Diyet ve Dermatoloji · 2018-03-12 · Paraguay ve Papua Yeni Gine gibi ülkelerde hiç sap-tanmamaktadır. Bu yüzden araştırmacılar Batı diye-tinin tipik yüksek glisemik diyet

Prof. Dr. Ümit Türsen

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı, Mersin

Yazışma Adresi: : Dr. Ümit Türsen, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, Çiftlikköy, 33079, MersinE-posta: [email protected]

Özet

Diyet ve Dermatoloji

Yıllardır birçok dermatolojik durumun diyetle ilişkili olduğu dü-şünülmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda diyetin hastalıkgidişatını etkileyebileceği yönünde çalışmalar bulunmaktadır. Buderlemede diyetin geleneksel olarak tedavi üzerine etkinliklerineodaklanılmıştır. Bazı olgularda diyet müdahaleleri akne gibi bazıhastalıkların gidişatını etkileyebilir. Deri yaşlanması ve deri kan-serleri gibi diğerlerinde ise diyeter değişiklikler, hastalık gelişiminiönleyebilir. Psoriasis gibi diğer bazılarında ise dermatolojik has-talık, sistemik hastalıklarla ilişkili olarak hastanın sağlığını değiş-tirebilir. Son olarak dermatolojik hastalıklardaki steroidler gibibazı tedaviler diğer hastalıkların riskini arttırdığı için, diyeter de-ğişiklikler bu riski azaltabilir.

Anahtar Kelimeler: diyet, dermatoloji

Abstract

Diet and Dermatology

For decades, it was thought that many common dermatologicalconditions had no relationship to diet. Studies from recent years,however, have made it clear that diet may influence outcome. Inthis review, the authors focus on conditions for which the roleof diet has traditionally been an underappreciated aspect of ther-apy. In some cases, dietary interventions may influence thecourse of the skin disease, as in acne. In others, dietary changemay serve as one aspect of prevention, such as in skin cancerand aging of the skin. In others, dermatological disease may belinked to systemic disease, and dietary changes may affect healthoutcomes, as in psoriasis. Lastly, systemic medications prescribedfor dermatological disease, such as steroids, are known to raisethe risk of other diseases, and dietary change may reduce thisrisk. Keywords: diet, dermatology

Sayfa 1/69

Diyet ve Dermatoloji

http://www.dermatoz.org.tr/2017/3/dermatoz17083d3pdf doi: 10.15624.dermatoz17083d3

Giriş

Diyet dermatolojide birçok hasta tarafından önem-senmektedir. Latince kelime olarak diet “diaete”yaşam yolu için reçete ve Yunancada ise “diaita”yaşam yolu, rejim ve konut anlamlarındadır. Klasikdermatolojik hastalıklardan diyet dermatitis herpe-tiformiste rol oynar. Aşağıda dermatolojide diyetinrolünün etkinliği üzerinde sınıflandırmalar yapılmış-tır (1).

1. Diyetin kesin rolünün olduğu dermatolojik has-talıklar: Dermatitis herpetiformis

2. Diyetin etyopatogenezde ihtimali rolü olan has-talıklar: Atopik dermatit, akne vulgaris, psoriasisvulgaris, pemfigus, ürtiker, pruritus, allerjik kontaktdermatit.

3. Hastalığın etyopatogenezinde diyetin direkt spe-sifik faktör rolünün oynadığı dermatolojik hastalık-lar: Balık kokusu sendromu, toksik yağ sendromu,fiks ilaç erupsiyonu.

4. Eliminasyon diyetinin zorunlu veya diyeter des-teğin faydalı olduğu genetik ve metabolik hastalıklar:Fenilketonüri, tirozinemi, homosistinüri, galakto-zemi, Refsum hastalığı, glukoz-6-fosfat dehidroge-naz eksikliği, ksantomalar, gut, porfirya.

5. Spesifik besinlerin eksikliği ve fazlalığı ile ilişkilihastalıklar: Kwashiorkar, marasmus, frinoderma,pellegra, skorbüt, akrodermatitis eneteropatika, ka-rotenemi, likopenemi.

6. Diyeter kesin ilişkisi tanımlanmamış karışık has-talıklar: Rozasea, vitiligo, aftöz ülserler, kutanöz vas-külit, telojen effluvium (2).

DERLEME

Hastalar, diyetleriyle deri hastalığını içeren sağlıkproblemlerinin sıklıkla ilişkili olduğunu düşündük-leri için dermatologlarından diyet tavsiyesi almak is-terler. Bazı deri hastalıklarında diyet önemlibulunurken, çoğunda bu ilişki henüz keşfedileme-miştir. Diyetle ilişkili olduğu bilinen en belirgin derihastalıkları gıda allerjileri, dermatitis herpetiformisiken, bu derlemede geleneksel olarak diyetle ilişkisikabul edilmeyen diğer tablolara da değinilecektir.Akne gibi bazı durumlarda diyet müdahalesi hasta-lığı düzeltebilmektedir. Deri kanseri ve deri yaşlan-ması tablolarında ise diyet değişikliği hastalığıönlemeye yardımcı olabilir. Psoriasis gibi hastalık-larda ise diyet değişikliği sistemik hastalık ilişkisinietkiler. Son olarak steroidler gibi sistemik tedavilerdiğer hastalık risklerini arttırırken, diyet değişikliğibu riski azaltabilmektedir. Bu derlemede diyet vedermatoloji ilişkisi araştırılıp, aile üyeleri ve medyadayanlış anlaşılmaya meyilli sorular açığa çıkarılacaktır.Dermatologlar iyi-belirlenmiş diyet önerilerini has-talarına açık bir şekilde uygulatabilecektir (1,2).

Akne

Yıllardır dermatologlar erken dönem çalışma sonuçları ne-deniyle akne ve diyet arası ilişkiyi inkâr etmektedir. 1960’lıyıllarda bazı araştırmacılar çikolata ve akne arasındaki iliş-kiyi araştırmışlardır. Tarihsel olarak akne ve beslenme iliş-kisi tartışmalıdır. Fulton’un 1969 yılında ve Anderson’un1971 yılında akne ve diyet ilişkinin olmadığını tespit etmesiüzerine 20. yüzyılın ikinci yarısında diyet ve akne ilişkisininolmadığı kabul edilmiştir. En geniş 65 hastayı içeren çalış-mada 4 hafta boyunca çikolata ve plasebo tüketimi arasındaakne şiddetini etkileme açısından fark bulunamamıştır. Ben-zer miktarda şeker ve yağ içeren çikolata ve kontrol gıdasıalan hastalarda çapraz bireysel kör çalışmada benzer glise-mik indeks ve glisemik yük varlığı tespit edilmiştir. Sonrakiolgu serisinde ise 27 öğrencide değişik çikolata, süt, kızar-mış fıstık veya kola gibi yiyeceklerin yalnız 1 haftalık süreiçinde akne gelişimini etkilemediği tespit edilmiştir. Bu gibiçalışmalar üzerine aknede diyetin önemli rol oynamadığıkabul edilmiştir. Araştırmacılar bu çalışmanın metodolojikolarak kusurlu olduğunu tespit etmişlerdir. Gerçekte dahayeni çalışmalarda aknenin potansiyel nedenleri arasında di-yetin önemli rol oynadığı tespit edilmiştir. Araştırmacılartipik Batı diyetinin yüksek glisemik indeksli süt ürünleri gibispesifik gıda ilişkisi üzerine durmuşlardır. İlk randomizeplasebo kontrollü diyet çalışması Smith ve ark tarafındanyapılıp, yüksek glisemik yüklü karbonhidrat alımının ak-neyle ilişkisi olduğunu göstermişlerdir. Yaşları 15-25 arasıdeğişen 23 Avustralyalı erkek olguya düşük glisemik indeksverdiklerinde kilo, vücut kitle indeksi, serbest androjen in-

deksinde azalma saptayıp, aknelerinde gerileme tespit et-mişlerdir. Amerika Birleşik Devletleri’nde araştırmacılar 3ayrı populasyonda akne ve süt ürünü tüketimi arası zayıfilişki tespit etmişlerdir. Benzer bulgular Malezya ve İtalya’dada tespit edilmiştir. Bazı çalışmalarda yağsız süt ve diğer tipsüt arası ilişki not edilmiştir. Bir çalışmada hormonal me-kanizma suçlanmıştır. Süt, dananın büyümesini arttırdığıiçin, doğal olarak büyüme hormonu ve anabolik steroidiçermektedir (3).

IGF-1: Aknede merkez oyuncu: Diğer bir meka-nizma ise süt ürünü tüketim ürünlerinin karbonhid-rat içeriğiyle, insülin ve insülin-benzeri büyümefaktörü-1 (IGF-1) ilişkisiyle etkisinin olabilmesidir.Sonuçta Amerika Birleşik Devletleri’nde birçokmandıra ineği sığır büyüme hormonuyla tedavi edi-lerek süt üretimleri arttırmakta olup, bu ineklerinsütleri de yüksek seviyede IGF-1 içermektedir. Batıdiyeti akne için potansiyel bir aktivatör olarak dü-şünülmektedir. Akne, doğal beslenen Batılı olmayanParaguay ve Papua Yeni Gine gibi ülkelerde hiç sap-tanmamaktadır. Bu yüzden araştırmacılar Batı diye-tinin tipik yüksek glisemik diyet yüküyle ilişkisiniaraştırmışlardır. Glisemik yük tüketilen karbonhid-ratın miktarı ve bu karbonhidratın emilim oranıylasaptanmaktadır. Şeker, beyaz ekmek, beyaz pirinçgibi hızlıca emilen yüksek glisemik indeksli gıdalar,yüksek glikoz seviyelerine yol açarak, insülin sevi-yelerini arttırmaktadır. İnsülin ve IGF-1 sebum üre-timini arttırıp, akne patogenezinde rol alan adrenalandrojen sentezini uyararak, androjen biyoyararla-nımını yükseltmektedir. Bu teori randomize kont-rollü çalışmalarda test edilmiştir. Bir tanesinde 10hafta düşük glisemik indeksli diyet verildiğinde ak-nede düzelme saptanmış, ayrıca histopatolojik ola-rak sebase bez boyutlarında ve inflamasyondaazalma gözlenmiştir. Diğer bir çalışmada ise 12 haf-talık düşük glisemik indeksli diyet sonucu aknedeve insülin duyarlılığında düzelme, testosteron biyo-yararlanımında ve adrenal androjenlerde azalma tes-pit edilmiştir. Çoğu dermatoloji kitabı akneyiandrojen bağımlı deri hastalığı olarak tanımlamak-tadır. Şüphesiz androjen fazlalığı akne ve seboreyiarttırken, akne androjen insensisitivitesine yol açanandrojen reseptör fonksiyon kaybında gelişmez. Bugerçekler androjen reseptör bağımlı sinyalin akneninpatogenezinde gerekli olduğunu ispatlar. Ancakkarşı tartışmalar henüz çözülmemiştir; Bunlar pu-bertede serum androjen düzeylerinde artış olup, de-

Sayfa 2/69

http://www.dermatoz.org.tr/2017/3/dermatoz17083d3pdf Türsen Ü Diyet ve Dermatoloji

katlar boyunca yüksek kalması gözlenirken, pubertesonrası aknenin fizyolojik olarak gerilemesidir. Pu-berte serum majör büyüme hormonlarından IGF-1 maksimum seviyeye ulaşıp sonra geriler.Deplewski ve Rosenfield, aknenin klinik belirtile-riyle IGF-1 serum seviyelerini korele bulurken,serum androjenlerini ise korele bulmamışlar ve aknepatogenezinde IGF-1’in primer rolü olduğunu dü-şünmüşlerdir. IGF-1 sinyali puberte ve seksüel ma-türasyonda merkezi rol alıp, aknede beslenmeüzerine çalışmaları tetiklemiştir. Laron sendro-munda yapılan insan çalışmaları da bu durumu des-teklemektedir. GH reseptörü mutasyonu sonucukojenital IGF-1 eksikliği gösteren Laron sendrom-lular eğer rekombinan IGF-1 ile tedavi edilmezseakne ve diğer Batı uygarlığının sık gözlenen hasta-lıkları gözlenmemektedir. Ancak yüksek doz IGF-1 uygulamasında akne ve hiperandrojenizm tablolarıoluşabilmektedir. IGF-1 ile tedavi edilen Laron has-taları, IGF-1’in androjen reseptör bağımlı sinyal ile-timini sağladığını ispatlamaktadır. IGF-1 hücrebüyümesi ve proliferasyonu IGF-1 reseptör aktivas-yonu ile sağlayıp, sonuçta fosfoinozitol-3-kinaz(PI3K)-protein kinaz B (AKT) sinyal kaskadı uya-rılır. Öncü otoradyografik çalışmalarda Plewig veark aknenin sebase bez hiperproliferatif hastalığı ol-duğunu göstermişlerdir. Aknede hücre proliferas-yonu artışı akroinfundibulum ve duktusseboglandularis keratinositleri ile sebase bez sebo-sitlerinde oluştuğu gösterilmiştir. Sebofolliküler an-drojen sinyali üzerindeki IGF-1 uyarıcı etkisinianlamak için, androjen reseptörü (AR) transkripsi-yonel akvitesi düzenleyici mekanizmalarını anlamakgerekir. AR, nükleer transkripsiyon faktörü olarakandrojen bağımlı büyüme ve proliferasyonunu uyar-makta olup, 2 majör uyarıyla aktive olur: 1-Androjenhormon ligandına bağlanması 2-İnhibitör koregü-latör Fox01 derepresyonu. Ligand bağımlı AR akti-vasyonu androjen bağlanmas afinitesine bağlıdır.Yüksek AR bağlanma afinitesi olan DHT, testoste-rondan 10 kat daha fazla afinitelidir. IGF-1 gonadaltestosteron ve adrenal DHEA sentezinin potentuyarıcısı olup, 5-alfa-redüktaz aktivitesiyle intraku-tanöz testosteronun DHT’ye dönüşümünü kolay-laştırır. Bundan dolayı IGF-1 toplam gonadal veadrenal androjen sentezini arttırıp, fizyolojik engüçlü androjen olan kutanöz DHT biyoaktivitesini

yükseltir. Tersine androjenler kıl follikülünde IGF-1 yapımını indükler ve bu yüzden IGF-1 AR trans-düksiyonu ile AR-aktive ligandların afinite vemiktarını çoğaltır. Çoğu dermatolog 2. önemli ARsinyali için IGF-1 bağımlı mekanizmanın metabolikFox01 transkripsiyon faktör aktivitesi olduğunu bil-memektedir. Nükleusta Fox01, AR kosupresörfonskiyonundadır. Nükleer Fox01 seviyeleri insulinve IGF-1 ile negative olarak düzenlenir. Her 2 kar-deş hormon PI3K-AKT yolağını aktive eder. AktiveAKT nükleusta Fox01 fosforilleyerek, sitoplazmadaFox01 AR transaktivasyonunu baskılar ve bunu daAR N-terminal domaininde (NTD) yerleşen trans-kripsiyon aktivasyon ünitesi 5 (TAU5)’e bağlanaraksağlar. TAU5 androjen bağımsız AR aktivasyonuiçin en önemli motif olup, insülin/IGF-1 bağımlıAKT aktivasyonuyla kontrol edilir ve bu durum dabeslenme ile ilişkilidir. AR aktivasyonu 2 farklı IGF-1 bağımlı yolakla olur. 1. Ligand potansiyelizasyonuve AR ligand bağlanma kapasitesini arttırma 2-ARtransaktivasyonunu, NTD’ den AR süpresör Fox01nükleer ekstursiyonu ile sağlar. NTD poliglutaminzengin bölge olarak CAG trinükleotid tekrarları içe-rir. AR’de CAG tekrarlarının genişlemesi AR akti-vasyonunu azaltır. Halbuki kısa CAG tekrarı içerenAR polimorfizmi androjenik alopesi, hirşutizm veakne ile ilişkilidir. Kısa CAG tekrarı içeren AR po-limorfizmi olanlarda, insulin/IGF-1 sinyaliyle dahakolay AR hiperaktivasyonu oluşur. Bu bakış artmışAR sinyalinin hiperinsülinemi ve insülin direnci, pu-berte ve Batı tipi beslenmenin serum IGF-1 seviye-rini arttırmasını da destekler. Kısa CAG tekrarlıbireyler, yüksek glisemik yüklü diyet ve süt tüketi-miyle daha güçlü aknejenik reaksiyon gösterir ki heriki durum da insülin/IGF-1 sinyalini arttırmaktadır.Akne patogenezinde deneysel olarak SZ95 sebositkültürlerinde IGF-1/Fox01 aberran sinyali gözlen-miştir. SZ95 sebositlerde uzamış IGF-1 maruziyeti,sebosit sitoplazmlarına doğru nükleer Fox01 tran-slokasyonuna yol açar. Bundan dolayı Fox01 bağ-lantılı insülin/IGF-1 sinyali, transkripsiyonalAR-bağımlı hedef genlerin aktivasyonu için koor-dinatördür. En yüksek nükleer Fox01 aktivitesi açlıksırasında gözlenirken, besin girişi nükleer Fox01 se-viyelerini azaltmaktadır. Serum DHEA seviyeleri,majör adrenal androjen olarak adrenarşta artar veakne vulgaris başlangıcıyla koreledir. DHEA,

Sayfa 3/69


Fox01’ in ERK1/2-bağımlı fosforilasyon ve tran-slokasyonunu arttırır. Bundan dolayı adrenal DHEAsinyali artması puberte öncesi başlar ve Fox01 akti-vitesi baskılanmış durumda olup, AR transaktivas-yonu çoğalır. DHEA-uyarılmış Fox01 inaktivasyonuneonatal hiperseboreyi de açıklayabilir ve akne fazlafetal DHEA üretimiyle ilişkili oluşurken, doğum-daki verniks kazeozanın fizyolojik mekanizmasınıda açıklamaktadır. Nükleer Fox01, isotretinoin te-davisiyle upregüle edilirken, hipotalamus, pitüiter,karaciğer, adrenal ve sebase bezlerin endokrin sin-yaliyle kontrol edilir. Fox01’ in FSH ve LH üretiminide baskıladığı bildirilmiştir. LH/HCG androjen sen-tezini mTORC1 sinyalini overlerde teka-intersitisi-yel hücrelerde aktive ederek tetikler. İnsülin veIGF-1, Fox01 aktivitesi ve gonadotropin ekspres-yonunda negatif regülator olarak rol alır. Batı diye-tiyle artmış insülin/IGF-1 sinyali gonadalsteroidogenezde önemli rol alan pitüiter gonadot-ropin sentezini arttırmaktadır. Fox01, GHR düzen-lemede negatif regülatör olarak hepatik IGF-1sentezinde anahtar rol oynar. Bundan dolayı insülinhepatik Fox01 represyonu yoluyla hepatik IGF-1sentezini uyarıp, hepatik metabolik ve büyüme fak-törü arası iletişimde de önemlidir. İnsülin sinyaliylehepatik Fox01 inaktivasyonu beslenme homeostazıve endokrin büyüme regülasyonu adaptasyonu içingereklidir. En güçlü akne ilacı olan isotretinoinserum gonadotropin, ACTH ve IGF1 serum sevi-yelerini düşürebilmektedir. Bu isotretinoin bağımlınükleer Fox01 aktivitesinin değişik somatotropikaksta düzenleyici rolünü açıklayabilmektedir. Aknesebum üretim artışıyla korele olup, GH, insülin veIGF-1 sebase bez büyüme, farklılaşma ve sebase li-pogenezi arttırmaktadır. Vora ve ark serum erkekakne hastalarında IGF-1 konsatrasyonu ve yüzsebum ekskresyonu oranlarını lineer korele olarakbulmuşlardır. Belirgin olarak postadolesan akneli ka-dınlarda artmış serum IGF-1 seviyeleri saptanmıştır.Son yıllarda IGF-1 gen polimorfizmi ve akne ara-sında ilişki tespit edilmiştir. Gıda alımıyla akne ag-revasyonu tanımlayan hastaların serum IGF-1seviyelerinin daha yüksek olduğu gözlenmiştir. IGF-1 sebase lipogenezde pivotal rol oynar. IGF-1/PI3K/AKT sinyal yanıtının azalmasıyla 4 anahtarlipojenik transkripsiyon faktörden AR, peroksizomproliferatör akyive reseptörü (PRARgama), karaci-

