Cuadernillo Genética 2015

8/18/2019 Cuadernillo Genética 2015

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Odontología – Cuadernillo 2015:

GenéticaPor Francisca Aguilar Gutiérrez y Lilian Díaz Gómez

Clases dictadas por el Dr. Cristóbal Passalacqua


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INDICE

Introducción………………………………………………………………………………… 3

Genoma humano …………………………………………………………………………… 8

Variación genética individual…………………………………………………………...… 20

Epigenética I………………………………………………………………………………. 31

Epigenética II……………………………………………………………………………… 36

Anomalías cromosómicas…………………………………………………………….…… 43

Herencia mendeliana I………………………………………………………………..…… 54

Herencia mendeliana II………………………………………………………………….… 61

Herencia mendeliana III…………………………………………………………………… 68

Herencia no tradicional I…………………………………………………………………... 72

Herencia no tradicional II……………………………………………………………….… 75

Herencia no tradicional III………………………………………………………………… 79

Herencia multifactorial……………………………………………………………………. 84

Métodos de análisis genéticos I………………………………………………………….… 92

Métodos de análisis genéticos II…………………………………………………………… 96

Genética del cáncer……………………………………………………………………...… 99

Genética de poblaciones I………………………………………………………...……… 117

Genética de poblaciones II……………………………………………………………..… 122

Anomalías congénitas I………………………………………………………………...… 127

Anomalías congénitas II………………………………………………………….……… 134


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Introducción

¿Qué es la genética?

Es el estudio de los genes, de cómo se transmite la información (herencia), lo normal y loanormal (anomalías) y la variabilidad genética, las cuales son diferencias innatas que se debena la variabilidad de genes y también es modulado por el ambiente.

En la naturaleza se puede ver la genética en sí, ya que es importante para comprender losfenómenos vitales, vale decir, la biología, la cual está en base a los conceptos genéticos. Tambiénla genética es importante para entender otras disciplinas como la botánica, la evolución,biología celular, fisiología, entre otras. Y finalmente, la variación y la herencia biológica estándeterminadas por la genética.

La genética también se puede ser en nivel micro, que son las estructuras intracelulares. La

genética a nivel macro sería el estudio de la evolución. La información genética está alojada enel núcleo y en la mitocondria, por lo que también hay genética en el citoplasma en ese nivel. Losprocesos de replicación, transcripción y traducción, entre otros, son determinados por factoresgenéticos. También hay material genético externo, como son el material de algunosmicroorganismos que también puede interactuar.

¿Qué estudia la genética?

1) L A VARIACIÓN: la gran variabilidad es explicada por los factores genéticos2) L A HERENCIA: se heredan rasgos faciales, así como condiciones genéticas3) DESARROLLO NORMAL. Por ejemplo, por qué lo dientes tienen una forma determinada,

por qué los incisivos son incisivos y no están ubicados en el paladar, por qué los molaresson diferentes a los premolares. Todo esto está determinado genéticamente.

4) DESARROLLO ALTERADO. Forma anormal de piezas dentales, ausencia de ellas

¿Cuál es la relevancia de la Genética en la Salud (Odontología)?Las enfermedades que afectan a la arcada dental o a estructuras faciales como la mandíbula oel maxilar, que pueden tener determinantes genéticos, pero ellas son muy infrecuentes. En lalínea de investigación es importante el conocimiento de genética, por ejemplo, en el desarrollodel macizo facial o de las estructuras dentarias.

L A GENÉTICA SE PUEDE VER A NIVEL DE:

a) Doble hebrab) Cromosomac)

Individuo

d) Familia. Es sumamente importante tener los antecedentes familiares, ya que así sepueden tener indicios de que algo se está transmitiendo o heredando y puede volver aocurrir en un familiar cercano (de primer grado).


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Entonces, la genética desde el punto de vista de la salud puede servir desde distintos ángulos.

Lo importante es que la genética no sólo son enfermedades poco frecuentes, como lasenfermedades monogénicas (que afectan a un solo gen) y las enfermedades cromosómicas, sino que la mayoría de las enfermedades tienen algún componente genético y son las llamadas

enfermedades multifactoriales, y su diferencia con las enfermedades anteriores es que sepueden prevenir, se pueden modular (por lo cual son de suma importancia para los agentes dela salud).

SON ENFERMEDADES COMO:

a) Cáncer. Se puede prevenir si es que se evitan ciertos factores de riego (conductas,hábitos, posición laboral o ambiental).

b) Enfermedades comunes del adulto (diabetes). Se puede prevenir o retrasar laaparición de la diabetes, aunque una persona tenga riesgo alto por factores genéticos.la diabetes genera problemas secundarios de salud.

c)

Anomalías congénitas (malformaciones). La mayoría de las malformaciones no songenéticas (ya sea por causa de un gen o un cromosoma), si no que pueden producirsepor la interacción entre el ambiente y los genes. Mucho de esos factores pueden no serconocidos o pueden ser teratógenos, es decir, fármacos, radiación o agentes biológicoscomo virus.

El foco más importante en éste tipo de enfermedades, es que con un relativo acercamiento a losconocimientos genéticos uno tiene la facultad de tratar promover hábitos de vida saludablea personas que tienen antecedentes familiares de riesgo, modificar conductas oadelantar supervisiones de salud, por ejemplo, si hay una familia con muchos cáncergástricos, uno debiera promover endoscopías precoces, antes de la edad para la edad en

general, para así evitar la enfermedad o por lo menos, detectarla en forma precoz. Lo mismocon la diabetes, si hay muchos antecedentes de diabetes uno debiese ser más estricto conaquella persona llevando un estricto control del peso, hábitos saludables, la promoción delejercicio, entre otros, para evitar o retrasar la aparición de la enfermedad.

La genética no está confinada a una especialidad determinada, cualquier especialista decualquier área debería saber términos de genética, ya que gran parte de las enfermedades sonmultifactoriales, por lo que tienen un componente genético que es importante conocer. Casitodas las enfermedades tienen un grado de susceptibilidad genética por lo que involucra atoda el área de la salud. Incluso las enfermedades infecciosas incluyen una explicación genética,

de por qué personas pese a que están expuestas al mismo ambiente unas se enferman y otrasno, por ejemplo, no todas las personas que están expuestas al Bacilo de la Tuberculosisadquieren la tuberculosis.

Trastornos monogénicosEs cierto que gran parte de los estudios de la genética se refiere a enfermedades raras, peronadie es capaz de conocer todas las condiciones genéticas raras, ya que ellas suman alrededor


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de 6 mil enfermedades diferentes. Por lo tanto existen catálogos de enfermedades, como porejemplo, OMIM que es el catálogo de enfermedades Mendelianas, donde existen alrededor de 4mil condiciones con el fenotipo reconocido. No es importante saberse las enfermedades raras,si no que saber buscar la información.

Desde el 2012 hasta el 2014, es decir, en 2 años solamente, el número de fenotipos con basemolecular conocida ha aumentado de manera significativa. Cada vez va aumentando elconocimiento de forma dramática, por lo tanto para estar actualizado hay que saber cómobuscar la información, ya que todos los días, a cada hora, se actualiza la base de datos.

Trastornos Monogenéticos en Odontología

1) Amelogénesis imperfecta2) Querubismo. Quistes mandibulares que pueden alterar la orientación de algunos

dientes

3) Dentinogénesis imperfecta. Alteración más general, que no solo afecta los dientes sino

que también otros sistemas, como la esclera azulada y fractura de los huesos (en elcontexto de osteogénesis imperfecta)

4) Síndrome de Witkop. Relación de la pérdida de dientes con la pérdida de uñas. Ambostienen un origen embriológico común (ectodermo).

5) Displasias ectodérmicas. Afecta dientes, cabello, cejas, pestañas, glándulas sudoríparas,uñas, etc.

Implicancias de la Información Genética en la Salud

1) Prevención y diagnóstico2) Conocer mejor la causa (etiogénesis) y la patogénesis.3)

Cuando uno ya tiene una información clara, se puede hacer asesoría a la familia(“asesoramiento genético”) explicando por qué ocurrió, cual es el riesgo de que sevuelva a repetir, cual es el curso clínico (historia natural de la enfermedad), cual es lasobrevida, cual es el riesgo de que se traspase o se repita en un hijo, entre otras causas.

4)

Opciones terapéuticas. Es algo que se está viviendo con el futuro, hay variasenfermedades que cada vez tienen más terapias enfocadas al trastorno molecular.Terapias personalizadas también.

5) Aspectos éticos, legales y sociales (trasfondo). El majo genético puede ser utilizado debuena forma pero también de mala forma, discriminación social, seguros médicos.

¿Los transgénicos son perjudiciales para la salud y el ecosistema?

El tema es bien controvertido porque hay persona que tienen relación con las alergias o que esainformación genética que es artificial de alguna manera puede contaminar a otras especies.Pero en realidad no hay ninguna evidencia de que por sí solos sean alérgenos y no hay casiningún alimento no transgénico, en la historia de la agricultura humana, desde siempre se hanseleccionado las características más importantes para el humano (tamaño, sabor, color), ya quelas frutas silvestres son poco atractivas y casi ningún humano las comería, y con la


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manipulación génica solo se ha adelantado el proceso. No hay ninguna evidencia seria oalgún estudio al respecto.

Siempre los genes tienen la posibilidad de cambiar de una especie a otra de forma natural, porejemplo, gran parte del genoma humano tiene secuencias virales y de bacterias, ósea la

transferencia de genes es algo normal y por lo tanto inevitable.

Glosario1) FENOTIPO: constituye los rasgos observables de un individuo, tales como la altura, el color

de ojos, y el grupo sanguíneo. La contribución genética al fenotipo se llama genotipo.Algunos rasgos son determinados en gran medida por el genotipo, mientras que otrosrasgos están determinados en gran medida por factores ambientales.

2) GENOTIPO: colección de genes de un individuo. El término también puede referirse a losdos alelos heredados de un gen en particular. El genotipo se expresa cuando la información

codificada en el ADN de los genes se utiliza para fabricar proteínas y moléculas de ARN. Laexpresión del genotipo contribuye a los rasgos observables del individuo, lo que sedenomina el fenotipo.

