlos rigurosamente y llegar finalmente a de-cisiones basadas en pruebas verdaderas. Es una labororiginal, de carácter cuantitativo (busca conocer no so-lamente el qué, sino el cuánto) y que implica dedicacióny perseverancia.

De forma genérica podemos afirmar que la inves-tigación reúne una serie de características en las que se tie-nen en cuenta el pensamiento reflexivo y el métodocientífico:

1. Se circunscribe a un problema.2. Implica una labor original.3. Se basa en una actividad mental de curiosidad.4. Se requiere un espíritu abierto o crítico.5. Se basa en el supuesto de que todo está sometido a le-

yes y a un orden.6. Su objetivo es el descubrimiento de leyes y generali-

zaciones.7. Es un estudio causa-efecto.8. Se basa en medidas cuantificables.9. Implica una técnica consciente.

La investigación puede ser clasificada de diferentesmaneras según el método utilizado(3):

– Investigación experimental: en la cual se modifica unavariable mediante una experiencia controlada y se ob-servan los cambios producidos.

– Investigación predictiva o pronóstica: su propósito espredecir la acción futura de factores investigados (ten-dencias, correlaciones...) de manera que el conoci-miento adquirido pueda utilizarse como base para in-vestigaciones posteriores.

– Investigación descriptiva: es el descubrimiento de he-chos seguido de una adecuada y correcta interpretaciónde los datos (no basta la simple obtención de los datos).

– Investigación exploratoria: es aquella que se realizacon la finalidad de conseguir un mejor conocimientoprevio de unos hechos.

Desde un punto de vista práctico, la investigaciónpuede ser también clasificada en:

– Investigación básica o fundamental: tiene por objetoa la ciencia pura y se realiza para aumentar el acervo delos conocimientos científicos. Mediante sus resulta-

dos se producen los avances de las ciencias.– Investigación aplicada: es una investigación orienta-

da que no pretende aportar nuevos conocimientoscientíficos sino facilitar la aplicación práctica de losconocimientos ya existentes.

– Desarrollo tecnológico: tiene por objeto la consecuciónde nuevos métodos, procedimientos, tecnologías ypatentes.

2.1. Condiciones necesarias para realizar investigación

Para poder llevar a cabo trabajos de investigaciónse requiere la conjunción de una serie de elementos, en-tre los que podemos citar como necesarios los siguien-tes:

– Personal. Todo programa de investigación requierepersonal, con la adecuada cualificación, en número ydedicación de acuerdo con el estudio que se pretenderealizar.El investigador debe reunir una serie de cualidades ta-les como minuciosidad, fijeza, paciencia y voluntad,así como estímulo durante el desarrollo de la investi-gación, que en general se obtiene de la relación conotros investigadores y del trabajo en equipo.

– Infraestructura. Hace referencia al material e instala-ciones que se requieren para llevar a cabo la investi-gación planificada. Su cuantía, dotación y característi-cas son muy variables y condicionan en cierta medidael tipo de investigación que puede realizarse.

– Fuentes de información. Toda investigación exige elconocimiento, el estudio y la crítica de las publicacio-nes que se han realizado sobre el tema a investigar.Actualmente el acceso a la información no es obstáculopara la realización de investigación por el farmacéuti-co de hospital, como consecuencia de la facilidad deconexión a bancos de datos documentales y a lospropios fondos bibliográficos de los hospitales, in-dustria y universidades.

– Medios económicos. El mantenimiento de líneasde investigación de calidad requiere disponer defuentes de financiación para los proyectos em-prendidos. Tradicionalmente el origen de esta fi-nanciación en el área biomédica ha recaído en lospropios hospitales, la industria farmacéutica, elEstado (a través de organismos dependientes co-mo el CSIC o las Universidades), Fundacionesprivadas y Organizaciones profesionales, con una

326 FARMACIA HOSPITALARIA

distribución desigual a lo largo del tiempo. La in-corporación a proyectos de ámbito supranacio-nal facilita también el acceso a fondos comunita-rios para programas de especial interés.

– Ambiente investigador. El lugar donde se realiza lainvestigación debe tener no sólo la estructura nece-saria sino también un ambiente de trabajo que per-mita mantener suficientemente motivado al profe-sional que realiza investigación, aumentando sueficacia y productividad.

2.2. Metodología en la investigación

La mera observación de situaciones dondeaparecen dificultades sin resolver es el origen oembrión de un problema a investigar. Planteada laexistencia de esta necesidad, el proceso reflexivocomienza con la identificación de un problemaconcreto, cuyo estudio requiere realizar previa-mente las siguientes actividades:

– Analizar toda la información existente sobre el tema,ya sea previamente conocida o la procedente de in-vestigaciones previas o de la que se esté realizando enel momento en que se ha procedido a la selección deltema.

– Identificar las posibles contradicciones con la expe-riencia.

Este será el momento de determinar si se trata de unproblema digno de estudio y apto para ser abordadocon los recursos disponibles.

En caso afirmativo, el paso siguiente consistirá endefinir el problema, es decir, especificarlo con detalle yprecisión, de modo que sus implicaciones se hagan pa-tentes y se pongan de relieve sus limitaciones, siendocon frecuencia necesario revisar estudios previos conobjeto de determinar con exactitud lo que se ha de ha-cer. Para ello será necesario individualizarlo, distin-guiéndolo en lo posible de cuestiones análogas quepuedan estar en conexión con el mismo.

A continuación, y una vez el problema se ha plan-teado y definido, todo proceso de investigación debeseguir una metodología que de acuerdo con Sharpe(3)

incluye las siguientes etapas (Figura 1):

– Definición de la población a estudiar, que debe estarde acuerdo con los objetivos que se desean alcanzar.La muestra definida debe ser representativa de la po-

blación global a la que posteriormente se querránaplicar los resultados de la investigación.

– Selección de la muestra representativa. El tamaño dela muestra a seleccionar depende de factores tales co-mo la intensidad del efecto a medir, el estableci-miento de grupos dentro de la población o las varia-bles a estudiar que pueden actuar de formasimultanea.Es importante que la selección sea representativatanto en cantidad como en cualidad de los sujetos se-leccionados. En general y en una situación particu-lar, será necesario aplicar un tratamiento estadístico quepermita estimar el número mínimo de sujetos que sedeben incluir en la muestra. Si la selección se obtienede forma randomizada, los resultados obtenidos po-drán ser generalizados a la población objeto de estu-dio, ya que se eliminará toda predisposición delibe-rada sobre las características que debe poseer lamuestra.En aquellos casos en que se presuponga que las va-riables a estudiar pueden tener diferente influenciasobre cada uno de los grupos establecidos o cuandono se quiera excluir de la muestra grupos muy pe-queños de la población, puede dividirse ésta en va-rios grupos, siendo la muestra de cada uno de ellosacorde con su presencia en la población.

– Asignación randomizada de los sujetos a los gruposde estudio. El diseño del estudio, será más o menoscomplejo en función de las variables a estudiar y res-petando como limitaciones más importantes que ca-da grupo (experimental/es y control) en que se halladividido la muestra tengan igual número de sujetos yque la incorporación de éstos al estudio se realice engeneral de forma equilibrada en el tiempo.Una vez definidos los grupos, la asignación de los su-jetos a los mismos deberá realizarse de forma rando-mizada (aleatoria), siguiendo un proceso mediante elcual cada sujeto del estudio tiene la misma probabili-dad estadística de ser asignado al grupo en que se vaa ensayar la intervención (estímulo o tratamiento) o algrupo control.

– Aplicación del estímulo o tratamiento, tanto al grupoexperimental como al grupo control. Deben paraello estar perfectamente definidas las especificacio-nes sobre la naturaleza del estímulo y las condicio-nes bajo las que se aplica para garantizar una adecua-da medida de la respuesta y que los resultados seanreproducibles para todos aquellos que deseen repetirla experiencia.

327INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS

Es por ello importante, que en el diseño se haga unesfuerzo en conseguir el aislamiento del estímulo quese va a aplicar respecto de otras variables o situacionesque puedan confundir posteriormente la medida o in-terpretación de los resultados obtenidos (contamina-ciones cruzadas).

– Medida de las observaciones. La medida de la res-puesta al estímulo (resultados) debe ser conveniente-mente especificada y cuantificable, y además debeaportar veracidad y validez.La veracidad de una medida hace referencia al grado deconsistencia de los resultados obtenidos y refleja la re-lativa ausencia de errores no sistemáticos. El origende estos errores puede ser(4):

1. Sujeto: el comportamiento, motivación, fatiga..., delsujeto pueden afectar de forma puntual a su acti-tud y dar lugar a cambios no sistemáticos en la res-puesta.

2. Observador: los mismos factores anteriormentemencionados pueden afectar a la persona que rea-liza la medida de las respuestas.

3. Situación: mediante la modificación de las condi-ciones bajo las cuales se realizan las medidas, lo quepuede dar lugar a resultados que no reflejen exclu-sivamente los cambios producidos en los gruposexperimental y control atribuibles únicamente a laaplicación del estímulo.

4. Instrumental: como consecuencia de manipulacio-nes incorrectas de los instrumentos de medida opor ausencia de una validación previa de los mis-mos.

La validez de una medida refleja aquellos errores queson sistemáticos y que producen una desviación (ses-go) de los resultados en una dirección determinada.Estos errores pueden ser interpretados como causaleso aleatorios.

– Comparación entre los grupos experimental y con-trol. Una vez obtenidos los resultados, se agrupan enforma de tablas, diagramas, etc, para facilitar su manejo.La utilización de métodos de estadística descriptivapermitirá calcular parámetros (media, varianza, co-rrelación) que nos orienten sobre los resultados y la


Figura 1. Etapas en la metodología del proceso de la investigación.

Grupo control

Medida de la observación

Muestra no randomizada:conclusiones aplicables

a la muestra

Grupo experimental

Medidade la observación

Muestra randomizada:conclusiones generalizables

a la población

Etapa 1

Etapa 2

Etapa 3

Etapa 4

Etapa 5

Etapa 6

Etapa 7

Selección cuidadosa de la población a estudiar

Selección de la muestra representativa obtenida por randomización

Asignación randomizada de los sujetos/objetos

Estímulo o tratamiento(preferible ciego o doble ciego)

Comparaciones entre grupos.Si la muestra menor que la población

aplicar test de significatividad

posible existencia de una relación, más o menos sig-nificativa, entre dos variables.

– Análisis estadístico e interpretación de sus resultados.La adecuada utilización de métodos estadísticos en lainvestigación, permitirá obtener conclusiones válidasa partir de los resultados obtenidos. El análisis esta-dístico debe cubrir las etapas siguientes2:

1. Establecimiento de la hipótesis nula.2. Elección del test estadístico apropiado.3. Especificación del nivel de significatividad.4. Definir la zona de rechazo.5. Calcular el valor del estadístico para testar la hipótesis

nula.6. Interpretación de los resultados del test.

2.3. La memoria de investigación

Es el documento escrito que recoge los diferentesapartados y características de la investigación realizada yde hecho supone la publicación de los resultados porel investigador.

De forma general, la estructura de una memoria deun trabajo de investigación puede contener los siguien-tes apartados:

1. Título.2. Introducción. Problema.

2.1. Antecedentes de la investigación.2.2. Teorías, hipótesis, definiciones.

3. Metodología-recolección de datos.3.1. Muestras y métodos de muestreo.3.2. Cómo se ensayan las hipótesis, procedimientos

experimentales, instrumentación.3.3. Medidas de variables.3.4. Métodos de análisis estadísticos.

4. Resultados.5. Interpretación de resultados y conclusiones.6. Bibliografía.

La redacción de una memoria de investigación im-plica la exposición de todo el proceso reflexivo realiza-do durante la investigación. Hay que prestar una atenciónespecial a la presentación de los datos para que éstospuedan ser primero discutidos y después interpretados.En la fase de discusión se hará referencia a aspectosdestacados y finalmente se debe llegar a dar una inter-pretación de los datos obtenidos de acuerdo con las hi-pótesis establecidas. En general, interpretar supone ex-

poner el verdadero significado del material que se pre-senta y debe comprender también relaciones más ampliasde los datos que se han discutido previamente dandoindicios de las conclusiones hacia las que desembocan.El perfecto conocimiento del carácter y funcionamien-to de todas las variables involucradas nos permitirá re-alizar valoraciones predictivas y llegar a la evidencia porel grado de probabilidad con que los resultados esta-dísticos pueden hacer aleatorios a las variaciones o erro-res de medida.

INVESTIGACIÓN CLÍNICA

La investigación clínica es una investigación siste-mática de la biología, salud o enfermedad humanas,que realizada sobre las personas, está diseñada paradesarrollar o contribuir a alcanzar un conocimiento ge-neralizable. Implica un conjunto de actividades orien-tadas a probar una hipótesis, obtener unas conclusionesy de esta manera contribuir a la obtención de un co-nocimiento generalizable y útil para otros. El sujeto in-dividual participante en la investigación clínica puede portanto obtener o no beneficio de su participación, yaque el objetivo de la investigación es servir al bien co-mún generando un conocimiento útil para mejorar lapráctica médica o la salud pública.

Debe por tanto distinguirse entre la investigación clí-nica y la práctica clínica ya que sus objetivos son dis-tintos aunque no excluyentes(5). El objetivo de la prác-tica clínica es diagnosticar, prevenir, tratar o cuidar unaenfermedad o condición en un individuo o grupo de in-dividuos particular, con el objetivo de satisfacer sus ne-cesidades y beneficiar a esos individuos. Para ello utili-za un conjunto de actividades diseñadas para aumentarel bienestar del paciente y que tienen una expectativarazonable de éxito.

Es indudable sin embargo, que en determinadasocasiones, la participación en la investigación clínicapuede también cubrir las necesidades de salud y porello beneficiar al paciente individual que participa enella, independientemente de que siempre la participacióndel individuo en investigación clínica de calidad le per-mita acceder a unos cuidados y tratamientos general-mente superiores a los de la práctica clínica asistencial.

Es por ello que en la práctica habitual nos encon-tramos con distintos tipos de investigación clínica en-tre los cuales podemos citar:

– Investigación orientada a aumentar el conocimiento

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sobre la eficacia y seguridad de un producto que per-mita finalmente poner ese producto en forma demedicamento a disposición de la sociedad en una o va-rias indicaciones terapéuticas. Corresponde a lo quenormalmente entendemos como investigación clíni-ca en el desarrollo de nuevos medicamentos. Puede ono tener beneficio directo para los sujetos que inter-vienen en la investigación.

– Investigación orientada a aumentar el conocimientosobre las causas o mecanismos de una patología oenfermedad. Corresponde a lo que conocemos comoinvestigación clínica sin beneficio terapéutico parti-cular. En general los sujetos participantes no se be-nefician directamente de los resultados de la investi-gación.

– Investigación orientada a satisfacer las necesidadesde tratamiento de una persona o grupo de personasque habiendo agotado las alternativas que ofrece lapráctica clínica puedan ser potenciales beneficiarios detratamientos de carácter experimental. Correspondea la investigación clínica que pretende aportar unametodología de trabajo a tratamientos experimenta-les de práctica clínica simplificando los procedi-mientos derivados del cumplimiento legislativo. Da co-bertura legal y metodológica a la utilización deprotocolos asistenciales de carácter experimental yen ocasiones al acceso a terapias generalizadas de“uso compasivo”.

Por todo ello, los estudios que bajo la apariencia deprotocolo de investigación no tengan como beneficia-rios a la sociedad en su conjunto, mediante la generaciónde conocimiento sobre el medicamento o la enferme-dad, o al propio sujeto participante, como receptor deun tratamiento experimental, no deberían tener la con-sideración de investigación clínica.

El procedimiento aceptado para la realización dela investigación clínica es el ensayo clínico que se defi-ne(6) como “ toda evaluación experimental de una sus-tancia o medicamento, a través de su administración oaplicación a seres humanos, orientada hacia alguno delos siguientes fines:

– Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicoso recoger datos referentes a su absorción, distribu-ción, metabolismo y excreción en el organismo hu-mano.