ğer X reseptörü ve sterol yanıt elemanı bağlayıcıprotein-1c (SREBP-1c) Fox01 tarafından negatifregüle edilir. IGF-1, SREBP-1 ekspresyonunu uya-rıp, sebositlerde PI3K/AKT yolağıyla aktive olaraklipogenezi uyarır. Mirdamadi ve ark, IGF-1’in sebo-sitlerde nükleer Fox01supresyonu yapıp lipogeneziarttırdığını göstermiştir. Besin girişi ve yüksek insü-lin/IGF-1 sinyali, nükleer Fox01 downregülasyonuve sebase lipogenezde anahtar transkrispsiyon fak-törleri olan AR, PRAR-gama, LXRalfa ve SREBP-1c’yi dereprese eder. Kwon ve ark 4 hafta düşükglisemik indeks diyet verdikten sonra SREBP-1 eks-presyonunun yüzde akneli deride azaldığını tespitetmiştir. Aknesiz Kitavan adası yaşayanları hala pa-leolitik diyet alıp, düşük glisemik karbonhidrat tü-ketip, süt ve süt ürünleri kullanmayıp, bol miktardabalık tüketirken, düşük bazal insülin seviyeleri ile ya-şarken, Batı neolitik diyet alan Avrupalıların yarı-sında akne gözlenmektedir. IGF-1 eksikliğiyle gidenLaron hastalarının epitelyal inkübasyon yapıldığındaartmış nükleer Fox01 aktivitesi ve azalmış TOR ak-tivitesi gözlenmiştir. Batı tipi diyetin diğer bir özel-liği artmış et tüketimidir. Son epidemiyolojikkanıtlarda düşük protein alımının orta yaş populas-yonda serum IGF-1 azalmasıyla ilişkili olduğu sap-tanmıştır. Mc Naim ve ark TGF-beta sinyalininsebositlerin farklılaşmamış evrede yeterli oranda kal-ması için gerekli olduğunu göstermişlerdir. TGF-βreseptörü tip 2-SMAD sinyalinin azalmış ekspres-yonu sebase lipogenez ve δ-6-desatüraz ve PPARγgibi sebosit farklılaşması için gerekli olup, sebaselipit birikimini azaltır. Son genom çalışmasındaTGFβ yolağında 3 şüpheli genin şiddetli akne vul-garisle ilişkili olduğu, bunların da TGF-β2, Ovo,Drosophila homolog benzeri-1 (OVOL1) ve folli-statin (FST) genleri olduğu saptanmıştır. Yazarlarbelirgin TGFβ1 ve OVOL1 transkripsiyon seviye-lerinde lezyonal deride azalma da gözlemişlerdir.Kanonik TGFβ sinyali, TGFβ nın TGFR2’ya bağ-lanması ile başlayıp, TGFR1 aktivasyonu sağlanır.TGFR1 reseptör bağımlı SMAD2 ve 3 transkrisp-siyon faktörlerini daha sonra da SMAD4 ile ilişkiyegirip fosforiller. Aktive SMAD2/3/4 kompleksnükleus içine transloke olup, transkripsiyon fonksi-yonlarını başlatır. Önemli olarak aktive SMAD pro-teinleri Fox01, 03 ve 04 ile ilişkilidir. İnsankeratinositlerinde Fox0-SMAD sinekspresyonu, sik-


Sayfa 4/69

lin bağımlı kinaz inhibitörü p15 ve p21 uyarımındaönemli rol oynar. Fox0-SMAD sinekspresyonundagerekli gen yanıtı, TGFβ ile hücre siklus kontrolünüp15 ve p21, OVOL1 gibi adaptif hücre sinyalini ko-ordine eder. Bilinen en potent anti-akne ilacı olanisotretinoinin sebositlerde artmış p21 ekspresyonuyaptığı ve Fox01 uyarıcı fonksiyonda bulunduğu tes-pit edilmiştir. Bundan dolayı isotretinoinin SMAD-Fox01 bağımlı p21 ekspresyonu sağladığıdüşünülebilir. Batı diyeti insülin/IGF-1 sinyalini art-tırıp, keratinosit ve sebositlerdeki önemli hücre sik-lusu kontrol noktası olan SMAD-Fox01-düzenleyicisinekspresyonunu etkileyebilmektedir. ÜstelikTGFβ sinyalinde durumsal delesyonlar, majörFox01 kontrol yolağı olan PI3K/AKT aktivasyonuile sonuçlanmaktadır. Fox01, sebosit gelişimindeWnt hedef genlerini inhibe ettiği için Wingless(Wnt)/β-katenin sinyaliyle etkileşime girerek sebositfenotipinin farklılaşmasını bloklar. β-katenin, c-Myc-uyarılmış sebosit farklılaşmasını azaltır. Β-ka-tenin ise Fox01 ve Fox03a’a güçlübağlanabilmektedir. Bu durum Fox0’ların transkrip-siyonal aktivitesini arttırır. Fox01, besin-duyarlıkinaz mTORC1’in negatif düzenleyicisidir. Fox01ve 03, mTORC1’in negatif düzenleyicisi olarak di-yetle ilişkili aknede önemli rol oynar. Fox01 ökar-yotik başlama faktörü 4 bağlayıcı protein-1(4EBP-1) transkripsiyonunu aktive edip, majörmTORC1 substratını baskılar ve potent translasyoninhibitörü ve büyüme baskılayıcısı rolü oynar. İnsü-lin ve IGF-1, mTORC1’i aktive eder ve hücrelerinorkestra şefi olarak insulin ve IGF-1 sinyal, bes-lenme, glukoz, enerji ve aminoasit mevcudiyetini yö-netir. İnsülin, IGF-1 ve aminoasitler, mTORC1sinyalinin tam aktivasyonu için gereklidir. Esansiyeldallı zincir aminoasit (BCAA) lösin, TORC1 akti-vasyonunda primer rol alır. Glutamin, süt protein-lerinde bol bulunan ve mTORC1 aktivasyonundadestekleyici rolü olduğu düşünülen bir aminoasittir.Lösin ve glutamin, mTORC1’i rag GTPaz-bağımlıve bağımsız mekanizmalarla uyarmaktadır. Tersinediğer aminoasitler, lösin ilerleyici mTORC1 sinyalinilizozomal mTOR translokasyonuyla bağımsız uyar-maktadır. mTORC1 anabolizma, besin-bağımlıhücre siklus progresyonunu düzenleyip, lipogeneziSREBP-1c ve PRARγ uyarımıyla aktive eder. İnsü-lin/IGF-1 bağımlı AKT aktivasyonu ile mTORC1

aktivasyonu olur. mTORC1, SREBP-1 regülatuvarlipin 1’i negatif fosforile ve inaktive ederken,SREBP-1 gen ekspresyonunu uyarır. mTORC1kinaz S6K1 aktivasyonuyla, SREBP-1c trankripsi-yonel aktif formuna çevirir. Bundan dolayımTORC1 bağımlı yolaklar, lipojenik SREBP1ctranskripsiyon faktörü aktivasyonunu uyarır.SREBP-1c, stearoil-CoA desatüraz ve δ-6-satürazgen ekspresyonunda anahtar düzenleyicidir. İnsülin,δ-6-desatüraz ekspresyonunu uyarır. Stearoyil-CoAdesatüraz, sterarik asitin oleik asite çevrimini sağlarki, sebum trigliseritlerindeki önemli yağ asitlerinden-dir. δ-6-desatüraz ve δ-5-desatüraz, LT-B4 ve PG-E2 gibi sebase bezlerde inflamatuar yanıt oluşturaneikozanoidlerin prekürsörü olan araşidonik asit gibihayli doymamış yağ asitlerin anahtar enzimleridir.Sebosit δ-6-desatürazı palmitik asiti sapienik asiteçevirip, epidermal konak savunmasında doğal birantimikrobiyal ajan görevi görmektedir. Bundan do-layı sebosit SREBP-1c aktivitesi sadece toplamsebum trigliserit miktarını kontrol etmeyip, SREBP-1c bağımlı gen ekspresyonu ile δ-6-desatüraz ve ste-roril-KoA desatüraz, monosatüre yağ asiti sebumtrigliseritleri seviyesini arttırmaktadır. Gerçekte, top-lam sebum trigliseritlerinde sapienik asit trigliseritseviyesi (16:1) artışı ve oleik asit çevrimine bağlı isestearik asit (18:0) azalması gözlenir. Fox01, SREPB-1c aktivitesinde GHR-bağımlı hepatik IGF-1 sen-tezi yoluyla kritik önemdedir. Fox01-regüle IGFbağlayıcı protein 1 ekspresyonu, Fox01-bağımlıLXRα supresyonu ve Fox01-regüle SREBP-1x eks-presyonu ortaya çıkar. FoxO-bağımlı mTORC1 in-hibisyonu, mTORC1-bağımlı SREBP-1cekspresyonunu kontrol edip, sonunda nükleer akti-vasyon ortaya çıkar (4).

Batı Diyeti ve Akne Metabolizması: Adolesanboyunca akne prevalansı % 90’ın üzerinde olmaküzere sık olup, yaşamın 2. ve 3. dekatlarında sırasıyla% 64 ve % 43 olarak gözlenmektedir ve bu durumaçıkça çevresel ve epigenetic faktörlerle ilişkilidir.Paleolitik diyet alan (düşük glisemik yük, süt içer-meyen ve epigenetik faktörler) populasyonlardanPapua Yeni Gine’de Kitavan adası yaşayanları ve Pa-raguay’da Ache avcıları, Inuit ve Brezilya kırsal alan-larında akne gözlenmemektedir. Akne prevalanslarıgeleneksel Batı beslenme tarzı girdikten sonra Inuit,Okinawa adası ve Çin’de artmaya başlamıştır. Epi-


Sayfa 5/69

demiyolojik, klinik ve translasyon kanıtları birikinceakne vulgaris patogenezinde beslenme faktörününönemi farkedilmiştir. Özellikle besinlerinsülin/IGF-1 sinyal artışı yapıp, nükleer Fox01 se-viyelerini azaltırken, mTORC1 artışıyla epidemikakneye yol açabilmesi en önemli uyarıcıdır. Burrisve ark’ın çalışmasında New York erişkinlerinde akneşiddetinin artmış şeker alımı (yüksek glisemik yük),günlük tüketilen süt miktarı ve doymuş yağ veyatrans-yağ asiti tüketimiyle ilişkili olduğu gözlenmiştir(1) (Tablo 1).

Hiperglisemik karbonhidratlar: Genel görüş,akne patogenezinde rafine karbonhidratların yüksektüketiminin rol oynadığıdır. Yüksek glisemik yükünakneyi uyarıp agreve ettiği bazı plasebo ve vakakontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. Düşük glise-mik yüklü diyet IGF bağlayıcı protein 1 (IGFBP),IGFBP2 ve IGFBP3’ü arttırırken, yüksek glisemikyüklü diyet SHBG seviyesini azaltır. Bundan dolayı,hiperglisemik karbonhidratlar serbest serum IGF-1 ve serbest serum androjenlerinin biyoaktivitesinidüzenlerler. Önemli olarak, Kwon ve ark 10 haftalıkdüşük glisemik yük diyet uygulayanlarda yüzdekiakne lezyonlarında sebase bez çapı ve SREBP-1ekspresyonunda azalma gözlenmiştir. Bu metabolikreaksiyon paterni AKT-mTORC1 sinyalinin zayıf-ladığı, insülin sinyalini azaltan karbonhidrat kısıtla-masına bağlı olduğu düşünülmüştür. Nükleer Fox01artışı ve mTORC1 aktivitesinde azalma sonucu ku-tanöz SREBP-1 ekspresyonu azalır. Azalmış kuta-nöz SREBP-1 ekspresyonu sadece total sebumüretimini azaltmaz, sebum trigliserit yağ asiti desa-türasyon oranını da düşürür. Gerçekte, düşük glise-mik diyet deri yüzey trigliseritlerindensatüre-monoansatüre yağ asiti oranını arttırmakta-dır. Tersine, artmış sebum salgısı, monoansatüre yağasiti oranında yükselme ile ilişkili olup, bu durumSREBP-1 bağlantılı total lipogenez, artmışSREBP1c-bağımlı desatüraz aktivitesini yansıtır.Bundan dolayı yüksek glisemik yük, en önemli kritikproinflamatuar ve komedojenik mekanizma olansebum yağ asiti kompozisyonunu değiştirmektedir.

Son kanıtlarda diyetin metabolizma posttranskrip-siyonel düzenlemesinde önemli rol alan mikro-RNA eskpresyonunu da düzenlediğidir. Yüksekglikoz konsantrasyonu makrofajlarda mikro-RNA-21 ekspresyonunu arttırır. Mikro-RNA-21 hücreproliferasyonu ve inflamasyonda merkezi düzenle-yici rol oynar. Mikro-RNA-21 makrofaj polarizas-yonunu, IL-1beta salgılayıp Th17 hücrefarklılaşmasını uyaran proinflamatuar M1 makrofaj-lara dönüştürür (2).

Süt: Bulkley 1885 yılında 1500 akne hastasında süttüketiminin akneyi agreve ettiğini gözlemiştir. Har-vard epidemiyolojisti Adebamowo ve ark, ilk retros-pektif araştırmada akne ve süt tüketimi arası ilişkiyisaptamışlardır. Sonraki kontrollü çalışmalarda dasüt-akne ilişkisi saptanmıştır. Orta ve şiddetli akne-lileri içeren 563 kişilik yeni bir çalışmada ise paleo-litik diyetine tersine özellikle yağsız süt,peynir/yoğurt, şeker/pasta, çikolata ve düşük balıktüketimi, kısıtlı meyve ve sebze tüketimiyle ilişki bu-lunmuştur. Süt çok özel bir gıda olarak yeni doğanmemelilerde anabolizma ve büyümeyi desteklemek-tedir. Sütün aknede etkisini anlamak için anabolikmTORC1 sinyalini güçlendirmesi akılda tutmak ge-rekir. Büyüme sağlayıcı fonksiyonu, memeli bezle-rinde sekretuvar aminoasitlerininsülin/IGF-1/mTORC1 sinyalini güçlendirip,mikroRNA-21’i içeren eksozomal mikroRNA’larınAKT-mTORC1 sinyal iletimini sağlayarak olur.Günlük tüketilen 710 ml UHT (Ultra ısıtılmış) süt,prepubertal Moğol çocuklarda, süt tüketmeyenleregöre 4 haftada GH ve IGF-1 seviyelerini arttırmak-tadır. Belirgin olarak serum IGF-1 seviyeleri tedaviöncesi konsantrasyonlardan % 23 artmaktadır. Buveri açıkça süt tüketiminin somatotropik aksa dön-üştürdüğünü göstermektedir. Önemli bir nokta ola-rak inek sütünün IGF-1 içeriğinden ziyade, süttüketenlerde serum IGF-1 seviyelerini arttırdığı, sütkökenli hepatik IGF-1 üretimi aminoasit transferisonucu alıcı karaciğerinde IGF-1 sentezini ilerlettiğibilinmelidir. Major whey protein α-laktoglobulintüm protein kaynakları içerisinde en yüksek tripto-


Sayfa 6/69

Diyet modifikasyonu Öneri Kanıt seviyesi

Düşük glisemik indeks/yük Evet IB

Süt kısıtlaması Kesin öneri için yetersiz kanıt III

Tablo 1. Akneli hastalarda diyet önerileri ve kanıt seviyeleri

fan içeriğine sahiptir. Triptofan mevcudiyeti hepaticIGF-1 sentezi için klinik önem taşımaktadır. Sütesansiyel dallı zincirli aminoasitlerden lösin, izolösinve valin taşıyıp, pankreatik insulin sekresyonunu in-dükler ve tam süt ve yağsız sütün yüksek insüline-mik indeksi taşımasını açıklar. Bundan dolayı sütalımı insulin/IGF-1 sinyalini arttırmaktadır. Ayrıcasüt proteinlerinden yüksek miktarda insülinotropikaminoasitlerden lösin transfer olarak mTORC1 ak-tivasyonuna neden olur. Whey proteinleri diğer danaeti (% 8) gibi hayvansal kaynaklı proteinlerle kıyas-landığında en yükse miktarda lösin (% 14) içermek-tedir. Dana eti proteinleriyle kıyaslandığında (4.74gr glutamin/100 gram), süt proteini (8.09 gr gluta-min/100 gr) 2 kat daha fazla glutamin içermektedir.Glutamin sadece hücresel lösin alımını sağlamayıp,glutaminolizis yolağının kritik prekürsörü olarakmTORC1 aktivasyonuna da yol açar. Glutaminolizisyolağı belirgin olarak sebase lipogenez ve sebositproliferasyonunda rol almaktadır. Taze olarak izoleedilen insan gövde sebase bezleri, glutamin yoksun-luğunda hücre proliferasyonu ve lipogenezi sırasıyla% 41 ve % 37 azalabilmektedir. Bu veriler sütünFox01/mTORC1/SREBP-1c-düzenleyici sebasebez hiperplazisi ve sebase lipogenezde önemli biryakıt olduğunu göstermektedir. Süt proteini tarafın-dan artmış IGF-1 üretimi, pubertede IGF-1 sinyalartışıyla daha da çoğaldığı için, aknenin süt tüketenpubertede ve 3. dekat populasyonunda persistan ol-masını göstermektedir. Analog olarak androjen su-istimali yapan vücut geliştiricilerde fazla sütproteinleri alımı doping formu olarak düşünülmek-tedir. Whey ve kazein gibi süt proteinlerinin fitnessve vücut geliştirme merkezlerinde yoğun tüketimiaknenin başlaması ve artmasıyla ilişkili olabilmekte-dir. Melnik ve ark, sütle gen-düzenleyici metabolikaktif programlar olarak eksozomal biyoaktif mik-roRNA’ların geçebildiğini deneysel inek sütü çalış-masında doğrulamışlardır. Kısmi homoloji dizisiolarak mikroRNA’ ların bağlanması, hedef mikroR-NA’da translasyon blokajı veya degradasyonuna yolaçıp 3’-translasyonu olmayan bölgelere neden olur.Mikro-RNA’lar membran mikroveziküllerine (ekso-zom) yapışıp, uzun mesafeler boyunca intersellülermikroRNA transferine izin verir. Süt açıkça meme-lilerde eksozomal sinyal sisteminde maternal-neo-natal iletişime izin vermektedir. Pastörize inek