3) CONGÉNITO: las condiciones congénitas son aquellas presentes desde el nacimiento. Los

defectos en el nacimiento se describen como congénitos. Son causados por una mutacióngenética, un ambiente desfavorable en el útero, o una combinación de ambos.

4) HEREDITARIO: un rasgo hereditario es aquel que está determinado genéticamente. Losrasgos heredados se transmiten de padres a hijos según las reglas de la genética

mendeliana. La mayoría de los rasgos no están estrictamente determinados por los genes,sino más bien se ven influidas tanto por los genes como por el ambiente.

5) ALELO: un alelo es cada una de las dos o más versiones de un gen . Un individuo heredados alelos para cada gen, uno del padre y el otro de la madre. Los alelos se encuentran en lamisma posición dentro de los cromosomas homólogos. Si los dos alelos son idénticos, elindividuo es homocigoto para este gen. En cambio, si los alelos son diferentes, el individuoes heterocigoto para este gen. Aunque el término alelo fue usado originariamente paradescribir variaciones entre los genes, ahora también se refiere a las variaciones ensecuencias de ADN no codificante (es decir, que no se expresan).

6) LOCUS (LOCI): es el lugar específico delcromosoma donde está localizado un gen uotra secuencia de ADN, como su direccióngenética. El plural de locus es "loci".".


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7) HETEROCIGOTO: se refiere a haberheredado dos formas diferentes de ungen en particular, una de cadaprogenitor. Lo contrario es un genotipohomocigoto, donde un individuo hereda

formas idénticas de un gen en concretodel padre y de la madre.

8) HOMOCIGOTO: se refiere a la composición genética de una característica específica en un

organismo diploide. Cada alelo de un gen en particular se hereda de cada progenitor. Siambos alelos para ese gen en particular son iguales, entonces el organismo eshomocigoto.

9) DOMINANTE: se refiere a la relaciónentre dos versiones de un gen. Cada

individuo recibe dos versiones decada gen, conocidas como alelos,una de cada padre. Si los alelos de ungen son diferentes, el alelo que seexpresa es el gen dominante. Elefecto del otro alelo, denominadorecesivo, queda enmascarado.

10) RECESIVO: se refiere a la relación entre dos versiones de un gen. Los individuos recibenuna versión de un gen, llamada alelo,

de cada padre. Si los alelos sondiferentes, el alelo dominante seexpresa, mientras que el efecto delotro alelo, denominado recesivo,queda enmascarado. En el caso deun trastorno genético recesivo, unindividuo debe haber heredado lasdos copias del alelo mutado para que la enfermedad esté presente.


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Genoma Humano

¿Qué es un gen?

Los genes codifican para ARN, el cual es el que codifica definitivamente para una proteína, peroactualmente se ha visto que muchos ARN no codifican para proteínas y el más conocido es elARNr y ARNt, los cuales tienen función por sí solos.

La diferencia principal entre un gen procarionte y uno eucarionte es que en éste último haypresencia de intrones, éstos son una parte del gen que no codifica ningún aminoácido.

UN TÍPICO GEN TIENE QUE TENER:

1) Una región promotora oregulatoria. Puede haber

un promotor al inicio deeste gen o a distancia deéste.

2) Exones. Los que codificanpara un ARNm

3) Intrones4)

Señales de término de latranscripción

Sin embargo, los componentes anteriormente señalados son bien genéricos y actualmente sesabe que los genes son estructuras bastante más complejas. Hay genes eucariontes que pueden

tener más de un sitio de inicio de la transcripción o de término de la transcripción, existe elsplicing alternativo, en síntesis, formas de regulación.

EL ESQUEMA ANTERIOR ES UNO MÁS COMPLETO DEL GEN, DONDE HAY :

a) Exones, que son la parte que codifica del genb) Intrones, entre medio de los exones, los cuales luego serán eliminados cuando se

procese el ARN para que madure

c) Sitio de inicio de la transcripción


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d) Secuencias regulatorias que pueden ser la caja TATA, entre otras, las que promuevena que inicie el proceso de transcripción

Hay mucha más información de intrones que deexones en cada gen.

El ADN como tal se tiene que transcribir a unARN, que se tiene que traducir a una proteína(el dogma de la biología molecular), sinembargo, no siempre se llega a una proteína,sino que se puede tener un ARN que por sí solotenga una función.

¿Qué es un Genoma?Imagen de un genoma del núcleo de una célula de una especie, quees por lo tanto, representativo de toda la especie, ya que en todaslas células de todos los individuos de dicha especie poseerándicho genoma.

UN GENOMA ES TODA LA INFORMACIÓN GENÉTICA CONTENIDA ENUNA CÉLULA TANTO EN:

Núcleo. El genoma nuclear es heredado en paresigualitarias por padre y madre

Citoplasma. El genoma mitocondrial es heredado por línea materna.

Antes de que se secuenciara el genoma humano, se pensaba que teníamos 300 mil genes o 100mil, pero con el avance del proyecto se dieron cuenta de que pese que hay harta información,las secuencias que realmente codifican para algo conocido son alrededor de 20 mil o 22mil genes, de las cuales de muchas secuencias no se les conoce la función.

No hay una relación directa entre complejidad del individuo (especie) y el tamaño del genoma,ya que si fuese así el helecho (y las plantas y protistas en general) no tendrían un genoma mayoren tamaño que el del humano.

La complejidad , por lo tanto, está dada no en el número ni en el tamaño sino en cómo los genesinteractúan entre ellos. Las redes que se forman entre genes hacen que unos organismos seanmás complejos o menos complejos.

Lo que predomina en el genoma son secuencias de ADN de virus y bacterias que están repetidasmuchísimas veces (miles) e insertados en el genoma humano y que no codifican para nada. Alrededor del 1% del genoma codifica para alguna proteína.


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¿Cómo está organizado el genoma humano?

Genoma nuclear Genoma mitocondriaTamaño 3,1 Gb (3 mil millones de

pares de bases) x célula16,6 Kb x célula

Proteínas asociadas Histonas y proteínasasociadas al ADN

No hay histonas ni proteínasasociadas al ADN

Tipo de molécula ADN de estructura lineal ADN de estructura circularNúmero de

moléculas/célula- Diploide46cromosomas

- Haploide 23cromosomas

Por cada célula puedenhaber más de mil copias del

ADN mitocondrial (másabundante en cuanto a

número)Número de genes de

proteínas21 mil aproximadamente 13

Número de genes de ARN(no codificantes)

Alrededor de 6 mil 24

Intrones Más abundantes No hay (ya que tienen unorigen bacteriano). Máseficiente

% ADN codificante paraproteínas

1% 66%

Codones de término 3 4Recombinación 1 por par cromosómico (sólo

existe en el genoma nuclear)No hay

Herencia Mendeliana (excepto Y) Estrictamente materna

ES IMPORTANTE RECONOCER QUE, EN EL GENOMA HUMANO:

1)

Es una mínima parte la que codifica para proteínas, que es aproximadamente el 1%.

2) El 4% codifica para ARN no codificante o secuencias regulatorias (promotores), que notienen que vernecesariamente en laestructura del gen encuanto a intrones yexones.

3) La gran mayoría(45% del genoma)

son secuenciasrepetitivas llamadastramposones y quegeneralmente son deorigen viral obacteriano.


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4) Un 44% son secuencias de copiaúnica que se encuentran en solo unaparte del genoma y que no tienenninguna función conocida.

5) El 6% son secuencias que forman

parte de la estructura delcromosoma, ya sean centrómeros,telómeros, por lo que tampococodifican para proteína. Esheterocromatina, vale decir,cromatina en su máximacondensación.

Mientras que el 66% del genoma mitocondrial codifica para proteínas y un 32% sintetiza ARNy promotores (secuencias regulatorias), por lo que prácticamente todo codifica para algo y essúper eficiente la mitocondria en este aspecto.

¿Cómo está organizado el genoma humano?: Genoma Mitocondrial

C ARACTERÍSTICAS :

Circular

Prácticamente todo codifica para algo

Posee 13 genes + ARNr

La mitocondria necesita mucho más de 13 genes para funcionar, por ejemplo, durante lafosforilación oxidativa utiliza más proteínas, las cuales vienen del núcleo. Por lo tanto, unamitocondria no puede vivir aislada, sino que necesita de la información del núcleo para cumplirsus funciones de forma correcta.

¿Cómo está organizado el genoma humano?: Genoma Nuclear

1.

Secuencias codificantes de proteínas y relacionadas:

Del total de genes de las bacterias, habitualmente todas están agrupadas dentro de familias,es decir, que hay varios genes similares entre sí por lo que pertenecen a una familia génica.Pero, tanto en plantas como humanos, hay un grupo de secuencias que no están en familia,sino que son secuencias para sólo una función y no hay otro gen parecido a él.

ENTONCES, SE ENCONTRARÁN 3 TIPOS DE GENES EN EL NÚCLEO:

1) Copia Única: son aquellos que se encuentran solo una vez, por lo que tienen unafunción muy específica.

2) Familias génicas: son aquellos que se agrupan ya que tienen una similitud en lasecuencia y en la función. Como ejemplo se tiene los factores de crecimiento del


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fibroblasto, genes de lainmunoglobulina (es una súperfamilia), genes de hemoglobina.

3) Pseudogenes y otros: no cumple la

función de un gen, es decir, no puedetranscribir o no puede cumplir lafunción para la que está determinadasu presencia en cierto lugar.

a. FAMILIAS GÉNICASUnas de las familias génicas clásicas sonlos genes de las globinas para formarhemoglobina. Se tiene la “hemoglobinadel adulto”, pero también se tiene la

hemoglobina embrionaria, una fetal, unade la infancia y una del adulto mayor.

Para formar la hemoglobina sonnecesarias subunidades, α y β para unadulto, pero hay genes que están cercanos a los anteriores para configurar otro tipo dehemoglobinas, y las combinaciones surgen dependiendo si surgen del cromosoma 16 oel cromosoma 11.