– Establecer su eficacia para una indicación terapéuti-ca, profiláctica o diagnóstica determinada.

– Conocer el perfil de sus reacciones adversas y esta-blecer su seguridad.

El alcance del término “evaluación experimental”se concreta7 teniendo en cuenta la forma de asignaciónde sujetos al estudio o las características de la sustan-cia estudiada. Así, “se considerará siempre evaluación ex-perimental aquel estudio en el que los sujetos sean asig-nados a uno u otro grupo de intervención terapéuticade forma aleatoria o bien se condicione, directa o indi-rectamente, el proceso de prescripción médica habi-tual”. Del mismo modo, “se considerará siempre eva-luación experimental aquel estudio en que se utiliceuna sustancia no autorizada como especialidad farma-céutica o bien se utilice una especialidad farmacéutica encondiciones de uso distintas de las autorizadas”.

Estas definiciones tienen como principal objetivoaquellas sustancias que según la Ley del Medicamentotienen la consideración de medicamentos, incluyendo losradiofármacos, hemoderivados, alergenos y plantasmedicinales. No hay que olvidar, sin embargo, que lainvestigación clínica incluye también el estudio de pro-cedimientos terapéuticos (quirúrgicos, radioterapia...),productos sanitarios, terapia génica y terapia celular en-tre otros, que por extensión pueden ser incluidos enlas definiciones anteriores pero que probablemente re-quieran un desarrollo normativo específico(8,9).

CARACTERÍSTICAS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Todo ensayo clínico debería de cumplir las siguien-tes características:

1. Ser prospectivo.2. Emplear intervenciones.3. Utilizar un grupo control.4. Idealmente ser randomizado.5. Idealmente ser doble ciego.6. Llevarse a cabo en una muestra.

A menudo se encuentran en la bibliografía médica,resultados de “investigaciones” englobadas bajo la de-nominación de ensayos clínicos y sin embargo, nocumplen los requisitos indispensables para considerar-los como tales. En este grupo estarían incluidos:

– Informes de casos que corresponden a un caso enparticular o a un número pequeño de ellos reportados

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Figura 2. Fases en el desarrollo de un nuevo medicamento.

1-3 años(18 m.)

CEIC AEM

2-10 años(5 años)

Registro

2 m -7 años(24 m)

Aprobación

Tiempoen el mercado

Estudiospreclínicos

Investigaciónclínica

Revisión PEIo medicamento

Postcomercialización

Síntesis química

Fase I

Fase II

Test biológicos

Toxicidad– aguda– subaguda– crónica

por un investigador (ej: caso de una respuesta inusuala un fármaco). La utilidad de estos informes es muydudosa, ya que la experiencia en casos aislados nopermite obtener conclusiones extrapolables a futu-ros pacientes.

– Series clínicas en las que un investigador y su equipo in-forman sobre el tratamiento utilizado por un deter-minado número de pacientes, sufriendo del mismoproceso patológico y los resultados observados. Enestos casos, al no existir un grupo control de referen-cia, no podrán deducirse conclusiones objetivas, yaque no existe un elemento comparativo sobre el quedemostrar una mayor eficacia.

– Revisiones bibliográficas. Consisten en una visión ge-neral de datos publicados originalmente sobre un te-ma particular. Van siempre acompañadas de la visiónpersonal del revisor y, por ello, su objetividad serásiempre cuestionada.

Los ensayos clínicos pueden clasificarse de maneradiversa, siendo quizás la clasificación más conocidaaquélla que diferencia los distintos tipos de ensayos clí-nicos según:

a) Su finalidad.b) Relación con el investigador y centros hospitalariosc) Su metodología.d) El procedimiento seguido para la asignación del tra-

tamiento.e) El tipo de diseño.

4.1. Ensayos clínicos según su finalidad

El desarrollo de nuevos fármacos, desde que se re-alizan los primeros estudios en animales hasta su co-mercialización, sigue una serie de etapas, en las que losensayos clínicos juegan un papel muy importante. Talcomo puede observarse en el siguiente diagrama, una vezsintetizada la molécula, realizados los tests biológicos ylos primeros estudios de toxicidad en animales, co-mienzan las distintas fases de los ensayos clínicos (Fi-gura 2).

La duración del proceso completo es variable peropodríamos considerar 10 años como el tiempo medioque se tarda en comercializar una nueva molécula.

Fase III

Fase IV

Cumplimiento Inspecciones

FarmacovigilanciaSupervivencia

ss

s

s

4.1.1. EEstudios ffase II

Constituyen el primer paso en la investigación deuna sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Co-rresponden fundamentalmente a estudios de farmaco-cinética y farmacodinamia. Abarcan los primeros testsen humanos, normalmente en voluntarios sanos, paraevaluación preliminar de tolerancia, evidencia de accio-nes farmacológicas, rangos y regímenes seguros de do-sificación, absorción, distribución, metabolismo y ex-creción.

En esta fase no se estudia la eficacia del fármaco ointervención médica, ya que no emplea pacientes sino vo-luntarios sanos (alrededor de 100 sujetos/ensayo). Pro-porcionan información preliminar sobre el efecto y la se-guridad del producto en sujetos sanos o en algunoscasos en pacientes (caso de los citostáticos), y orientaránla pauta de administración más apropiada para ensayosposteriores.

Las vías de administración que vayan a utilizarseserán las mismas que vayan a emplearse más tardeen el uso clínico, y nunca podrá experimentarse otravía que no haya sido previamente ensayada en ani-males.

4.1.2. EEstudios ffase III

Esta fase comprende la investigación clínica inicial delefecto del tratamiento. Se realiza con un número limi-tado de pacientes o sujetos que padecen la enfermedado entidad clínica de interés (alrededor de los 200) para es-tudiar una actividad biológica específica, el control o laprofilaxis de una enfermedad.

– La fase II “temprana” refleja los estudios iniciales (es-tudios piloto) para recabar la primera evidencia de la efi-cacia.

– En la fase II “tardía” se diseñan los estudios para darrespuestas definitivas a preguntas cruciales sobre la se-guridad del fármaco y su utilidad terapéutica, exigien-do una monitorización rigurosa de cada paciente.

Los estudios fase II pueden servir como un proce-so de selección para elegir aquellos fármacos con ver-dadero potencial para ser desarrollados en fase III pro-porcionando información preliminar sobre la eficaciadel fármaco y suplementar los datos de seguridad ob-tenidos en la fase I. Estos estudios sirven también paradeterminar el rango de dosificación apropiado. Por lo

general son ensayos clínicos controlados y con asignaciónaleatoria de los tratamientos.

4.1.3. Estudios fase III

Incluyen un amplio rango de ensayos en los queparticipan numerosos investigadores para valorar laeficacia y seguridad de un fármaco nuevo bajo condi-ciones similares a aquellas que se puedan esperar dedicho fármaco cuando éste se encuentre en el merca-do y considerando las alternativas terapéuticas dispo-nibles en la medicación estudiada.

Se realizan en una muestra de pacientes más ampliaque en la fase anterior (desde varios cientos hasta mi-les) y representativa de la población general a la queiría destinado el medicamento.

La seguridad sigue siendo uno de los objetivosprincipales. Los efectos tóxicos predecibles del fár-maco en estudio tendrán que haber sido descubiertosen las fases I o II. La fase III debe de establecer la in-cidencia de los efectos secundarios comunes e, ideal-mente, indicar qué tipo de pacientes tienen un riesgo es-pecial para desarrollar efectos secundarios menosfrecuentes.

En los estudios fase III el fármaco en investiga-ción se comparará con los tratamientos estándarespreestablecidos, si los hubiera, bien sea placebo o te-rapias reconocidas, a fin de confirmar evidencia deeficacia relativa.

Estos estudios constituyen el soporte para la au-torización del registro y comercialización de un fár-maco a una dosis y para una indicación determinada.Por ello deben de ser controlados (a ser posible dobleciegos) y aleatorizados, incluyendo un número sufi-cientemente elevado de pacientes que permita de-mostrar la eficacia y seguridad comparativa entre los tra-tamientos en estudio.

4.1.4. EEstudios ffase IIV

Corresponden a los estudios postmarketing, es de-cir, aquellos que se realizan con fármacos comerciali-zados. Se llevan a cabo para efectuar la farmacovigilan-cia del producto incluyendo la detección de efectossecundarios a largo plazo, así como posibles efectos delfármaco sobre la patología en sí misma o estudios demorbilidad y mortalidad.

También se utiliza la fase IV para estudiar nuevasindicaciones del producto, nuevas formulaciones y for-


mas de dosificación o la comparación con otros fár-macos ya conocidos.

Estos ensayos podrían ser similares a los descritos enlas fases I, II y III si estudian algún tipo de efecto novalorado o condiciones de uso distintas de las autoriza-das (ej: nueva indicación), o bien los específicamentefase IV, incluidos en un programa de farmacovigilan-cia postcomercialización, que deberán también ser con-trolados, randomizados y prolongados en el tiempo pa-ra evaluar eficacia y/o seguridad a largo plazo.

4.2. Ensayos clínicos según Investigador y Centros que intervienen

4.2.1. EEstudios uunicéntricos

Son aquellos estudios realizados por un solo inves-tigador o equipo investigador, en un centro hospitalarioo en centros dependientes o tutelados del mismo (ex-trahospitalarios). Son rápidos y fáciles de realizar, pero encontrapartida, tienen el inconveniente de que al reali-zarse con un número pequeño de pacientes será muydifícil el demostrar posibles diferencias entre trata-mientos.

Suelen utilizarse para valoración de terapias que noutilizan fármacos, por ejemplo: innovaciones en ciru-gía o radioterapia, estudios de nutrición o ejercicio, etc,lo cual, al menos inicialmente, resulta más sencillo rea-lizarlos en un contexto pequeño.

Sin embargo, muchos de estos estudios están mal or-ganizados e incluyen un número demasiado pequeñode pacientes para ser viables científicamente, lo cualtendrá que ser valorado de forma cuidadosa. Podríanutilizarse como soporte en estudios fase I o fase II, pe-ro raramente en fase III.

4.2.2. EEstudios mmulticéntricos

Son aquellos que utilizan un protocolo común yúnico para varios investigadores o equipos de investi-gadores distintos con evaluación de los resultados in-dependientes o globalizados. Generalmente existe uncentro coordinador que se encarga del procesamiento detodos los datos y del análisis de los resultados.

Entre las principales ventajas de este tipo de estudiospodemos citar:

– Permiten estudiar un número suficiente de pacientesen menor tiempo.

– Se alcanzan conclusiones más fiables que permitenuna mejor valoración del tratamiento de la enfermedadelegida.

– El hecho de incluir investigadores y pacientes de dis-tintos centros significará que las conclusiones obte-nidas sean más representativas que si se hubiera reali-zado el estudio en un solo centro, por lo cual laextrapolación de los resultados a una población ge-neral podrá efectuarse con un mayor margen de con-fianza.

– Diseño, desarrollo e interpretación estándar de los re-sultados.

Entre sus inconvenientes podemos indicar:

– Complejidad en la planificación y la administracióndel estudio.

– Necesidad de una buena coordinación que permitala comunicación entre los centros en el momento dela planificación para alcanzar un objetivo común.

– Difícil control, supervisión, recogida y manipulaciónde los datos.

– Mantener activa la motivación de los investigadores, locual se hace especialmente complicado en estudiosde larga duración.

Podría decirse que hoy en día la mayor parte de losensayos clínicos, especialmente los de fase III, son es-tudios multicéntricos

4.3. Ensayos clínicos según su metodología

4.3.1. EEstudios nno ccontrolados

Se consideran ensayos no controlados aquellos queno comportan una comparación con un grupo controlo grupo testigo. Se entiende por “grupo control” aquelconjunto de pacientes que recibe un tratamiento están-dar, bien sea: placebo, fármaco ya conocido o simple-mente, ninguna intervención, pero que en ningún casorecibe el fármaco en investigación.

Los estudios no controlados pueden utilizarse paragenerar experiencia en la mejor utilización de un medi-camento, así como para estudiar efectos secundarios,cambios bioquímicos en terapias a largo plazo, toleran-cia, interacciones o eficacia de los fármacos.

El principal problema que presentan estos estudioses que al no tener un grupo de referencia pueden con-ducirnos a impresiones erróneas sobre el medicamentoelegido.


4.3.2. Estudios controlados

Se consideran ensayos controlados todos aquellosque comportan una comparación estadísticamente vá-lida entre los resultados obtenidos en un grupo tratadocon la sustancia en experimentación y otro grupo con-trol o testigo.

Incluye al menos dos grupos de pacientes y/o vo-luntarios sanos, cuya asignación a un tratamiento expe-rimental o control se realiza al azar de forma que ni el su-jeto ni el médico responsable de su selección otratamiento puedan influir en su asignación.

Tanto la asignación de sujetos como los periodosde tratamiento y seguimiento han de tener lugar simul-táneamente en todos los grupos. En la mayoría de los ca-sos es la única forma científicamente válida para eva-luar la eficacia y seguridad de una intervenciónterapéutica.

Dentro de los estudios controlados hay quedistinguir:

– Estudios AABIERTOS oo nno cciegosSon aquellos ensayos en los que tanto el sujeto co-

mo el investigador conocen a que tipo de tratamiento ointervención médica ha sido asignado. Se utilizan para lavaloración de técnicas quirúrgicas, estudios de deshabi-tuación en drogadictos o fumadores, cambios en el es-tilo de vida, etc.

Los estudios no ciegos interesan por dos razonesprincipales:

– Son más fáciles de realizar que los otros estudios.– Los investigadores pueden sentirse más cómodos, a la

hora de tomar decisiones, si conocen la intervención,pero estos estudios van acompañados de ciertos in-convenientes, siendo la posibilidad de sesgo el másimportante.

El que el paciente sepa que está recibiendo untratamiento nuevo puede ser beneficioso desde unpunto de vista psicológico. Sin embargo, si el pa-ciente sabe que está recibiendo un tratamiento es-tándar (o nada si no existe un tratamiento estándardefinido), puede reaccionar desfavorablemente, so-bre todo si está al corriente de que hay otros pa-cientes “privilegiados” que están recibiendo un fár-maco nuevo. Todo esto puede influir no sólo en lacooperación del paciente en el estudio, sino tam-bién en la respuesta al tratamiento.

– Estudios SIMPLE CIEGOSon aquellos en los que el sujeto desconoce el gru-

po de tratamiento a que ha sido asignado. En ellos setrata de neutralizar el efecto placebo.

Estos estudios pueden resultar más fáciles ensu organización y monitorización y, en ocasiones,son suficientes para reducir las posibles desviacionescuando se comparan tratamientos. Hay que teneren cuenta que en determinados ensayos es necesarioque el investigador conozca la intervención que seestá realizando a fin de juzgar más adecuadamentela evolución del paciente. Por ejemplo: este métodose utiliza frecuentemente en la valoración de fár-macos para el tratamiento del cáncer cuando se ha-ce necesario que el investigador conozca la inter-vención, a fin de tomar las acciones oportunas.

Sin embargo, el mayor problema derivado de queel “equipo investigador” (médico, enfermeras, etc.) co-nozca el tratamiento empleado, es la posible influenciasobre las decisiones tomadas en el curso de la terapia, in-cluyendo modificación de la dosis, intensidad en la su-pervisión del paciente, necesidad de terapia adicional,etc., lo cual podrá influenciar enormemente la valora-ción de los resultados, con la consecuente inclusión deun sesgo en el ensayo.

– Estudios DOBLE CIEGOSon aquellos estudios en los que tanto el suje-

to como el investigador desconocen la asignacióna los grupos de tratamiento. En ellos se trata deneutralizar el efecto placebo y la subjetividad delobservador. Son preceptivos en estudios de efica-cia. Su importancia y su viabilidad depende de la en-fermedad, el tipo de terapia, el método de evalua-ción y los recursos disponibles.