sütünde 245 mikroRNA kritik önemde olup, biyo-lojik olarak anlamlı miktarda absorbe edilerek siste-mik dolaşıma katılıp, insan süt tüketicilerinde11000’den fazla gen ekspresyonunu etkileyebilmek-tedir. Gerçekte eksozomal süt-derive mikroRNA’larinsan hücrelerine alınıp gen ekspresyonunu modi-fiye ederler. Merak uyandırıcı bir şekilde sığır mik-roRNA-21’i, inek sütünde baskın mikroRNA içeriğiolarak insan mikroRNA-21’ine idantiktir. Mik-roRNA-21 fosfataz ve tensin komologu PTENmRNA ekspresyonunu inhibe eder. PTEN, dualprotein/lipit fosfataz olarak, ana substratı fosfoti-dil-inozitol 3,4,5 trifosfat olup, PI3K ürünüdür.MikroRNA-21-bağımlı PTEN mRNA supresyo-nuyla PI3K/AKT sinyali kuvvetlenip, nükleerFox01 azalması olur. Üstelik mikroRNA-21 direktolarak Fox01 mRNA’ sını hedeflemektedir. Diğerbir tespit edilen mikroRNA-21 hedefi IGFBP3olup, IGF-1 biyoyararlanımını azaltmaktadır. Songözlemlerde eksozomal mikroRNA-21’in TGF-βR2 ekspresyonunu azalttığı ve bunun da akne-eği-limli kişilerde TGFβ sinyalinin genetik zayıflığındakritik önem taşıdığı düşünülmektedir. Bundan do-layı süt kökenli mikro-RNA-21 Fox01 gibi TGF-βsinyalini değişik posttranskripsiyonel düzenleme ba-samaklarında inhibe edebilmektedir. Danby Ame-rika Birleşik Devletleri’nde ticari süt ve süt ürünleritüketicilerinin % 75-90’ının gebe inek sütü tüketti-ğini saptamıştır. Bu hayvanların sütü DHT prekür-sörü içermektedir. Gebelik boyunca sığır adrenalbezleri belirgin miktarda DHEA üretip, 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimiyle androstenedionaçevrilir. Androstenedion seviyeleri inek plazması vesütünde gebelik boyunca artar. Gebedeki çiğ süt,gebe olmayanlara göre 3.4 kat daha fazla androste-nedion, 1.2 kat fazla DHEA, 1.3 kat fazla testoste-ron içermektedir. DHEA metabolitleri olanandrost-5-en-3, 17-dion, androst-5-en-3β, 17β-diol,DHT ve 5-α-androstan-3β, 17β-diol östrojen resep-törü beta ve AR aktivasyonuyla mikro-RNA-21transkripsiyonunu HepG2 hücrelerinde hücre pro-liferasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Bundan do-layı, hem süt kökenli eksozomal mikroRNA-21 vesüt androjen prekürsörleri-bağımlı mikro-RNA eks-presyonu PIK-AKT sinyalini arttırıp, Fox01 nükleeraktivitesini azaltabilmektedir. Son çalışmalardamikro-RNA’ların doğal toll lke reseptör ligandı ol-


Sayfa 7/69

duğu gösterilmiştir. Mikro-RNA21 ve mikro-RNA-29a inek sütü içeriği olarak direkt olarak TLR-8’ebağlanabilmektedir. TLR-8 uyarımı inflamasyonu veIL-1β salınımını başlatabilmektedir (3).

Satüre ve Trans-yağlar: Yasuda ve ark, majör sa-türe yağ asiti palmitatın mTORC1 aktivasyonuyapıp, lizozomal translokasyonu arttırdığı, halbukibalık yağının temeli olan omega-3-yağ asitlerindeneikozapentaenoik asitin mTORC1 aktivasyonunuinhibe ettiğini göstermişlerdir. Sebum kökenli ser-best palmitat hücre proliferasyonunu akroinfindi-buler keratinositlerde palmitat bağımlı mTORC1sinyaliyle aktive edip komedogeneze yol açar. Belir-gin olarak majör yağ asiti palmitat süt trigliseritleri-nin % 32’sini içermektedir. Burris ve Jung akneninsatüre yağ alımıyla agreve olduğunu, omega-3 yağasitinden zengin fazla balık tüketimiyle azalıp akne-koruyucu etki gözlendiğini saptamışlardır. Endüs-triyel trans yağ asitleri yapısal olarak palmitatlarabenzeyip fast foodların major içeriği olarak akneyiagreve ederler. Tahmin edilebilir şekilde mTORC1aktivasyonu sağlarlar. Bunlar kısmen doğal solit yağ-lar ve sıvı yağların yerini alan hidrojenize yağlar ola-rak fast food, atıştırmalıklar, kızartmalar vefırınlanmış gıdalarda yer alıp akneye yol açabilmek-tedir. Karşılaştırmalı çalışmada İsveç fırın ürünle-rinde trans yağ oranının 41 ürünün 3 tanesindetoplam yağ asiti oranının % 2’den fazlasının transyağ olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte yaşları5-6 arası değişen Kanadalı çocuklarda 2004’ten iti-baren trans yağ asitlerinin enerji alımında kapsamı-nın % 95’ten % 1.28’e gerilediği gösterilmiştir. Transyağ asitlerinin gebelik ve laktasyonda farelerde alımıfare çocuklarında TNF-reseptör ilişkili faktör 6(TRAF6) ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir.Belirgin olarak, TRAF6 bağımlı IL-1 sinyali veToll/IL-1 reseptör (TIR) domain içeren adaptorprotein (TIRAP), MyD88’den TLR2 ve TLR4 sin-yali kompleksi yanıtı bakteriyel infeksiyonlardan so-rumludur. Vesrtak ve ark TIRAP’ın yeni rolü olarakTRAF6’dan plazma membranına TLR-2 ve TLR4uyarılmış NF-κβ aktivasyonuyla proinflamatuar ya-nıtı uyardığı düşünülmektedir. Bundan dolayı Batıdiyeti kökenli trans yağ asiti alımı, TRAF6-bağımlıproinflamatuar TLR2/TLR4 sinyalini uyarıp, pilo-sebase folliküllerde besin kökenli inflamatuar yanıtıuyarabilir (4).

Batı diyetinin NRLP3 inflamazom yanıtı iler-letmesi: Uzun süreden beri sebumun akne atağın-daki yağ olduğu bilinmektedir. Propionibakteriyumaknes sebum üretimi arttığında çoğalır. Propioni-bakteriyum aknesin bölgesel dansite farklılığı sebumsekresyonuyla koreledir. Propionibakteriyum aknesIA filotipi zincir 266, orta ve şiddetli aknede viru-lans potansiyeline sahiptir. gehA geni (PPA2105)triaçil gliserol lipaz sekrete eden bir virulans faktörüolup, büyüme fazında propionibakteriyum aknes266 zincirini arttırır. Son zamanlarda propionibak-teriyum aknes biofilm oluşumu akneli hastaların se-base bezlerinde doğrulanmıştır. Davranışsal vetranskripsiyonal değişiklikler çevredeki bakteri po-pulasyonunda oluşur ve bu süreç quorum sensing(QS) olarak adlandırılır. QS inhibitörleri açıkça bi-yofilm formasyonunda önemli rol oynamaktadır. Bi-yofilm formasyonu tedricen propionibakteriyumvirulansını arttırır ve ekzojen propionibakteriyumakne trigliserit lipazı ekspresyon artışıyla sebum ser-best palmitat ve oleat konsantrasyonları artar. Zou-boulis toplam sebum miktarı yanı sıra, sebum lipitkompozisyonundaki değişikliklerinin de inflamatuarakne uyarımında rolü olduğunu düşünmektedir.SREBP-1c-bağımlı stearoyil desatürazla oluşan ser-best oleik asit ve sonraki triaçil gliserol lipaz bağımlıhidrolizi propionibakteriyum aknes yapışıklığı vebüyümesini arttırır. Bundan dolayı propionibakteri-yum aknes lipazı pilosebase follikülde kolonizasyonve biyofilm oluşumuna, oleat-bağımlı hücre yapışık-lığı ilerlemesine yardım eder. Doğal immunite ak-nede aktiftir. Propionibakteriyum aknesfraksiyonlarının insan keratinositleriyle inkübas-yonu, TLR2 ve 4 ekspresyonunu indükler. PozitifTLR2 ekspresyonu epidermis, pilosebase ünit vedermal inflamatuar infiltratta akneli deride immu-nohistokimyasal olarak gösterilmiştir. Belirgin ola-rak fazla satüre yağ asitleri tehlike sinyalleri(DAMPs) fonksiyonu ile TLR2/TLR4-kökenli in-flamatuar sinyali aktive eder. Snodgrass ve ark, insanmonosit TLR2 aktivasyonu ve inflamazom-bağımlıIL1β sekresyonunu diyeter yağ asitleriyle düzenlen-diğini saptamıştır. Belirgin olarak palmitik asit direktTLR2’yi aktive edip TLR1 heterodimerizasyonunuuyarırken, dokohekzaenoik asit, majör omega-3 yağasiti olarak TLR2/TLR1 dimerizasyonunu inhibeeder. TLR2/TLR1 dimerizasyonu palmitat bağımlı


Sayfa 8/69

düzenleme mekanizmasında inflamazom aktivasyo-nunda IL-1β sekresyonuyla sonuçlandığından enönemli mekanizmadır. Bu moleküler mekanizmaserbest palmitat seviyeleriyle ilişkili aknede pilose-base follikülde TLR2-bağımlı inflamazom aktivas-yonunu sağlar. Makrofajlarda inflamatuarTLR2-NFκβ sinyalinin palmitatla arttığı gösterilmiş-tir. Sebum serbest satüre yağ asitleri açıkça TLR-ba-ğımlı tehlike yanıtını sebase bezlerde β-defensin-2ekspresyonunu arttırarak insan sebositlerinde sağlar.Palmitat NLRP3 inflamazom uyarıcısı olarak mak-rofajlarda lipotoksik inflamazom aktivasyonu yapar.İnsan monosit/makrofajlarında palmitat ve stearatIL-1β sekresyonunu kaspaz-1/ASC/NLRP3 ba-ğımlı yolakla sağlar. Kondrositlerde palmitat IL-1βile sinerjik olarak proinflamatuar hücresel uyarımyanıtına neden olur. Bundan dolayı sebum kökenlifazla serbest palmitik asit üretim ve salınımı sebasebezlere lipotoksik olarak inflamasyon oluşturmak-tadır. NLRP3 inflamazomu lizozomal rüptürü, po-tasyum çıkışı ve reaktif oksijen türleri üretimi gibimetabolik tehlike sinyallerini gösteren sensör olaraktanınmaktadır. Kistowska ve ark, lizozomal rüptüriçin propionibakteriyum aknese yanıt olarak IL-1βgerektiğini göstermişlerdir. Palmitat bilinen lizozomdestabilizatörü olup, NLRP3 inflamazom aktivas-yonuna yol açar. Bundan dolayı fazla satüre yağ asit-leri TLR2 aktivasyonu yoluyla tehlike yanıtını uyarıpgüçlendirir ve lizozomal destabilizasyonla sonuçtaNLRP3 süreciyle IL-1β sinyali ortaya çıkar. Palmi-tata ek olarak propionibakteriyum aknesin kendisiNLRP3 inflamazom aktivasyonunu monosit-mak-rofaj, insan sebositlerinde IL-1β sekresyonunu art-tırarak tetiklemektedir (2).

IL-1β salınımı Th17 yanıtını uyarır: IL-1β, IL-17A (+) T hücreleri (Th17 hücreler) ve CD83 +dendritik hücreleri akne lezyonlarında aktive ederekTh17-ilişkili sitokinlerin aktivasyonuna neden olur.IL17A’ya bağlı hem Th1 hem Th17 efektör sitokin-lere ilave olarak, transkripsiyon faktörleri ve kemo-kin reseptörleri akne lezyonlarında güçlü bir şekildeupregüle edilmektedir. IL-17A ve IL17F nötrofille-rin görev alması ve aktivasyonunda anahtar sitokin-ler olup, keratinosit, endotelyal hücreler, monositlerve fibroblastları hedefleyip, IL-6, TNF-α, IL-1β,PGE2, nitrik oksit, matriks metalloproteinazlar vedeğişik kemokinleri üretirler. Akne lezyonlarında

nötrofil göçüyle IL-17-ilişkili antimokrobiyal peptitve CXCL kemokin üretimi inflamatuar infiltratta enönemli akne tetikleyicisi faktördür. Lwin’in hipote-zine göre propionibakteriyum aknesin kontrollümiktarda kommensal durumunda sinyal gönderme-diği veya güvenli sinyal gönderdiği, patojenik oldu-ğunda ise tehlikeli sinyaller gönderip QS yoluylafazla serbest yağ asiti üretimi yaparak TLR2 veTLR4’leri uyarıp bakteriyel populasyonu ve virulan-sını arttırmaktadır (2).

Sebum serbest yağ asitleri komedogenezi iler-letir: Anormal folliküler keratinizasyon akne kome-donu oluşumunda önemlidir. Diyete bağlıdeğişikliklerle sebum miktarı ve kompozisyonunundeğişmesi sadece akne inflamasyonunu değil, kome-dogenez sürecini de etkiler. Artmış serbest palmitattehlike sinyalleri dendritik hücrelerde TLR2/IL-1βsinyalini aktive edip, Th17 hücre farklılaşmasını veIL17A sekresyonunu arttırır. Gerçekte artmış lokalIL-1β ve IL-17A seviyeleri akne lezyonlarında göz-lenmiştir. IL-17 anahtar sitokin olarak IL-6/STAT3sinyali ile keratinosit proliferasyonunu uyarmaktadır.IL-17 keratinosit hiperproliferasyonuna katkı sağla-yıp, keratinosit farklılaşmasını zayıflatır. Bundan do-layı IL-17 aknede folliküler keratinosit homeostazınıbozup, psoriasisteki keratinosit hiperproliferasyo-nuna benzer mekanizma sağlar. Choi ve ark, YeniZelanda beyaz tavşan kulak iç yüzüne oleik asit uy-gulamasına bağlı komedon oluşumunu göstermiş-lerdir. Oleik asit uygulanan follikülerkeratinositlerde bariyer permeabilitesi bozukluğu,keratinositlerde intrasellüler kalsiyum akımını boza-rak, keratinosit proliferasyonu ve folliküler hiperke-ratoza yol açar. Gerçekte oleik asit ve palmitoleikasit uygulamasının deride kepeklenme, anormal ke-ratinizasyon ve epidermal hiperplaziye yol açtığıgösterilmiştir. Ansatüre yağ asitlerinin uygulaması-nın keratinositlerde intrasellüler kalsiyum konsant-rasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Serbest oleik asitmaruziyetiyle oluşan, keratinositlerde intrasellülerkalsiyum artışı IL-1α üretimini arttırıp komedoge-nezi uyarır. Sonuçta Batı tipi diyetle oluşan değişik-liklerle sebum serbest palmitik ve oleik asitseviyelerini arttırıp, IL-1β ve IL-1α bağımlı kome-dogenezi oluşturur. Sitokinler sadece erken ve geçinflamatuar akne lezyonlarından sorumlu olmayıp,komedo oluşumunda da anahtar medyatördür (3).


Sayfa 9/69

Çok sayıda randomize kontrollü çalışmada biyokim-yasal ve histopatolojik kanıtlar temelinde düşük gli-semik indeks/yükleme diyetinin akne hastalığındafaydalı olduğu gösterilmiştir. Gözlemsel çalışma-larda sık süt tüketiminin akne riskini arttırdığı, ran-domize kontrollü çalışmalarda ise diyet verilmesigerekliliği tespit edilmiştir. Birçok hasta diyetin akneoluşumun katkıda bulunduğuna inanır. Diyet veakne arasındaki ilişki üzerinde son 10 yılda 10 der-leme yazılıp, popüler bir konu olmuştur. Literatürdeyağ asitleri, çikolata, şeker, probiyotikler ve multivi-taminler gibi birçok gıda araştırılmasına karşın, gli-semik indeks yüksekliği ve süt tüketimi üzerindeençok durulmuştur. Akne vulgaris Batı medeniye-tinde en sık gözlenen deri hastalığı olup, epidemikolarak adolesanların % 85’ ten fazlasını tutmaktadır.Akne insülinotropik artan Batı tipi beslenmenin be-lirtecidir. Özellikle süt ve whey protein ürünlerpostprandiyal insülin ve bazal IGF-1 plazma düzey-lerini arttırmaktadır. Memeli sütü neonatal dönemboyunca anabolik durumu destekleyip büyümeyiilerletmektedir. Whey proteini glukoz bağımlı insü-linotropik polipeptit salınımını en çok arttıran in-dükleyici olup, enteroendokrin K hücreleriylehidrolize whey protein derive esansiyel aminoasitlerpankreatik beta hücrelerinde insülin sekresyonunuindükler. İnsülin/IGF1 sinyali artışı fosfoinozitid-3-kinaz/Akt yolağını aktive edip, akne hedef gen-lerinde düzenleyici anahtar nütrigenomik nükleertranskripsiyon faktör Fox01 içeriğini azaltır. NükleerFox01 eksikliği akne patogenezinde androjen resep-tör transaktivasyonu, komedogenesis, sebase lipo-genez ve folliküler inflamasyon artışına yol açar.Sütteki whet proteini temelli insülinotropik meka-nizmanın eliminasyonu gelecek besin çalışmalarındaönemli bir yerde bulunmaktadır. Süt tüketiminin kı-sıtlanması veya daha az insülinotropik süt imalatıepidermik Batı Dünya’sı hastalıkları olan obezite,diyabet, kanser, nörodejeneratif hastalık ve akneninönlenmesine yardımcı olabilecektir (4).