Aquí se habla de genes que tienen funciones relacionadas y cuya secuencia es muysimilar, como por ejemplo, la secuencia de la β-globina se parece mucho a la de la delta,la gamma globulina y la épsilon globulina, aunque tienen diferencias sustanciales quepermiten que funcionen en distintas etapas de la vida de las personas, variacionesmínimas que dan una ventaja a cada fase del desarrollo humano.

¿Por qué se da esta configuración de queestas secuencias estén muy cercanas,una al lado de la otra? Probablementehabía un único gen globina, o sea unacopia única, con el paso del tiempo y laadaptación que cada especie

necesitaba al azar surgió la duplicaciónde éste gen, por lo que dicho individuoadquirió una ventaja. Las globinasduplicadas se fueron diferenciando conel tiempo, sufriendo mutacionestambién al azar, por lo tanto se empezóa diferencias una α de una β globina.


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Dicho individuo adquirió una ventaja al tener más de una globina, por ejemplo, si fallabauna permanecía todavía la otra. Luego se supone que los genes de α y β se separaronpor un evento de translocación cromosómica quedando así en cromosomas diferentes,la cual le dio una ventaja al individuo por la que persistió en el tiempo. Por lo que sepuede ver que de un gen único surgieron variaciones que hicieron que genes muy

similares tuvieran variaciones en la secuencia y ahora están ubicados en sectoresdiferentes. Posteriormente la beta – globina sufrió cambios que la especializaron(duplicaciones y mutaciones).

b. SÚPER FAMILIAS GÉNICASLa mioglobina se parece un poco a lasglobinas pero tiene otra función, porque laseparación o divergencia fue anterior. Lamioglobina no tiene relación con eltransporte de oxígeno sino con la funcióndel músculo, por lo que tienen secuenciassimilares pero tienen funcionesespecializadas y diferentes. Por lo quecuando uno habla se súper familias, lasimilitud es primordialmente por lasecuencia.

Otra súper familia son las inmunoglobulinas.


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c. PSEUDOGENESTeóricamente había un genancestral único que se duplicó poreventos al azar, uno de los genessiguió funcionando, pero el otro

tuvo una desventaja genética que lo“apagó”, por lo que ya no esfuncional. En el gen apagado esprobable que se acumulenmutaciones pero que no lo afecten yse acentúe que no es funcionalsimplemente, siendo la otra copia lafuncional. Es normal tener en elgenoma secuencias una al lado de la otra, una que sea funcional y la otra no, éstaúltima siendo el pseudogen.

Es común encontrar genes fósiles (pseudogenes) similares a la copia funcional, pero quecon la evolución fueron apagados y quedan como vestigios.

En la figura se muestran los genes de la familia de la globina en azul y pseudogenes,vale decir, genes apagados sin ninguna funcionalidad en verde.

Lo anterior es el típico ejemplo de pseudogen por la evolución, que son los llamadospseudogenes no procesados. Sin embargo, hay secuencias llamadas pseudogenesprocesados y que tienen un origen diferente. Los pseudogenes no procesados no seduplican de un “gen original”, sino que ocurre un proceso raro:

1)

Un gen se transcribe transformándose en ARNm

2) Al ARNm madura3) En el ambiente hay una transcriptasa reversa (de algún virus, por ejemplo), la

cual hace que el ARN retroceda a ADN

4)

Éste ADN tiene la potencialidad de integrarse a un cromosoma y es diferente alADN original ya que perdió los intrones, por lo que es idéntico a los exones delgen original. Como no tiene secuencias regulatorias ni intrones se adherirá acualquier parte del genoma y no tendrá regulaciones, por lo que no se podrátranscribir y quedará así como fósil.

Por lo tanto los pseudogenes son similares al gen original pero ya no pueden ejecutarsu función ya sea porque:

Adquirieron mutaciones y se inactivaron

Son procesados a través de una transcriptasa reversa.


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2. Secuencia de ARN no codificantes:

Son ARN que por sí solos pueden tener función. Los más conocidos son los ARN que tienenque ver con la síntesis proteica como son:

SÍNTESIS Y EXPORTACIÓN DE PROTEÍNAS:

1) ARNm, tiene por función la síntesis de proteínas2) ARNt, tiene por función el transporte de aminoácidos3) ARNr, forma parte de la estructura del ribosoma

MADURACIÓN DEL ARN:

1)

Splicing ARNsn

2) Clivaje ARN pre-transferencia o pre-ribosomales clivaje3) ARN que modifican las bases de ARNs

SÍNTESIS DE ADN

1) TERC2)

Y ARNA

3) ARNasa

REGULACIÓN GÉNICA

1) Regulación de la transcripción en general2) ARN de interferencia, que degradan ARNm para que no se sinteticen

proteínas haciendo un control negativo


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Lo anterior nos demuestra que el ARN tiene muchas más funciones que la síntesis yproducción de proteínas, si no que tienen funciones tan importantes como regular lafunción de otros ARN y la inactivación del cromosoma X de la mujer , por lo que sonsumamente importantes por sí solos.

Éstos ARN están ubicados en cualquier parte del genoma. Se pueden tener genes que dentrode ellos, por ejemplo, haya un ARNsn y que sea regulatorio del mismo ARN que se codificará.Pueden transcribirse en el mismo sentido o en sentido contrario. Indican también donde setiene que hacer el corte (splicing) y luego ayudan al empalme.

3. Secuencias no codificantes de copia única

1) Funciones regulatorias: promotores2)

Funciones no conocidas: conocidos antes como ADN basura

4.

Secuencias repetitivas no codificantes:

Lo más importante en el genoma humano son estas secuencias repetitivas que no codificanpara nada. Hay dos clases:

1)

ALTAMENTE REPETITIVAS: son genes que forman parte de estructuras como elcentrómero. El centrómero está compuesto de una secuencia de 171 pares debases que están repetidas unas detrás de otras cientos de veces, y al estar tanrepetidos hacen que se condensen en forma de heterocromatina , porque sonsecuencias similares que logran que se formen estructuras permanentes.


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2) MEDIANAMENTE REPETITIVAS: a)

Repetidos Dispersos: o tramoposonesque están ubicados en cualquier parte ycorresponden a secuencias virales y debacterias que se duplican y se

insertan en cualquier parte delgenoma. No tienen función, sino que sonvestigios evolutivos. Están en muchoslocus.

SINEs short interpersedelementos

LINEs: long interspersed elements

b) Repetidos en Tándem: las secuencias están repetidas una al lado de laotra, de forma seguida. Están en un solo locus.

Minisatélites Microsatélites

Genes de múltiples copias, como son por ejemplo, los ARNr

a. SECUENCIAS ALTAMENTEREPETITIVAS AGRUPADAS

Como el centrómero, el cualtiene una secuencia de 171

pares de bases repetidascientos de veces, y como esaltamente repetitivo en unazona hace que se condensemás de la cuenta formandouna constricción, por lo que se


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ve a forma de centrómero. Son zonas de heterocromatina.

b. SECUENCIAS MODERADAMENTE REPETITIVAS EN TÁNDEM

Dentro de éstas están los mini y microsatélites, los que tienen como única función

determinar paternidad. La diferencia entre ellos 2 es que los microsatélites sonsecuencias de máximo 2 – 5 nucleótidos que se repiten en tándem, mientras que losminisatélites son secuencias de 10 – 70 nucleótidos que se repiten en tándem. Ambosse pueden encontrar en cualquier parte de un cromosoma, pero siempre uno atrás deotro.

Los telómeros también son secuencias moderadamente repetitivas en tándem y son 6nucleótidos que se repiten de 250 – 1500 veces uno atrás del otro en los extremos de loscromosomas, y eso hace que sirva de anclaje para las membranas nucleares. Con cadareplicación se van perdiendo o hasta llegar a un punto crítico donde la célula tiene queentrar a apoptosis.

c. SECUENCIAS MODERADAMENTE REPETITIVAS DISPERSAS (TRAMPOSONES)

Secuencias virales largas que están ubicadas en cualquier parte del cromosoma (nouna detrás de otra) y son muchísimo más largas.

1) SINE: principalmente de origen bacteriano y que tienen de 100 – 500 pares debases repetidos. La familia Alu está 1 millón de veces repetida de formadispersa en el genoma humano

2) LINE: principalmente de origen bacteriano y que tienen varios miles de paresde bases. Están agrupados en familias y, por ejemplo el LINE-1 tieneaproximadamente 600 mil copias en el genoma humano

No tienen función conocida, pero que si por error se reactivan pueden saltar desecuencia y llegar a un gen importante y causar problemas

También hay fósiles de retrovirus y de ADN.


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¿Cómo está organizado el Genoma Humano?: ResumenLos genes son menos del 1% y pueden estar en cualquier parte del genoma. Está el ADN que notiene función conocida y es el que separa los genes entre sí (los intrones muchas veces entrantambién en esta categoría)

CONCEPTOS IMPORTANTES DE LA CLASE:

1) El genoma humano para lo que menos información tiene es para proteínas2) El genoma codifica para ARN que no codifican, por lo que tienen funciones propias

diversas (splicing, maduración de otros ARN, regulación de genes, inactivación delcromosoma X)

3)

Gran parte del genoma pertenece a secuencias repetitivas que no codifican y que sonde origen de microorganismos virales y bacterianos que no tienen función conocida,pero que si por error se reactivan pueden saltar de secuencia y llegar a un genimportante y causar problemas


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Variación Genética Individual

¿Qué son las mutaciones génicas?

Cambios en la secuencia de ADN con respecto a una anterior.UNA MUTACIÓN PUEDE INCLUIR:

1) Un cromosoma completo o un segmento grande de éste (genómica), como por ejemplo,una pérdida de 3 millones de pares de bases, lo que incluye a más de un gen

2) Gen particular.

Cualquier cambio genético puede considerarse como una mutación.

¿Cuáles son las consecuencias de las mutaciones?