La principal ventaja de estos ensayos es que se reduceel riesgo del sesgo, considerándose a priori como losestudios preferibles a la hora de un mejor diseño y ga-rantía de objetividad en los datos obtenidos.

Como desventaja a considerar estaría la mayorcomplejidad a la hora de su preparación y organización,ya que estos estudios exigen una formulación galénicaexacta en apariencia, para los fármacos o placebos uti-lizados en el estudio, resultando en una mayor dificultady en mayor costo.

En muchos estudios simple y doble ciego el grupocontrol es un placebo. El llevar a cabo un ensayo con-trolado con placebo se justifica en dos casos:


– No debe existir tratamiento estándar claramentesuperior al placebo, es decir, el placebo se presentacomo alternativa frente a principios de eficacia du-dosa.

– El sujeto del ensayo debe estar al corriente de que seestá utilizando el placebo y cuales son las oportu-nidades que tiene de recibir el fármaco en investi-gación o el mismo placebo.

A pesar de lo comentado anteriormente, el usodel placebo siempre ha sido un punto controvertido,ya que algunos investigadores no lo consideran éticoen ningún caso, así como otros, tras su experiencia enensayos clínicos, han reconocido no sólo que puedenser totalmente éticos, sino que en ocasiones son im-prescindibles.

– Estudios TTRIPLE CCIEGOSon aquellos estudios en los que ni el investiga-

dor, ni el paciente, ni el evaluador conocen la inter-vención que se está realizando; podría considerarsecomo una extensión del diseño doble ciego.

Tienen como finalidad neutralizar el efecto pla-cebo y la subjetividad del observador y del evaluador,ya que éste último se limitará a valorar los resultadosutilizando letras, sin saber a cuál de los tratamientoscomparados se refiere. Sin embargo, en un estudio enel que el monitor tenga una responsabilidad ética deasegurar la eficacia, tal diseño podría ser contrapro-ducente. A menudo lo que hacen los monitores es va-lorar grupos de datos refiriéndose raramente a indi-viduos. Lo importante será el poder garantizar lamáxima seguridad para el paciente, así como el míni-mo sesgo en la valoración de los datos.

Las circunstancias individuales de cada ensayo clí-nico hacen imposible el establecer una regla generalque sea aplicable a todos los estudios, para determinarsi debe utilizarse el método ciego. Cada ensayo clíni-co requiere una consideración cuidadosa de los si-guientes aspectos:

a) Ética. El procedimiento doble ciego no debe re-presentar ningún daño o riesgo indebido para elpaciente. Ejemplo: en un estudio de cirugía seríatotalmente no ético someter al grupo control a unaincisión con anestesia para simular una operacióngenuina.

b) Viabilidad. Para algunos tratamientos puede ser to-talmente imposible diseñar un ensayo doble ciego,

bien sea por el tipo de patología en estudio o porlas formas galénicas comparadas.

c) Prevención del sesgo. Hay que comprobar la influenciaque puede tener el “sesgo” si el estudio no es cie-go. En algunos casos, un ensayo necesita ser dobleciego, ya que todos los factores puedan afectar a larespuesta. Ejemplo: estudios de depresión, hiper-tensión, etc.

d) Avenencia. En ocasiones, el método simple ciegopuede ser suficiente para reducir el “sesgo”. Ejem-plo: aquellos estudios en los que el paciente evalúasu propia respuesta, como son los estudios de aliviodel dolor, etc.

– Estudios ppilotoSon un sondeo o ensayo preliminar destinado a la

puesta a punto de una modalidad para un ensayo pos-terior más importante. Pueden ayudar a definir el es-tadio inicial, la evolución y especialmente los métodosde evaluación de los resultados, todo por un costo ra-zonable. Así mismo, ayudan al investigador a decidirqué tipo de pacientes, tratamientos y observacionesson los más apropiados, antes de diseñar un estudiocomparativo completo, así como a determinar el ta-maño de la muestra para posteriores estudios.

4.4. Ensayos clínicos según la asignació n del tratamiento

La “randomización o asignación aleatoria” es unproceso por el cual cada sujeto del ensayo tiene la mis-ma probabilidad estadística de ser asignado al grupo enel que se vaya a ensayar la intervención médica o al gru-po control.

4.4.1. EEnsayos cclínicos rrandomizados

Son aquellos en los que el paciente es asignado a ungrupo u otro de tratamiento siguiendo un método derandomización preestablecido: lista de randomización,randomización estratificada, etc. Se utilizan para pro-bar la eficacia de innovaciones terapéuticas siempre ycuando el tipo de fármaco o patología que estamos va-lorando lo permita.

Entre las ventajas principales de los estudios ran-domizados, podríamos destacar:

– Reducen los posibles “sesgos” que pudiera originarel investigador cuando tiene libertad de decisión paraasignar el tratamiento.


– Los datos que van a obtenerse corresponderán agrupos comparables, en cuanto a factores relevan-tes.

– Permiten garantizar la validez del test de significadoestadístico.

En cuanto a las desventajas quizás la única men-cionable sería las consideraciones éticas que podría te-ner el investigador, ya que en algunos casos los inves-tigadores no consideran ético el no tener la opción dedecidir qué tipo de tratamiento es más adecuado paracada paciente. En este caso sería preferible que dichoinvestigador no llevase a cabo ensayos clínicos.

Existen varios métodos para efectuar la randomi-zación, siendo los más utilizados:

– Lista de randomización: permite al investigador asignartratamiento a los pacientes siguiendo el orden nu-mérico de la lista, pero desconociendo en todo mo-mento el tratamiento que corresponde a dicho nú-mero. Para cumplirse este requisito, la lista habrásido preparada por alguien ajeno al estudio, por un es-tadístico, preferiblemente.

– La randomización estratificada: es un método que ayudaa conseguir la comparación entre los grupos del es-tudio para aquellos factores considerados como re-levantes.La randomización estratificada es una especie de políticaaseguradora en la que el principal objetivo es tratar deevitar que los grupos de tratamientos presenten di-ferencias importantes en las características de los pa-cientes. En este tipo de randomización hay que decidirde forma cuidadosa qué factores de los pacientes sedeben estratificar.El método no debería utilizarse en:

– Estudios con gran número de pacientes en los queel análisis intermedio de los datos no sea posibleo no tenga interés.

– Cuando no se dispone de los medios necesariospara supervisar de forma correcta la randomiza-ción, lo cual podría comportar un cierto riesgo deerror.

– Cuando no se tiene certeza sobre qué característi-cas del paciente pueden influir en la respuesta deltratamiento.

– La randomización desigual: aunque el procedimientomás estandarizado en los ensayos clínicos es rando-

mizar igual número de pacientes en cada grupo detratamiento, existen ocasiones en que cuando secompara un fármaco nuevo frente a uno estándar,se tiene también interés en ganar experiencia y con-seguir información adicional sobre el nuevo trata-miento. En estos casos, en lugar de incluir igual nú-mero de pacientes en cada grupo, se incorporanmás al grupo del tratamiento en experimentación si-guiendo proporciones de 2:1 ó de 3:2.Es un método poco frecuente. Podría decirse queesta randomización es razonable en ensayos clínicos,siempre que la desigualdad no sea tan grande quepueda influir sobre la eficiencia estadística de lacomparación de tratamientos. En ocasiones tam-bién puede aplicarse a ensayos donde se comparenmás de dos tratamientos.

4.4.2. EEnsayos cclínicos nno rrandomizados

Son aquellos estudios en los que los pacientes sonasignados a uno u otro tratamiento, bien sea siguiendoun método de asignación sistemática predeterminadao el juicio del investigador o del paciente.

Entre los métodos de asignación sistemática máscomunes están: la fecha de nacimiento (ej.: días de na-cimiento impares/días pares = tratamiento nuevo/es-tándar), la fecha de presentación (ej.: días impares/pa-res = tratamiento nuevo/tratamiento estándar), laasignación alternada (ej.: pacientes impares/pares =tratamiento nuevo/tratamiento estándar).

Los grandes problemas derivados de cualquierade estos métodos son:

– El investigador conoce de antemano el tratamientoque va a recibir el paciente, por lo que puede decidirsi éste es incluido o no en el estudio.

– Los grupos no son estrictamente comparables.

Por ello, las posibles ventajas de reducción de cos-to, simplicidad y aceptación por parte del investigadory del sujeto, habrá que sopesarlas cuidadosamente an-tes de decidirse a utilizar uno de estos ensayos, debidoa los grandes sesgos que pueden originarse.

4.5. Ensayos clínicos según el diseño del estudio

El tipo de diseño elegido para un ensayo clínico de-terminado dependerá de numerosos factores, tales co-


mo la clase de patología o intervención médica a estudiar,tamaño de la muestra requerido, etc. El diseño del ensayoclínico establece cómo asignar los pacientes a los gruposde tratamiento y las tácticas estadísticas para analizar losdatos. Las primeras decisiones siempre serán médicas, se-guidas más tarde de la experiencia de los estadísticos(Figura 3).

4.5.1. Estudios comparativos (paralelos)

Son aquellos en los que se compara la experiencia deun grupo de pacientes que reciben el nuevo tratamien-to con un grupo control que recibe el tratamiento es-tándar. Si no existiera un tratamiento reconocido, elgrupo control estaría formado por pacientes no tratadoso tratados con un placebo. En este tipo de diseño la po-blación elegida se divide en dos grupos iguales (parale-los), y cada uno de ellos recibe uno de los tratamientos.

Este diseño tiene varias ventajas:

– Los resultados obtenidos pueden ser razonablemen-te extrapolados a la población.

– No se requiere un orden de llegada de los pacientes pa-ra su inclusión en el estudio.

– Los grupos comparados son iguales cuantitativa-mente.

– Puede sofisticarse el estudio introduciendo dentro deldiseño el proceso de randomización o estratificación.Eligiendo la randomización cuando se compara unnúmero elevado de pacientes, o la estratificación si es-te número es pequeño.

La principal desventaja de los estudios comparativoses el número de sujetos requeridos, lo que los convier-te en ensayos clínicos muy costosos en términos detiempo, fuente de pacientes y personal involucrado en losmismos. A pesar de ello, una regla fundamental en in-vestigación clínica es que los estudios fase III siempre de-ben ser comparativos.

4.5.2. Estudios cruzados

En este diseño cada sujeto del estudio recibe un tra-tamiento en la primera fase y el otro tratamiento en una


Figura 3. Tipos de ensayos clínicos según diseño.

Estudioscomparativos(grupos paralelos)

Estudioscruzados

En parejas(matched pairs)

Un grupo recibe el nuevo tratamiento y el otro grupo de pacientes recibe el tratamiento estándar o placebo

“Within patients”Cada sujeto recibe dos tratamientos diferentes uno detrás de otro.

En dos (o varias) etapasCada paciente recibe más de un tratamiento,siendo el orden de asignación randomizado.

Agrupar a los sujetos con factores relevan-tes iguales por parejas.Cada sujeto de la pareja se asigna a un grupo.

grupo tratamiento A

pacientes 1, 3, 5 ...

grupo tratamiento A

pacientes 1, 2, 3, ...

grupo tratamiento B

pacientes 1’, 2’, 3’, ...

tratamiento A

pacientes 1, 2, ...

random.

tratamiento B

pacientes 1, 2, ...

tratamiento A

tratamiento B

pacientes 2pacientes 1

pacientes 2 pacientes 1

grupo tratamiento B

pacientes 2, 4, 6 ...

etapa posterior. Dentro de los estudios cruzados es in-teresante revisar algunas de las variantes existentes:

– Estudios “within patients”. Cada paciente recibemás de un tratamiento, decidiéndose el orden deasignación de los mismos de forma randomiza-da. El caso más frecuente es aquel en el que cadasujeto del estudio recibe dos tratamientos dife-rentes, uno detrás del otro.Como ventajas de los estudios cruzados podríanmencionarse:

– No influyen factores relevantes tales como criteriosde inclusión y exclusión, ya que cada paciente sirvede su propio control.

– Se reduce la variabilidad, por lo cual se necesita un ta-maño inferior de la muestra, para poder detectar di-ferencia estadística entre el grupo de intervencióny el grupo control.

Sin embargo, la desventaja es que sólo sirven pa-ra valorar tratamientos paliativos de conductascrónicas.

– Diseño cruzado en dos etapas. Pueden responder adistintos tipos adaptándose en cada caso a la naturalezade la patología en estudio.Pueden existir distintas variantes dentro de este tipo deensayos:

– El caso más sencillo, es cuando se puede evaluar larespuesta al tratamiento en un corto periodo detiempo, y la primera medicación no interfiere conla de la segunda etapa.

– Sería el mismo esquema que el anterior, pero de-jando un periodo de “lavado” (wash-out) entre lasdos etapas, a fin de evitar posibles interferencias en-tre el tratamiento de la primera etapa y el de la se-gunda. Esto es especialmente importante cuando laduración de estos tratamientos es larga. No obstan-te, este tipo de diseño habrá que evaluarlo cuidado-samente dependiendo de la patología en estudio, yaque podría darse el caso de que el utilizar un perio-do de “lavado” no fuese ético. Por ejemplo: pacien-tes con asma no podrían pasar por esta etapa inter-media.

– En algunos casos es necesario un periodo de pre-monitorización de signos y síntomas para valorar laestabilidad de la enfermedad

– Otra posibilidad de diseño cruzado sería el asignar los

pacientes que fallan a un tratamiento en el grupo dela terapia alternativa. Este tipo de estudios se suelenutilizar por razones éticas para ofrecer una segundaalternativa a los pacientes (ej: en el caso del cáncer) pe-ro resultan de interés secundario en cuanto a diseñose refiere.Diseño cruzado en varias etapas. Son aquellos es-tudios cruzados que pueden involucrar dos o mástratamientos siendo los intervalos entre éstos muycortos (ej: un día). Son particularmente útiles en es-tudios fase I en voluntarios sanos.

4.5.3. DDiseño een pparejas (Matched ppairs)

En los estudios diseñados bajo este modelo, los su-jetos que tienen factores relevantes idénticos se agru-pan por parejas (por ejemplo: dos mujeres, pelirrojas,mayores de 50 años. Si estos datos referentes al sexo,color de pelo y edad fueran factores relevantes). Unode los sujetos del par se asigna randomizadamente algrupo del tratamiento activo y el otro sujeto al grupocontrol o placebo.

Las ventajas de este diseño son:

– Los grupos son exactamente comparables con res-pecto a los factores relevantes.

– Cuando se analizan los resultados se pueden sa-car algunas conclusiones, no sólo sobre cuál tra-tamiento es el mejor, sino también sobre el tipode sujetos que responden mejor al tratamientoactivo (por ejemplo: gente pelirroja o mayoresde 50 años).

Las desventajas se manifiestan por la inflexibilidaddel diseño al requerir pares de sujetos con factores rele-vantes idénticos. Estos pares podrían ser encontrados fá-cilmente en un gran grupo de pacientes con una con-dición crónica determinada, por ejemplo con unaclínica diabética, pero cuando la condición es menoscomún puede ser imposible encontrar el suficiente nú-mero de parejas comparables.

4.5.4. EEstudios ssecuenciales

Son aquellos en los que poniendo a prueba una hi-pótesis específica, el número de sujetos no está prefija-do de antemano sino que depende de los resultadosque se van obteniendo a lo largo del mismo.


CALIDAD EN LA INVESTIGACIÓNCLÍNICA

Las propias características de la investigación clíni-ca y la trascendencia de sus resultados hacen que la exi-gencia de calidad en su realización sea un principio in-cuestionable en los aspectos legales, éticos ymetodológicos (buena práctica clínica).