Glisemik indeks/glisemik yük: Papua Yeni Gineve Paraguay’da yaşayan yerliler işlenme sürecinin mi-nimal olduğu bitkisel ve hayvansal gıdalarla besle-nirken, tipik Batı karbonhidrat tüketimindenkaçınmaktadırlar. Akne bu populasyonlarda olma-dığı için düşük glisemik indeksin ve hiperinsüline-minin olmaması yüzünden sorumlu endokrin

kaskad uyarılamamaktadır. Glisemik indeks karbon-hidratla tetiklenen kan şekeri düzeyi ölçümü olannumerik bir sistemdir. Glisemik yük ise temel glise-mik indeks ve porsiyon büyüklüğü oranını yansıtır.Dermatoendokrinolojik mekanizma olarak diyeterglisemik indeks/glisemik yük arası ilişki aknede ta-nımlanmıştır. Özet olarak yüksek glisemikindeks/glisemik yük diyeti hiperinsülinemiye yolaçıp, insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü (IL-GF) aktivite sinyalini arttırarak, IGF-bağlayıcı pro-tein 3 (IGFBP-3) aktivitesini azaltmaktadır.IGFBP-3 azalması, IGF-1 biyoyararlanımını etkiliolarak arttırarak direkt aktive eder. IGF-1 keratino-sit proliferasyonu, sebosit proliferasyonu ve lipoge-nesis gibi akne patogenez faktörlerini uyarır. Heminsülin hem de IGF-1, gonadal ve adrenal androjensentezini arttırıp, hepatik seks hormon bağlayıcı glo-bulin (SHBG) sentezini azaltırken, androjen resep-törlerini inhibe ederek androjen biyoyararlanımınıarttırarak aktive eder. Androjenler sebum üretiminiarttırıp akne patogenezine katkıda bulunur. SonuçtaIGFBP-3 keratinositlerde ve korneositlerde potentproapoptotik faktördür. Smith ve ark 4 uluslararasıçalışmada düşük glisemik indeks/glisemik yük diye-tinin, yüksek glisemik indeks/glisemik yük ile kar-şılaştırmışlardır. Randomize kontrollü 2 çalışmadadüşük glisemik indeks/glisemik yük gruplarındaakne miktarında ve serbest androjen indeksinde be-lirgin azalma, insülin duyarlılığı ve IGFBP seviyele-rinde ise belirgin yükselme saptamışlardır. Her ikiçalışmada ise düşük glisemik indeks/glisemik yükünkilo kaybıyla ilişkisi ise araştırılmamıştır. Sonraki ça-lışmada ise düşük glisemik indeks/glisemik yük gru-bunda sebum salınımı ile ilişki saptanmamışken,deri yüzey trigliseritlerinde doymuş/monodoyma-mış yağ asitleri oranında artış gözlenmiştir. Deriyüzey trigliseritlerinde değişiklikler toplam lezyonsayısı ile korele olup, düşük glisemik indeks/glise-mik yükün sebase bezde lipogenesis üzerinde ak-nede etkili olduğu sonucunu doğurmuştur. Sonuçtaküçük randomize olmayan bu çalışmada düşük gli-semik indeks/glisemik yükün insülin sensitivitesi veIGFBP-3 düzeyini belirgin arttırırken, yüksek glise-mik indeks/glisemik yük grubunda serbest androjenindeksi belirgin artıp, SHBG seviyesinde azalma ol-duğu tespit edilmiştir. Bu seri çalışmalar düşük gli-semik indeks/glisemik yükün aknede düzelme


Sayfa 10/69

sağladığını kanıtlamıştır. Bununla birlikte kilo kaybıkarıştırıcı bir faktördür. Son randomize kontrollübir çalışmada aknede düşük glisemik indeks/glise-mik yüklü diyetin histopatolojik olarak düzelme sağ-ladığı ve lezyon sayısında azalmaya yol açtığısaptanmıştır. Histopatolojik incelemede sebase bezboyutunda azalma ve lipit sentezinde regülatör olansterol düzenleyici eleman bağlayıcı protein-1 eks-presyonunda ve inflamatuar sitokin olan IL-8 sevi-yesinde düşme de gösterilmiştir. Gözlemselçalışmalarda glisemik yük ve akne arasında ilişkigösterilmiştir. Vaka kontrol çalışmasında akne has-talarında sağlıklı kontrollere göre diyeter glisemikyükün yüksek olduğu ve beden kitle indeksiyle iliş-kili olduğu gösterilmiştir. Düşük glisemik yüklügüney sahil diyeti tüketen 2258 hastada aknenin di-yetle % 86.7 azalıp, akne tedavisi alma oranının %91 düştüğü saptanmıştır. Toplum temelli vaka kont-rol çalışmasında düşük glisemik yüklü Akdeniz di-yeti tüketen hastalarda daha az akne gözlendiğibulunmuştur. Sonuçta çapraz kesit çalışmalarındaorta ve şiddetli aknesi olanların yüksek diyeter gli-semik yük aldığı tespit edilmiştir. İki çalışmada iseglisemik indeks/glisemik yük ve akne ilişkisi saptan-mamıştır. Nonrandomize çalışmada düşük ve yük-sek glisemik indeks/glisemik yük ile akne şiddeti,insülin duyarlılığı, serbest androjen indeksi, SHBG,IGF-1 veya IGFBP-3 arası ilişki saptanmamıştır.Prospektif kohort çalışmada ise glisemik indeks/gli-semik yük, serum şeker, insülin duyarlılığı veya IGF-1 arası akne ve kontrol grupları arası farksaptanmamıştır (1).

Süt: Yüksek glisemik indeksli karbonhidratlara ben-zer şekilde süt tüketimi insülin ve IGF-1 seviyele-rinde artış ve IGFBP-3 seviyelerinde azalmaya yolaçar. Süt aynı zamanda sığır kökenli IGF-1 içerip,insan IGF-1’e idantik olarak aynı afinitede reseptör-lere bağlanır. Artmış insülin ve IGF-1 sinyali kome-dogenesis, sebase lipogenesisi, follikülerinflamasyon ve androjenik uyarıma yol açar. Süt ay-rıca dihidrotestosteron prekürsörleri olan plasenta-derive progesteron, 5-alfa-pregnanedion,5-alfa-androstanedion ve birçok büyüme faktörleriiçermektedir. Seri 3 çalışmada, Abedamowo ve arkakne ve süt tüketimi ilişkisini araştırmıştır. Restros-pektif kohort çalışmada 47355 kadın arasında şid-detli akne tanısı ve toplam süt tüketim sıklığı ile

kaymaksız süt tüketimi arası anlamlı pozitif ilişkisaptanmıştır. Benzer şekilde prospektif kohort ça-lışmada 6094 kız arasında akneyle toplam tam süt,düşük yağlı süt ve kaymaksız süt arası pozitif ilişkigözlenmiştir. Diğer 4273 oğlan çocuk arasında iseakneyle sadece kaymaksız süt arası pozitif ilişki göz-lenmiştir. Ayrıca 2 vaka kontrol çalışması ve 1 çap-raz kesit çalışmasında daha fazla süt tüketimiolanlarda akne riskinin artığı tespit edilmiştir. Sonolarak vaka kontrol çalışmasında akneli 5 erkek has-tanın protein katkısı tüketimiyle aknesinin tetiklen-diği bildirilmiştir. Whey proteinleri inek sütünde %20 oranında bulunan bir protein olup, insülinotro-pik komponent olarak düşünülmektedir. Bu hasta-larda whey proteini kesildikten sonra aknedegerileme saptanmıştır. Şimdilik akne ve glisemik in-deks/glisemik yük ve süt tüketimi arası biyokimyasalve fizyolojik mekanizma iyi bir şekilde tanımlanmış-tır. Çok sayıda randomize kontrollü çalışmadadüşük glisemik indeks/glisemik yük içeren diyetinaknede faydalı olduğu ve hastalara önerilmesi gerek-tiği düşünülmektedir. Gözlemsel çalışmalar süt veakne arası ilişkiyi desteklemesine karşın, akneli has-talara sütü kısıtlamak için randomize kontrollü ça-lışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Kanıt seviyesinegöre aknedeki öneriler aşağıdaki tabloda verilmek-tedir (3).

Filogenetik olarak soyu tükenmekte olan ve yaşayanfosil deri çeşitlerinde sebase bezlerin “kutanöz en-dokrin bez” olarak derinin beyni şekline dönüştüğüvar sayılmaktadır. Araştırmalarda androjenlerin fol-liküler retansiyon hiperkeratozu, sebase lipogenezartışı, propionibakteriyum aknes kolonizasyonundaartış, inflamatuar sinyal ve düzenleyici nöropeptit-lerle multifaktöriyel süreçle herediter yatkınlık ze-mininde akneye neden olduğu düşünülmektedir.Büyüme hormonu, insülin ve IGF-1 sinyali puberteboyunca aknede adrenal ve gonadal androjen me-tabolizmasını etkileyerek patogenezde rol alır. Ak-nede diyetin rolü hayli tartışılmış ve yüksek süttüketiminin insülin/IGF-1 sinyalini arttırarak akneyiarttırdığı saptanmıştır. Aknenin insülin direnciyleilişkili değişik sendromların bir parçası olması akneve IGF-1 ilişkisini düşündürmüştür. Akne temeliolarak sebosit farklılaşmasında hormon etkisi velipit metabolizması arası ilişki yatmaktadır. Aknesebum olmaksızın gelişmez ve sebositlerde andro-


Sayfa 11/69

jen uyarımı olmaksızın sebum üretilmez. Sıklıkla in-flamatuar akne pubertede androjenlerin varlığındaoluşur. Temel araştırmalarda kompansatuvar insülinfazlalığının, bağımsız olarak akneyi agreve ettiği sap-tanmıştır. Büyüme hormonu ve IGF-1 epidermalhomeostaz idamesi için önemlidir. Büyüme hor-monu ön hipofizde yapılıp, kan dolaşımına salınarakkaraciğerde IGF-1 üretimini arttırır. IGF-1 primermedyatör olarak büyüme hormonunu etkiler. IGF-1 daha sonra sistemik olarak vücut büyümesini sağ-layarak hemen hemen tüm vücut hücrelerininçoğalmasını tetikler. IGF sistemi IGF-1, IGF-2 veproinsülini, 3 insülin reseptörünü (IGF-1 reseptörü,IGF-2 reseptörü, insülin reseptörü) ve 6 IGF bağ-layıcı protein (IGFBP1-IGFBP6) içermektedir.Bunlar hücre proliferasyonu, protein sentezi, kar-bonhidrat homeostazı ve kemik metabolizmasındafarklı rol oynamaktadır. IGF-1R tekli transmembrandomain reseptörü taşıyan intrisnik tirozin kinaz ak-vitesi olarak IGF1 tarafından aktive edilip yüksekinsülin seviyelerine yol açar. Son çalışmalarda artmışserum IGF-1 seviyelerinin sebum ve akne artışıylailişkili olduğu tespit edilmiştir. Son zamanlarda IGF-1 19 polimorfizmin Türk akneli hastalarda yatkınlığayol açtığı saptanmıştır. IGF-1 ve insülin sebase bez-lerde lipogenezi uyarıp sterol yanıt elemanı bağlayıcıprotein-1 (SREBP1) uyarımına yol açabilir. IGF-1deride, temel olarak dermal fibroblast ve melano-sitlerde, ihtimali olarak ise stratum granulozum ke-ratinositlerinde sentezlenmektedir. IGF1R mRNAekspresyonu sebase bez bazal hücreleri ve immatürsebositlerde en yoğun bulunurken, IGF1R-proteinekspresyonu uniform ve yoğun olarak tüm bez böl-gelerinde saptanır. Bu ekspresyon paterni, IGF-1rolünün sebase mitojen ve morfojen olarak rol al-dığını göstermektedir. İnsülin mitojen olarak insülinreseptörü-A (IR-A) veya IGF-1R’ ne bağlanır. Me-tabolik ve glukoz metabolizmasına etkisi IR-B’yebağlanarak ortaya çıkar. Akne androjen-bağımlı has-talık olarak düşünülse bile, akne oluşumu plazmaandrojen seviyeleriyle ilişkili değildir. Erişkin kadınve erkek aknelilerde, serum IGF-1 seviyelerindeartış gözlendiği için, büyüme hormonu, hiperinsü-linemi ve IGF1’in aknede rol oynama ihtimali dü-şünülmüştür. Ortalama sebum ekskresyon oranı veserum IGF-1 seviyeleri arasında post-adolesan aknehastalarında ilişki gösterilmiştir. Cappel ve ark IFG-

1 seviyelerinin kadın aknelilerde şiddetle ilişkili ol-duğunu göstermiştir. Deri vücudun en geniş endok-rin organıdır. Androjenler sebase bez genişliği vesebum üretimini, ayrıca seboglanduler duktus ile ak-roinfindibulum proliferasyonunu arttırmada önemlirol oynamaktadır. Hiperandrojenizm ve androjenfazlalığı durumlarında sebum üretimi artıp şiddetliakne gelişimi ortaya çıkar. Akne-eğilimli deride yük-sek androjen reseptör yoğunluğu ve yüksek 5-alfaredüktaz aktivitesi gözlenmektedir. Tersine antian-drojenler sebase bez lipit sentezini azaltıp aknededüzelme sağlarken, androjen duyarsız bireylerde isefonksiyonel androjen reseptörleri olmayıp sebum veakne gelişimi meydana gelmez. Hiperinsülinemi ak-neyi adrenal, testis ve overlerde androjenik uyarımlaarttırmaktadır.

Normal pubertede gonadal seks steroidleri ve ad-renal androjen üretimi artışıyla ilişkili olarak geçiciinsülin direnci oluşur. IGF-1 ACTH adrenal duyar-lılığını arttırıp, DHEAS gibi adrenal androjen biyo-sentezi anahtar enzimlerinin aktivitesini güçlendirir.Sağlıklı prepubertal kızlar ve prematüre andrenarş-lılarda IGF-1 ve DHEAS serum seviyeleri arasındailişki saptanmıştır. İnsülin direnci obez kadınlardaPCOS ve üst vücut yağı dağılımı olan PCOS yatkınkadınlarda gözlenebilmektedir. İnsülin reseptörlerioverlerde olup, insülinin LH-bağımlı androjen sek-resyonunu tekal hücrelerde arttırdığı ve direkt overstromal hücrelerinde androjen üretimini sağladığıgösterilmiştir. LH artışından sonra, belirgin IGF-1ve progesteron artışı dominant follikülde meydanagelmektedir. IGF-1, granuloza hücrelerinde östro-jen ve intersitisiyel teka hücrelerinde LH etkinliğiniarttırıp overyen steroidogenezi arttırmaktadır. Er-keklerde IGF sistemi Leydig hücre farklılaşması, mi-togenez, anti-apoptosis ve androjen biyosentezindeönemlidir. Testiküler IGF-1 seviyeleri puberte bo-yunca testosteron üretimiyle birlikte artar. IGF-1,LH’ya ek olarak Leydig hücre prekürsörlerinin pro-liferasyonunu uyarıp, testiküler DNA sentezi vestreoidogenezdeki esas medyatörleri indükler. Akneadolesanlarda GH maksimum salındığı ve IGF1 enyüksek seviyede olduğu zaman oluşur. IGF1 vasıta-sıyla androjenin periferal amplifikasyonu 2 şekildeolur. Birinde deride 5-alfa redüktaz aktivitesi artaraktestosteron dihidrotestosteron dönüşümü çoğalır.Diğer mekanizmada ise androjenlerin potansiyali-


Sayfa 12/69

zasyonu AR fonksiyon kazanması sonucunda an-drojen reseptörlerinin artışıyla gözlenir. Melnik,akne patogenezinde nükleer faktör forkhead box(Fox01) eksikliğinin, nükleer Fox01’in sitoplazmayatransferi sonucu oluşmasını suçlamaktadır. Nükle-usta AR, AR represif protein Fox01’e bağlanır.IGF-1 insülini ile PI3K aktive edip, Akt-ilişkili Fox1fosforilasyonuna yol açar. Bu fosforilasyon sonu-cunda Fox01 AR’yi terk edip, nükleustan sitoplaz-maya transfer olarak androjen reseptör aktivitesinigüçlendirir. FGFR’ler, suprabazal sebase bez hüc-relerinden eksprese edilen tirozin kinaz reseptörleriiken, IGF1R bazal hücrelerde eksprese edilir. Sebo-sitler ve keratinositlerde MAPK ve PI3K/Akt sinyalyolaklarıyla proliferasyon ve farklılaşmaya yol açar.Komedogenesis keratinosit proliferasyon ve kerati-nosit farklılaşması (hiperkeratinizasyon) süreci ola-rak düşünülmektedir. IGF1R primer olarak hücreselproliferasyonu düzenleyip, daha az oranda farkılaş-mayı etkilerken, FGFR2b baskın olarak hücreselfarklılaşmayı sağlamaktadır. IGF-1 ilişkili androjenreseptör sinyal artışı perifolliküler fibroblast proli-ferasyonunu, FGF7, FGF10 ve FGFR2b ligandla-rını arttırmaktadır. Puberte başlayınca plazmaandrojen seviyeleri artıp, sebase bez ve infindibu-lumdaki perifolliküler stromayı uyarır. FGF7 veFGF10 ekspresyon artışı, parakrin etkiyle sebosit veinfundibuler keratinositlerdeki FGFR2b üzerinebağlanır. Bu FGFR2b aktivasyonu sonucunda sonikhedgehog yolağı (Shh), sinyal ve ekspresyonu artıp,IL-1alfa ekspresyonu çoğalır.

Uzun süredir akne ile diyet ilişkisi gözden kaçırılmışve çoğu dermatoloji uzmanı aknelilerde diyet öne-risinden bulunmamıştır. Cordain 1200 Papua YeniGine, Kitavan adalısı ve 115 Paraguaylu avcı topla-yıcıda akne olmadığını ve bunu günlük ürün tüket-memek ve düşük glisemik indeksle ilişkili olduğunutespit etmiştir. Bu populasyonda aknenin olmama-sının sadece diyetle mi yoksa genetik faktörlerle miilişkisi kesin açıklanamamıştır. Yüksek glisemik in-deksin akneyi ve IGF1 seviyelerini arttırdığı bilgisiüzerine Smith ve ark 12 haftalık düşük glisemik di-yetin serum IGF-1 seviyelerinde azalma ve aknededüzelme sağladığını göstermişlerdir. Diyeter müda-haleler nükleer Fox01 içeriğini arttırıp, akneden so-rumlu olan artan gen transkripsiyonunu normalizeeder. Yüksek glisemik indeksli gıda tüketimi hiperg-

lisemiye neden olur. Pankreas hiperglisemiye yanıtvererek insülin salgılatarak kan şekerini azaltmayaçalışır. Fazla miktarda salınan insülin kan şekerinianiden düşürür. Çok düşük kan şekeri diğer bir stresyanıtı olarak adrenal bezleri uyarır. Adrenal bezlerandrojen salgılatarak bazı glikojen depolarından kanşekerini normalize etmek için, yeniden şekerin kanakarışmasını tetikler. Bazen düşük kan şekeri seviyesiciddi gıda açlığını uyarıp, yeniden yeme isteği doğu-rur. Bu şekilde tekrar yüksek glisemik indeksli gıdayeme siklusu kronik olarak devam eder. Pankreastandaha fazla salınan insülin, daha az etkili olup hüc-relerin insüline duyarlılığını arttırır. Bu durum insü-lin direnci ve insülin duyarlılığında azalma olarakadlandırılır. Bu etkiyle pankreas daha fazla insülinsalgılatmaya başlar. Kronik ve akut hiperinsülinemiserbest IGF1 seviyelerini arttırıp, IGF bağlayıcı pro-tein 3 seviyelerini azaltarak doku büyüme kaskadınaneden olan hormon kaskadını tetikler. Çünkü IGF1tüm vücut hücreleri için potent mitojen olup, ak-nede hiperkeratinizasyonu başlatır. Hiperinsülinemiveya yüksek glisemik gıda alımı sonrası IGFBP1 se-viyelerinde azalma, daha çok serbest IGF1 seviye-lerine yol açarak hücre proliferasyonunu aktive eder.IGFBP3, aynı zamanda nükleer retinoid reseptörRXR alfa ligandı olup, RXR homodimer bağımlısinyal etkilenmektedir. Düşük IGFBP3 deride doğalretinoidlerin etkinliğini azaltıp, folliküler hücre pro-liferasyonunu kısıtlayan genlerin aktivasyonu bozu-labilir. Hiperinsülinemi EGF ve TGF-beta gibibüyüme faktörleri ve plazma non-esterifiye yağ asit-leri seviyesini de arttırır. Bu yaş asitleri IGFBP3 se-viyelerini azaltırken, IGF1 seviyeleriniarttırmaktadır. Chiu ve ark, üniversite öğrencileriarasında yaptığı çalışmada diyet kalitesi düşük öğ-rencilerde aknenin kötüleştiğini tespit etmiştir.Ancak bu çalışma az sayıda kişide yapılıp, diyet ka-litesini ölçen yöntem güvenilir bulunmamıştır. Ade-bamowo ve ark prospektif kohort çalışmada süttüketimi ve akne arasında ilişki tespit etmiş olup,bunun yağı alınmış sütlerdeki hormon ve biyoaktifmoleküllerle ilişkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir.Aynı yazar diğer bir çalışmada ise tam yağlı sütte bu-lunan lipofilik androjenik steroidler yerine inek sü-tündeki hidrofilik protein fraksiyonunun,insülin/IGF1 sinyalini aktive ederek akneyi oluştur-duğunu ileri sürmüşlerdir. Bu çalışmada kişisel sor-