EFECTOS A NIVEL DE LA SECUENCIA DE:

1) ADN codificante: puede tener efectos claros a nivel de aminiácidos, y obviamente asíen una proteína

2) ADN regulatorio: afecta la expresión, por ejemplo, que una proteína se exprese másde la cuenta o menos de la cuenta, lo que puede generar trastornos.

Tipos de mutaciones a nivel del fenotipo (apariencia y funcionalidad):

1) MUTACIÓN EN LA CODIFICACIÓN DE PROTEÍNAS, lo que tiene como consecuencia una

proteína alterada

Cuando hay una mutación en un exón,ya que puede cambiar una base

Cuando se pierde una parte de un exón

2) MUTACIÓN TRANS-REGULATORIA, puede tener un efecto no necesariamente en el gen de

al lado, sino que a distancia, incluso en otrocromosoma

Una mutación en un factor regulatorio

Mutación en una un ARN


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3) MUTACIÓN CIS-REGULATORIA, puede afectar laregulación de ese mismo gen

Mutación en el promotor

Mutación en elementos cis-regulatorios

Mutación en un intrón

Mutación en el sitio de inicio de latrascripción

4) DUPLICACIÓN Y DELECIÓN GENÉTICA, es obvio como afecta la deleción en la producciónde una proteína, pero una duplicación, al tener doble producto puede ser tóxico para lacélula

1) Efectos a nivel de ADN codificante

Las mutaciones que pueden ocurrir anivel del ADN codificante, vale decir, anivel de las bases de los exones son:

a) SUSTITUCIÓN: es cuando seintercambia una base porotra. Puede tener comoconsecuencias en un exón quecuando se transcribaproduzca otro aminoácido,producto del cambio de un

codón.

b) DELECIÓN: se pierde unnucleótido, por lo que toda la“línea” de nucleótidos secorrerá un espacio, ya quedesde la deleción en adelanteserá una proteínacompletamente diferente, ya que cambiarán todos los codones desde ese punto enadelante

c) INSERCIÓN: se incorpora un nucleótido, lo que produce que también cambien todoslos codones de ahí en adelante y se produzca una proteína totalmente diferente.


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LOS EFECTOS DE ESTAS MUTACIONES PUEDEN SER:

a) Sustición: SINONIMIA (SILENTE): el codón a pesar de haber cambiado en una base

sigue codificando para el mismo aminoácido. Hay cambios a nivel

genómico pero no a nivel protéico. SENTIDO ERRÓNEO (MISSENS): la mutación cambio el codón y por lo tanto

el aminoácido producido.

SIN SENTIDO(NONSENSE): implica que cambia el codón por uno de término,por lo que queda cortada la proteína

b) Deleción/inserción: C AMBIO EN EL MARCO DE L ECTURA (FRAMESHIFT) POR INSERCIÓN O

DELECIÓN: cambian todos los codones desde la inserción, y por lo tantotambién todos los aminoácidos.

Si siempre implica cambio en el marco de lectura, ya que si se pierden 3bases se estaría perdiendo un codón completo.

Existen también las mutaciones dinámicas. Hay proteínas que de forma normal tienensecuencias repetitivas de codones, lo que no necesariamente tiene consecuencias. Laconsecuencia que podría a ser problemática es tener demasiadas repeticiones de dichoscodones lo que afecta la funcionalidad de la proteína.


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EJEMPLO DE APLICACIÓN:

2) Efectos en secuencias de ADN regulatorias: PROMOTORES

Esto sucede a nivel de exones en secuencias regulatorias, en ocasiones ocurren cambios enesta secuencia del promotor y, estos cambios tan mínimos son tan importantes queimpiden que el factor de transcripción se una a la caja regulatoria y por lo tanto no seproduzca la proteína o puede disminuir la afinidad del factor de transcripción por la cajaregulatoria y se produce un menor nivel de proteínas , pero no se altera la misma ni seproduce otro tipo de proteínas, ya que no se está alterando la secuencia codificante sino la

regulatoria.

Sustitución silente, ya que se lee igual

Inserción que dio a lugar a un codón de término (sin sentido)

Inserción de Z (frameshift)

Deleción de 2 nucleótidos (frameshift)

Inserción que no afecta el marco de lectura

Repetición


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3) Efectos en secuencias de ADN regulatorias: sitio de splicing

Las secuencias no se encuentran solo en los promotores, sino que también en los sitios desplicing en el límite exones e intrones para que se produzca el corte. Si muta justo ese sitioque no puede cambiar, no se produce un splicing correcto o anormal.

PUEDE OCURRIR QUE:

El splicing se sale un exón completo, por lo que la proteína resultante no contendríatoda la información de dicho exón.

Se pueden incorporar secuencias que no le corresponden a la proteína,incorporando exones y partes de intrones.

Las mutaciones a nivel de intrones son bastante complejas, ya que no son inocentesmuchas veces, si no que causan problemas importantes.

4) Efectos a nivel funcional

A)

Pérdida de función por escaso o nulo producto:Cuando 2 alelos están funcionando de manera correcta, se forma la cantidad de proteínasuficiente para que el organismo funcione de manera correcta. Pero cuando se muta unacopia en ambos alelos, no se expresará el gen ni por parte materna ni paterna, por lo queno se producirá proteína (puede ser que se produzcan niveles mínimos pero lo máscomún es que no se genere nada) y se provocará una enfermedad.


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Cuando ocurre este tipo de situaciones, en que un individuo porta dos alelos que noexpresan el producto esperado se habla de pérdida de función completa o escasa poruna parte o la otra. Esto es típico de las enfermedades autosómicas recesivas, como porejemplo, la fibrosis quística que afecta las células epiteliales a nivel pulmonar e intestinoprincipalmente.

En resumen, para que se pierda la función totalmente o casi totalmente tienen que estarambos alelos mutados, ya que de esa forma la producción de la proteína encargada deesa función es nula o muy cercana a ello.

B) Pérdida de función por haploinsuficiencia:

Basta que solo uno de los alelos esté alterado para que se produzca la enfermedad, ya quelos niveles de proteínas expresadas por el gen no mutado no son suficientes paramantener el fenotipo normal

Un ejemplo de enfermedad producida por esto es una mutación en la elastina, la cual

forma parte de estructuras vasculares y tejidos como la piel. La elastina se produce enforma de fibrilla por lo que necesitapolimerizarse, por lo que cuando estámutado un alelo se generan productosque son anormales e impiden que seforme el polímero en forma adecuada,sino que se forme uno alterado.

El efecto que un alelo esté apagado por la mutación, es decir, la producción de productosalterados, impide el correcto funcionamiento de los productos del alelo no alterado,razón por la cual se produce la enfermedad. Estas enfermedades son comúnmente

dominantes, ya que sólo es necesario un alelo afectado para que se produzca laenfermedad.

C) Pérdida de función por dominancia negativa:

Aquí también se produce una mutación en solo uno de los alelos y, la producción del alelomutado no es alterado, sino que apaga la función del producto del alelo normal.

El colágeno puede estar afectado en una de sus subunidades, por lo que la subunidadalterada impedirá que las subunidades normales formen la estructura del colágeno.

D)

Ganancia de función:

Por ejemplo, si la mutación afecta al receptor del fibroblasto y es activante, funcionaráindependientemente a la aparición del factor de crecimiento, o sea que el receptor yano necesita de su ligando para activarse y está siempre señalizando, lo cual generaenfermedad.

Un ejemplo es la acondroplasia, en donde los fibroblastos estén permanentemente activoslo que impide el crecimiento de cartílago.


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E) Ganancia de función por sobreexpresión:

Una mutación en un alelo produce que éste se exprese de sobremanera generandoexceso de producto, lo que puede ser tóxico para la célula

Hay una enfermedad que tiene una neuropatía donde hay 2 o 3 copias del gen, por lo que

hay una sobreexpresión, que provoca sensibilidad en las extremidades de dichosindividuos.

F) Ganancia de función por nueva función:

La alteración produce una proteína que no corresponde y por lo tanto la proteínaadquiere nueva función que tampoco le corresponde, lo que genera alteración y por lotanto enfermedad.

Mutación no es sinónimo de enfermedadNo todas las mutaciones producen enfermedad ya que se encuentran:

En regiones no codificantes ni regulatorias En regiones codificantes sin efecto patogénico

Un ejemplo es la susceptibilidad genética que setiene por el VIH, ya que si se tienen ciertosreceptores alterados la enfermedad no puedeentrar a la célula y por lo tanto se es ”inmune” alSIDA. Por lo tanto hay mutaciones que producenventajas respecto a otros individuos. Otro es lametabolización diferente del alcohol gracias a quela enzima es más activa lo que produce cambios enla metabolización (más rápida o más lenta).

Otro cambio genético que tampoco significaenfermedad son los grupos sanguíneos, los cualesson antígenos de superficie de los eritrocitos:

Grupo A, tienen antígenos de superficie A

Grupo B, tienen antígenos de superficie B

Grupo AB, tienen antígenos de superficie Ay B

Grupo O, no tienen antígenos de superficieLas diferencias de pertenecer a un grupo u otro radican en solo un cambio, los que son alelocero (Grupo O) no tienen las enzimas para cambiar la estructura primaria de la proteína H. Lospertenecientes al grupo A poseen una enzima que añade a la estructura primaria un grupo den-acetilgalactosamina. Los del Grupo B tienen otra variante de la enzima que en vez de agregarese grupo añade galactosa. Por lo que los del grupo AB tienen ambas variantes de la enzima ypor lo tanto de los grupos que añaden.


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Variabilidad GenéticaMucha de la variabilidad genética es producto de mutaciones que ocurrieron hace muchotiempo atrás y que, pese a que somos muy similares unos con otros, igual hay diferenciasproducto de éstas mutaciones entre 2 individuos. Se ha visto que de todo el genoma humanoque son 3Gb de información, 1 en cada 1000 nucleótidos (pared de bases) son diferentes entre

individuos.

¿En qué consiste el término de Polimorfismo?

Son alelos o cambios que alguna vez fueron mutaciones y que están presentes en más de un1% de la población en general, como por ejemplo, los alelos de los grupos ABO.