5.1. Aspectos legales

Los ensayos clínicos deben respetar las dispo-siciones legales que tienen implicaciones directaspara la investigación en ciencias de la salud. Lasfuentes legislativas que les afectan pueden ser es-pecíficas de los ensayos clínicos (nacionales o co-munitarias) o relacionadas, como la legislación re-ferente al registro de medicamentos o a laregulación de los datos de carácter personal.

Actualmente, la legislación española de aplicacióna los ensayos clínicos procede de la Ley del Medica-mento (1990) y su desarrollo específico posterior en elRD 561/1993 por el que se establecen los requisitospara la realización de ensayos clínicos con medicamen-tos. De menor rango son los decretos de las Comuni-dades Autónomas sobre la composición de los CEIC ylos procedimientos de inspección, así como las circula-res de la AEM relativas a aspectos tales como los pro-cedimientos de tramitación del PEI, inclusión de me-nores en los ensayos o procedimientos a seguir en losensayos con productos sanitarios.

A partir de mayo del 2004 deberá estar incorporadoa la legislación española el contenido de la Directiva2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejorelativa a la aproximación de las disposiciones legales,reglamentarias y administrativas de los Estados miem-bros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas enla realización de ensayos clínicos de medicamentos deuso humano.

5.2. Aspectos éticos (protección de los derechos de los pacientes)

La investigación clínica de nuevos medicamentospresenta, por su naturaleza, aspectos conflictivos cuyo ba-lance debe enjuiciarse y entre ellos:

– Beneficio colectivo potencial de una investigaciónfrente al riesgo para los sujetos implicados.

– Necesidad de reducir el número de individuos ex-puestos al riesgo experimental frente a la necesidadde establecer validez estadística o diferenciación clí-nica de los resultados.

– Necesidad de estimular la investigación clínica a la vezque se protegen la seguridad, confort y derechos de lospacientes.

La Ley del Medicamento establece que los ensayosclínicos deberán realizarse en condiciones de respeto alos derechos fundamentales de la persona y a los pos-tulados éticos que afectan a la investigación biomédicaen la que resultan afectados seres humanos, siguiendo aestos efectos los contenidos en la declaración de Helsinkiy sucesivas declaraciones que actualicen los referidospostulados.

Las bases de la filosofía ética en la investigación mé-dica en humanos fueron fijadas por la Asamblea Mé-dica Mundial en la declaración de Helsinki (1964) y susposteriores revisiones. La última revisión (Edimburgo,2000) ha introducido algunas novedades sustancialesque hacen referencia a aspectos tales como la necesi-dad de que la población sobre la que se realiza la inves-tigación clínica sea beneficiaria de sus resultados, con-sideraciones sobre el empleo del placebo, obligación depublicar los resultados negativos de la investigación ytransparencia e información sobre las fuentes de finan-ciación.

La necesidad de proteger a las personas objeto de laexperimentación y la complejidad de aplicar los códi-gos y normas anteriormente descritas a casos concretos,ha llevado al desarrollo de una serie de principios éti-cos y recomendaciones que teniendo un carácter gene-ral puedan ser de fácil aplicación en situaciones especí-ficas(10).

Esta es la finalidad de la declaración conocida como“The Belmont Report” que incluye una distinción entreinvestigación y práctica clínica, una explicación de lostres principios éticos básicos y algunas observacionesacerca de la aplicación práctica de esos principios. Es elresultado del trabajo de una Comisión del Congreso delos EE.UU. (1978) y su objetivo es proporcionar unaestructura analítica que pueda servir de guía para la re-solución de los problemas éticos planteados por la in-vestigación con seres humanos.

La expresión “principios éticos básicos” se refiere aaquellos criterios generales que sirven como justifica-ción básica para muchos de los preceptos éticos parti-culares y evaluación de las acciones humanas. De acuer-

5


do con nuestra tradición cultural los principios éticosbásicos más importantes en la ética de la investigacióncon seres humanos son: respeto por la persona, bene-ficencia y justicia.

5.2.1. RRespeto ppor lla ppersona

Se traduce en dos convicciones éticas:1. Los individuos deberían ser tratados como entes au-

tónomos2. Las personas con autonomía disminuida deben ser

objeto de protección

El principio ético del respeto por la persona se dividepor tanto en dos requerimientos morales separados: elrequerimiento del reconocimiento del principio de au-tonomía y el requerimiento de proteger a aquellos conautonomía disminuida.

Una persona autónoma es un individuo capaz dedeliberar sobre sus objetivos personales y actuar bajo ladirección de esta deliberación. Sin embargo, no todaslas personas son capaces de tomar sus propias deter-minaciones lo que implica la necesidad de establecer endeterminados casos cláusulas que las protejan de acti-vidades que puedan producirles cualquier daño.

En la mayoría de los casos de investigación con se-res humanos, el respeto por las personas demanda quelos sujetos entren en la investigación voluntariamentey con adecuada información.

5.2.2. Beneficencia:

Las personas son tratadas de una forma ética nosólo respetando sus decisiones y protegiéndoles del da-ño, sino también haciendo un esfuerzo por asegurar subienestar. La beneficencia es por consiguiente una obli-gación que puede sintetizarse en dos expresiones: nohacer daño, y extremar los posibles beneficios minimi-zando los posibles riesgos. Esto ha dado lugar a que al-gunos autores(11) hayan diferenciado un cuarto princi-pio ético, el de no maleficencia, como un principio éticoexigible.

5.2.3. JJusticia

El principio de justicia supone que toda personadebe tener derecho a la “imparcialidad de la distribu-ción” en relación a quien debe recibir los beneficios dela investigación y sufrir sus cargas; en definitiva, a su po-sible participación en la investigación.

5.2.4. AAplicación dde llos pprincipios éticos bbásicos

La aplicación de los principios generales de con-ducta en la investigación lleva a la consideración de lossiguientes requerimientos: consentimiento informado,evaluación de la relación riesgo/beneficio y la selecciónde los sujetos de la investigación.

5.2.4.1. Consentimiento informado

El respeto a las personas requiere que los sujetos, enel grado que ellos sean capaces, deben tener la opor-tunidad de elegir qué ocurrirá o no con ellos. Estaoportunidad se ofrece cuando se adopta un modeloadecuado de consentimiento informado.

Deberá disponerse del consentimiento librementeexpresado, preferiblemente por escrito (o en su defec-to ante testigos) de la persona en la que haya de realizarseel ensayo después de haber sido instruida por el pro-fesional sanitario encargado de la investigación sobre lanaturaleza, importancia, alcance y riesgos del ensayo yhaber comprendido la información. En el caso de en-sayos clínicos sin interés terapéutico particular para el su-jeto de la experimentación el consentimiento consta-rá siempre por escrito(6).

El consentimiento informado incluye tres ele-mentos:

1. Información veraz del investigador el sujeto.2. Comprensión del mismo con tiempo suficiente pa-

ra la toma de decisiones.3. Voluntariedad en la expresión de su conformidad.

La información al paciente ante testigos se realiza-rá por el investigador en lenguaje inteligible (no técni-co) y dará oportunidad para preguntas y discusiones.Describirá los posibles efectos adversos previsibles ylos beneficios que se esperan, tanto para el propio su-jeto del ensayo como por generalización a otros; se ha-rá mención de la metodología a utilizar en el ensayosiempre que sea distinta de la habitual. Así mismo seaclarará que el ensayo es independiente del tratamien-to ordinario y que el sujeto del ensayo puede salir vo-luntariamente del mismo en el momento que lo des-ee(6,7).

A modo de ejemplo en la Tabla 1 se detallan loselementos que deben constar en el formulario del con-sentimiento informado del paciente.


La información estará recogida en un documento es-crito, específico para cada ensayo clínico, que se entregaráal posible participante antes de que éste otorgue su con-sentimiento para participar en el mismo. Este docu-mento forma parte del protocolo y es evaluado por elComité Etico de Investigación Clínica. En su contenidoproporcionará información sobre los siguientes aspec-tos(7):

– Objetivo.– Metodología empleada.– Tratamiento que puede serle administrado, haciendo

referencia al placebo si procede.– Beneficios esperados para él o la sociedad.– Incomodidades y riesgos derivados del estudio (nú-

mero de visitas, pruebas complementarias a las quese someterá...).

– Tratamientos alternativos disponibles.– Carácter voluntario de su participación.– Posibilidad de retirarse del estudio en cualquier mo-

mento sin que por ello se altere la relación médicoen-fermo ni se produzca perjuicio en su tratamiento.

– Personas que tendrán acceso a los datos del volunta-rio y forma en que se mantendrá la confidencialidad.

– Modo de compensación económica y tratamiento encaso de daño o lesión por su participación en el ensa-yo.

– Investigador responsable del ensayo así como de in-formar al sujeto u contestar sus dudas y preguntas y có-mo contactar con él en caso de urgencia.

En el caso de personas que no puedan emitir libre-mente el consentimiento, la instrucción y la exposicióndel alcance y riesgos del ensayo se efectuará ante su re-presentante legal que será quien otorgue el consenti-miento, siendo sin embargo necesaria la conformidad delrepresentado si sus condiciones le permiten compren-der la naturaleza, importancia, alcance y riesgos del en-sayo (ej: menores de edad).

Así como el consentimiento informado es el pro-cedimiento formal de aplicar el principio de autonomía,la confidencialidad es una forma de respetar ese princi-pio y que implica no revelar datos correspondientes a unapersona a menos que haya dado su consentimiento(12).

5.2.4.2. Evaluación del riesgo/beneficio

La evaluación de los riesgos y beneficios re-quiere una puesta en orden cuidadosa de los da-


Tabla 1. Elementos del consentimiento informado.

1. Descripción/propósitoa) El ensayo es de carácter experimentalb) Explicación del propósito del ensayoc) Duración de la participaciónd) Descripción de procedimientos

2. Riesgosa) Descripción de riesgos o molestias previsiblesb) Posibles reacciones adversas en lenguaje

comúnc) Importancia de las reacciones adversas

3. Beneficiosa) Descripción de beneficios para el pacienteb) Descripción de beneficios para otros

4. Tratamiento alternativoa) Explicación de tratamientos de carácter

alternativo

5. Confidencialidada) Explicación del grado de confidencialidad que es po-

sible mantenerb) Explicación de que las autoridades

y el promotor pueden inspeccionar la documentación clínica

6. Compensación (médica/económica)a) En caso de daño derivado del ensayob) Por participación en el ensayo

(desplazamiento)

7. Consultas/abandonoa) Personas a quienes consultarb) Declaración de poder abandonar el ensayo sin efec-

tos negativos sobre la atención médica

c) Consecuencias del abandono y procedimiento de ter-minación correcta del ensayo

d) Circunstancias en que la participación en el ensayo puede terminar sin consentimiento del sujeto

8. Participación voluntariaa) Declaración de que la participación

es voluntariab) Negativa a participarc) Copia del formulario entregado al sujeto

tos más relevantes incluyendo en algunos casosformas alternativas de obtener los beneficios pre-vistos en la investigación.

Para el investigador, esta evaluación supone exami-nar si la investigación propuesta está correctamente di-señada. Para el Comité Etico de Investigación Clínicaes un método para determinar si el riesgo a que se ex-pondrán los sujetos está justificado. Para los futurosparticipantes, la evaluación les puede ayudar a determi-nar si participan o no.

Por ello es preciso determinar en primer lugar lanaturaleza y alcance de los riesgos y beneficios, y pos-teriormente efectuar una evaluación sistemática de losmismos. Se dice habitualmente que beneficios y riesgosdeben ser “balanceados” y deben mostrar una “rela-ción favorable”.

En la evaluación hay que tener en cuenta muchos ti-pos de daños y beneficios: daños psicológicos, daño fí-sico, daño legal, daño social y daño económico, y losbeneficios correspondientes. Además los riesgos y be-neficios de la investigación pueden afectar al propio in-dividuo, a su familia y a la sociedad.

El requerimiento de que la investigación esté justi-ficada sobre la base de una valoración favorable de larelación riesgo/beneficio está en relación muy estrechacon el principio de beneficencia, que requiere que pro-tejamos a los sujetos frente a los riesgos de daños ytambién que estemos preocupados sobre la perdida debeneficios substanciales que podrían ser obtenidos conla investigación.

5.2.4.3. Selección de los sujetos

El principio de justicia da lugar a los requerimientosmorales de que habrán de ser justos los procedimientosy consecuencias de la selección de los sujetos de la in-vestigación. La justicia es relevante en la selección delos sujetos a 2 niveles:

1. La justicia individual en la selección de los sujetos re-querirá que los investigadores la realicen con impar-cialidad

2. La justicia social requiere que se distinga entre clasesde sujetos que deben y no deben participar en un de-terminado tipo de investigación, en base a la capaci-dad de los miembros de esa clase para llevar cargas ya lo apropiado de añadir cargas a personas ya de porsí cargadas (ej: adultos antes que niños...).

La consideración de estos aspectos éticos en la eva-luación de ensayos clínicos es responsabilidad del ComitéEtico de Investigación Clínica (CEIC) quien debe es-tudiar y aceptar los protocolos como paso previo im-prescindible para la tramitación administrativa de la au-torización. En su actuación deberá ponderar losaspectos metodológicos, éticos y legales del protocolopropuesto así como el balance de riesgos y beneficios an-ticipados dimanantes del ensayo, protegiendo al pa-ciente, al investigador y a la institución.

Estos Comités son equipos interdisciplinariosintegrados por médicos (uno de los cuales será far-macólogo clínico), farmacéuticos de hospital, per-sonal de enfermería y personas ajenas a las profe-siones sanitarias de las cuales al menos uno debe serjurista. Sus funciones se recogen en el Real Decreto561/1993, si bien la próxima entrada en vigor de ladirectiva comunitaria(13) (2001/20/CE) modificarásu funcionamiento centralizando algunos procedi-mientos de evaluación y potenciando su papel en elseguimiento del ensayo clínico y cumplimiento delas BPC. Actualmente, la designación de sus com-ponentes y su ámbito de actuación es competencia delas Comunidades Autónomas.

Estudiando el protocolo, el Comité tiene que lle-gar a establecer una valoración clínica y científica de lainvestigación propuesta, su justificación y validez ex-perimental, competencia del equipo investigador y es-tablecimiento de los riesgos y molestias para el pacien-te, así como evaluar “a priori” las posibilidades desatisfacer en los plazos establecidos las necesidades dereclutamiento de sujetos del ensayo.

Debe prestarse atención particular a la ética de losensayos randomizados (sobre todo si implican placebo),perfiles farmacológicos y toxicológicos de los medica-mentos y ensayos preclínicos existentes, así como a lautilización en el estudio de voluntarios sanos (formade establecer el grado de salud, reclutamiento, gradode participación, retribución y compensación en caso dedaños) o poblaciones especiales (niños, embarazadas, an-cianos, enfermos mentales), así como a los aspectosrelativos a la información transmitida a los sujetos y laobtención del consentimiento informado.

Es conveniente que el CEIC disponga de proce-dimientos normalizados de trabajo (PNTs) tanto en lorelativo a la forma de desarrollar sus actividades comoa la metodología seguida en la evaluación de protoco-los (cuestionarios o listasguía). Así, en 1989 la FDApromulgó una Guía para la Autoevaluación de los Co-


mités14 en la que plantea una serie de propuestas agru-padas por temas para tratar de determinar si el Comitédispone de instrucciones escritas acerca de la forma dedesarrollar sus actividades (Tabla 2).

El farmacéutico, como miembro del Comité Eticode Investigación Clínica, puede colaborar por su visiónexperimental de la investigación junto a una aprecia-ción clínica y un amplio conocimiento de los medica-mentos en aspectos tales como química, formulación,farmacología clínica y situación legal del producto. Sinembargo hay dos aspectos en los que su informaciónpuede ser de mayor interés.

– Efectos adversos o riesgos para los sujetos, ya seaporque dispone de información del producto o porsus conocimientos de entidades químicas similares ode las propiedades del grupo terapéutico.

– Arbitrando los estudios randomizados, la utilizaciónde placebo o de fármacos de probada eficacia en si-tuación de igualdad dentro del protocolo.