Sayfa 13/69

gulama temelinde olan bir çalışma olup, gebe ineksütündeki androjenlerin pubertede hormonal akti-viyeti etkilemesi konulu yeni bir çalışma yapmayı ge-rektirmektedir. Süt, pastörizasyon veyahomojenizasyondan sonra bile aktif IGF-1 ve 2’denzengin bir kaynaktır. Yüksek süt tüketimi erişkin-lerde % 10-20, çocuklarda ise % 20-30 oranındaIGF-1 seviyelerini arttırmaktadır. Süt ve mandıraürünleri etteki proteinden daha çok IGF1 seviyele-rini arttırabilmektedir. Bir ay süt tüketimi sonrasıçocuklarda ortalama IGF-1, IGF-1/IGFBP3 veGH oranlarının arttığı bulunmuştur. Bir haftalıkmüdahale çalışmasında 24 prepubertal 8 yaş çocukta53 gram et veya yağı alınmış süt (1.5 litre/gün) ve-rildiğinde, insülin ve IGF1 seviyelerinin yağsız sütgrubunda et grubundan daha fazla arttığı gözlen-miştir. İnek sütünün major protein fraksiyonu ka-zein (% 80) ve kalan % 20 kadarı ise wheproteinidir. Sütteki insülinotropik içerik whey frak-siyonu iken, kazein daha güçlü IGF-1 uyarıcı etkiyesahiptir. Süt ve hiperglisemik gıdalar serum insülinve IGF1 seviyelerini arttırıp akne gelişimini sağlar.Androjen fazla kullanımı, rekombinan GH, insülinve insülinotropik whey proteini gibi birçok fitnessmerkezlerinde yapılan uygulamalar IGF1 seviyele-rinde artışa neden olabilmektedir. IGF-1 sinyalininhedeflerinin antioksidan enzimlerden süperoksitdismutaz ve ışı şok proteinleri gibi antioksidan stresdirenci sağlayan proteinleri baskılar. IGF sinyal artışıstres direnç genleri ekspresyonunda azalma ve ak-nedeki hücresel inflamasyonda artışa neden olur.Kalorik kısıtlama ve IGF sinyali arasındaki ilişki degıda alımında azaltılma sonucu IGF-1 ekspresyo-nunda azalma ve stres direnç proteinlerinde artış yo-luyla şiddetli aknede düzelme sağladığıdüşünülmektedir. Hiperinsülinemi, dislipidemi veACTH’ya adrenal androjen yanıtının artışı erkek si-gara içen kişilerde gözlenmiştir. Sigara adrenal 21-hidroksilazı inhibe ederek, adrenal androjenüretimini arttırıp, insülin direncine yol açar ve hid-radenitis supurativa gelişimine de katkıda bulunur.Laron sendromu GHR veya postreseptör yolaklardamoleküler defekt sonucu GH direnciyla karakterizeolup, IGF-1 sentezinde bozukluğa yol açar. IGF-1tedavisi boyunca 6 hastalık Laron sendromlu seride4 adet oligo/amenore ve akne gözlenip belirgin ola-rak serum testosteron ve androstenedion seviyele-

rinde artış tespit edilmiştir. IGF-1 dozunda azalmaveya IGF-1 tedavisinde kesintiyle androjen seviye-lerinde normalleşme ve akne ile oligomenorede dü-zelme gözlenmiştir. Bu durum akne gelişimindeIGF-1 rolünün indirekt kanıtıdır.

Akne PCOS (polikistik over sendromu), HAIR-ANsendromu (hiperandrojenizm, insülin direnci veakantosis nigrikans), kojenital adrenal hiperplazi(androjenik alopesi, hirşutizm ve akne) durumla-rında da gözlenmektedir. Endrokrin bozukluk mad-desi (EDS) doğal veya sentetik olarak çevresel veuygunsuz maruziyetle hormonal veya homeostatiksistemlerde değişikliklere yol açan maddelerdir. Bumaddeler reseptör ve kimyasal enzim düzeylerindebenzerlikler yüzünden hormonların sentez, salınımve parçalanmasına neden olurken, endokrin sistemebağışık olmadan sebase bez gibi yapılarda kimyasaldeğişikliklere neden olabilir. Süt ve diyetle ilgili kim-yasallar vücutta EDS maddesi rolüyle akneye yolaçabilir. Kimyasalların endokrin sistemdeki bozucuetkileri jenerasyonlar boyunca geçerek germline epi-genetik mutasyonlara soylar boyunca çevresel et-kiyle geçebilmektedir. Doğal kimyasallar insan vehayvansal gıdalarda genistein ve kumestrol gibi fi-toöstrojenler şeklinde bulunabilir ve endokrin bo-zukluğa yol açabilir. Bu maddeler genellikle östrojenreseptörlerine zayıf bağlanır ve infant formülasyonuşeklinde tüketilen ajanlardır. Bu yüzden fitoöstro-jenlerin endokrin etkileri düşünülmelidir. Poliklori-nat bifenillerin klorakneye yol açtığı ve Japonlardagünlük alınan pirinç yağı gıdası olarak akne nedeniolduğu tanımlanmıştır. Retinoidler yalnızca FGFR2sinyalini değil, IGF1R ve androjen reseptör sinyaliletimini de baskılamaktadır. IGF-1, 5-alfa redüktazaktivitesini indüklerken, isotretinoin akneli hasta-larda derideki 5-alfa redüktaz aktivitesini baskılaya-bilmektedir. İsotretinoin SEB-1 sebositlerdeapoptosisi indüklerken, hücre siklusunu durdurur.IGF-1 ve insülin Fox01 fosforilasyonunu aktiveedip, androjen reseptör sinyalini çoğaltır. Oral isot-retinoin tedavisi ise akneli hastalarda deride andro-jen reseptör kapasitesini baskılar. Retinoidler aynızamanda, sebosit farklılaşma ve lipogenezine yolaçan melanokortin reseptör ekspresyonunu azalt-maktadır. Metformin tedavisi, regülatör sayaç etkiylepuberte ilişkili insülin/IGF-1 aksını yüksek seviye-lerdeki oranını değiştirir. Metformin tedavisi alan


Sayfa 14/69

polikistik over sendromlu hastalarda artmış olanserum IGF-1 ve androjen seviyeleri azalmaktadır.Metformin tedavisi, prekoks puberteli kız çocukla-rında 0.4 yıl içinde erken puberte gelişimini önler-ken, serum IGF-1, açlık insülin, DHEAS vetestosteron seviyelerini azaltabilmektedir. Büyümehormonu, insülin, ILGF-1 sinyali puberte bıyuncaartarak akne patogenezinde adrenal ve gonadal an-drojen metabolizmasını etkileyerek rol oynamakta-dır. Son çalışmalarda diyet ve akne ilişkisi oldukçaincelenmeye başlamıştır. Yüksek glisemik indeksligıdalar ve süt insğlin/IGF-1 sinyal yolağını etkile-yerek akneyi tetikleyebilmektedir. Ancak randomizekontrollü çalışmaların eksikliği ve uzun dönem diyetalan hasta bulma zorluğu nedeniyle bu çalışmalarıyapmak oldukça güçtür. Aknenin değişik sendrom-larda oluşması aynı zamanda büyüme hormonu veIGF-1 aksının da IGF-1 ve akne ilişkisi gibi rolününolabileceğini göstermektedir (3,4).

Genel modern zamanın dermatologları diyetle ak-nenin ilişkisiz olduğunu düşünmektedir. Maaleseftarihsel olarak bunu destekleyecek kesin bir kanıtyoktur. Akne ve gıda ilişkisi yeni bir konu değildir.Amerika dermatoloji kitaplarında 1950’lerde spesi-fik gıdalardan aknelilerin kaçınmasının gerekliliği ya-zılmıştır. Çikolata, yağ, şeker ve karbonatlıiçeceklerden akneli hastaların kaçınması önerilmiş-tir. Bu diyeter tavsiyeler standart dermatoloji kitap-larından çıkarılmış olup, yıllardır akne tedavisindespesifik gıda kısıtlaması uygulanmamıştır. Avustral-ya’da tıp öğrencilerinin % 30’unda aknenin bazı gı-dalarla tetiklendiği gözlenmiştir. Diyet ve aknearasında ilişki birçok makalede incelenmiştir. Akne-nin İnuit gibi Eskimo kabileleri, Okinawa adası ya-şayanları, Paraguay’da Ache avcı kabileleri veKitavan adası yaşayanlarında hiç gözlenmediği bil-dirilmiştir. Aknede ailesel çalışmalar yapılınca here-diter faktörler de düşünüldüğünde, Batılılaşmayantoplumlarda olmaması diyet gibi çevresel faktörleride düşündürmektedir. Aknenin patogenezinde 4faktör rol alır; 1-Pilosebase kanal boyunca bazal ke-ratinositlerin proliferasyonunda artış ve tamamlan-mamış duktal keratinositlerin bozulmuş apoptosisiile pilosebase kanalda tıkanma 2- Androjen bağımlısebum üretim artışı 3-Komedo içinde propionibak-teriyum aknes kolonizasyonu 4-Komedoya komşu

bölgede inflamasyon. Diyet aknede yukardaki fak-törlerin 3 tanesini etkileyerek rol oynayabilir (4).

Keratinosit proliferasyonu ve korneosit deskua-masyonu: Kronik yüksek glisemik karbonhidrat tü-ketimi uzun dönemde hiperinsülinemi ve insülindirencine yol açar. İnsülin dolaşımda serbest IGF-1 ve IGFBP-3 konsantrasyonunu etkileyerek kera-tinosit proliferasyonu ve apoptosisine yol açar.Hiperinsülinemi, endokrin kaskadı tetiklerken, se-base bez ve folliküler keratinizasyonu IGF veIGFBP-3 ile birlikte, androjen ve retinoid sinyal yo-laklarını etkiler. Hiperinsülinemi ve insülin direncigelişimi serum non-esterifiye serbest yağ asitleriniarttırıp, epidermal büyüme faktör reseptörü eks-presyonunu çoğaltır. Düşük glisemik diyetin aknevulgariste faydalı oldu gösterilmiştir. Glisemik yük,gıdanın glisemik indeksi X gram başına kabonhidratiçeriği/100 olarak hesaplanabilmektedir (4).

Androjen bağımlı sebum üretimi: Hiperinsüli-nemi akneyi androjenik etkileriyle tetikleyebilir.Hem insülin hem de IGF-1 androjen sentezini overve testiküler dokularda uyarır. Üstelik insülin veIGF-1, SHBG hepatik sentezini baskılayarak, dola-şımdaki androjenlerin biyoyararlanımını ve dokularageçişini arttırır. Çapraz kesit çalışmalarda serumSHBG ile insülin ve IGF-1 seviyeleriyle ters ilişkisaptanmıştır. Ayrıca sebum üretimi de insülin veIGF-1 tarafından uyarılmaktadır (3).

İnflamasyon: Önemli bir diyeter faktör de infla-masyonu n-6 ve n-3 poliansatüre yağ asitleriyle et-kilenebilmesidir. Tipik Batı diyetinde önemli birbiçimde n-6 poliansatüre yağ asitleri fazla olup, çoğubitkisel yağ ve işlenmiş gıda da bulunurken, n-3 po-liansatüre yağ asitleri maliyet yüzünden az tüketil-mektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde tüketilenn-6/n-3 poliansatüre yağ oranı 10:1 iken, Batı dışıtoplumlarda bu oran 2-3:1 kadardır. Bundan dolayıBatı tipi diyet proinflamatuar sitokin ve eikozanoidprofili akne gibi değişik inflamatuar hastalıkları te-tikleyebilmektedir. Aken hastalarında diyeter n-3poliansatüre yağ asitlerinin tüketimi inflamatuar si-tokin üretimini baskılayabildiği için tedavi edici ola-bilir. Ayrıca diyeter n-3 yağ asitleri proinflamatuareikozanoidlerden PG-E2 ve LT-B4 sentezini de ba-kılayabilir. Bu hipotezi destekler şekilde son çalış-


Sayfa 15/69

malarda, LT-B4 blokürlerinin 3 ayda inflamatuar ak-nede % 70 azalma sağladığı saptanmıştır. Son 40 yıl-dır yapılan çalışmalar ışığında, diyet-aknehipotezinin tam kesinleşmesi için iyi-kontrollü ça-lışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Gelecek çalışma-larda Batı tipi beslenmenin aknejenik etkinliğinideğerlendirmek için naif gruplarda uygulama ve pri-mitif diyet etkinliğinin kontrolü gerekmektedir. Batıtipi dışı diyetin aknede etkinliği üzerine, işlenmişgıda, tahıllar, günlük mandra ürünleri, rafine şekerve yağ kesilip, işlenmemiş taze meyve, sebze, et,balık ve deniz ürünleri tüketmek gerekmektedir (3).

Deri Kanserleri

Amerika Birleşik Devletleri’nde en sık gözlenenkanserler nonmelanom deri kanserleri olup, çoğuhasta ilk kanser tanısını bu şekilde almaktadır. Budurum dermatologların meyve ve sebzeden zenginbeslenme önerileriyle bu kanserlerden korunmayıönermeleri için yüksek fırsat doğurmaktadır. Birçokçalışmada meyve ve sebzeden zengin beslenmeylekanser riskinde azalma tespit edilmiştir. Ancak tümçalışmalarda bu durum tespit edilmemişken, bir-çoğu geniş hastayı içeren çoğu çalışmada ise tümkanser risklerinde azalma saptanmıştır. Ek olarak,meyve ve sebze alım miktarı arttıkça bu kanser ris-kinde daha fazla azalma saptanmıştır. Tüm kansertiplerinde azalma tespit edilirken, en belirgin azal-manın bulunduğu kanser tiplerinin ise akciğer,kolon, üst solunum ve sindirim yollarının olduğu danot edilmiştir. Laboratuvar, hayvan ve insan çalış-malarında diyeter faktörlerin kanser riskini azalttı-ğını göstermektedir. Bu alanda yapılan çalışmalarçok uzun yıllardır bulunmaktadır. 1975 yılında fare-lere UV ışını verilip, düzenli beslenen farelerin %30’unda skuamöz hücreli kanser gelişimi saptanır-ken, kısıtlı özel diyet alanların % 7’sinde kanser ge-lişimi tespit edilmiştir. Bu özel diyette vitamin C, Eve glutatyon karışımı da eklenmiştir. Sonraki çalış-mada ise diyete vitamin C, selenyum ve yeşil çayekstresi eklendiğinde deri tümör riskinde belirginazalma gözlenmiştir.

Laboratuvar çalışmalarda diyeter faktörlerin karsi-nogenezi etkilediği saptanmıştır. Nonmelanom derikanseri gelişimi çok basamaklı evreli olup, UV ışınımajör rol oynamaktadır. Maruziyet sonucu serbest

radikaller protein, lipid ve DNA sentezinde hasarortaya çıkararak, hücre çoğalması ve inflamasyonartışı meydana gelir. UV ışını immunsupresyona yolaçarak, immun hücrelerin tanıma ve kanserli hücre-lerle savaşma kabiliyetini azaltır. Diyet faktörlerifarklı mekanizmalarla bu süreci etkiler. Antioksidan-lar serbest radikalleri azaltıp, onları nötralize eder-ken, nötralizan enzimlerin genlerini aktive eder.Antioksidanlar UVB ilişkili epidermal hasarı azaltırve UVB ilişkili apoptosisden korur. Ayrıca DNAreplikasyon ve onarım gen ekspresyonlarını da art-tırmaktadır. Başlangıç çalışmalarda vitamin C, E,beta-karoten ve selenyum kullanımı odaklı iken, zer-deçal, likopen, soya isoflavonu genistein gibi bitkiselderive diğer fitobesleyiciler de çalışılmıştır. Üzümçekirdeği ekstresi, resveratrol, ayı üzümünde bulu-nan elajik asit gibi potent serbest radikal toplayıcıbileşiklerin de DNA hasarından bu hücreleri koru-duğu belirtilmiştir. Hayvan çalışmalarında polifenol-lerin deriyi UV hasarından koruduğu, deriinflamasyonu, oksidatif stres ve DNA hasarınıazalttığı tespit edilmiştir. İnsan çalışmaları da diyeterfaktörlerin fotokarsinogenezi etkilediğini göstermiş-tir. Bir randomize kontrollü çalışmada likopendenzengin domatez püresi kullanımının deriyi eritem veDNA hasarı gibi UV ışını etkilerinden koruyabildiğitespit edilmiştir. Diğer çalışmalarda havuç ve doma-tezde bulunan beta-karoten ve likopen alımının, UVışını hasarından koruyabildiği tespit edilmiştir. Spe-sifik deri kanseri önlenmesini içeren çalışmalarda isetartışmalı sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikteizole oral antioksidan ve diyetle tüm gıdanın alımıarası ayrımın yapılması da önemlidir. Antioksidanalımının deri kanserini önlemede etkisi tam kanıt-lanmamıştır. Bir randomize kontrollü çalışmada vi-tamin C, E, beta-karoten, selenyum ve çinkokarışımı içeren antioksidan katkısının nonmelanomderi kanseri gelişimini önlemediği tespit edilmiştir.22000’den fazla erkek doktoru içeren bir çalışmadada beta-karoten takviyesinin nonmelanom deri kan-seri gelişimini önlemediği saptanmıştır. Antioksidanodaklı çalışmalarda bununla birlikte tüm gıdanın alı-mının daha etkili olabileceği not edilmiştir. (Tablo2)

Prospektif gözlemsel çalışmada araştırmacılar kom-bine gıda tüketimini araştırmışlardır. Bu 11 yıllık ça-lışmada diyet paternleri 38 gıda grubuna bölünmüş


Sayfa 16/69

olup, et ve yağ diyeti skuamöz hücreli kanser riskiniarttırırken, meyve ve sebze paterni diyetin skuamözhücreli kanser gelişimini % 54 azaltabileceği göste-rilmiştir. Diyeter kısıtlama çalışmalarında nonmela-nom deri kanseri sıklığında belirgin azalma tespitedilmektedir. Kalori ve yağ oranı % 21 azaltılıp,beta-karoten, vitamin C ve lif tüketimi arttığındaderi kanseri riski azalmaktadır. Bu azalma kontrolgrubuna göre anlamlı olarak saptanmıştır. Gıda tak-viyelerinin deri kanseri önlemede başarısız olup,tüm gıdanın alımının faydalı olması konusu düşü-nüldüğünde, bunun bir nedeninin antioksidanlarınbiyokimyasal işleyişi ve etkilerinin azalması olabilir.Oksidasyon süreci ve antioksidasyon oluşumu sis-temde nihayet dengelenmektedir. Antioksidanlarserbest radikalleri nötralize ederken, prooksidan daolabilir. Tüm gıda alımının, izole antioksidan alımınagöre yeni oluşan prooksidanları nötralize edebilmekapasitesine sahip olduğu düşünülmektedir. Tüm gı-dayı içeren diyet tüketimi bitkinin diğer potansiyelkoruyucu bileşiklerini ve lif gibi diğer gerekli yapı-larını içermektedir. Bazı bileşikler, diğerlerinin etki-sini de arttırabilmektedir. Bu durum hayvan ve insançalışmalarında gösterilmiştir. Fare derisi çalışmala-rında farklı fitokimyasal kombinasyonların deri tü-mörü gelişimini baskılayıp, hücre proliferasyonu,inflamasyon belirteçleri ve protoonkongenleri azalt-tığı tespit edilmiştir. Tüm kombinasyonlar aditifveya sinerjistik etki gösterebilmektedir. Özet olarakin vitro ve hayvan çalışmalarında diyeter faktörlerinUV ilişkili karsinogenezine karşı önemli anti-kanse-rojen özellik gösterdiği bulunmuştur. İnsan çalışma-larında izole besin takviyeleri faydasız bulunmuştur.Bununla birlikte diyeter antioksidan ve fitokimya-

salların tüm gıda olarak özellikle meyve ve sebzeşeklinde alınması ümit verici olarak önerilmelidir.Bitkisel kökenden zengin gıda alımı diğer tip kansergelişimlerini de baskılayabilmektedir. Geniş rando-mize kontrollü çalışmalarda düşük yağ içeren diyetinnonmelanom deri kanserleri gelişiminde belirgin et-kisi tespit edilemediğinden dolayı, yağ kısıtlamasınonmelanom deri kanseri önlenmesinde önerilme-mektedir. Selenyum takviyesi skuamöz hücreli kan-ser ve toplam nonmelanom deri kanseri gelişimriskini arttırabilmektedir. Bu yüzden önerilmemek-tedir. Retinol ve retinoid takviyesinin nonmelanomderi kanseri üzerindeki etkisi risk faktörleri, komor-biditeler ve kanser tipine göre değişebilmektedir (1).