Por el contrario, las variantes raras son alelos con una frecuencia menor al 1%.

¿Cuáles son los principales polimorfismos?

a)

Proteínas:

Grupos sanguíneos: sirve para comprarar poblaciones (arcaico) Alfa 1 – antitripsina

b) ADN:

RFLP :

Microsatélites

Minisatélites

SNP (polimorfismos de un solo nucleótido)

RFLP

Primera aproximación para buscar cambios entre individuos polimórficos. Sirvió arcaicamentepara el reconocimiento de individuos por compartición de alelos.

PROCEDIMIENTO:

1) Se tiene una parte o región X de ADN con una variante de interés a analizar de unapoblación y que está en un tándem

2)

Se utilizan de restricción específicas para el tándem, para que si está presente el cambiocorte y si no que no corte

3) En el individuo con el cambio se producirá un corte por lo que habrán fragmentos máspequeños de ADN. Por el contrario, aquellos que no tienen la variante permanecerán

con su ADN del mismo largo.4) Se utiliza una sonda para reconocer los fragmentos y determinar que individuos tienen

la variante y cuales no.

5) Se pueden determinar y diferenciar heterocigotos de homocigotos


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ADN – SNP y repeticiones en tándem

Las técnicas más avanzadas son análisis denucleótidos repetitivos que son mini y microsatélites.En el esquema se muestra la repetición del nucleótidoCA 3 veces, por lo que es un microsatélite de un

dinucleótido.

Por otro lado, se ha visto que mucha de la variabilidades producto del cambio de un nucleótido aislado. Unindividuo en una región que no tiene nada que ver conun gen puede tener una versión A, pero otro individuo

sano puede tener una C, por lo que aparentemente no tiene relación conninguna enfermedad. Solo hay 2 alternativas para el nucleótido de cambio.

Se pueden genotipificar los SNP de distintos individuos para hacer estudios.Estos estudios se han realizado para buscar la causa de muchas

enfermedades analizando SNP en todo el genoma, lo que ha llevado a laidentificación de que hay SNP que se asocian a una enfermedad. Porejemplo, las personas que tienen más GS tienen más riesgo de padecer estaenfermedad.

¿Qué es un marcador genético?En definitiva los SNP y los mini y microsatélites son marcadores genéticos que nos sirven paraestudiar distintos fenotipos. Para poder realizar un estudio genético es necesario:

1) Poder visualizar la información genética, es decir, el genotipo, y que sea idéntico a lo

que se observa, es decir, el fenotipo. Tener certeza de que lo que se observa es elfenotipo.

2) Tienen que ser codominantes, vale decir, que se expresen los dos al mismo tiempo, yaque si uno de los dos es dominante no se pueden identificar los heterocigotos.

3) Variables y lo tenga mas del 1% de la población (polimórfico)4) Saber la ubicación en el genoma

¿Cuáles son las aplicaciones en que se utilizan los polimorfismos del ADN?

a) Análisis de ligamiento y asociación: buscar enfermedades b) Filiación: pateridad c) Identificación forense


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LO QUE SE HACE MEDIANTE:

1) Huella genética (análisis de VNTRs): utilizado antiguamente

2) Análisis de microsatélites (STR): de uso actual.

Técnicas de citogenética molecular

a) HIBRIDACIÓN IN SITU FLUORESCENTE (FISH): A sondas diseñadas se le agrega

fluorocromo, diseñadas para genes específicos, telómeros, etc

b) C ARIOTIPO ESPECTRAL (SKY )/MÚLTIPLE FISH (M-FISH): variaciones en la t écnica,mismo resultado, permite detectar anomalías de interlocación entre cromosomas, paradeterminar el origen de las anomalías. Se ocupan varios colores de fluorescencia


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c) HIBRIDACIÓN GENÓMICA (CGH): se obtiene ADN de individuo control y se compara contumor, se tiñen diferencialmente ambas muestras. Se mezclan las sondas y se colocanen una placa donde se hibridan con cromosomas en metafase. Si predomina un color,significa que dicha muestra tiene más genes, por lo que se puede determinar la gananciao pérdida de genes en el tumor

d) HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARATIVA (CGH): se coloca muestra en microplaca contodo el genoma. Si hay exceso de genes, se tiñe de un color, si hay ganancia, de otro.


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Epigenética I

La epigenética tiene que ver con las modificaciones posteriores a la hebra de ADN, es decir,son los distintos cambios que tiene la expresion en distintas proteinas y que van a dardiferencias en la célula o en los organismos.

Un tema que está en boca, son los alimentos y como las modificaciones que tienen los alimentostransgenicos, o los pesticidas que se utilizan en ellos, pueden tener modificaciones asociadas ono a malformaciones.

El genoma posee 20 a 25 mil genes, pero tenemos más de 1 millon de proteinas distintas. ¿Cómose puede lograr esto con tan pocos genes? Se debe a modificaciones posteriores a traves de splicing, vale decir, el procesamiento del ARN que nos da distintos transcriptores, y después,las modificaciones post-transcripcionales nos van a dar proteinas distintas.

Ahora el genoma se considera insuficiente, y se tiene que estudiar el proteoma, que es elconocimiento de como funcionan e interactuan este millon aproximado de proteinas .Esto sería entre comillas el siguiente paso del entendimiento en el humano.

Acá se tienen las proteinas que hacen una modificacion a traves del núcleo. Estasmodificaciones tienen células y tiempos determinados, por lo tanto una célula a lo largo de suproceso puede sufrir diferencias y en un momento producir más proteinas, o proteinasdiferentes.

La siguiente imagen ejemplifica las restricciones espaciales: Un mismo gen puede darfunciones diferentes dependiendo del tejido del que estemos hablando. La ubicaciónincluso en la célula puede ser diferente, y estas etapas pueden ser distintas a la etapa deldesarrollo: por ejemolo hay células pluripotenciales que pueden dar origen a muchas celulasespecializadas, que teniendo el mismo ADN y el mismo genoma, van a producir proteinasdistintas.


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Expresión génicaSi hay un cambio en la expresion genica, no hay que atribuirlo directamente a la secuencia deADN y eso es lo más importante. Todos tenemos la misma secuencia más o menos en 99%,incluso con distintos animales compartimos muchos genes. Lo que nos hace humanos en gran

medida son cambios epigeneticos (cambios por sobre el genoma).Ahora como vimos al principio, tenemos 25 mil genes que no dan abasto para la cantidad deproteinas que se necesitan, por lo que deben haber otras formas de manipular esta informaciónpara producir todas estas proteinas. Las modificaciones epigeneticas son modificaciones que sedan a un mismo segmento de ADN que dependiendo como sea, puede dar distintas funciones.

Cómo se logran estos cambios: mecanismos epigenéticos

a) Modificadores de la cromatina

Las histonas (cadenas aminoacidicas plegadas) se diferencian por su formación de

aminoacidos y su plegamiento. Cada una de estas histonas tiene residuos de aminoacidos, yestas confirmaciones son lo que nos van a dar la función. O sea, los residuos deaminoacidos son claves para su interacción. Esto es como un mecanismo de ‘’llave-cerradura’’ un residuo de aminoácido se va a unir a un componente específico. Muchas delas enfermedades geneticas tienen que ver con esto.


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Cuatro caracterisitcas que interactúan en la modificacion de la histona:

Acetilación

Fosforilación (generalmente activantes)

Metilación

Ubiquitinización (generalmente represores).

La combinación de estos cambios puede determinar la activación o inactivación de losgenes. Por ejemplo, cuando la histona está más acetilada, se activa y por el contrario, engeneral, la metilación la reprime.

b)

Metilación del ADN Inactivante mayoritariamente

Ubicaciones de gruposmetilos, dependiendode donde estén, van adar fuciones distintas

(activantes orepresoras). En uno vaabrir la madeja y enotro a cerrarla. Lagran mayoría van areprimir.

No todo está abiertopara que sea leído,porque a veces haypartes del ADN que

no es necesario quese lean. Hay lugaresque van a estar activos o no, dependiendo del tipo, momento etc de la célula. A la derechaestá el grupo metilo que se une a residuos de citosina, por lo tanto la metilación es siemprea este nivel. Esto funciona a través de enzimas que harán el proceso, y se ha visto que haydistintos subgrupos de enzimas de metilación de ADN que ayudan a este metilo. Esto se dasolo por las cargas (la citosina permite que se adicione el grupo metilo). Segmentos queestén metilados NO van a ser leídos. Estos procesos de metilacion tienen tiemposespecíficos.

La célula primordial o stem cell en este gráfico, se ve que tiene un grado de metilación muybajo y esto es porque es totipotencial (todos los genes pueden expresarse paradiferenciarse en distintas células). El espermatozoide y el ovocito van a tener grados demetilación parcial, ya que están metilados para sus propias características (femeninas ymasculinas). Cuando se unen para formar un nuevo ser, al punto de blastocisto, tenemos denuevo que vuelve a 0 la metilación. Luego se dispara dependiendo de lo que vamos a tener.(Por ejemplo, en células somáticas, el patrón de metilación es estable).


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Todas estas interacciones son a nivel de nucleo y citoplasma. Por un tema de espacio, nopuede estar todo trabajando al mismo tiempo (maquinaria limitada) así que tienen quehaber lugares apagados y encendidos.

c) ARN Regulatorios

Antes se consideraba que lo que daba proteínas servía y lo que no daba, no. Se suponía que

los intrones eran ‘’ADN chatarra’’. Ahora se ha descubierto que tienen grandes funciones, yuna de estas es el ARN de interferencia, los que se encargan de la regulacion de segmentosde ARN para bloquear o modular la expresion de genes. Son secuencias que se interponenen la maquinaria y no permiten su transcripción, por ejemplo, como si estuviera estudiando,y que llegara alguien a molestar para no poder seguir con el proceso.

Hay distintipos tipos dependido de su longitud, largo o corto, y ubicación, dentro del núcleoo no.