La presencia del farmacéutico en el Comité Ético deInvestigación Clínica facilita además que el Servicio deFarmacia esté informado de la situación de los ensa-yos clínicos en el hospital y sus incidencias, sin perjuiciode que reciba notificación oficial de aquellos aspectosque le afectan directamente.

5.3. Aspectos metodológicos (buena práctica clínica)

Los ensayos clínicos deben realizarse bajo plan-teamientos científicos y metodológicos correctos queaseguren la validez de los resultados, ya que estos se-rán utilizados para avalar el registro de comercializacióndel medicamento y servirán en muchos casos comoevidencia científica que permita apoyar la toma de de-cisiones terapéuticas en la práctica asistencial.

Las normas de Buena Práctica Clínica (BPC) sonuna serie de medidas de carácter administrativo que de-ben ser observadas para que el informe de un ensayoclínico sea aceptado por las autoridades sanitarias co-mo demostración substancial de la seguridad y efica-cia de un nuevo medicamento. Su seguimiento en el di-seño, realización y comunicación del ensayo clínicopretende asegurar que los datos son fiables y que seprotegen los derechos, la integridad y la confidencia-lidad de los sujetos.

Señalan las responsabilidades de los diferentesimplicados de cada una de las fases de planificación yejecución de un ensayo clínico y obligan a la existen-cia de unos procedimientos preestablecidos (Proce-dimientos Normalizados de Trabajo o Procedimien-tos Operativos Estándar) que se apliquen de forma


Tabla 2. Guía para la evaluación de Comités Éticos de Investigación Clínica.

¿Dispone el Comité de instrucciones escritas en las que se detallen:

1. Las disposiciones que determinan el establecimiento y la autoridad del Comité?2. El objetivo que debe cumplir el Comité?3. Los principios que aseguran la protección de los derechos y del bienestar de los sujetos de proyectos

de investigación?4. La autoridad concedida al Comité?5. Las relaciones del Comité con otros estamentos?6. Las exigencias que deben cumplirse para ser elegido miembro del Comité?7. Las normas de dirección del Comité?8. Las funciones del Comité?9. Los procedimientos del trabajo del Comité?

10. Las exigencias necesarias para documentar las actividades del Comité?11. La información que el investigador clínico debe proporcionar al Comité?12. La disponibilidad de compensación en caso de que el sujeto del estudio sufra daños o prejuicios?13. Los mecanismos destinados a asegurar el cumplimiento de las normas escritas?14. Los mecanismos para revisar periódicamente los procedimientos de protección de los sujetos?

sistemática en la organización, dirección, recogi-da de datos, documentación y verificación de losensayos clínicos.

El término Buena Práctica Clínica tuvo su origenen la industria farmacéutica americana hacia el año1978, cuando se adoptó la denominación Good ClinicalPractices (GCP) para referirse al conjunto de disposi-ciones publicadas por la Food and Drug Administra-tion (FDA) relativas a las obligaciones de los promoto-res, monitor e investigadores clínicos.

Esta denominación fue adoptada por diferentespaíses, entre ellos España, donde figura el término Bue-na Práctica Clínica en la Ley del Medicamento(6).

Estas recomendaciones internacionales de investi-gación terapéutica han sido recogidas en una publica-ción de Farmaindustria(14) que textualmente dice: “Losobjetivos primarios de la Buena Práctica Clínica son de-mostrar que el ensayo se ha efectuado de acuerdo con lasmás estrictas exigencias científicas y proteger los derechosde los pacientes que participan en el ensayo clínico”.

La necesidad de adoptar normas de BPC viene da-da por tendencias internacionales condicionadas porcircunstancias tales como:

1. Los niveles de complejidad actuales en el desarrollo denuevos fármacos, que exigen una metodología cien-tífica para demostrar la eficacia terapéutica y resolverlos problemas éticos.

2. El incremento por parte de las autoridades sanitariasde las exigencias que debe cumplir un nuevo fárma-co para autorizar su utilización terapéutica.Estas exigencias se traducen muchas veces en la de-mostración de que el nivel de calidad de la docu-mentación clínica se halla de acuerdo con lo estable-cido en las normas de BPC.

3. Las elevadas inversiones necesarias para el desarro-llo de nuevos fármacos, lo que implica que la industriafarmacéutica deba asegurar sus resultados con el ma-yor grado posible de fiabilidad.

En la Tabla 3 se resumen las exigencias básicas quedebe reunir un ensayo clínico realizado según las normasde BPC.

Las normas de BPC constituyen un sistema paracomprobar que el estudio se ha efectuado en formaadecuada, siguiendo criterios científicos estrictos y res-petando los principios éticos internacionalmente acep-tados. Esta comprobación puede hacerse estudiando ladocumentación generada durante el estudio o efec-

tuando visitas de inspección, tanto al promotor del en-sayo como al propio investigador clínico.

El que exista o no tal posibilidad de compro-bación constituye un elemento diferencial de granimportancia. En aquellos casos en que es posiblecotejar los datos de los formularios de registro decasos con la documentación clínica original pue-de admitirse que un ensayo clínico proporciona“evidencia substancial” de la seguridad y eficaciade un nuevo medicamento. Los estudios que nocumplen los requisitos BPC pueden, no obstante,ser aceptados como demostración de la eficacia deun medicamento pero únicamente con carácter de“apoyo”, es decir, sólo cuando se dispone de unaaportación suficiente de datos substanciales.

Por ello el promotor debe establecer unos Pro-cedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) quedeben ser conocidos y puestos en práctica por to-dos los integrantes del estudio. Los aspectos míni-mos que deben ser contemplados en los PNT inclu-yen(7):

– Identificación y calificación del investigador prin-cipal y colaboradores, determinación de la idonei-dad del centro donde se realiza el estudio, del la-boratorio que determine los datos biológicos yclínicos complementarios, y del Comité Ético deInvestigación Clínica.

– Procedimientos de archivo de la documentaciónesencial del ensayo clínico: protocolo y enmiendas,cuadernos de recogida de datos e informes com-plementarios, notificaciones de acontecimientos


Tabla 3. Exigencias básicas de buena práctica clínica.

1. Información básica.2. Protocolo y formulario de registro de casos.3. Investigador y monitor adecuados.4. Aprobación por Comité Ético y consentimiento

informado.5. Instalaciones clínicas adecuadas.6. Monitorización correcta.7. Registro de muestras.8. Documentación del curso del ensayo.9. Comprobación de los datos clínicos.

10. Procedimientos Normalizados de Trabajo.

adversos e informes de monitorización. Deberándefinirse los tiempos de archivo, tanto en el cen-tro investigador como en el del promotor.

– Procedimientos de monitorización, incluyendo pe-riodicidad mínima, correcciones posibles en el cua-derno de recogida de datos y verificación de los datosoriginales.

– Regulación de los procedimientos de suministro demedicación en estudio, registro de dispensación a lossujetos de ensayo y destino de ésta.

– Procedimiento de notificación de acontecimientosadversos graves e inesperados.

– Procedimiento de información adecuada al sujeto delensayo y de comprobación de la otorgación por éstede su consentimiento informado para participar enel ensayo.

Esto ha inducido por otra parte a los laboratorios far-macéuticos a introducir procedimientos internos de ga-rantía de calidad, mediante el desarrollo de auditoríasinternas y externas, para asegurar que las normas deBPC son respetadas a lo largo del complejo proceso deldesarrollo de un nuevo fármaco y comprobar que la in-cidencia de errores se halla dentro de límites clínica yestadísticamente aceptables.

En 1996 la Agencia Europea del Medicamento(EMEA) publica el documento(15) titulado “Note forGuidance on Good Clinical Practice”(CPMP/ICH/135/95) que es de obligado cumpli-miento para que los datos procedentes de los ensayosclínicos realizados con posterioridad al 17 de enero de1997 sean considerados por la EMEA válidos parala evaluación y autorización de un medicamento.

El objetivo con el que nace este documento es ser-vir como estándar que facilite la aceptación mutua delos datos clínicos por las autoridades reguladoras de laUnión Europea, Japón y Estados Unidos. Para su re-dacción se han tenido en cuenta las buenas prácticas clí-nicas vigentes en estos países, así como en Australia,Canadá, Países Nórdicos y la Organización Mundial dela Salud (WHO).

DOCUMENTACIÓN TÉCNICA DEL ENSAYO CLÍNICO

Al iniciar un proyecto de investigación clínica es im-prescindible una revisión previa de toda la informacióncientífica relacionada con el mismo con objeto de pre-parar la información básica relativa al preparado en es-

tudio, el protocolo y los formularios de registro de casosque se utilizarán en el ensayo clínico.

6.1. Información básica

En ella se resumen de manera comprensible parael investigador clínico las características del preparado aestudiar en cuanto a su seguridad y posible eficacia clínica,debiendo considerar los siguientes aspectos(7):

– Nombre genérico del producto, denominación inter-nacional, fórmula química, descripción cualitativa ycuantitativa de la composición del producto.

– Estudios preliminares de farmacovigilancia animal,farmacodinamia y farmacocinética, toxicidad e ino-cuidad, teratogenia y carcinogénesis.

– Relación bibliográfica adecuada.

Esta información básica también conocida con elnombre de Manual del Investigador (Investigator’sBrochure) se presenta estructurada según los siguien-tes apartados(14):

1. Portada: en ella consta el nombre del laboratorio, de-nominación del preparado en desarrollo y fecha enla cual el documento ha sido redactado.

2. Índice.3. Introducción: donde se revisa de forma breve la situación

general del tema, un resumen bibliográfico y las ra-zones que han conducido a desarrollar el nuevo fár-maco.

4. Descripción del preparado: características químicas(incluida fórmula estructural) y galénica del pre-parado.

5. Datos preclínicos: correspondientes a estudios toxico-lógicos (toxicidad aguda, subcrónica y crónica), far-macológicos y farmacocinéticos.

6. Datos clínicos: procedentes de ensayos clínicosterminados con el preparado en estudio y quehagan referencia a dosis utilizadas, duración deltratamiento, resultado terapéutico y efectos ad-versos observados.

Esta información básica está orientada a respon-der a las necesidades de información del investiga-dor clínico en el desarrollo del ensayo por lo que es ha-bitual que incluya también información sobre lasprecauciones a tener en cuenta con el uso del medi-camento, contraindicaciones, incompatibilidades ymedidas a adoptar en caso de sobredosificación, así

6


como las referencias de las publicaciones que hayansido citadas.

6.2. Protocolo del ensayo clínico

En general se entiende por protocolo de un experi-mento el conjunto de instrucciones que sirven para de-limitar la forma en que debe ser desarrollado a fin decomprobar la veracidad de la hipótesis propuesta.

En los ensayos clínicos es el documento que esta-blece la razón de ser del estudio, sus objetivos, diseño, me-todología y análisis previsto de sus resultados así comolas condiciones bajo las que se realizará y desarrollará elensayo.

Por consiguiente, las características de un ensayo clí-nico deben estar íntegramente definidas en un proto-colo y la realización del ensayo debe ajustarse al contenidodel protocolo autorizado tal y como se especifica en elpunto 2 del artículo 66 de la Ley del Medicamento(6).

En general, en el proceso de elaboración de un pro-tocolo se siguen las siguientes etapas(14):

– Preparación del borrador del protocolo (monitor clí-nico).

– Discusión con estadística en cuanto a diseño experi-mental, variables primaria y secundarias, tamaño de lamuestra, distribución aleatoria, pruebas estadísticas y ni-vel de significación.

– Revisión por la Unidad de Garantía de Calidad.– Aprobación por el investigador clínico.– Aprobación por el Comité Ético de Investigación Clí-

nica.

El correcto diseño del ensayo se basa en la ela-boración de un protocolo bien estructurado y com-pleto. La estructura del protocolo de ensayo clínico hasido analizada por numerosos autores(16,17). En la Ta-bla 4 se describen los distintos apartados que debecontener el protocolo de un ensayo clínico a modoorientativo, cuya aplicación variará en función de lascaracterísticas del problema a estudiar(14). La legislaciónactual vigente(7) describe con exactitud los 23 apar-tados que debe contener el protocolo para su auto-rización.

Los aspectos que de una forma genérica deberían serverificados cuando se proyecta un ensayo comprenden:

1. Información general: incluye el título del pro-yecto así como la descripción de los responsables

del mismo y los centros y servicios donde seefectuará el estudio.

2. Justificación y objetivos: razón de ser del proyecto ehipótesis de trabajo, incluyendo los beneficios quese esperan de los resultados.

3. Consideraciones éticas generales en relación al en-sayo y descripción de la información transmitida alsujeto del ensayo y la obtención del consentimien-to informado.

4. Programación y duración del ensayo.5. Diseño general: tipo de ensayo, método de rando-

mización, descripción del diseño del ensayo (gru-pos paralelos, diseño cruzado...) y técnica de ciego se-leccionada.

6. Selección de los sujetos: especificación de los suje-tos y del número mínimo que deben ser incluidospara conseguir los objetivos del estudio teniendoen cuenta la proporción de abandonos esperadosa lo largo del mismo, establecimiento de los criteriosdiagnósticos, y criterios de inclusión y exclusión depacientes del ensayo.

7. Tratamiento: incluirá una descripción clara de losfármacos a ser utilizados y justificación de la dosis autilizar, vía de administración, pauta y periodo de


Tabla 4. Apartados del protocolo de un ensayoclínico (según RD 561/93).

1 Resúmen2 Índice3 Información General4 Justificación y Objetivos5 Tipo de ensayo clínico y diseño

del mismo6 Selección de los sujetos7 Descripción del tratamiento8 Desarrollo del ensayo

y evaluación de la respuesta9 Acontecimientos adversos10 Aspectos éticos11 Consideraciones prácticas12 Análisis estadísticoAnexo I Cuaderno de recogida de datosAnexo II Manual del investigadorAnexo III Procedimientos Normalizados

de TrabajoAnexo IV Memoria analítica de las muestras

a utilizar

tratamiento tanto para el fármaco en estudio comopara los utilizados en el grupo control. Se incluirántambién las normas para el uso concomitante deotros fármacos, medidas que aseguren el manejoseguro de los medicamentos y faciliten la adhesióna la prescripción (monitorización del cumplimien-to).

8. Evaluación de la eficacia: especificando los pará-metros a utilizar, así como la forma y momento desu recogida. Deben describirse los análisis y/o ex-ploraciones especiales que van a realizarse (farma-cocinéticos, clínicos, analíticos, radiológicos, etc.).

9. Reacciones adversas: métodos de recogida deR.A.M., previsiones para hacer frente a las compli-caciones y forma de comunicación de las R.A.M.detectadas. Asímismo debe incluir información so-bre la custodia de códigos y situaciones que justifi-can su apertura.

10. Cuestiones prácticas que incluyen procedimientospara mejorar el control y monitorización del ensa-yo, instrucciones para las desviaciones del proto-colo, instrucciones para el personal técnico y auxi-liar, distribución de obligaciones yresponsabilidades, así como consideraciones sobrela confidencialidad y aquellos relativos a la seguridadde los pacientes en relación a los posibles daños operjuicios derivados de su participación en el ensa-yo.

11. Manejo de las hojas de recogida de datos: procedi-mientos para conservar las listas de pacientes y ho-jas de recogida de datos para cada individuo quetome parte en el ensayo, así como para el manejo yproceso de los datos sobre efectos y reacciones ad-versas.

12. Evaluación de la respuesta, incluyendo métodos deevaluación de los efectos, tratamiento de abandonosy retiradas del ensayo, y un control de calidad de losprocedimientos de evaluación.

13. Tratamiento estadístico: descripción de los méto-dos estadísticos a utilizar, número de pacientes aincluir (razonando la elección del tamaño de mues-tra, cálculo del poder del ensayo y justificación clínicadel mismo), nivel de significación a utilizar y reglaspara la terminación del ensayo.