Yağ: Hayvan çalışmalarında diyetle yağ alımınınnonmelanom deri kanseri riskini arttırdığı saptan-mıştır. Yüksek diyeter yağ ultraviyole maruziyeti vetümör başlangıcı arası zamanı azaltıp, tümör başlan-gıcı ve tümör sayısını farelerde arttırabilmektedir.Deri kanseri öyküsü olan 115 hastayı içeren rando-mize kontrollü çalışmada düşük yağ diyeti alangrupta, kontrole göre daha az aktinik keratoz venonmelanom deri kanseri gelişimi saptanmıştır. Birvaka kontrol çalışmasında diyeter yağ tüketimi venonmelanom deri kanseri gelişimi arası direkt ilişkisaptanırken, diğer bir çalışmada ters bir sonuç göz-lenmiştir. Yapılan 10 çalışmanın 1 tanesi çok geniş48835 kişilik randomize kontrollü çalışma, 5 kohortçalışması, 4 vaka kontrol çalışması ve 1 metaanaliziken, hiçbirinde diyeter yağ tüketimi ve nonmela-nom deri kanseri ilişkisi tespit edilmemiştir (1).Vitamin A: Vitamin A ve deriveleri olan beta-ka-roten ve retinol epitelyal hücre proliferasyonu ve


Sayfa 17/69

Diyet modifikasyonu Öneri Kanıt düzeyi

Düşük-yağlı diyet Yok IB

Vitamin A katkısı· Beta-karoten Yok IB

· Retinol Orta riskli hastada skuamöz hücreli kanser azalması IB

· Sentetik retinoid (İsotretinoin, asitretin)Kseroderma pigmentosum veya böbrek naklinde nonmelanomderi kanserlerinde azalma IIA ve IBKesin öneri için yetersiz veri

Vitamin D katkısı Kesin öneri için yetersiz veri III

Vitamin E katkısı Kesin öneri için yetersiz veri III

Vitamin C katkısıSkuamöz hücreli ve nonmelanom deri kanseri artış riskinden do-layı kaçınmak gerekir. III

Selenyum katkısı IB2

Tablo 2. Nonmelanom deri kanserlerinde diyet modifikasyonları ve ilişkili önerilerin kanıt seviyeleri

farklılaşması için önemli olup, antioksidan özellik-lere sahip olarak farelerde deri tümörlerine karşı ko-ruyucu olabilmektedir. Nonmelanom derikanserlerinden de koruyucu olabilecekleri düşünül-mektedir. İnsan çalışmalarında vitamin A ve non-melanom deri kanserleri arasındaki ilişkiaraştırıldığında çelişkili sonuçlar saptanmıştır. Birvaka kontrol çalışmasında nonmelanom deri kanseriolgularında düşük beta-karoten ve vitamin A sevi-yeleri saptanıp, diyetle beta-karoten alımı ve non-melanom deri kanseri görülmesi arası negatif ilişkigösterilmiştir. Benzer şekilde diğer vaka kontrol ça-lışmasında vitamin A tüketimi bazal hücreli kanserriskinde azalmayla ilişkili saptanmıştır.

Ayrıca kohort çalışmada nonmelanom deri kanserlihastalarda serum retinol konsantrasyonlarındaazalma tespit edilmiştir. Bununla birlikte 2 çalışmadadiyeter vitamin A ve bazal hücreli kanser arası po-zitif ilişki saptanırken, kontrollere göre bazal hücrelikanserlilerde yüksek serum retinol seviyeleri göz-lenmiştir. Çok sayıda 6 vaka kontrol ve 8 kohort ça-lışmasında diyeter vitamin A deriveleri alımıylaplazma veya serum retinol seviyeleri ve nonmela-nom deri kanseri gelişimi arası ilişki saptanamamış-tır. Çok sayıda çalışmada retinol, isotretinoin veyabeta-karotenin nonmelanom deri kanserleri üzerineetkisi araştırılmıştır. Üç randomize kontrollü çalış-mada nonmelanom deri kanseri ile beta-karotenkatkısı kullanmanın arasında anlamlı ilişki tespit edi-lememiştir. Retinol ve sentetik retinoid kullanımı so-nuçları ise değişkendir. Bir randomize kontrollüçalışmada yüksek riskli kontrol grubuna oranla re-tinolle tedavi etmenin ilk nonmelanom deri kanserigörülme zamanı veya toplam deri tümörü sayısıylailişki göstermediği bulunmuştur. Tersine orta risklihasta grubunda ise oral retinol takviyesinin ilk skua-möz hücreli kanser görülmesini azaltırken, bazalhücreli kanser riskini değiştirmediği tespit edilmiştir.Benzer şekilde randomize kontrollü çalışmada 10mg isotretinoini günlük almakla bazal hücreli kansergelişiminin etkilenmediği saptanmıştır. Daha küçükçalışmalarda kseroderma pigmentosumlu hastalardaisotretinoin, böbrek nakilli hastalarda asitretin kul-lanımının nonmelanom deri kanseri görülme sıklı-ğını anlamlı derecede azalttığı gözlenmiştir. Buçalışmalarda retinol ve sentetik retinoidlerin non-

melanom deri kanseri riskini risk faktörleri ve ko-morbiditeler varlığında oluştuğu gösterilmiştir (2).

Vitamin D: Vitamin D gıdalarla ekzojen alınan veendojen olarak ultraviyoleyle ilişkili olarak kalsitri-olden sentezlenen bir vitamindir. İn vitro çalışma-larda bazal ve skuamöz hücreli kanser serilerindefarklı ekspresyon ve baskılama için anahtar faktör-lerden birinin vitamin D sistemi olduğu gözlenmiş-tir. Vitamin D reseptör kaybı farelerde ultraviyoleilişkili tümorogenezi uyarabilmektedir. Vitamin Dhedgehog sinyal yolağını baskılayıp, nükleotid eksiz-yon onarım enzimlerini upregüle ederek nonmela-nom deri kanserlerine karşı koruyucu potansiyelesahiptir. Hayvan ve insan in vitro çalışmalarının ka-nıtına karşın sonuçlar tartışmalıdır. Bir vaka kontrolçalışmasında vitamin D seviyesi ve nonmelanomderi kanseri arası ters ilişki saptanmıştır. Tersine, 3çalışmada plazma vitamin D seviyeleri ile nonmela-nom deri kanseri riski arası pozitif ilişki tespit edil-miştir. Güneş maruziyeti bu sonuçlardan sorumluolabilir. Çünkü ultraviyole ışığı serum vitamin D se-viyelerini arttırıp, DNA mutasyonlarını ilerleterekderi kanseri gelişiminde anahtar görevde bulunabilir.Üç çalışmada ise diyeter vitamin D ve bazal hücrelikanser riski arası ilişki ise tespit edilememiştir (1).

Vitamin E: Topikal alfa-tokoferol uygulaması, ensık doğal vitamin E uygulaması olarak UV ışığıylailişkili farelerde DNA hasarı ve karsinogenezi inhibeetme özelliğine sahiptir. İnsan çalışmalarında bu-nunla birlikte çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Üçvaka kontrol çalışmasında nonmelanom deri kansergelişimi üzerine vitamin E’nin koruyucu etkisi ol-duğu saptanmıştır. Aktinik keratoz ve bazal hücrelikanseri olanların kontrollere göre azalmış alfa-toko-ferol seviyeleri saptanmıştır. Diyeter vitamin E alımıve katkısı ile bazal hücreli kanser gelişimi arası tersorantı gösterilmiştir. Tersine 2 kohort çalışmada isediyeter ve katkı şeklinde vitamin E alımı ve bazalhücreli kanser gelişimi arasında ise doğru orantı bu-lunmuşken, diğer çalışmalarda da vitamin E katkısıalımı veya serum seviyeleriyle nonmelanom derikanseri görülmesi arasında ilişki saptanamamıştır.Ayrıca çiftkör plasebo kontrollü çalışmada 6 ay bo-yunca günlük alfa-tokoferol alımıyla UVB yanıtındaklinik ve histopatolojik farklılık saptanmamıştır (2).


Sayfa 18/69

Vitamin C: İn vitro insan keratinosit hücre çalış-malarında askorbik asitin, vitamin C’nin stabilformu olarak serbest radikal toplayıcı olarak UVBilişkili sitotoksisiteyi azalttığı ve alfa-tokoferolün an-tioksidatif aktivitesini çoğalttığı gösterilmiştir. Vita-min C uygulaması belirgin olarak UV-ilişkili DNA,RNA ve protein sentezini fare ve ratlardaki bazal veskuamöz hücreli kanser serilerinde inhibe ettiği sap-tanmıştır. Topikal vitamin C’nin fotokoruyucu özel-likleri domuz derisinde gösterilmiştir. İnsanlardavitamin C ve nonmelanom deri kanserleri arasındakiilişkiyi araştıran çalışmalar tutarsızdır. Vitamin C tü-ketimi ve katkısı, plazma askorbik asit düzeyleri venonmelanom deri kanseri arası ters ilişki 3 vakakontrol çalışmasında tespit edilmiştir. İki kohort ça-lışmada ise tartışmalı olarak bazal hücreli kanser vevitamin C’den zengin gıda veya katkı maddesi kul-lanımıyla pozitif ilişki tespit edilmiştir. Ayrıca 3 vakakontrol ve 5 kohort çalışmasında vitamin C ve non-melanom deri kanserleri arası ilişki saptanamıştır (1).

•Selenyum: Selenyum insan keratinositlerindeUVB ilişkili sitotoksiste ve farelerde karsinogezekarşı koruyucu etkinliğe sahiptir. Çalışmalarda se-lenyumun nonmelanom deri kanserlerinde koru-yucu rol oynayabileceği gösterilmiştir. Bir vakakontrol çalışmasında ortalama plazma selenyum se-viyesi kontrollere göre nonmelanom deri kanserliolgularda düşük saptanmıştır. Benzer şekilde kohortçalışmada ise serum selenyum konsantrasyonu venonmelanom deri kanserleri gelişimi arasında tersilişki saptanmıştır. Son olarak topikal 2 hafta L-se-lenometyonin ile tedavi edilen 8 kadın hastada UVışını sonrası minimal eritem dozunda belirgin artışsaptanarak, selenyumun fotokoruyucu olduğu dü-şünülmüştür. Randomize kontrollü tek bir çalış-mada oral selenyum takviyesinin nonmelanom derikanserlerinden bazal hücreli kanser gelişimiyle iliş-kisiz bulunurken, skuamöz hücreli kanser ve toplamnonmelanom deri kanseri riskinde ise artışla ilişkilisaptanmıştır. Diğer çalışmalarda ise diyeter veyaplazma selenyum ilişkisi saptanmamıştır. Sonuç ola-rak laboratuvar kanıtlarda nonmelanom deri kanserive diyeter faktörler arası ilişki tespit edilmesine kar-şın, insan çalışmalarındaki sonuçlar ters veya tutar-sızdır. Gözlemsel çalışmalarda tartışmalı sonuçlarsağlanmasına karşın, diyeter faktörler ve nonmela-nom deri kanserleri arasında anlamlı bir ilişki tespit

edilememiştir. Geniş randomize kontrollü çalışmadadüşük yağlı diyet alanlarda nonmelanom deri kan-seri riskinde anlamlı farklılık saptanmadığından do-layı nonmelanom deri kanseri önlemede yağkısıtlaması önerilmemelidir. Randomize kontrollüçalışma temelinde selenyum katkısı skuamöz hücrelikanser ve toplam nonmelanom deri kanseri riskiniarttırdığından dolayı, kaçınılması önerilmektedir. Te-davi edici çalışmalarda ise retinol ve retinoid katkı-sının nonmelanom deri kanseri üzerinde riskfaktörleri, komorbiditeler ve deri kanseri tipine görefaydalı olabileceği gösterilmiştir (1).

Melanoma

Anahtar noktalar: Poliansatüre yağlar, vitamin Dve E, selenyum, yeşil çay, resveratrol ve likopen tak-viyesinin melanom gelişimini önlemede önermekiçin yetersiz kanıt bulunmaktadır. Alkol tüketimindeazalma ve vitamin D takviyesi yüksek riskli hasta-larda belki melanom riskini düşürebilir. Özellikle ge-nistein, apigenin, kuersetin, resveratrol ve zerdeçalgibi diyeter katkıların melanomda kemokoruyucuözelliği olduğu ileri sürülmüştür (1) (Tablo 3)

Poliansatüre yağ asitleri: Poliansatüre omega-3yağ asitleri antiinflamatuar moleküller olarak UVhasarına karşı koruyucu rol alırlar. Poliansatüre yağasiti takviyesi UV ışını deri duyarlılığı ve kutanözp53 ekspresyonunu hayvan ve insan çalışmalarındaazalttığı gösterilmiştir. Ayrıca hayvan in vitro çalış-malarında poliansatüre yağ asitlerinin apoptosisi art-tırıp, hücre siklus durması ve tümör büyümesiniazalttığı saptanmıştır. Poliansatüre yağ asitleri meta-statik melanomu inhibe edip, cerrahiyle kombineedildiğinde hayatta kalımı arttırabilmektedir. Bazıhayvan çalışmalarında poliansatüre yağ asiti takvi-yesinin tümör büyümesini arttırıp immunsupres-yona yol açtığı saptanmıştır. Bu tartışmalı sonuçlarin vitro ve hayvan çalışmalarının melanomagenezdepoliansatüre yağ asitlerinin koruyucu rolü olmadı-ğını göstermektedir. Klinik veriler de tartışmalıdır.Üç çalışmada, 2 tanesi vaka kontrol ve 1 tanesi pros-pektif olmak üzere yüksek diyeter poliansatüre yağasiti alımıyla melanom riskinin arttığı gösterilmiştir.Tersine, melanom insidansı İtalya ve Avustralya’ dayapılan kohort çalışmalarında poliansatüre yağ asit-


Sayfa 19/69

lerinden zengin beslenenlerde düşük saptanmıştır(2,5).

Alkol: Melanomagenezde alkol tüketimi kompleksolup, biyolojik, davranışsal ve epidemiyolojik fak-törlere bağlı değişmektedir. Hücresel olarak etanolDNA hasarını uyarıp, reaktif oksijen ürünleri üre-timini arttırarak, fotoduyarlandırıcı olarak hücreselmetabolizmayı değiştirir. Etanolün hormonal etki-leriyle prostoglandin sentezi ve melanosit uyarıcıhormon sekresyonu uyarılır. Sonuçta alkol tüketimiimmun fonksiyonları değiştirir ve melanoma hücre-lerinde büyüme ve metastatik potansiyelde artış sağ-lar. Bazı geniş populasyon temelli çalışmalarda alkoltüketimi ve melanom riski arasında pozitif ilişki sap-tanmıştır. Gerçekte son sistematik derlemede dü-zenli alkol tüketenlerde melanom riskinin % 20arttığı tespit edilmiştir. Alkol kullanıcılarında alkollepotansiyel ilişkili diğer faktörün ise güneş yanığı ol-duğu bulunmuştur. Üç küçük vaka kontrol çalışma-sında bununla birlikte alkol tüketimi ve melanomriski arasında ilişki saptanmamıştır ve 1 populasyonseviye çalışmasında ise alkolik İsveç kadınlarındamelanom riskinin düşük olduğu tespit edilmiştir (2).