El procesamiento del ADN, para llegar de 25 mil a 1 millon de proteínas, tiene que ver conestos procesos, en los cuales los ARN de transferencia van a modificar el splicing, su

edición, y la estabilidad de los ARN mensajeros, si no se necesitan tantos ARNmensajeros, se pueden producir ARN de interferencia que se van a unir a los ARNm, paraque no se transformen en proteinas, y luego van a ser enviados al proteosoma para serdegradados.


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Conclusiones

a) La epigenética es una rama de la genética en evoluciónb) Entendiendo solo el genoma no podiamos explicar la cantitad de proteinas, por lo que

se han visto estos mecanismos epigeneticos que han ayudado a explicarlas

c) Los procesos anteriormente vistos estan sujetos a error a nivel epigenetico,conservando el ADN.

d) Estamos sujetos a nuestro ambiente, que condiciona cambios y modificaciones.


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Epigenética II: IMPRINTING

¿Qué es?

Grupo de genes activos que pueden ser activos/inactivos dependiendo el origen delalelo (de la madre o del padre)

Pueden ser tejido específico o tiempo (desarrollo) específico

Por ejemplo, el cromosoma X o Y. Se pensaba que debía haber algo que produzca que estadiferencia cromosómica que lo regulara para que no hubiera tantas diferencias. Se dedujo quedebía haber alguna forma de regulación del cromosoma X en la mujer para que se equiparara asolo un cromosoma del hombre.

Hay regiones que son dependientes de activación que se activan o solo en el hombre o solo enla mujer, pero también hay regiones par o pseudoautosimicas que se expresan en ambos. No

todo el cromosoma X en la mujer se silencia, pero si gran parte. Por ejemplo, en el Síndrome deTurner, el hecho de solo tener un cromosoma X, igual produce alteraciones. Los genes de la tallatambién están ubicados en esta sección, y los hombres tienen dos copias de este gen, razón porla cual son más altos.

LA UBICACIÓN ES IMPORTANTE:

Los CENTROS son genes quedependen del sexo y de laregulación.

Las PUNTAS son genes que

siempre están activosindependiente que la mujertenga dos copias y el hombreun X y un Y.

En resumen, la mujer tiene 2cromosomas X y el hombre solo 1, sitodos los genes del cromosoma X seexpresarán, la mujer expresaría eldoble de proteínas que los hombres.De alguna forma tiene que haber una

regulación para que hombres y mujeres produzcan mayoritariamente lo mismo. Estaregulación es a través de cambios epigeneticos, esto quiere decir que geneticamente sigue todoigual, la mujer tiene dos cromosomas X, pero solo se va a leer uno de ellos. El gen principal enel silenciamiento del cromosoma X es el XIST.

En la imagen se encuentran en celeste, están los genes importantes a la hora del desarrolloespecífico de órganos sexuales, o de la derivación de una célula pluripotencial donde se puedadesarrollar un hombre o mujer, dependiendo de qué cromosomas tengan y, a su vez qué genes


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estén funcionando, lo quenos va a dar un hombre omujer. Producto de esto esque hay enfermedades decromosomas femeninos XX

con apariencia física dehombre, porque en algúnnivel de estos genes hubouna falla.

DE LOS GENES ESPECÍFICOS:

a) SRY: es el másimportante en elhombre ya que es elgen que lo hace

hombre como tal.

b) DAZ: se expresa enla mujer y desarrolla las características sexuales femeninas.

Si en el hombre hay una alteración y no se expresa SRY pero si DAZ, vamos a tener uncariograma de hombre XY, pero apariencia física de mujer.

Inactivación del cromosoma XHay mecanismos de la célula para anular en gran parte uno de los cromosomas X, en donde la

célula elige al ‘’azar’’ cual cromosoma X lee. Es por esto que existen estos gatos calicos, ya queel gen de pigmentación del gato está ubicado en el cromosoma X. Algunas de las células en elpelaje van a activar el gen, en otras zonas no lo van a activar, y también existirán zonasintermedias. Estospatrones solo los vamos aver en hembras, porquetienen dos cromosomas X.

En la práctica clínica, lovemos en los pacientes hemofílicos, donde los más afectados son hombres, ya que solo poseensolo un cromosoma X. También hay casos de mujeres afectadas, porque su célula en vez de

elegir el cromosoma bueno, eligen el cromosoma afectado. Esta selección al ‘’azar’’ no siemprees 50/50.

Son muy pocos los genes constitutivos solo para el hombre. No hay enfermedades transmitidaspor el cromosoma Y, sino que solo rasgos, tales como pelo en la oreja, a diferencia del X.


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En la imagen de arriba podemos observar los tiempos de inactivación/activación, en dondese muestra que hay momentos en que va a estar ‘’todo prendido’’, como en el blastocisto,momentos donde va a haber una activación dependiendo de qué célula se trate, como porejemplo espermatozoide y ovocito, y después una activación a distintos grupos celulares, laque es permanente. Una vez que la célula se diferenció, su patrón de activación espermanente.

En la imagen de la

derecha, lasestrellitas negras(⋆) son regionesmetiladas.

De los 25 mil genesse considera quesolo 100 genesparticipan en estospatrones. El resto seleen todos y están

tanto como en el Y oX. Estos son losalelos queprovienen de lamadre y del padrecon un patronclaro, en la mujer se lee solo el rojo y en el hombre el gen 2 y no el 1, pero el cigoto va adeterminar su propia activación, y después las células primordiales hacen un ‘’borrón’’ y van


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a poder leer todos los genes de la madre y del padre. Sin embargo posteriormente las célulassomáticas van a seguir su propio patrón, que puede ser el mismo de los padres, o distinto.

En el cromosoma X existen regiones sobretodo codificadas por ARN de interferencia que van apermitir que se lea uno de los cromosomas X o que se bloquee el otro. Son distintos factores los

que deben funcionar en cadena para que se produzca una inactivación o activación en la cadenadel cromosoma X. Por lo tanto alteraciones muy puntuales no van a condicionar grandescambios.

El cromosoma X es elque tiene grancantidad de genesasociados aimprinting oselección perotambién hay en otros

cromosomas(autosómicos), dondehay regiones que seleen solo si vienendel alelo paterno osolo del materno. Por lo tanto hay enfermedades que se producen solo si es que el error es deorigen materno o solo si el error es de origen paterno.

Enfermedades Asociadas a Imprinting

Síndrome de Beckwith Wiedemann y Síndrome de Silver RussellSon alteraciones de la impronta, donde no hay problemas en el ADN. La alteración se debe aniveles epigeneticos.

GENES IMPORTANTES EN ESTOS SÍNDROMES:

a) IGF2 (factor de crecimiento): ubicado en el cromosoma 11 en el brazo pequeño (brazop). Se expresa solo en el alelo paterno, es decir, tenemos dos copias (una del padre y unade la madre) pero normalmente solo la del padre es la que va a leer la célula, por loque si falla la del padre, no va a haber otra que la célula pueda leer.

Si estas alteraciones en vez de darse en estos niveles de cigoto, se dan después, a lo largode la vida en una célula somática de hígado o riñón, nos va a dar asociación con cáncerescomo un tumor renal o rabdomiosarcoma (tejido indiferenciado muscular)

b) H19: también interviene, y transcribe para un ARN de 19,3 kb no codificante (ARN quemodulan la expresión de proteína). Por lo tanto es un silenciador de un gen.

El ICR es la región crítica del imprinting. Hay regiones donde tiene que unirse H19 paramantener apagado el alelo materno y que se lea solo el paterno. Su rol normal es ser gen


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supresor de tumores, pero cuando falla, se produce sobrelectura, por lo tanto aumenta elcrecimiento celular y hay más riesgo de cáncer.

En el paterno H19 no se transcribe, y se lee IgF2 (Activo). En cambio en el materno H19 si setranscribe, entonces no se lee IgF2. Si no estuviera H19 en el alelo materno, IgF2 se leería dos

veces (anormal). Lo normal es que solo el alelo paterno exprese IgF2, y que H19 silencie IgF2en el alelo materno. CTCF: Secuencias de citosina que producen regulación.

Dependiendo del alelo que se altere, vamos a tener enfermedades totalmente distintas:

Si se produce la falla en el alelo paterno, no se va a producir IgF2, lo que genera elsíndrome de Beckwith Wiedemann

Si falla H19, y no bloquea el alelo materno, vamos a tener doble dosis de IgF2, lo que

produce el síndrome de Silver Russell

Síndrome de Beckwith Wiedemann: Falla en el alelo paterno

Sobrecrecimiento pre y post natal Macroglosia RDSM y Discapacidad intelectual

Defectos pared abdominal: Hernias Alteraciones pabellón auricular Hipoglicemia neonatal: fallas a nivel hepático Mayor riesgo de tumores

Falla de IgF2 Beckwith Wiedemann

Falla de H19 Doble IgF2 Silver Russell


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Síndrome de Silver Russell: Falla del alelo materno

Descrito por Silver en 1953 y por Russell en 1964 Caracterizado por restricción de crecimiento pre y post natal También presentan: asimetría, manchas café con leche y clinodactilia del 5 dedo

Generalmente sin compromiso del intelecto

Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de AngelmanOtro del grupo de síndromes donde hay una falla de la impronta, se generan dos enfermedadesmuy distintas con un nivel genético similar.

La región sometida a imprinting en estos genes es SNURF-SNRPN, la cual es una región grande,de más de dos millones de bases, ubicadas en el cromosoma 15 en la banda 11. Es solo uncomplejo proteico sometido a ambos imprinting, el que lo encontramos en ambos alelos,materno y paterno.

Los centros críticos de imprinting (ICR) son dos, uno para Prader-Willi y otro para Angelman.

Dependiendo de la región crítica que falle, se va a producir una u otra enfermedad. Cuando fallael ICR en el alelo materno, no se va a producir UBA3 (neuronas), por lo que vamos a tenersolo el del hombre, que está inactivo, y se va a producir Angelman

Cuando falla el ICR en el alelo paterno, se genera Prader Willi. Los genes que no se producenvan a ser relacionados con el metabolismo, no tanto con las neuronas como en Angelman, poreso estos niños no tienen retraso mental tan profundo.