14. Establecimiento de actitudes ante problemas que di-recta o indirectamente puedan influenciar la reali-zación y resultados del ensayo, tales como infor-mación a otros departamentos, financiación delensayo, seguros y problemas de responsabilidad.

15. El protocolo debería contener un resumen extensoy los anexos pertinentes relativos a información a pa-cientes, instrucciones al personal técnico y descripciónde los procedimientos especiales.

16. Lista de las referencias relevantes señaladas en elprotocolo.

El protocolo del ensayo clínico es diseñado y elabo-rado por un equipo multidisciplinar, a propuesta delpromotor, y con la finalidad de conseguir los objetivospreviamente definidos. Es deseable la inclusión en elmismo de personas que con posterioridad van a partici-par en el ensayo tales como el investigador y farmacéu-tico de hospital.

6.3. Formularios de registro de casos

Es el documento diseñado siguiendo los requisitos es-tablecidos en el protocolo, donde se van a recoger to-dos los datos referentes al sujeto de estudio, así comolos resultados de todos los controles y observacionesefectuadas a lo largo del ensayo clínico. También se les de-nomina Hoja de Recogida de Datos (Case ReportForm) y constituye un elemento esencial en el desarrollode todo ensayo clínico. En relación a su estructura de-ben considerarse(18,19,20):

1. Tipo de información a registrar: debe recoger toda la in-formación que de acuerdo con el protocolo se con-sidere necesaria para valorar la eficacia y tolerancia delfármaco en estudio.

– Identificación del paciente.– Factores pronósticos.– Valores iniciales que permitan apreciar la evolución

del proceso patológico.– Datos del tratamiento.– Respuesta al tratamiento (resultados).

2. Forma de cumplimentar las respuestas necesarias paraproporcionar dicha información, utilizando para re-gistrar los datos procedimientos tales como la repre-sentación alfanumérica, respuestas de elección múlti-ple, respuestas matriciales (filas y columnas) o escalasanalógicas.

3. El diseño gráfico adoptado, que facilite que la informaciónse registra e interpreta de forma adecuada (formatosverticales, letra convencional, orden, instrucciones cla-ras y uniformes...).


DESCRIPCIÓN DEL PROCESO DEL ENSAYO CLÍNICO

Una vez establecida la hipótesis de un ensayo clíni-co a partir de una idea inicial y definidos los propósitosdel mismo mediante un protocolo, el ensayo clínico de-be pasar por una serie de fases (Figura 4):

7.1. Fase previa al ensayo clínico

Comprende el conjunto de actuaciones orientadasa elaborar el proyecto de estudio y conseguir la autori-zación administrativa para su ejecución en el hospital.

En esta fase las actuaciones que tienen lugar inclu-yen de manera secuencial:

– Preparación del protocolo: dependiendo de los casos esrealizado por el promotor cuando este es una per-sona o entidad ajena al investigador, o por el propioinvestigador cuando es él quien propone el estu-dio.

– Selección de centros para la realización del ensayo. En este ca-

so es el promotor o la persona por él elegida, es decirel monitor, quien se responsabiliza de llevar a caboesta función, seleccionando el o los hospitales másidóneos para la realización del ensayo clínico en fun-ción de los requisitos necesarios para el estudio y so-bre todo en función de los investigadores más exper-tos o interesantes para el ensayo.

– Evaluación del ensayo por el CEIC. El promotor presen-ta el protocolo al Comité Ético de Investigación Clí-nica acreditado, para su evaluación en los aspectos le-gales, metodológicos y éticos, a fin de obtener laaprobación necesaria para su tramitación posterior a lasautoridades sanitarias.

Una vez que el Comité Etico de InvestigaciónClínica, el Director del hospital y el propio inves-tigador han firmado los documentos de aproba-ción del protocolo, el promotor presenta el estudioa la Agencia Española del Medicamento (AEM)para obtener la aprobación definitiva que permitainiciar el ensayo clínico.

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Figura 4. Descripción del proceso del ensayo clínico.

Fase previa

– Preparación de la documentación técnica del es-tudio.

– Normas BPC.– Selección de centros.Promotor, monitor, investigador

– Presentación y autorización del protocolo por elCEIC.– Aspectos metodológicos– Aspectos éticos– Aspectos legales

Promotor, CEIC

– Autoriación definitiva por la Agencia Española del Medicamento.(Autorización administrativa)

Promotor, AEM

Fase de ejecución o desarrollo

– Distribución de material por centros– Documentación– Autorizaciones– Muestras

– Inclusión de pacientes

– Desarrollo del estudio– Colaboradores (obligatorios o variables)– Recogida datos (investigador)

– Monitorización– Recogida de datos (monitor)

– Valoración estadística de resultados

– Redacción de informe para– Registro– Publicación

Investigador y colab., monitor, promotor

7.2. Autorización administrativa del ensayo clínico

La Ley del Medicamento indica (art. 65) que losensayos clínicos, antes de ser iniciados, requieren la au-torización de la Dirección General de Farmacia y Pro-ductos Sanitarios (DGFyPS). Actualmente todas lasfunciones que en materia de ensayos clínicos habíansido encomendadas a la DGFyPS, han sido asumidaspor la Agencia Española del Medicamento (AEM), demanera que se agrupan en un único organismo las ac-tividades de evaluación, autorización, registro y con-trol de medicamentos de uso humano y veterinario.

La solicitud de autorización de un ensayo clínico(Figura 5) debe dirigirse a la Agencia Española del Me-dicamento, junto con la documentación técnica del en-sayo (protocolo del ensayo y sus anexos, manual del in-vestigador y modelo de cuaderno de recogida dedatos), el comprobante del pago de tasas y la docu-mentación completa de al menos uno de los centrosque vayan a participar en el ensayo. Esta última incluyeel compromiso del investigador, aprobación del CEICy la conformidad de la Dirección del centro donde sepretende realizar.

Desde el momento de la presentación de una soli-citud de autorización de ensayo clínico, la AEM dis-pone de 5 días hábiles para validar la solicitud y admi-tirla a trámite. Aceptada la solicitud, la AEM emite unaresolución expresa de autorización o denegación (o so-licita las aclaraciones necesarias) en un plazo aproxi-mado de 30 días naturales y en cualquier caso, dentro delplazo máximo de 60 días que establece la legislaciónvigente.

Una vez obtenida la autorización de la AEM, nopuede iniciarse el ensayo en un centro hasta que el pro-motor disponga de la documentación completa co-rrespondiente a ese centro (compromiso del investi-gador, aprobación del CEIC y conformidad de laDirección del centro).

En ensayos multicéntricos se emite una única re-solución por ensayo clínico, sin hacer mención a loscentros participantes y que es válida para todos loscentros. En estos casos es obligación del promotor no-tificar a la AEM cada nuevo centro que se incorporeal ensayo clínico incluyendo los siguientes datos: nº delensayo clínico, código del promotor, nombre del cen-tro que se incorpora, investigador principal en dichocentro y CEIC que ha aprobado el ensayo.


Figura 5. Autorización administrativa del ensayo clínico.

Solicitud autorización(promotor)

– Protocolo EC y anexos– Comprobante pago tasas– Documentación completa

de al menos un centro

Compromiso del investigadorAprobación CEICConformidad Dirección centro

Evaluación(AEM)

Solicitudautorización

PEI

PEI¿autorizado?

Validación5 días hábiles para validar

la solicitud y admitirla a trámite

Autorización o denegación(resolución expresa)

30 días hábiles máx. 60 días

Antes de poder ser utilizadas en la investigación clí-nica, las entidades químicas objeto de estudio y que nosean principio activo de especialidades farmacéuticasregistradas en España necesitan obtener la calificación deProducto en fase de Investigación clínica (PEI). Estacalificación se obtiene de la AEM(21) (circular 15/2001 dela AEM) después de garantizar la calidad del productoy su aptitud para ser utilizado en la investigación clínicaen las indicaciones propuestas mediante la presentaciónde los resultados de estudios preclínicos orientados aestablecer su perfil farmacológico y toxicológico. Elproceso de autorización de un PEI es similar al descri-to para un ensayo clínico.

7.3. Fase de ejecución o desarrollo del ensayo clínico

Comprende el conjunto de actuaciones que se iniciancon la notificación de la autorización de un ensayo clínicohasta la conclusión del mismo.

De manera abreviada, y siguiendo un orden crono-lógico se producen las siguientes actuaciones:

– Distribución en los centros seleccionados del mate-rial necesario para el estudio, muestras de investiga-ción, formularios..., de manera que se encuentren dis-ponibles en el momento de iniciar el ensayo.

– A continuación se inicia la inclusión de pacientes, quees responsabilidad directa del investigador.

– Durante el desarrollo del estudio intervienen distintasfiguras y servicios del hospital dependiendo de lacomplejidad y naturaleza del ensayo clínico. Entreellas se pueden mencionar como “obligatorios” el in-vestigador, el farmacéutico, enfermería y personal delaboratorio, y como “variables” aquellos servicios oespecialistas aplicables en cada caso.

A lo largo de esta etapa, que lógicamente es la máscompleja y extensa del ensayo clínico, se hace indis-pensable la estrecha monitorización y seguimiento dela misma. Es responsabilidad del monitor vigilar queel protocolo se respete fidedignamente, a fin de que secumplan todos los criterios y pautas en él estableci-dos, para poder detectar y corregir posibles desvia-ciones y conseguir que los datos producidos en el es-tudio sean de la máxima calidad.Durante la realización del estudio es muy importanteinsistir en que el ensayo clínico debe estar reflejadoen la historia clínica y los datos de los correspondien-

tes formularios deben proceder de la historia clínica delpaciente.

– A medida que se van completando los casos, el mo-nitor va recogiendo los datos correspondientes.Puede ocurrir que la recogida de datos, en vez dehacerse progresivamente, se haga sólo al final del es-tudio, en cuyo caso puede ser el propio promotor elresponsable. Esto podría suceder cuando el promo-tor y el monitor sean la misma persona o simple-mente porque la monitorización no está bien esta-blecida.

– Una vez se ha completado el ensayo clínico, se pro-cede a la valoración estadística de los resultados, re-alizada por:

– El promotor, contando con la colaboración de unequipo de estadísticos en la mayoría de los casos

– El monitor o el investigador en algunas ocasiones.

– Cuando se han interpretado los resultados del análi-sis estadístico, se procede a redactar un informe cla-ro y conciso acerca de los resultados obtenidos convistas a su utilización como documentación para el re-gistro de un nuevo medicamento o proceder a la pu-blicación de los mismos de acuerdo con los criteriosestablecidos en la legislación vigente6. En los estu-dios multicéntricos suele ser el promotor el encar-gado de coordinar una publicación conjunta, lo cualno es excluyente de que cada investigador publiquesus propios resultados. Un ensayo clínico no debeconsiderarse finalizado hasta que los resultados no es-tán publicados.

EL FARMACÉUTICO DE HOSPITAL ANTE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

El desarrollo de la investigación clínica es su estadioinicial se realiza en las unidades de investigación Fase I,y posteriormente se extiende a las estructuras asistencialestanto de atención primaria (centros de salud) como es-pecializada (hospitales).

La intervención del farmacéutico de hospital en losensayos clínicos puede producirse en distintos mo-mentos y con diferentes perspectivas o responsabilida-des. Siguiendo la secuencia temporal del desarrollo de unensayo clínico, puede concretarse en:

– Antes de la autorización del ensayo clínico: interviene fun-damentalmente a través de su participación en los

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Comités Éticos de Investigación Clínica y su principalresponsabilidad consiste actualmente en la evaluaciónde protocolos. Mucho menos frecuente, aunque tam-bién posible, es su participación como promotor, in-vestigador o monitor del estudio que se propone.

– Después de la autorización del ensayo clínico: interviene fun-damentalmente como farmacéutico de hospital sien-do su principal responsabilidad la gestión de lasmuestras del estudio. Para estudios concretos en losque pueda participar como promotor, investigadoro monitor, estas funciones se extienden a la recogiday tratamiento de datos, seguimiento de procedi-mientos (BPC) o gestión de la calidad de la investi-gación.

Si bien estos son los puntos de mayor participacióndel farmacéutico de hospital en la investigación clínica,no podemos olvidar su participación en todos los as-pectos de la información y su transmisión durante elensayo clínico, así como las actividades que a través deuna labor de asesoría o monitorización interna en elhospital, pueden favorecer el cumplimiento de las bue-nas prácticas clínicas durante el desarrollo del estudio.

GESTIÓN DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA

La investigación clínica en el hospital exige laconstitución de equipos interdisciplinares que permi-tan conseguir un desarrollo más eficaz del ensayo clí-nico.

La responsabilidad del farmacéutico de hospitalen el desarrollo de un ensayo clínico es fundamental te-niendo en cuenta que el Servicio de Farmacia es el lu-gar, establecido por la normativa vigente(7), donde se al-macena, controla y dispensa el medicamento enestudio. La conveniencia de centralizar los aspectosrelacionados con el control de medicamentos en ensayoclínico, la infraestructura y su responsabilidad en to-dos los aspectos de la utilización de medicamentos enel hospital hacen del Servicio de Farmacia un elemen-to básico en el equipo de ensayos clínicos del hospital.

Mediante la gestión de las muestras de medica-mentos utilizados en ensayos clínicos, el Servicio deFarmacia contribuye directamente al desarrollo de és-tos en el hospital garantizando la utilización correcta delos medicamentos, proporciona apoyo logístico a los in-vestigadores y al promotor, y puede actuar como co-ordinador ayudando al investigador responsable de la

conducción del estudio en el cumplimiento de susobligaciones con los sujetos del ensayo y presta asi-mismo una colaboración eficaz a los monitores y alCEIC en el seguimiento de los ensayos(22,23).

Este trabajo en equipo requiere una informaciónadecuada acerca de la actuación de cada uno de losprofesionales sanitarios en las distintas etapas del en-sayo clínico. En 1982 la A.S.H.P. publicó un docu-mento titulado “Pharmacycoordinated InvestigationalDrug Service”(24) con la finalidad de actuar como manualpara que administradores, farmacéuticos, promotorese investigadores clínicos dispongan de la informaciónnecesaria para conseguir la máxima seguridad, eficaciay validez de los estudios de medicamentos en el hospi-tal.

Diversos autores han descrito también la implan-tación y funcionamiento en el Servicio de Farmacia desecciones específicamente orientadas a la gestión demedicamentos en investigación clínica, llegando aconstituir una auténtica especialización clínica del far-macéutico y, según Lamport y Stewart(25), parece ade-cuado que esta responsabilidad se asigne a farmacéuti-cos de plantilla relacionados con el centro deinformación de medicamentos.

Al mismo tiempo diferentes asociaciones (ASHP,JCAH, Council Pharmaceutical Society)(26-29) han edita-do normas o guías orientadas a establecer la participa-ción del farmacéutico en los ensayos clínicos con elconvencimiento de que su integración y participaciónactiva puede ayudar al mejor desarrollo del estudio.

La participación del farmacéutico en la fase de eje-cución del ensayo clínico abarca el conjunto de actua-ciones orientadas a conseguir una correcta distribucióny control de las muestras de ensayo y las actividades clí-nicas como la información y el seguimiento del ensayoque puede contribuir a conseguir un mejor resultado. Eldesarrollo de esta función ha sido progresivo y ha ve-nido determinado más por la demostración de su utili-dad que por el imperativo legal que supone.

La recepción, dispensación y control de las muestrasde investigación clínica constituyen la actividad funda-mental en la participación del Servicio de Farmacia en losensayos clínicos en la mayoría de los hospitales. Por ellose considera prioritario establecer y desarrollar directri-ces y manuales de procedimientos adecuados para ga-rantizar la gestión, manejo, conservación y uso de lasmuestras objeto de estudio.