Vitamin D: Vitamin D ve analogları antiprolifera-tif, proapoptotik, prodiferansiyasyon ve anti-invaziv

özelliklerinin olduğu insan melanom hücre dizile-rinde gösterilmiştir. Ayrıca vitamin D reseptör genpolimorfizmi melanom riskinde etki gösterebilir.Serum vitamin D seviyeleri, diyeter vitamin D kat-kısı ve melanom riski ilişkisi hala kesin kanıtlanma-mıştır. Gözlemsel çalışmalarda vitamin D durumuve melanom riski arasında tartışmalı sonuçlar eldeedilmiştir. İki geniş prospektif kohort çalışmadayüksek vitamin D seviyesi olan hastalarda melanominsidansında artış gözlenmiştir. Diğer vaka kontrolçalışmasında serum vitamin D ve melanom riskiarasında ilişki saptanmamıştır. Ayrıca 1 vaka kontrolve diğer kohort çalışmasında ise diyeter vitamin Dve melanom riski arasında ilişki bulunmamışken,diğer bildirilerde ise ters ilişki saptanmıştır. Ayrıcaçok sayıda vaka kontrol çalışmasında vitamin D se-viyesi ve kötü melanom prognozu arasında ters ilişkisaptanıp, bu hastalarda Breslow kalınlığında artış iledaha fazla ileri evre melanom gözlenmiştir. Erkenmetastatik hastalık düşük vitamin D seviyesi olan-larda gözlenirken, yüksek vitamin D seviyeleri ba-ğımsız olarak melanom relapsı ve ölümündenkoruyucu olmaktadır. Randomize kontrollü çalış-mada 36282 katılımcıda melanom görülme oranı vekalsiyum plus 400 IU vitamin D3 günlük kullanangrupla plasebo arası fark gözlenmemiştir. İlginç ola-rak nonmelanom deri kanseri hikâyesi olan yüksek


Sayfa 20/69

Diyet modifikasyonu Önerilen etki mekanizmasıİnsan randomize kontrollü çalışmaları(evet/hayır) ve kanıt seviyesi

Poliansatüre yağ asiti takviyesi

Antiinflamatuar UV fotokoruması apoptosis indüksiyonutümör büyümesi ve metastatik hastalık azalması ve rekürrens-siz hayatta kalımı uzatması Hayır III

Alkol tüketimini azaltmaUV ve DNA hasarını azaltma immun fonksiyonlarda azalmaprostoglandin ve MSH azalması Hayır III

Oral vitamin D takviyesiAntiproliferatif proapoptotik pro-hücre diferansiyasyonu me-tastatik potansiyelde azalma Evet IB

Vitamin E takviyesiAntioksidan antikarsinojenik UV fotokoruyucu immunmodü-latuvar Evet IB

Selenyum takviyesiUV-ilişkili glutatyon peroksidaz deplesyonunu azaltma proa-poptotik hücre siklus durmasını uyarma Hayır III

Yeşil çay polifenolleri takviyesiAntiinflamatuar immunmodülatuvar antikarsinojenik proapop-totik UV fotokoruyucu Hayır III

Resveratrol takviyesi

UV fotokoruyucu antioksidan antiinflamatuar antikarsinojenikhücre hayatta kalımı artışı proapoptotik hücre siklusu durma-sını uyarma metastatik hastalığı inhibe etme Hayır III

Likopen takviyesi UV fotokoruyucu antioksidan ve metastatik hastalığı azaltma Hayır III1Vitamin E katkısı Kesin öneri için yetersiz veri III

Vitamin C katkısıSkuamöz hücreli ve nonmelanom deri kanseri artış riskindendolayı kaçınmak gerekir. III

Selenyum katkısı IB2

Tablo 3. Diyet ve melanom: Önerilen etki mekanizmaları ve kanıt seviyesi ilişkili insan çalışmaları

riskli hastalarda vitamin D takviyesinin melanomriskini düşürebileceği belirtilmiştir (1).

Vitamin E: Vitamin E antioksidan, antikarsinoje-nik, fotokoruyucu ve immunmodülatuvar özellikte-dir. Hücre ve hayvan çalışmalarında vitamin E’ ninserbest radikal toplayıcı, hücre proliferasyon ve an-jiyogenez inhibitörü, apoptosis uyarıcı, tümör bü-yüme ve invazyonda baskılayıcı, UV-ilişkili hasarıtersine döndürücü ve kemoterapi ilaçlarına duyarlı-lığı arttırıcı özellikleri tespit edilmiştir. Deneysel ka-nıtlara rağmen, epidemiyolojik çalışmalardatartışmalı sonuçlar elde edilmiştir. Çok sayıda çalış-mada vitamin E ve melanom riski arası ilişki sap-tanmamıştır. Diğer çalışmalarda melanom insidansı,serum ve diyet vitamin E seviyeleri arasında tersilişki saptanarak, koruyucu rolü olduğu düşünülm-üştür. Bununla birlikte 9541 hastalık randomizekontrollü çalışmada uzun dönem vitamin E 400IU/gün katkı alanlarda melanom insidansında kont-role göre farklılık bildirilmemiştir. Vitamin E katkı-sının güvenliği açık olmayıp, 400 IU/gün gibiyüksek doz vitamin E alanlarda mortalite riskininyüksek olduğu saptanmıştır (2).

Selenyum: Selenyum eser element ve antioksidanolup, UV-ilişkili glutatyon peroksidaz azalmasını ön-leyip, insan melanom hücre dizilerinde doz bağımlıapoptosis ve hücre siklusunda durma sağlar. Hayvançalışmalarında oral selenyum takviyesi melanomtümör büyümesini azaltıp, akciğer ve beyin metas-tazını gerilettiği fare çalışmalarında gösterilmiştir.İnsan çalışmalarında bununla birlikte sonuçlar tar-tışmalıdır. Bir vaka kontrol çalışmasında, çevreselselenyum maruziyetinin kontrollere göre melanomriskini yaklaşık 4 kat arttırabildiği gösterilmiştir.Diğer çalışmalarda selenyum seviyesi ve melanomriski arası belirgin ilişki saptanmamıştır. Tersine vakakontrol çalışmasında metastatik melanom hastala-rında kontrollere göre daha düşük selenyum seviye-leri tespit edilmiştir (1).

Yeşil çay polifenolleri: Epigallokateşin-3-gallat(EGCG) gibi polifenolleri içeren yeşil çay, antioksi-dan, antiinflamatuar, immunmodülatör, antikarsi-nojenik, proapoptotik ve fotokoruyucu özellikgöstermektedir. EGCG melanom hücre invazyonve migrasyonunu inhibe eder. Ayrıca interferon te-

davisi boyunca yeşil çay katkısı farelerde melanomhücre büyümesini durdurup, adjuvan etki gösterir.Bu ümit verici hücre ve hayvan çalışmaların karşın,prospektif kohort çalışmada yeşil çay tüketimi vemelanom insidansı arasında belirgin ilişki saptanma-mıştır (1).

Resveratrol: Resveratrol üzüm, kırmızı şarap, bazıdut ve fıstık türlerinde doğal bulunan polifenolik bi-leşiktir. Resveratrol ve kimyasal analogları fotoko-ruyucu, antioksidan, antiinflamatuar veantikarsinojenik yeteneklere sahiptir. Resveratrolünhücre kültürleri ve topikal insan derisine uygulama-sında hücre yaşamını arttırdığı, reaktif oksijen ürün-leri üretimini ve UV ışınlaması sonrası klinik eritemoluşumunu azalttığı gösterilmiştir. Resveratrol insanmelanom hücrelerinde apoptosisi uyarıp, hücre sik-lusunda durmayı sağlar. Ayrıca resveratrol, antianji-yojenik özellikleri ile hepatik ve pulmonermetastazlarda inhibitör özellik gösterir. Resveratrolkemoterapi, radyasyon ve IL-2 tedavisinde adjuvanolarak kullanılıp, melanom hücrelerine tedavi ediciajanın duyarlılığını arttırarak, toksik epitelyal hasargelişimini de önler. Randomize kontrollü çalışma-larda ve populasyon temelli insan çalışmaları ise bu-lunmamaktadır. Gözlemsel 1 çalışmada ise memekanseri olan hastaların resveratrolü içeren multivi-tamin ve antioksidan alımından sonra elektronbeam ışını ile tedavi edildiklerinde deri toksisite-sinde azalma gösterilebilmiştir (1).

Likopen: Likopen karotenoid olarak kırmızı mey-veler ve sebzelerde bulunmaktadır. Potent antioksi-dan ve serbest radikal toplayıcı olarak UVfotohasarına karşı koruyucu özellik gösterir. Hayvanve insan deri kanseri modellerinde UV ışınındanönce topikal likopen uygulaması inflamatuar yanıtı,matriks metalloproteinaz oluşumunu azaltırken, or-talama eritem dozunu arttırır ve normal hücre pro-liferasyonu ile DNA bütünlüğünü korur. Benzerşekilde oral likopen takviyesi meme kanserli hasta-larda eksternal ışınlamayla oluşan toksisiteyi azaltır.Sonuçta likopen metastatik hastalık gelişimini ko-laylaştıran platelet derive büyüme faktörü-BB vemelanom-ilişkili fibroblast migrasyonunu baskıla-maktadır. Epidemiyolojik perspektifte likopen vemelanom riski arasındaki ilişki açık değildir. Üç vakakontrol çalışmasında serum likopen seviyesi ve son-


Sayfa 21/69

radan melanom gelişimi arası ilişki saptanmamıştır.Diyeter likopen alımının bölündüğü 1 vaka kontrolçalışmasında ise belirgin melanom riskinde azalmatespit edilmiştir (1).

Sonuç: Diyetin melanom gelişiminde kemoönleyicirolü olduğu konusu tartışmalıdır. İn vitro ve hayvançalışmalarında henüz yeterli kanıt olmamasına kar-şın, alkol tüketiminde azalma, poliansatüre yağ asiti,vitamin D, selenyum, yeşil çay, resveratrol ve liko-pen melanom riskini düşürebileceği iddia edilmek-tedir. Gözlemsel çalışmalarda tartışmalı sonuçlarbulunmuştur. Randomize kontrollü olarak polian-satüre yağ asitleri, selenyum, yeşil çay, resveratrolveya likopen üzerine bir çalışma henüz yapılmamış-tır. Girişimsel çalışmalarda vitamin E takviyesininmelanom üzerine koruyucu etkisi saptanmamışken,vitamin D takviyesinin yüksek riskli melanom has-talarında koruyucu etkinliği olabileceği düşünülm-üştür. Sonuçta alkol tüketiminin melanom riskiüzerine etkisi henüz açık değildir. Genel sağlık ya-rarları düşünüldüğünde alkol tüketimini düşürmek,melanom hastaları ve diğer yüksek riskli hastalardapotansiyel melanom gelişimini azaltabileceği düşü-nülebilir. Yeşil çay, resveratrol ve likopen genel ola-rak güvenli ve ucuz olarak düşünülmektedir.İhtimali koruyucu etkileri olmasına karşın, henüzkanıtlanmamış etkileri olduğu düşünülebilir (1,5).

Deri Yaşlanması

Derin kırışıklıkla, deri sarkması ve elastisite kaybı,deride kollajen ve elastik lif değişiklikleriyle ilişkiliolup, diyetle etkilenebilmektedir. Özellikle şekeralımı kollajen liflerle çapraz bağ yapabildiğinden do-layı yaşlanmayı hızlandırabilmektedir. Çapraz bağ-lanma süreci, glikasyon olarak ta bilinmektedir. Busüreçte, kovalan bağlanma şeklinde aminoasitlerlekollajen ve elastin arası dermiste bağlanmalar ortayaçıkar. Bu aminoasitler glikoz ve fruktozla bağla-nınca, ileri glikasyon son ürünleri üretimine yol açar.Bu süreç hiperglisemi ile hızlandırılmaktadır. Araş-tırmacılar vücudun bu çapraz bağlanmaları onara-madığını tespit etmişlerdir. İleri glikasyon sonürünlerinin birikimi, deride yapısal değişikliklere yolaçar ve deride sertleşme ile elastisite kaybı oluşur.Glikasyon erken erişkinlikte diyete bağlı devamlıoluşabilmektedir. Çapraz bağlanmaların onarımı im-

kânsız olduğundan, diyeter önlemler önem kazan-maktadır. Glikoz ve fruktoz diyette önemli şeklidehazırlama metodu ve diğer diyet ürünlerine bağlıileri glikasyon son ürünleri oluşumuna katılmakta-dır. Emlidiklerinde dolaşıma girip hücresel seviyedebileşiklerle reaksiyon verip, protein çapraz bağlan-malarına yol açar. Kızartma, ızgara ve kavurma gibipişirme süreçleri daha yüksek seviyede ileri glikas-yon son ürünlerine yol açabilmektedir. Araştırmalargıdalar üzerinde ileri glikasyon son ürünlerinin in-hibisyonu üzerine yoğunlaşmaktadır. Bunlar ara-sında bitkiler, tarçın, karanfil, keklikotu, zencefil vesarımsak gibi baharatlar, lipoik asit gibi bazı meyveve sebzelerdeki doğal maddeler yer almaktadır (2).

Psoriasis

Psoriasis anormal keratinosit proliferasyonu ve di-feransiyasyonu ile karakterize lokalize ve sistemikinflamasyonun geliştiği bir hastalıktır. Patogenezimultifaktöriyel olup, vitamin A ve D deriveleri, kor-tikosteroidler, ultraviyole ışığı fototerapisi ve im-munsupresif ajanlar gibi değişik tedavi seçenekleribulunmaktadır. Biyolojik tedaviler arasında sitokin-lerden TNF-alfa, IL-12, IL-23 ve IL-17 hedefleyenyeni tedavi ajanları bulunmaktadır. Psoriasisle diye-ter faktörler arasında ilişki bulunmakta ve uygula-ması ihmal edilmemelidir. Özellikle psoriasis veobezite arasında ilişki ayrıntılı incelemeyi gerektirenbir durumdur. Psoriasisin klinik gidişi obeziteyle vediyeter kalorik ayarlamalar, antioksidan alımı, n-3poliansatüre yağ asiti, alkol, vitamin A ve D derive-leri ile etkilenebilir. Çalışmalar uzun süredir psoria-siste vasküler hastalık riskinin arttığınıgöstermektedir. Son 10 yıldaki çalışmalar, psoria-siste yüksek kardiyovasküler hastalık riskinin oldu-ğunu doğrulamaktadır. Ancak tüm çalışmalarda burisk doğrulanmamış olmamasına karşın, hastalarınbu riski düşürmesi üzerine yoğun çaba harcanmak-tadır. Bunlar arasında yaşam tarzı değişikliği gibi ön-lemler yer almaktadır. Psoriasiste kardiyovaskülerhastalık riskini arttıran yüksek komorbidite sıklığıkesin tanımlanmış bir konudur. Bu komorbiditelerarasında obezite, diyabet, hipertansiyon ve dislipi-demi yer almaktadır.

Psoriasiste 27 gözlemsel çalışmanın metaanalizindepsoriasiste diyabet sıklığının ve 265000 hastanın yer


Sayfa 22/69

aldığı 25 çalışmada ise dislipideminin arttığı göste-rilmiştir. Ayrıca psoriasiste miyokard infarktüsü riskibağımsız olarak artmaktadır. Populasyon temelli130000 psoriasis hastası ve 500000 kontrol hastasıkarşılaştırmalı çalışmasında, miyokard infarktüsüriski, hipertansiyon, diyabet ve hiperlipidemiyle bir-likte artmıştır. Kadın psoriasislilerdeki bir çalışmadaise ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık riskibağımsız olarak artmıştır. Koroner anjiyografiyegiren psoriasisli hastalarda kontollere göre dahafazla anjiyografik kardiyovasküler hastalık riski sap-tanmıştır. Bu durum psoriasislilerde kardiyovaskülerhastalık risk varlığını göstermektedir. Şiddetli pso-riasislilerde ise kardiyovasküler hastalık mortalitesikardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarakartmaktadır. Kardiyovasküler hastalık patogenezin-deki son teorilerde vasküler oklüzyondan çok, vas-küler inflamasyon üzerinde durulmaktadır. Psoriasishastalık şiddeti ve hastalık süresi artışı gibi etkenle-rin incelendiği birçok çalışmada, daha şiddetli vedaha uzun kutanöz inflamasyonun kardiyovaskülerhastalık riskini daha çok arttırdığı tespit edilmiştir.Psoriasis ve kardiyovasküler hastalık ilişkisi hakkın-daki çalışmalarda benzer patolojik özellikler tespitedilip, inflamatuar hücrelerin aktivasyonu ve dola-şımdaki proinflamatuar sitokinlerin seviyesinde artışgösterilmiştir. Fare modellerinde kutanöz inflamas-yonun hem aortik kökte inflamasyon ve trombozuarttırıp, hem de proinflamatuar sitokin seviyelerindebelirgin artış yaptığı saptanmıştır. Psoriasis ve kar-diyovasküler hastalık arasındaki ilişkinin mekaniz-masını daha iyi açığa çıkarmak gelecekte seçilecekpsoriasis tedavi ajanı etkileyebileceği düşünülmek-tedir. Spesifik olarak bazı tedavilerin psoriasis azal-tırken, aynı zamanda kardiyovasküler hastalık riskinide azalttığı mümkün olabilecektir. Biyolojikler gibispesifik tedaviye odaklanmanın kesin yanıtları gü-nümüze kadar henüz göstermemiştir. Bununla bir-likte şimdilik bu riski azaltmak, potansiyel yanetkilere sahip pahalı sistemik tedavi ajanlarını kulla-narak mümkün görülmemektedir.

Psoriasisli hastalarda kardiyovasküler riski azaltıcıtemel tedaviler gibi diyeter müdahaleler de öneril-melidir. Başlangıç için kardiyovasküler risk faktör-lerine odaklanma yapılmalıdır. Diyeter müdahalelerdiyabet, hipertansiyon ve hiperkolesterolemi gibidurumlarda önerilmektedir. Bununla birlikte bu kar-

diyovasküler risk faktörü olmayan hastalarda bilediyet kardiyovasküler hastalık riskini azaltabilmek-tedir. Birçok çalışmada bazı diyet profillerinin anti-inflamatuar özellik taşıdığı gösterilmiştir. Birrandomize kontrollü çalışmada Akdeniz tarzı diyetuygulandığında, endotelyal fonksiyon skorlarındadüzelme, serum C-reaktif protein ve interlökin-18seviyelerinde azalma tespit edilmiştir. Bazı yeme pa-ternlerinde vasküler inflamasyon belirteçlerinde dü-zelme sağlanmış ve birçok doktor meyve vesebzeden zengin beslenme önerip, omega-3 ve 6 yağasitlerinden zengin tam tahıllı ürün kullanılmasınıdesteklemeye başlamıştır. Milli Psoriasis Vakfı, 20yaş gibi genç hastaların bile kardiyovasküler hastalıkriski açısından taranmasını önermektedir. Aile he-kimleri ve kardiyologların çalışmasında bununla bir-likte psoriasisli hastaların rutin taramasındakardiyovasküler risk faktörleri tespit edilememiştir.Dermatologların deri hastalıklarıyla ilişkili risklerideğerlendirmede kritik rol oynadıkları açıktır. Üste-lik hastalara bireysel sorumluluklar da verilip, dav-ranışsal ve medikal yöntemlerle bu riskleriniazaltmaları konusunda eğitilmeleri de gerekmektedir(6).

Kilo kaybı ve alkol tüketiminde azalma psoriasissemptomlarını düzeltip, bazı psoriasis ilaçlarının et-kinliğini arttırabilmektedir. Diyeter poliansatüre yağasitleri, folik asit, vitamin D ve antioksidan takviyesipsoriasisli hastalarda adjuvan tedavi ajanı olarak dü-şünülebilir. Randomize kontrollü çalışmalarda tar-tışmalı sonuçlar elde edilmiş olup, kesin öneriler içinek çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Glutensizdiyet çölyak hastalığıyla ilişkili antikorları olan pso-riasisli hastalarda deri belirtilerinde düzelme sağla-yabilmektedir. Randomize kontrollü çalışmalarda isebu durum gösterilememiştir (1).