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Síndrome de Prader-Willi (falla en alelo paterno)

Al nacer, los niños son pequeños, de bajo peso e hipotonicos A partir de los dos años hay un gran incremento de peso

También hay incapacidad intelectual

Síndrome de Angelman (falla en alelo materno)

Retardo mental moderado a profundo Alteraciones faciales Cuadros epilépticos Mordida invertida, bruxismo. Falla el cerebelo por lo que tienen movimientos ataxicos (descoordinados)

Conclusionesa) Existe inactivación del cromosoma Xb) Diversos genes tienen expresión diferencial dependiendo el alelo de origen

c)

Alteraciones en genes sometidos a imprinting dan enfermedades diversas


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Anomalías Cromosómicas

Concepto de Ploidía (n): número de conjuntos (set) de cromosomas en una célula u organismo

PoliploidiasTodo el set (el n) está alterado en número. Generalmente se considran múltiplos de 23. La máscomún en humanos es la triploidía, cuando el número total de cromosomas es 69 (triple de lonormal).

En humanos, la más común es la triploidía,generalmente, porque un óvulo esfecundado por dos espermios. Estemecanismo se llama dispermia (A) . Tambiénse puede dar que un óvulo diploide seafecundado por un espermio haploide (B), o

que un espermio diploide fecunde a un óvulohaploide (C). Así mismo, puede habertetrapoidía, que se da por una mitosis en laque las células no se separan, por lo que queda4 (D).

AneuploidiasAlteracion de un número de uno o más cromosomas, o sea, hay más cromosomas de lo normal,pero no en conjunto con todo el set correspondiente, por lo que el número de cromosomas noserá múltiplo de 23. Se producen por una no disyunción en meiosis II mayoritariamente en

el proceso meiótico. Generalmente ocurre por la no recombinación de los cromosomashomólogos. En la práctica clínica vamos a ver muy pocas aneuploidias (por ejemplo, el Down).


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Trisomía 21: Síndrome de Down

Es la alteración cromosómica másfrecuente. Muchas alteracionesdentales son un tema de mordidaproducto de la macroglosia.

Cariograma de una persona con

síndrome de Down.

Una cosa importante es que tanto loscromosomas 21, 22, 13, 14 y 15,son acrocéntricos, y pueden habertranslocaciones, y eso condicionariesgos de tener malformaciones

Trisomía 13: Síndrome de Patau Trisomía X: ‘’Síndrome de la super mujer’’

Trisomía 18: Síndrome de Edwards Síndrome de Klinefelter

Trisomía 21: Síndrome de Down Síndrome XYY: ‘’Síndrome del super hombre’’


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Aquí vemos la no disyunción, en este casodel cromosoma 21. Tendremos uncromosoma donde se fueron los dos 21, másel otro normal, y dar 3 cromosomas 21.

Trisomía 18: Síndrome de Edwards

La gran mayoría se pierden en los primerosdías de vida, muy pocos sobreviven. Sonniños con restricción de crecimiento, concardiopatías muy severas y problemas cerebrales. Físicamente vemos la mano en garra, y el pieen balancín. También puede haber polidactilia.

Trisomía 13: Síndrome de Patau

La gran mayoría de estos niños también fallecen. Los que sobreviven tienen un retardo mentalmuy profundo, también con cardiopatías severas. Muchos problemas en la línea media, como lafisura palatina, y pueden presentar ciclopía, vale decir, un solo ojo.

Aneuploidias de cromosomas sexuales

Las alteraciones de números de cromosomas sexuales no son tan clínicamente significativas,pero vamos a ver alteraciones en la fertilidad. Por ejemplo en Turner (45X mujeres) oKlinefelter (47, XXY hombres), las personas son infértiles en su gran mayoría.

El espectro de severidad es diverso, debido a los mecanismos epigenéticos, cuando se lee menosel cromosoma X que queda, es más severo, y cuando se lee más, es menos severo

Características del Síndrome de Turner:

Mujeres bajas

Tórax en forma de escudo (shield-shaped)

Pezones espaciosos

Cuarto metacarpiano más corto

Uñas cortas

Facciones faciales características

Constricción de la aorta Poco desarrollo de las mamas

Deformación del codo

Ovarios rudimentarios

Sin menstruación

Es importante que sepamos que cualquier cromosoma puede ser sujetoa una trisomía, pero las que vamos a ver en la práctica real son 21, 13 y18. La trisomía autosómica más frecuente en gestaciones humanases la trisomía 16, pero los fetos mueren antes de nacer. En términosde niños nacidos, la trisomía 21 es la más frecuente.

En las mujeres chilenas de 40 años, de 600 embarazos nace 1 niño consíndrome de Down.


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Características del Síndrome de Klinefelter

Hombres altos

Ligeramente afeminados

Alguna deficiencia mental

Tendencia a perder pelos del pecho

Patrón femenino del vello púbico

Poco crecimiento de barba

Crecimiento mamario (30% de loscasos)

Osteoporosis Testículos pequeños

En el síndrome del ‘’súper hombre’’ (47, XYY) la no disyunción ocurre en la meiosis II paterna.

MosaicismoEl mosaicismo se refiere a una condición en donde un individuo tiene dos o máspoblaciones de células que difieren en su composición genética . Esta situación puedeafectar a cualquier tipo de célula, incluyendo las células sanguíneas, gametos (ovarios yespermatozoides), y la piel. Lo típico es células normales más células trisómicas, o célulasnormales más células monosómicas.


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QuimerismoCélulas con orígenes distintos, menos frecuente en el ser humano. Es un trastorno genético enel cual dos cigotos, tras la fecundación, se combinan formando uno solo que se desarrollanormalmente. El ser vivo resultante posee entonces dos tipos de células diferentes, cada unacon distinta constitución genética. Generalmente no dan mucha clínica, a menos que den cáncer.

En investigación se usan mucho las quimeras.

Nomenclatura en anomalías numéricasCariotipos Condición69, XXX69, XXY69, XYY

Triploidia

92, XXXX92, XXYY

Tetraploidia

47, XX,+2147,XY,+21

Trisomía 21

47,XX,+1347,XY,+13

Trisomía 13

47,XXY Síndrome de Klinefelter45,X Monosomía XMos 45,XX,-21/46,XXMos 45,XY,-21/46,XY

Monosomía 21 en mosaico

Anomalías estructurales

BalanceadasInversiones

Está toda la información, pero desordenada. Cuando hay dos fracturas, estas se reparan,pero el segmento entre ellas se puede invertir. Una inversión puede afectar el fenotipo ono, y esto dependerá de dónde ocurrieron las fracturas. Cuando hay que recombinar, seformará un loop para aparear los cromosomas homólogos. En la recombinación, va a haber


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un cromosoma con dos centrómeros y otro sin centrómeros, por lo que las anomalías seproducirán en la descendencia.

Inversión de locus B y C donde secambia el orden, pero se mantiene

dentro del mismo brazo delcromosoma, es decir, no involucra alcentrómero.

En el bandeo G los cromosomas setiñen. Las bandas tienen distintostonos en relación a sucondensación. Las bandas másclaras son eucromatina. Las másoscuras son heterocromatina, ADNcondensado que no transcribe tanta

información.

El orden de las bandas también estáestablecido, por ejemplo si viéramosque en el cromosoma 10 hubierandos fases blancas consecutivas envez de las negras, habría unamutación. Los citogenetistascomparan los cromosomas buenoscon los con fallas para detectarerrores.

a) INVERSIÓN PARACÉNTRICA: noinvolucra el centrómero. Se produce una inversión en un brazo

b) INVERSIÓN PERICÉNTRICA: Se produce una inversión en ambos brazos e involucra el

paso del centrómero, por lo tanto es un error más grande, y tenemos que elsegmento C está cambiado de lugar. El centrómero en ese caso en vez de estar másdesplazado hacia arriba, va a estar central. Para ver estos cambios en el microscopio,deben ser muchos genes cambiados


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Esta es la inversión del cromosoma 9, y tenemos que compromete alcentrómero (pericéntrica). Encontrar esto en un cariograma es totalmentenormal, porque si recurrimos a muchas poblaciones vamos a ver que esmuy frecuente, por lo tanto es un polimorfismo (no da enfermedad)

Traslocación Recíproca

Habrá intercambio de segmentos de cromosomas sin pérdida ni gananciade información.

Los segmentos repetidos en el ADN son más frágiles a que seproduzcan cortes. Por ejemplo, acá tenemos 2 cromosomas,el cromosoma 7 con más información y 19 con menos, y siproducimos una translocación donde un segmento delcromosoma 7 se va al 19, vamos a tener un cromosoma 7 máspequeño y un cromosoma 19 más largo de lo normal. En elmicroscopio veremos un cromosoma que parece 19. Viendolas bandas en el microscopio podemos darnos cuenta que labanda extra que tiene 19 pertenece al 7.


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Translocación Robertsoniana

Son fusiones cromosómicas que ocurren en cromosomasacrocentricos, vale decir, 13, 14,15, 21 y 22. O sea, variaciones

en el número de cromosomasacrocéntricos, aquellos quetienen el centrómero máscercano a un extremo, similar aun brazo corto muy pequeño).Estos brazos tan pequeños,

tienensegmentos

repetidos queson máspropensos acortarse ypegarse a otros cromosomas de grupos similares (brazo p pequeño)

Estas translocaciones son responsables de alrededor del 5% de loscasos de síndrome de Down. Se desarrollan por el reordenamiento delmaterial cromosómico: existen 3 cromosomas 21, pero uno de ellos estáadherido a otro cromosoma, en lugar de estar separado

Si una persona tiene una translocación robertsoniana 21, esa persona vaa tener hijos Down. Solo la trisomía 21 por translocación robertsoniana esviable. La monosomía 21 es inviable

Desbalanceadas

Deleciones

Es cuando se repara unafractura, perdiendo unfragmento. Pueden serintersticiales, en donde sepierde un segmento dentrodel cromosoma, o

terminales, cuando se pierde algún segmento de los extremos .

a) SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN: deleción en el cromosoma 4. Produce

alteraciones de cráneo, ojos más separados, fisura palatina, puente nasal bajo.

b) SÍNDROME DE CRI DU CHAT: deleción en el cromosoma 5.