Es además obligación del monitor comprobar queel almacenamiento, dispensación, devolución y docu-

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mentación de los medicamentos en investigación sonseguros y adecuados y es responsabilidad del promo-tor establecer procedimientos normalizados de traba-jo que, como mínimo, regulen el suministro de la me-dicación en estudio, el registro de la dispensación a lossujetos del ensayo y el destino, conservación y devoluciónde dicha medicación(7).

En general se recomienda que la dispensación delos fármacos en investigación en el hospital esté inte-grada en el sistema general de distribución de medica-mentos. Sin embargo, hay que reconocer que en el en-sayo clínico estas actividades presentan algunaspeculiaridades que es necesario contemplar.

9.1. Recepción

Para cada ensayo clínico el Servicio de Farmacia de-be disponer de una copia del protocolo y tener cons-tancia de su autorización, tanto por el CEIC del centrocomo por las Autoridades Sanitarias. En caso contrariosolicitará al promotor que incluya dicha documentaciónjunto con el primer envío de medicamentos. El pro-motor presentará copia de la autorización expresa por laAgencia Española del Medicamento (AEM) o, en sudefecto, del documento que la AEM le ha remitido in-formándole que el ensayo seguirá el procedimiento sim-plificado de autorización(30). Aunque no sea obligatorio esuna propuesta que los promotores aceptan sin dificultad.

El Real Decreto7 561/1993 establece que “lasmuestras de medicamentos o productos en fase de in-vestigación clínica para utilización en ensayos clínicosserán proporcionadas gratuitamente por el promotor”.Señala también que “la distribución al investigador delas muestras para ensayo se realizará a través del Serviciode Farmacia del hospital donde se realice la investiga-ción. Estos servicios acusarán recibo por escrito de laentrega de los productos y se responsabilizarán de sucorrecta conservación y dispensación; asimismo con-trolarán la medicación sobrante al final del ensayo”.

Según especifica el Real Decreto 561/1993 es obli-gación del promotor suministrar el medicamento quese va a investigar, garantizar que se han cumplido lasnormas de correcta fabricación y que las muestras es-tén adecuadamente envasadas y etiquetadas. Es decir,las muestras para un ensayo clínico deben estar envasa-das y acondicionadas convenientemente, de maneraque se facilite su dispensación y su uso correcto por elpersonal de enfermería y el paciente(23,24,26), y perfecta-mente etiquetadas e identificadas con referencia expre-

sa de que se trata de “muestras para investigación clíni-ca”(31). Su etiquetado o rotulación garantizará, en cualquiermomento, su perfecta identificación y las condiciones desu fabricación y control. Los datos mínimos que porimperativo legal constarán en la etiqueta se recogen enla Tabla 5.

En los ensayos doble ciego, el número de lote,nombre y dirección de la entidad farmacéutica ela-boradora y el nombre del técnico responsable de lasmuestras no se incluirán en la etiqueta, sino en el do-cumento que contenga la identificación del trata-miento, con el fin de no romper la igualdad entre lasmuestras.

El farmacéutico, en el momento de la recepción delas muestras para investigación clínica, verificará el con-tenido del envío frente al albarán o nota de entrega co-rrespondiente, anotando las discrepancias, si las hubie-re(32), y comprobará que en la etiqueta consten, comomínimo, los datos establecidos(7), quedando identificadoel contenido(26, 27, 29). Respecto a este último aspecto de laidentificación de las muestras se siguen detectando de-fectos importantes, pese a que la normativa que lo regulalleva años en vigor y es concreta, lógica y fácil de cum-plir(26, 33). Es importante también señalar que cada enva-se tiene que estar convenientemente identificado demanera que si un envase contiene otro en su interior,éste debe estar igualmente identificado.

Efectuados los controles citados anteriormente, elServicio de Farmacia acusará recibo por escrito de laentrega de los productos, consignando fecha, firma y


Tabla 5. Datos mínimos que deben figurar en lasmuestras de medicamentos en investigación clínica.

1. Código del protocolo.2. Número de unidades y forma galénica.3. Vía de administración.4. Nombre y dirección de la entidad farmacéutica

elaboradora.5. Nombre del Director Técnico responsable.6. Número de lote.7. Fecha de caducidad.8. Condiciones especiales de conservación,

si las hubiera.9. La inscripción “Muestra para investigación

clínica”.

sello, siendo necesario llevar un registro de entradas quefacilite la contabilidad posterior de las muestras.

Además de remitir los acuses de recibo al promo-tor, se enviará también una copia al investigador prin-cipal, ya que las normas de buena práctica clínica exigenque figuren en su documentación, pero no se proce-derá a su dispensación mientras no exista constanciade la autorización del ensayo y se disponga del protocolopara poder verificar las prescripciones.

Recibidas las muestras se debe estimar el consumoesperado (ej.: mensualmente) de acuerdo con el pro-tocolo y consultando al investigador y, en consecuencia,se establecerán los niveles mínimos alertantes para lasolicitud de nuevos envíos planificando el suministro pa-ra hacerlo compatible con el espacio disponible.

Para llevar acabo de forma adecuada la recepción,es preciso disponer para cada medicamento de la si-guiente información(24, 31, 32):

1. Nombre, dirección, teléfono y fax de contacto delpromotor.

2. Nombre, teléfono y fax del monitor del estudio.3. Periodo de tiempo para la entrega de las muestras

desde su solicitud al promotor.4. Stock mínimo de alerta para efectuar una nueva ad-

quisición.

Diversos autores(34) han analizado los problemasinherentes a la presentación de los medicamentos enensayo clínico, destacando entre ellos: falta de instruc-ciones concretas para su reconstitución y/o adminis-tración, ausencia de equipo de administración, mani-pulación indebida (ej.: reenvasado, reconstituciónincorrecta, etc.) y presentación inadmisible (ej.: frascosmultidosis de cápsulas o comprimidos).

Respecto al acondicionamiento de las muestras, seconsidera conveniente la inclusión en el mismo de to-das aquellas ayudas que puedan mejorar el cumpli-miento y control del tratamiento y optimizar así la ca-lidad del proceso(24, 26) (ej.: instrucciones concretasimpresas en la etiqueta, envasados unitarios en blisters,etc.).

Concretamente las directrices dadas por la ASHPa la industria farmacéutica(26) contemplan que, aparte dela información recogida en el protocolo, se proporcio-ne al Servicio de Farmacia los datos que se considerenrelevantes para el correcto manejo y utilización de lasmuestras en investigación clínica (Tabla 6).

9.2. Conservación

Es responsabilidad del Servicio de Farmacia que lasmuestras para ensayo clínico se hallen adecuadamen-te conservadas y seguras(26, 29, 30).

Resulta conveniente que el almacenamiento se re-alice en un lugar específico separado del resto de losmedicamentos, con espacio suficiente y en áreas apro-piadas y señaladas a tal efecto dentro del Servicio deFarmacia, con objeto de evitar las pérdidas o la utili-zación inadecuada de las muestras. Puede llegar a re-querirse un lugar de almacenamiento adicional, inclu-yendo frigorífico(24,32).

Asimismo se aconseja que la colocación se lleve acabo, a ser posible, por protocolos y ordenadas lasmuestras de modo que se facilite su dispensación ycon atención especial a sus condiciones de conserva-ción, desde temperatura ambiente controlada hastatemperatura de congelación. Resulta útil utilizar unaguía de localización como la expuesta por Abel et. al(35)

en la que en un formato estándar se especifica paracada medicamento, con referencia a nombre y núme-ro de protocolo, la situación exacta indicando la secciónconcreta del Servicio de Farmacia donde se encuentra:estantería, frigorífico, armario de seguridad, unidad demezclas intravenosas, farmacia satélite, etc., de tal mo-do que cualquier farmacéutico aunque no esté fami-liarizado con los protocolos pueda dispensar mues-tras para investigación clínica de forma correcta yrápida.


Tabla 6. Datos para el correcto manejo y utilización de muestras en investigación clínica (ASHP).

1. Condiciones de almacenamiento requeridas antes y después de su preparación.

2. Tipo y cantidades de diluyentes recomendadaspara la reconstitución y administración y la concentración final resultante de principio activo.

3. Necesidad de filtración.4. Estabilidad del producto preparado

(ej.: reconstituido o diluido).5. Compatibilidad con otros productos.6. Sensibilidad a la luz.7. Instrucciones especiales para la preparación

y administración.

Mención especial requiere también el control de ca-ducidad. En el caso de que alguna muestra alcance su fe-cha de caducidad hay que contactar con el promotor ysi éste autoriza una extensión de la fecha de caducidad de-berá remitir un certificado de reanálisis que acredite la va-lidez de la extensión de la nueva fecha y proceder o au-torizar al Servicio de Farmacia al reetiquetadocorrespondiente de las muestras afectadas.

Por otra parte, para aquellos casos en que el Serviciode Farmacia asume la responsabilidad de conservar lasclaves de randomización de las muestras para investi-gación clínica, es importante señalar que dichos códi-gos de randomización deben localizarse en un lugar ac-cesible al personal sanitario de modo que en caso deemergencia se pueda conocer el tratamiento adminis-trado al paciente(26).

9.3. Prescripción

En la fase de ejecución de un ensayo clínico pa-ra conseguir un control adecuado de las muestrases imprescindible que su dispensación se efectúe

contra petición escrita, siendo además conveniente porsus indudables ventajas, que la prescripción sea indivi-dualizada.

La experiencia indica que para la dispensación de es-tos medicamentos puede ser de interés la utilizaciónde un modelo especial de orden médica específico pa-ra “Muestras de Investigación Clínica”, fácilmente dis-tinguible del resto, que precise todos los datos necesa-rios del modo más simplificado posible. La Tabla 7recoge las características que debe cumplir esta ordenmédica(25,31,36,37).

Entre las razones que avalan la necesidad de unaprescripción especial se han citado(36):

1. Necesidad de distinguir con claridad la dispensaciónde estos fármacos respecto a los registrados. Facilitala introducción de datos al sistema de registro de dis-pensaciones y evita errores de dispensación del per-sonal de Farmacia.

2. Necesidad de que en la prescripción figuren datosdel investigador o del protocolo que no se contem-plan en el sistema de dispensación normal.


Tabla 7. Características de la prescripción (orden médica) para “Muestras de Investigación Clínica”.

Impreso autocopiable de formato similar al de órdenes médicas pero fácilmente distinguible del mismo (diferente color, a ser posible, e identificación).

– Contenido de la porción “original” que queda en la Historia Clínica:

1. Identificación del paciente.2. Localización del paciente: número de cama o ambulatorio.3. Servicio o Unidad clínica responsable.4. Nombre del investigador principal.5. Identificación del ensayo: título o código.6. Fármaco en investigación: dosis/día y cantidad solicitada.7. Nombre y firma del médico prescriptor.8. Fecha de prescripción.

– Contenido de la “autocopia” que llega al Servicio de Farmacia:

Autocopia de los datos de la porción anterior e inclusión posterior de:

1. Código interno del ensayo (correlativo).2. Cantidad, número de lote y fecha de caducidad del fármaco dispensado.3. Clave de randomización o identificación del paciente según protocolo.4. Identificación y firma del farmacéutico que dispensa.5. Fecha de dispensación.

3. Constancia de las prescripciones en la historia clínica.4. Archivo separado en el Servicio de Farmacia de estas

prescripciones numeradas o fechadas secuencial-mente(32).

9.4. Dispensación

La legislación vigente(7) establece que el Servicio deFarmacia es responsable de la correcta dispensación delas muestras para ensayo clínico. Actualmente se con-sidera que una actuación rigurosa en la dispensación delas muestras es la aportación fundamental del farma-céutico a la seguridad de los pacientes y al correcto de-sarrollo de los ensayos clínicos y la esencia misma de suparticipación en ellos(22).

La dispensación de los fármacos en investigaciónen el hospital debería integrarse en el sistema generalde dispensación pero teniendo en cuenta sus caracte-rísticas propias, que se comentan a continuación.

Para que todo el proceso de dispensación se des-arrolle de forma adecuada es preciso que quede refleja-do, y a ser posible de forma estandarizada, en unas nor-mas de dispensación. Estas normas contemplan unprocedimiento específico de dispensación adaptado acada ensayo y acordado con el investigador, que facilitael proceso y ayuda a minimizar errores y constituyen,por tanto, un factor clave para la garantía de la calidad, yaque con ellas se asegura que las sucesivas dispensacionesse realizarán correctamente y que se efectuarán los con-troles necesarios siempre de la misma forma, aunquelos realicen personas diferentes. Las normas de dispen-sación deben describir con detalle el proceso de dis-pensación y de registro de datos de la forma más brevey concisa posible(32,35) (Tabla 8).

En el proceso de dispensación es preciso considerarlos requerimientos siguientes(24):

– Verificación del consentimiento informadoPara la dispensación correcta de las muestras en ensayoclínico es conveniente comprobar en primer lugarque se dispone del consentimiento informado del pa-ciente antes de iniciar la primera dispensación. Coneste fin es útil el envío de una copia de los impresos deconsentimiento al Servicio de Farmacia, así comomantener un fichero de pacientes autorizados paracada ensayo.

– Información sobre el medicamentoEl farmacéutico debe tener información previa y ade-cuada sobre los fármacos en investigación y disponi-

ble para todos los implicados en el ensayo.Se recomienda la elaboración para cada fármaco en es-tudio de resúmenes de protocolo u “hoja de datos”.Una copia de esta hoja se debe mantener en el áreade dispensación del Servicio de Farmacia, accesibleen todo momento para ser revisada por el farmacéu-tico que dispensa y otra copia se enviará con la pri-mera dispensación a las unidades clínicas correspon-dientes para ser consultada por el personal deenfermería que administra estos medicamentos(38).Resulta conveniente que, antes de comenzar el ensa-yo, el farmacéutico revise personalmente el contenidode este impreso con el personal de enfermería que vaa estar implicado en el estudio.

– Registro de la dispensación.La dispensación correcta de las muestras de ensayoclínico exige realizar previamente una verificación dela prescripción, comprobando que se ajusta a lo esta-blecido en el protocolo, con atención especial al es-quema de dosificación, rango de dosis, duración detratamiento y criterios de inclusión. Con este fin re-sulta útil que el farmacéutico revise la “hoja de datos”donde figuran los datos más relevantes que deben sercontrastados consultando con el protocolo si fuerapreciso.

Si el médico omite la cantidad de medicación soli-citada, el farmacéutico, en función de lo acordado, po-


Tabla 8. Información que debe contener el procedimiento específico de dispensación

1. Título abreviado.2. Número de protocolo.3. Investigador Principal.4. Información general sobre el fármaco en estudio.5. Objetivos del ensayo.6. Diseño del ensayo.7. Tratamiento a seguir.8. Procedimiento de dispensación especificando:

– Tipo de prescripción– Tipo de dispensación, localización

y acondicionamiento de las muestras– Instrucciones para completar los registros

de dispensación y el control de inventario.9. Referencias para ampliar información.

drá dispensar automáticamente una cantidad determi-nada que, según el diseño del ensayo, puede ser el envasepara el próximo periodo de tratamiento o la cantidadnecesaria hasta la próxima visita programada. Pero nohay que olvidar que ante cualquier duda se debe con-tactar con el investigador y aclararla antes de proceder ala dispensación.

El farmacéutico que dispensa debe informar a lospacientes y persuadirles para que devuelvan los medi-camentos sobrantes o no utilizados durante el ensayo, asícomo llevar un control de muestras dispensadas ymuestras devueltas que deben quedar registradas para fa-cilitar la contabilidad de las mismas y la valoración del gra-do de cumplimiento del tratamiento(39), aspecto éste degran trascendencia en el desarrollo del ensayo ya que elfallo en la observancia de la prescripción puede influir de-cisivamente en los resultados de un ensayo clínico(40).

El registro de la dispensación es otro requeri-miento importante dentro del proceso de dispen-sación de muestras para investigación clínica quepermite controlar el rigor y la calidad de dicho pro-ceso. Hay que registrar por procedimientos manua-les o informáticos(41,42) todas las dispensacionesefectuadas, tanto las realizadas directamente al pa-ciente como al investigador o a las unidades clíni-cas correspondientes. El impreso de registro reco-gerá la información precisa (Tabla 9) de modo que

puedan conocerse los pacientes que han recibidoun determinado lote de fármaco y su fecha de ca-ducidad, número de tratamiento, número o nom-bre de secuencia, nombre del brazo o rama corres-pondientes si existieran, fecha y cantidaddispensada, así como facilitar la contabilidad de lasmuestras y el control del cumplimiento terapéu-tico(24,32,35).

Se generarán por tanto dos tipos de registros, unregistro cronológico de la dispensación para cada pro-tocolo y un registro acumulativo de la dispensación porpaciente individualizado(43). Cabe señalar la necesidadde combinar la seguridad de la dispensación con la exi-gencia de confidencialidad respecto a la identidad delos sujetos de ensayo. Para dispensar con seguridadnunca se debe omitir el nombre completo del paciente,pero las copias que se entreguen al monitor estarán ade-cuadamente anonimizadas.

Finalmente, cuando a través de los registros de dis-pensación se observa que no hay movimiento de lasmuestras de un ensayo determinado, el farmacéuticodebe analizar las causas de dicha inmovilidad y averi-guar si corresponde a una suspensión o a finalizacióndel ensayo.

9.5. Acondicionamiento y etiquetado

En ocasiones puede ser necesario el reenvasado delas muestras en dosis unitarias o en otros tipos de con-tenedor que faciliten su dispensación y administración.En estos casos se deberá incluir en la etiqueta la infor-mación habitual (nombre del medicamento, dosis, nú-mero de lote...) sin olvidar el número o código de pro-tocolo y la frase “muestra para investigación clínica”.

Cabe señalar que, para mayor seguridad del pacien-te, sería conveniente dispensar la medicación en dosisunitarias y en formas de administración listas para suuso, minimizando en lo posible todo tipo de manipula-ción por parte del personal de enfermería y/o el pro-pio paciente.

Interés particular tiene la preparación adecuada desoluciones parenterales de citostáticos en investigación,elaboración que se llevará a cabo por el Servicio de Far-macia contemplando e informando sobre las precau-ciones necesarias en su manipulación(44).

En el momento de la dispensación y especialmentecuando ésta se realiza directamente al paciente es con-veniente utilizar, además de la etiqueta con la identifi-cación requerida oficialmente, una etiqueta auxiliar con


Tabla 9. Descripción del detalle de un registro de dispensación.

1. Fármaco.2. Nombre y nº de protocolo.3. Promotor.4. Investigador principal.5. Instrucciones especiales.6. Nombre del paciente.7. Nº de historia clínica.8. Prescriptor.9. Forma farmacéutica y dosis.

10. Nº de tratamiento, nº y nombre de secuencia y nombre del brazo.

11. Cantidad dispensada/devuelta.12. Nº de lote.13. Fecha de caducidad.14. Fecha de dispensación.15. Balance de existencias.16. Farmacéutico que dispensa.

el fin de incluir información adicional que pueda sertrascendente como: dirección y número de teléfonodel Servicio de Farmacia, nombre del paciente, nom-bre del prescriptor, nombre o código del fármaco enestudio, cantidad dispensada, fecha de dispensacióne iniciales del farmacéutico que dispensa(31,32).

9.6. Devolución

El Servicio de Farmacia debe controlar la medica-ción sobrante al final del ensayo(7).

Cuando el Servicio de Farmacia reciba notificacióno tenga constancia de que un ensayo ha concluido, pro-cederá a realizar un balance de las muestras devolvien-do al promotor el sobrante, que comprende todas lasmuestras no administradas incluyendo también los en-vases abiertos o parcialmente utilizados. Asimismo sedevolverán al promotor todas aquellas muestras quehayan alcanzado su fecha de caducidad.

Toda devolución quedará registrada haciendoconstar la fecha en que se realiza y archivando eljustificante de la misma así como la confirmaciónde su recepción por el promotor(24,26). Si hay acuer-do con el promotor, la medicación sobrante al finaldel ensayo o caducada podrá ser destruida por elServicio de Farmacia registrándose también dichaactuación(27).

En todo caso la devolución de las muestras no uti-lizadas facilita el control del cumplimiento del trata-miento por el paciente y del cumplimiento del proto-colo por el investigador durante la realización delensayo.

9.7. Control de inventario

Para llevar a cabo una correcta gestión de las mues-tras en investigación clínica es imprescindible realizarun control de inventario(35,43,45).

Stolar(24) ha propuesto un modelo sencillo de im-preso de control de existencias en el que registra paracada número de lote de un medicamento determinadolos datos siguientes:

– Fecha.– Cantidad recibida.– Unidad de destino (paciente o unidad clínica).– Cantidad dispensada.– Balance de existencias.

Según las directrices dadas por la ASHP(37) el regis-tro también debería contemplar la identificación delpromotor.

El farmacéutico tiene que analizar periódicamentela situación del stock para comprobar si es suficientepara el adecuado desarrollo del ensayo(24,35). También de-be contrastar periódicamente los registros de dispensa-ción y de control de inventario con las existencias realesy, en el caso de que existan discrepancias, deberán seranotadas, investigadas y corregidas. Tankanow et. al(32)

proponen para ello la realización de un inventario físicocon periodicidad mensual, registrándose para cada me-dicamento sometido a control la fecha, el nombre del far-macéutico que lo verifica, la cantidad real existente y elbalance registrado que figura en el impreso de control deinventario. Cuando se observen diferencias, éstas seráninvestigadas y posteriormente reajustadas quedandoconstancia de la resolución tomada. De este modo seefectúa de forma continua el correcto balance de in-ventario, realizándose el inventario final al concluir elensayo.

9.8. Archivo de registros, informes y estadísticas generales

De acuerdo con la sistemática desarrollada en losapartados anteriores para llevar a cabo la correcta dis-tribución y control de las muestras en investigación, al fi-nalizar un ensayo clínico el Servicio de Farmacia ten-drá archivado los documentos siguientes:

– Protocolo del ensayo y “hoja de datos”.– Normas de dispensación para las muestras en in-

vestigación.– Notificación de autorización del ensayo.– Justificante de recepción de muestras.– Justificante de devolución al promotor de muestras

sobrantes y caducadas.– Registro de solicitud, recepción y devolución de

muestras.– Registro de verificación de la etiqueta de las muestras.– Órdenes médicas dispensadas numeradas o fechadas

secuencialmente.– Registro cronológico de la dispensación para cada

protocolo.– Registro acumulativo de la dispensación por pa-

ciente individualizado.– Registro de control de inventario: balance de mues-

tras recibidas, dispensadas y devueltas.


– Registro de verificación del inventario físico o exis-tencias reales.

– Notificación de la finalización del ensayo.– Correspondencia con el promotor, monitor e inves-

tigador.

El diseño y mantenimiento de los diferentes regis-tros debe realizarse de tal modo que puedan generarseadecuada y fácilmente estadísticas sobre informes des-criptivos y permita disponer de archivos o ficheros cla-sificados de forma diversa que proporcionen también in-formación cruzada sobre la situación y desarrollo delos diferentes ensayos clínicos(31,32,35,37,43,46), como porejemplo:

– Listado de medicamentos indicando los diferentesprotocolos, promotores, investigadores y sujetos delensayo.

– Listado de promotores indicando medicamentos,protocolos e investigadores.

– Listado de investigadores indicando medicamentos enestudio, protocolos y promotores.

– Listado de servicios o unidades clínicas indicandomedicamentos, protocolos y promotores.

– Listado de pacientes indicando medicamentos estu-diados, protocolos e investigadores.

– Relación de pacientes incluidos en un ensayo ordenadaalfabéticamente.

– Relación de pacientes incluidos en un ensayo ordenadasegún la fecha de entrada en el mismo.

– Listado de fechas de caducida.d– Listado de ensayos clínicos iniciados en fase de de-

sarrollo.– Listado de ensayos clínicos finalizados.– Listado de ensayos clínicos suspendidos.– Listado de ensayos clínicos según criterios diversos.

Con todo ello, además de cumplir la legislación en loreferente a la dispensación y control de muestras para in-vestigación clínica se puede recuperar información degran utilidad para el seguimiento de los ensayos y la re-alización de estudios retrospectivos(47,48).

ACTIVIDADES CLÍNICAS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Además de las actividades clínicas que se derivande la utilización de los perfiles farmacoterapéuticos ob-tenidos con el sistema de control de medicamentos

existente en el hospital, y que no difieren en el caso de losmedicamentos en ensayo clínico de las efectuadas con elresto de los medicamentos, la integración del farma-céutico en los ensayos clínicos puede facilitar su actua-ción en aspectos tales como:

– Monitorización y seguimiento de pacientes en ensa-yo clínico, colaboración con el investigador en la re-cogida o determinación de parámetros analíticos.

– Registrar y canalizar las reacciones adversas observa-das en pacientes incluidos en el ensayo clínico inten-tando establecer la relación causal con el mismo.

– Efectuar tareas de información que ayuden al cum-plimiento del protocolo.

Para ello el farmacéutico debe tener informaciónprevia y adecuada sobre los fármacos en investigaciónutilizados, que incluye los aspectos siguientes:

1. Condiciones de conservación antes y después de supreparación.

2. Tipo y volumen de diluyentes a utilizar en la recons-titución y/o administración y concentración final delprincipio activo.

3. Estabilidad del producto una vez reconstituido o di-luido.

4. Instrucciones especiales para la preparación y admi-nistración.

5. Vías y formas de administración recomendadas.6. Efectos adversos durante o después de la adminis-

tración y forma de evitarlos o tratarlos.7. Régimen usual de dosificación.

Las principales fuentes de información son: la lite-ratura médica (generalmente insuficiente en estudiosiniciales, ej: de fase I), la información contenida en elenvase (condiciones mínimas de conservación, dosis,diluyentes y estabilidad), el manual del investigador(proporcionado por el promotor y que contiene los da-tos clínicos conocidos sobre el medicamento) y la in-formación procedente del promotor (estabilidad, com-patibilidad, acondicionamiento).

Esta información debe estar disponible de formaconcisa y fácilmente comprensible para todos los im-plicados en el ensayo. Por tanto se recomienda la ela-boración para cada fármaco en estudio de resúmenesde protocolo u “hojas de datos” que, preparadas por elServicio de Farmacia y supervisadas por el investiga-dor, recojan la información más importante.

10


A continuación se recoge de forma resumida losdiferentes aspectos que según diversos auto-res(23,31,32,35,38,44) debe contemplar y desarrollar la infor-mación contenida en la denominada “hoja de datos”:

1. Objetivo del ensayo.2. Experiencia y razón de ser del proyecto.3. Identificación del medicamento:

– Nombre y sinónimos.– Estructura química.– Grupo terapéutico.– Disponibilidad actual.

4. Forma farmacéutica y dosis.5. Localización de muestras.6. Información farmacéutica:

– Condiciones de conservación antes y despuésde su preparación.

– Tipo y volumen de diluyentes a utilizar en la re-constitución.

– Estabilidad del producto una vez reconstituidoo diluido.

– Instrucciones especiales para la preparación yadministración.

– Vías y formas de administración recomendadas– Precauciones que se deben tomar durante su

manipulación.– Recomendaciones a seguir con las dosis no uti-

lizadas.7. Farmacología. Mecanismo de acción.8. Precauciones y contraindicaciones.9. Farmacocinética.

10. Efectos adversos.11. Interacciones del medicamento:

– interacciones medicamentomedicamento;– interacciones medicamentoalimento;– alteraciones de pruebas de laboratorio;– incompatibilidades.

12. Dosis terapéutica usual e intervalo de dosificación.13. Nombre y número de teléfono del investigador

principal, coinvestigadores y personas de contactopara situaciones de emergencia.

14. Bibliografía.

Las “hojas de datos” originales de todos los ensa-yos se recopilan en el Servicio de Farmacia, junto conel archivo de protocolos(32), facilitándose la reproduccióncuando se precise.

Parte de la información debe transmitirse tambiénal paciente, sobre todo ambulatorio, de manera que

complete la recibida del investigador para la obtencióndel consentimiento, especialmente en aquellos aspec-tos que han referencia a la utilización de las muestras,requerimientos de conservación, preparación y admi-nistración, posibles efectos adversos o interaccionesy precauciones que se deben tomar.

La información que conviene proporcionar al pa-ciente se centra en los siguientes puntos(49):

1. Requerimientos de conservación de las muestrasobjeto de estudio.

2. Esquema de dosificación. Puede ser oportuno di-señar una tabla de medicamentos, dosis y tiempos deadministración que sea fácilmente comprensiblepor el paciente.

3. Recomentaciones sobre cuándo debe tomar lasmuestras, antes, durante o después de las comidas.

4. Información sobre posibles efectos adversos einteracciones.

5. Instrucciones para que devuelva las dosis no utili-zadas en futuras visitas.

6. Información sobre terapéutica concomitante, in-gesta de comidas, alcohol, bebidas con cafeína uotros alimentos que puedan ser relevantes para elestudio.

7. Detalles sobre cómo debe completar los impresos deautoevaluación incluidos en el protocolo.

8. Datos sobre las personas con las que debe contactaren caso de emergencia, duda o aparición de efectosadversos.

ACTIVIDADES DE INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA Y DOCENCIA

Muchos de los medicamentos en investigación,medicamentos registrados y por supuesto las mues-tras de ensayo preparadas por el Servicio de Farma-cia del hospital, carecen de estudios de estabilidad ycompatibilidad, principalmente en las condicionesde empleo.

Ello plantea un amplio campo a la actuación delfarmacéutico en tareas de investigación tan impor-tantes para los resultados del ensayo como los as-pectos terapéuticos. Requiere una dotación e in-fraestructura analítica e instrumental que puede sercompartida con otros servicios del hospital o inclui-da en las necesidades del ensayo clínico contribu-yendo a mejorar la dotación instrumental del Serviciode Farmacia.

11


La investigación farmacéutica en el ensayo clínicoayudará a obtener información en aspectos tales como:

– Estabilidad y compatibilidad de medicamentos endistintos diluyentes y con otros fármacos.

– Efecto del pH y temperatura sobre las formas de do-sificación.

– Caducidad del medicamento en distintas formas deenvase unitario.

– Estabilidad, biodisponibilidad y aceptación por el pa-ciente de distintas formulaciones y formas de dosifi-cación.

– Condiciones para la monitorización farmacocinéti-ca del producto.

– Desarrollo y evaluación de métodos analíticos paraformas de dosificación y contenido en líquidos bio-lógicos.

– Determinación de partículas materiales, dializabili-dad, etc.

El desarrollo de esta investigación puede sertan importante como los aspectos terapéuticos delestudio. El farmacéutico está en situación privile-giada para apreciar y comprender su importancia yaque abarca una doble perspectiva en el estudio clí-nico de fármacos al incluir a la orientación clínicao de utilización del fármaco la orientación experi-mental farmacéutica.

Esta actuación se puede materializar en pro-porcionar información sobre materias tales comoformulación o envasado a los promotores o in-vestigadores para el diseño de protocolos, identi-ficar áreas de investigación farmacéutica que pre-sentan carencias o deficiencias en los estudios, yplanificar y conducir programas de investigaciónfarmacéutica propios.

El farmacéutico desde el Servicio de Farmaciao como miembro permanente del Comité Éticode Investigación Clínica puede colaborar con efi-cacia en programas de docencia sobre metodologíadel ensayo clínico, mediante la colaboración en laorganización de cursos, sesiones clínicas, reunionesabiertas del Comité, conferencias en el área, etc.,que contribuyan a mejorar la evaluación y desa-rrollo de los ensayos clínicos.

Los programas de formación deben contem-plar los aspectos metodológicos técnicos y los co-rrespondientes a la evaluación ética de los ensayosclínicos.

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Conducción ensayos clinicos