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Microdeleciones

Pérdida de segmentos cromosómicos no visibles en el cariograma normal. En elcariograma podemos ver de 3 a 5 megabases. Hay secciones en los cromosomas donde seproducen las microdeleciones, y se pierden una serie de genes involucrados.

a)

SÍNDROME DE WILLIAMS: microdeleción en el cromosoma 7. Sus habilidades sonmuy asimétricas, ya que tienen retardo mental pero a la misma vez, muchashabilidades.

b) SÍNDROME DELECIÓN 22Q11.2: se asocian las enfermedades Di George,

velocardiofacial y CATCH 22

Duplicaciones

Repetición de algún segmento. Es

más grave perder un pedazo deinformación en una deleción, quetener repetido uno en unaduplicación.

Isocromosomas

Algún segmento o brazos cortos/largos se duplican. Si en elmomento que las cromátidas hermanas se separan, elcentrómero en vez de cortarse longitudinalmente, secortara transversalmente, tendríamos un cromosomacon dos brazos iguales. Esto puede suceder durante anafasede la mitosis, o en meiosis II. Se pierde información


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Cromosoma en anillo

En la reparación a fracturas, elcromosoma sufre una deleción de unsegmento, y luego este segmento serepara uniendo los dos extremos libres

entre sí, quedando como anillo

Cromosoma marcador

Es cuando tenemos un segmento de un cromosoma que no nos corresponde a ninguno delos otros. Mientras más grande sea, más complicaciones vamos a tener.

Otras anomalías en cromosomas sexualesDentro del cromosoma p, tenemos regiones que son más importantes que otras, y hay genesque cuando los perdemos pueden relacionarse con centros propios del desarrollo masculino(como SRY, que cuando está presente se desarrolla el organismo masculino). También haygenes en otra región, relacionados con la fertilidad; esta es una región frágil donde puedenhaber pérdidas y son transmitidas de generación en generación.

Anomalías en el número de copias (CNV)

En una pequeña sección del ADN vamos a tener gran cantidad de variaciones, y mientras máspequeña sea esta cantidad de pares de bases que cambian por segmento, vamos a poder tenermás a través del ADN. Cuando las variantes son más grandes, va a ser más raro encontrarlas.Las repeticiones grandes al ser más raras y más fáciles de ubicar, se usan para saber lapaternidad.

Se piensa que más o menos 5-25% del genoma humano de referencia contiene CNV

Las personas con alteraciones cromosómicasbalanceadas, son personas normales, pero al tener hijoscorren el riesgo que tengan malformaciones.


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Cada uno tiene ~1.500 CNV comunes (heredados), con tamaño promedio de ~20kb (30Mb de CNV/persona; 12% del genoma humano) (Redon et al. 2006)

El desafío es la interpretación de los hallazgos

Con un microarray se puede ver desde 1 mb hasta 20 pares de bases (mucho más específico)

¿Cuáles son los usos e indicaciones de cariotipo molecular (microarrays de CGH)?

No detecta rearreglos balanceados, tetraploidías y mosaicismos de bajo grado No indica el mecanismo del CNV

Técnica más costosa

Cariotipo y/o FISH siguen siendo más útiles en:

Síndromes cromosómicos bien reconocidos (aneuploidías; microdeleción,microduplicación) y poliploidías

Familias con aborto recurrente, infertilidad o sospecha de translocación balanceada

Secuenciacion exonica

En vez de analizar todo el genoma humano, se analiza solo lo que genera proteínas, o sea, losexones. Es una técnica muy cara (4000 dólares). Se usa cuando un paciente tiene muchossíntomas que no concuerdan con ninguna enfermedad en específico.


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Herencia Mendeliana I

Nomenclatura

1) Número de cromosomas: 45, 46, 47… 2) Sexo cromosómico: X, XX, XY, XXX, XXY 3) Presencia de aberraciones:

+: adición/trisomía

: pérdida/monosomía

EJEMPLOS:

46,XY hombre normal

47,XX+21 mujer son Síndrome de Down (Trisomía cromosoma 21)

Utilidades del cariograma1) Diagnosticar anomalías cromosómicas numéricas y estructurales2) Portador de anomalías cromosómicas estructurales en familiar de afectados o en

familias con abortos frecuentes

3) Mosaicismo cromosómico por sí solo y/o por análisis con otros tejidos4)

Daño cromosómico en individuos expuestos a tóxicos ambientales, entre otrasaplicaciones

Técnica Citogenética

1)

Extracción de linfocitos de sangre periférica

2)

Adición de Fitohemaglutinina para inducción de mitosis (mitógeno)3) Luego de 72 horas a 37°, se agrega colchicina, la que interfiere a la formación de

microtúbulos

4) Shock hipotónico con KCl (lisis celular)5)

Fijación con metanol/ácido acético

6) Reposo o “envejecimiento” para técnicas de bandeo 7) Digestión con proteasa tripsina, la que facilita el ingreso de la tinción a los cromosomas

(éstos están empaquetados por proteínas)

8) Tinción con Giemsa

¿Qué se planteaba antes de Mendel?Antes de Mendel había teorías de que los rasgos o herencia se podían transmitir de generacióna generación, pero no estaba bien claro qué, se tenía la idea de que había un precursor femeninoy uno masculino que se unían o fusionaban lo que daba como resultado rasgos distintos en ladescendencia.


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Por otro lado estaba considerado lo que aún a veces se cree sobre la “herencia mezclada”, dondelos ancestros de muchas generaciones atrás influyen de una u otra manera en la descendenciaque se puede ver, pero sin ninguna idea clara de cómo se transmitían o que rasgos eran másfuertes que otros, entre otras cosas.

En el preformismo se creía que la “esencia” o los “humores” femeninos y masculinos son los quedeterminaban los rasgos del nuevo ser.

Gregor MendelSacerdote que se dedicó a la botánica y se dio cuenta de que había formas de seleccionar ciertasvariaciones y que podía dar descendencia de una u otra forma buscando característicasespecíficas.

¿En qué consistieron los experimentos de Mendel?

El observaba 4 características de las habichuelas:

1)

Color: verdes o amarillas

2) Textura: lisa o rugosa3) Altura: alta o baja4) Semilla

Primero vio que teniendo sólo teniendo líneas puras de semillas lisas y semillas rugosas, laprimera generación resultaba sólo en semillas lisas. La primera observación que hizo al veréstos resultados es que algo estaba pasando para que el carácter rugoso desapareciera.

G1 Semilla rugosa

Semillalisa a a

A Aa Aa

A Aa Aa

Juntando las semillas de la generación (o filial) 1 entre sí, vio que luego en la generación 3 volvíaa aparecer el carácter rugoso en una proporción de 3:1. Por lo que concluyó que:

1)

Había un rasgo que era más fuerte que el otro y que se transmitía de generación engeneración (en ese momento no estaba l concepto de dominante)

2)

El rasgo no dominante podía reaparecer al combinar a los hijos

Cuando experimentó con el color de las habichuelas vio que sucedía lo mismo, aparecían sóloamarillas en la segunda generación (rasgo dominante), pero ya en la tercera generaciónreaparecía el rasgo de color verde (rasgo recesivo) en una proporción de 3:1.

G2 Semilla lisa

Semillalisa A a

A AA Aa

a Aa aa

Reapareceel rasgoverde


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G1 Color verde

Colorill

a a

A Aa Aa

A Aa Aa

Luego fue combinando las características para ver variaciones entre éstas. Para sólo un rasgo,si tenemos un padre que es dominante para 2 alelos con otro recesivo con ambos alelos iguales,toda la generación resultante serán heterocigotos con la característica fenotípica dominante. Ysi esos heterocigotos se cruzan entre sí, reaparecerá el rasgo recesivo en una proporción de 3:1.

Retrocruzamiento

Cuando se mezcla el heterocigoto (Aa) con el recesivo (aa) se tiene una proporción 1:1,cumpliéndose el principio de segregación equitativa.

G1 Semilla rugosa

Semillalisa a a

A Aa Aa

A aa aa

Dihibridismo

Cuando se mezclan 2 características, en este casoamarilla y lisa (dominante) con verde y rugosa(recesiva), toda la primera generación será como eldominante, lisa y amarilla, pero en el siguientecruzamiento habrá una nueva característica en unaproporción 9:3:3:1.

9 amarilla y lisa

3 amarilla y rugosa 3 verde y lisa

1 verde y rugosa

Esto se denomina como EL PRINCIPIO DEDISTRIBUCIÓN INDEPENDIENTE.

G2 Color amarilla

Color il

l

A a

A AA Aa

a Aa aa

Semillas lisas

Semillas rugosas


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G1 Amarilla y lisa (homocigota)

Verdeyrugosa(hom

ocigota) RY Ry ry rY

RY RRYY(amarilla/lisa)

RRYy(amarilla/lisa)

RrYy(amarilla/lisa)

RrYY(amarilla/lisa)

Ry RRYy(amarilla/lisa)

RRyy(amarilla/rugosa)

Rryy(amarilla/rugosa)

RrYy(amarilla/lisa)

ry RrYy(amarilla/lisa)

Rryy(amarilla/rugosa)

rryy(verde/rugosa)

rrYy(verde/lisa)

rY RrYY(amarilla/lisa)

RrYy(amarilla/lisa)

rrYy(verde/lisa)

rrYY(verde/lisa)

¿Cuáles fueron sus conclusiones?

Con los experimentos anteriores sacó conclusiones y determinó algunas leyes:

1)

La diferencia está causada por determinantes hereditarios llamados factores

2) Los genes están caracterizados o existen como parejas, es decir, hay dos opcionespara cada característica (A o B) y éstos son llamados alelos

3) Cada gameto porta uno de los factores, vale decir, que uno tiene de origen materno y elotro de origen paterno

4) Un carácter es dominante sobre otro que es recesivo5) Al

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Cuadernillo Genética 2015