Kilo kaybı: : Metabolik sendrom psoriasisli hasta-larda sık gözlenmektedir. Spesifik olarak adipozdoku artışı, obezite, kilo alımı psoriasis riskini arttı-rır. Obezite proinflamatuar evreyi uyararak psoriasisbelirtilerini arttırabilir ve psoriasisin kendisi kilo alı-mına kısmen sosyal izolasyon, sağlıksız diyet alış-kanlığı ve fiziksel aktivitede azalma nedeniyle yolaçabilir. Klinik çalışmalarda kilo kaybı psoriasis be-lirtilerini belirgin düzelttiği gösterilmiştir. Diyet veegzersiz kontrollere göre hastaların PASI skorlarını


Sayfa 23/69

azaltabilmektedir. Düşük kalorili diyet ve kilo kaybıPASI, DLQI ve serum lipit seviyelerini düzeltebil-mektedir. Ayrıca mide küçültme ameliyatları kilokaybına yol açıp, psoriasiste klinik düzelme ve ilaçkullanımında azalmaya yol açar. Kilo kaybı psoriasistedavisini de etkiler. Orta ve şiddetli psoriasisli şiş-man hastalarda yapılan bir çalışmada kilo kaybıolanlarda önceden biyolojik ajanlara yanıt verme-yenlerde PASI 75 ve 90 değerleri elde edildiği gös-terilmiştir. Kilo kaybıyla siklosporine klinik yanıtınarttığı da bildirilmiştir (2,6).

Sonuçta obezite ve psoriasis arasında hala birçokaraştırma yapılmaktadır. Psoriasisli hastalar fazla ki-lolu (beden kitle indeksleri >25) veya obez (Bedenkitle indeksleri >30 kg/m2) olup ortalamadan faz-ladır. Yüksek beden kitle indeksi (BMI) psoriasisteşiddetli hastalık varlığıyla korele olup, psoriasis ris-kini arttırmaktadır. Hemşirelerde yapılan prospektifbir çalışmada bel çevresinde artış ve BMI en azın-dan 35 kg/m2 olmasıyla psoriasis görülme riskinin2.7 kat kadar arttığı tespit edilmiştir. Bu istatistiklererağmen obezite ve psoriasis arasında sebepsel ilişkihenüz kesin olarak saptanmamıştır. Araştırmacılarher 2 hastalıkta da değişik sitokinlerin rolünü dü-şünmüşler ve bazı patojenik sitokinlerin hastalığayol açabileceğini ileri sürmüşlerdir. Visseral yağdoku inflamatuar sitokinlerden diğer sitokinler ara-sından IL-6, TNF-α, adiponektin ve plazminojenaktivatör intihibörü tip 1 (PAI-1) içerir. TNF-α özel-likle psoriasis patogenezinde anahtar rol alıp, obezhastalarda yükselmektedir. Psoriasisli hastalar pso-riatik deri lezyonu bül sıvılarında, kontrollere göredaha yüksek seviyede TNF-α içermektedir. Üstelikbu sitokin seviyeleri hastalık şiddetiyle orantılıdır.Aynı zamanda normal deri ile karşılaştırıldığındapsoriatik derinin immunhistokimyasal boyamasındaetkilenen deri papiller dermisindeki makrofajlardadaha yoğun TNF-α boyanması saptanmıştır. Dola-şımdaki serum TNF-α seviyeleri ise psoriasiste nor-mal olup, hastalık aktivitesiyle ilişkili değildir.Bununla birlikte ırk/etnik kökenle farklı inflamatuarmedyatörler tutulabilir. Mısırlı psoriatik hastalardakontrollere göre daha yüksek TNF-α seviyeleri sap-tanmıştır ve seviyesi hastalık şiddetiyle koreledir.TNF-α seviyeleri Japon hastalarda da hastalık akti-vitesiyle ilişkili bulunmuştur. TNF-alfa obez hasta-larda inflamasyon belirteci olup, obez olmayan

hastalara göre dolaşımda serum TNF-alfa ve so-luble TNF-α reseptörleri daha yüksek saptanmak-tadır. Anti-TNF-α ajanları orta ve şiddetli psoriasishastalarında, anti-p40-IL-12/23 ve anti-IL17 ajan-ları henüz araştırma aşamasında olduğundan dolayıoldukça popüler ve etkili tedavi ajanları olarak yeralmaktadır. Adipokinler metabolik aktiviteleri dü-zenleyen maddeler olup, beyaz adipoz dokuda farklıhücresel yapılar tarafından salınmaktadır. Psoriasisteyağ dokuda makrofajlar tarafından üretilen, serumresistin seviyelerinde artış ve şiddet seviyesiyle ilişkiliolduğu tespit edilmiştir. Resistin sürpriz olmayarakin vitro periferik kan monositlerinde TNF-α üreti-mini arttırmaktadır. Obezitede serum resistin sevi-yelerinde artış olup olmadığı açık değilken, resistinmRNA seviyeleri yükselmiştir. Adipositler tarafın-dan üretilen leptin seviyeleri ise psoriasis ve obezhastalarda artmıştır. Leptin T hücrelerin T helperyönüne doğru olgunlaştırırken, periferal kan mono-sitlerinde TNF-α sentezini uyarmaktadır. Psoriasislihastalarda serum leptin düzeyi PASI skorlarıyla veBMI ile ilişkili saptanmıştır.

Obezite ve psoriasis birçok ortak sitokin ve infla-matuar medyatörleri paylaşan tablolar olup, bir has-talık diğerinin gelişimini ve klinik gidişinietkileyebilir. Yüksek BMI tablosu psoriasiste gele-neksel ve biyolojik tablolara kötü yanıtı gösterebilir.Prospektif psoriasis çalışmasında metotreksat, sik-losporin, asitretin, sistemik PUVA, efalizumab, eta-nersept ve infliksimab tedavisinin BMI>30 kg/m2olan hastalarda PASI-74 değerine 16. haftadaulaşma şansının düşüklüğüyle ilişkili olduğu bulun-muştur. Vücut yağ dağılımının değişmesi ve artmışBMI değerlerinin yüksek psoriasis riski, daha şid-detli psoriasis ve sistemik tedavilere yanıtın kötü ol-masıyla ilişkili bulunması psoriasis hastalığındaklinik gidişin kalori alımının kısıtlanması ve vücutağırlığını modifiye etmeye çalışılmasına neden ol-muştur. Bazı çalışmalarda kalori kısıtlanmasının vevegan diyetin kısa dönemde psoriasiste faydası ol-duğu tespit edilmiştir. Psoriasisli obez hastalardabirkaç bildiri şeklinde mide bypass cerrahisindensonra kilo kaybıyla lezyonlarda düzelme saptandığıbelirtilmiştir. Kalori kısıtlaması yüksek BMI olanpsoriasis hastalarında tedavi yanıtını da etkileyebil-mektedir. Biyolojik tedavi başlanmış yüksek kiloluveya obez hastalarda tedaviye yanıtın düşük kalori


Sayfa 24/69

diyetle arttığı gözlenmiştir. Diğer bir çalışmada pso-riasisli obez hastalarda kalori kısıtlaması yapıldığındaortalama 7 kg verildiğinde siklosporin tedavisine ya-nıtın arttığı saptanmıştır. İnsülin direnci, anormalyağ dağılımı, dislipdemi ve kan basıncı artışı gibi du-rumlar metabolik sendrom belirtisi olup, psoriasislihastalarda insidansı artmaktadır. Psoriasisli hasta-larda komorbiditeleri düzeltme psoriasiste gerile-meye yol açabilmektedir ve kontrollü bir çalışmadadiyabetli bireylerde insülin duyarlılığını arttıran pi-oglitazon psoriatiklerde PASI skorlarında düzelmesağlayabilmektedir. Diyetin metabolik sendromunbileşenlerini düzelttiği bilinmektedir. Kalori kısıtla-malı, düşük yağlı ve karbonhidratlı diyetler psoriasisiacaba düzeltebilir mi? Araştırmacılardan biri olgubildirisi şeklinde hem metabolik sendromu hem depsoriasis olan bir hastayı 4 ay hipoglisemik, hipoko-lesterolemik diyetle birlikte rosiglitazonla tedavi et-miştir. Psoriasis PASI skorlarında 5.6’ dan 2.1’egerileme dışında, HbA1c ve hiperkolesterolemidedüzelme de saptanmıştır. Düşük protein ve düşüktaurinli diyet ise tersine psoriasis tedavisinde etkilibulunmamıştır. Obezite ve psoriasis arasındaki ilişkikonusunda birçok çalışma olmasına karşın, kalorikısıtlaması, kilo kaybı ve farklı tedaviye yanıt meka-nizmaları üzerine daha fazla çalışma yapılmalıdır(1,6).

Alkol: Psoriasis ve alkol tüketimi arası ilişki kom-pleks ve multifaktöriyeldir. Kanıtlar alkolün psoria-sisi tetiklediği ve alkolikler arasında psoriasisgörülmesinin sık olduğunu göstermektedir. Alko-lizm psoriasis şiddeti ve tedavi etkinliğinin azalma-sıyla pozitif ilişkidedir. Psoriasisle ilişkilihepatotoksisite alkoliklerde daha sık gözlenir. Pso-riasisli hastalarda alkolik karaciğer hastalığı, anksi-yete, depresyon, kardiyovasküler hastalık ve solittümör riski fazladır. Bu eğilim kısmen alkol tüketi-miyle de ilişkilidir. Gerçekte 22 yıllık prospektif ko-hort çalışmada alkolizmin kontrollere göre orta veşiddetli psoriasisli hastalarda mortalite yüksekliğineyol açtığı tespit edilmiştir. Alkol tüketimi psoriasislihastaların morbidite ve mortalitesine belirgin kat-kıda bulunabilir. Alkol alımı psoriasis gelişme riskini,tedavi direncini ve mortaliteyi arttırdığı bir Fin ça-lışmasında gösterilmiştir. Objektif ölçümlerde isefazla alkol tüketiminin psoriasis şiddetini etkilediğikonusunda kesin bir ilişki saptanamamıştır. Alkol

tüketimi ve psoriasis konusunda yeni çalışmalara ih-tiyaç bulunmaktadır (2).

Poliansatüre yağ asitleri ve balık yağı: Araşido-nik asit, psoriatik lezyonlarda artıp, potent proinfla-matuar medyatör olan LT-B4’e çevrilmektedir.Eikozapentaenoik asit ve dokosahekzaenoik asitgibi poliansatüre yağ asitleri belirgin daha zayıf olanLT-B5 gibi moleküllere metabolize olur. Poliansa-türe yağ asiti seviyesinde artış inflamasyonda azalmave psoriasis belirtilerinde gerilemeye yol açar. Balıkveya balık yağı takviyesinin etkisinin araştırıldığı ça-lışma sonuçları çelişkilidir. Bazı, küçük kontrolsüzçalışmada deri lezyonları ve psoriatik artritte oralyağlı balık veya balık yağı alımından sonra düzelmetespit edilmiştir. Çift-kör, plasebo-kontrollü çalış-malarda bununla birlikte tartışmalı sonuçlar bulun-muştur. Randomize kontrollü 45 katılımcılı birçalışmada çok uzun zincirli n-3 yağ asiti veya mısıryağı takviyesinden sonra psoriasis lezyonlarında kli-nik farklılık bulunamamıştır. Sonuçta diyeter balıkyağı psoriasis ilaçlarının yan etkilerini azaltabilir.Hem retinoidle ilişkili hiperlipidemi ve hipertrigli-seridemi hem de siklosporin-ilişkili nefrotoksisiteyioral balık yağı takviyesinin düzelttiği saptanmıştır.Balık yağının hem monoterapi hem de adjuvan te-davi olarak psoriasis ve komorbiditelerinde faydalıolduğu bilinmektedir. İntravenöz eikozapentaenoikasit ve dokosahekzaenoik asit 10-15 gün uygulandı-ğında PASI skolarında dramatik düzelme gözlenir-ken, tedavi maliyetinin fazla olması ve hastanedeuygulanma gerekliliği kullanımını kısıtlamaktadır.Kör ve kontrollü balık yağı çalışmalarında monote-rapi olarak 1.8-3 gram eikozapentaenoik asit günlükolarak 2-4 ay kullanıldığında tedavi ve kontrol grubuarasında PASI skorları, hasta subjektif skorları, ilavefototerapi veya sistemik retinoid kullanım gerekliliğibakımından anlamlı farklılıklar tespit edilmemiştir.Bazı yazarlar küçük serili çalışmalarda oral balık ya-ğının retinoidle ilişkili hipertrigliseridemi ve siklos-porin-ilişkili nefrotoksisiteyi hafiflettiğigösterilmiştir. Tersine balık yağı topikal uygulandı-ğında karışık sonuçlar alınabilmektedir (2).

Gluten: Çölyak hastalığı ve psoriasis aynı anda olu-şabilir. Bununla birlikte gözlemsel çalışmalarda builişkinin yalnız ko-insidans olduğu düşünülürken,bazıları psoriasis hastalarında çölyak hastalığıyla iliş-


Sayfa 25/69

kili antikorların anlamlı olduğunu tartışmışlardır.Çölyak spesifik antikorlu psoriasis hastalarında, glu-tensiz diyetle lezyonlarında düzelme saptanmıştır.İlginç olarak 28 psoriasis hastalı çalışmada dokutransglutaminazları, gliadin antikorlu psoriasis hastalezyonel dermisinde daha fazla eksprese edilmiştir.Üç aylık glutensiz diyet sonrası klinik düzelmeylebirlikte doku transglutaminaz ekspresyonları azal-mıştır. Randomize kontrollü prospektif çalışma ya-pılmamasına karşın, psoriasisli hastalarda çölyakhastalığı veya çölyak ilişkili antikorların varlığındaglutensiz diyetin artmış anti-gliadin antikor seviye-leri ve çölyak hastalığıyla birlikte psoriasisde dü-zelme sağladığı göstermiştir. Bu bilgiler ışığındabarsak şikâyetleri olan psoriasisli hastaların antikor-ları araştırılıp altta yatan çölyak hastalığının bakılarakuygun tedavi verilmesi sağlanabilir (1).

Folik asit: Psoriasis hastalarında folik asit eksikliğiinsidansı artmıştır. Bu gözlenen eksiklik, artmış ho-mosistein seviyeleri, inflamasyona yol açan azalmışbarsak emilimi ve epidermal deri hücrelerinde art-mış kullanım ile ilişkilidir. Folat eksikliği psoriasisşiddetiyle de ilişkilidir. Vaka kontrol çalışmasındabelirgin artmış plazma homosistein seviyesi ve be-lirgin azalmış plazma folat seviyeleri kontrolleregöre psoriasislilerde saptanmıştır. Plazma homosis-tein seviyeleri direkt olarak PASI ile korele iken,folat seviyeleri PASI ile ters korele gözlenmiştir.Folat takviyesi bazı psoriasis hastalarında antitrom-botik ve kardiyoprotektif rolü yüzünden düşünül-müş, ancak son bir derlemede bu iddiayıdestekleyen yeterli kanıt gözlenmemiştir. Folat tak-viyesi metotreksatla tedavi edilen psoriasis hastala-rında kullanışlıdır. Sistematik 4 derlemede folattakviyesi sonrası metotreksatın hepatotoksisite vegastrointestinal yan etkiler gibi bulguların azaldığıtespit edilmiştir. Not olarak folat takviyesi sonrasımetotreksatın etkinliğinde de azalma bildirilmiştir(1).

Vitamin D: Psoriasiste topikal vitamin D takviyesikanıtlanmış bir öneri iken, oral vitamin D takviye-sinin rolü henüz açık değildir. Düşük serum vitaminD seviyeleri ile psoriasis şiddetinde artış arası kore-lasyon bulunmuştur. Gözlemsel çalışmalarda pso-riatik lezyonlar ve psoriatik artritte oral vitamin Dtakviyesinin etkinliği ve güvenirliği gösterilmiştir.

Oral vitamin D’ nin asitretin gibi diğer ilaçlarla kom-binasyonu eritrodermik ve püstüler psoriasis gibiklinik tiplerinde kullanışlı olup, psoriasisin metabo-lik sendrom ve kardiyovasküler hastalık gibi sistemikbelirtilerine karşı koruyucu olabileceği düşünülmek-tedir. Not olarak son bir randomize plasebo kont-rollü çalışmada oral vitamin D ile tedavi edilenpsoriasis hastaların cilt lezyonlarında anlamlı bir dü-zelme gösterilememiştir. Sistemik vitamin D kom-pleksleri, vitamin D reseptörüyle, nükleusatransloke olup, yanıt verici DNA elemanlarına bağ-lanır ve sonunda kalsiyum homeostazını, immunsistemi, hücresel proliferasyon ve farklılaşmayı dü-zenler. Yüksek doz sistemik vitamin D kullanımıbazen psoriasis ve psoriatik artrit klinik belirtilerinidüzeltmesine karşın, hiperkalsemi ve hiperkalsiürietkisiyle kullanımı kısıtlanabilmektedir. Vitamin Danalogu içeren topikal formülasyonlar, bununla bir-likte psoriasis tedavisinde çok başarıyla kullanılabilirve belirgin derecede düşük sistemik yan etki riskitaşır. Vitamin D eksikliği olan psoriasisli hastalardavitamin D takviyesinin etkisi açık olmayıp, bu ko-nuda randomize-kontrollü klinik çalışma bulunma-maktadır. Son vaka kontrol çalışmasında İspanya’da psoriasisli hastaların düşük 25-hidroksi vitaminD seviyeleri içerdiği, kontrol grubuna göre vitaminD eksikliği saptandığı gösterilmiştir. Yüksek doz vi-tamin D katkısı ile 25-hidroksi vitamin D seviyele-rinin normal düzeye çekilmesi vitamin D eksikliğiolan hastalarda genellikle önerilmektedir ve derma-tologların riskli hastalarda vitamin D düzeyini ince-leyip, eksikliğini uygun biçimde tedavi etmesiönerilmektedir. Vitamin D, psoriasis ve diğer potan-siyel komorbiditeleri için de faydalı olabilmektedir(2) (Tablo 4)

Selenyum ve diğer antioksidanlar: Oksidatifstres ve dolaşımdaki serbest radikallerin artışı pso-riasisin inflamatuar evre durumuna katkıda buluna-bilir. Antioksidanlardan özellikle selenyum, vitaminE ve beta-karoten oksidatif dengesizliği önleyebilir.Antioksidan kullanımında sonra psoriasis belirtile-rinde azalma olduğu iddiasının kanıtı zayıftır. Selen-yum takviyesi ençok çalışılandır. Selenyum glutatyonperoksidaz normal fonksiyonu için esas olup, özel-likle yaygın evre psoriasisli hastalarda düşük seviye-lerde bulunabilir. Psoriasiste prospektif birçalışmada selenyumla zenginleştirilmiş maya takvi-


Sayfa 26/69

yesinde sonra klinik belirtilerde düzelmeyle birlikteselenyum seviyelerinde normale dönüş tespit edile-memiştir. Benzer şekilde orta ve şiddetli plak pso-riasisli hastalarda selenyum ve vitamin E takviyesisonrası platelet glutatyon peroksidaz aktivitesindeartışa karşın serum selenyum seviyelerinde belirginbir değişiklik 1 randomize plasebo kontrollü çalış-mada saptanamamıştır. Selenyum, koenzim Q ve vi-tamin E antioksidanlarının kombinasyontedavisinde ise hızlı klinik düzelme ve hücre oksi-datif stres belirteçlerinde azalma saptanmıştır. Birrandomize çift-kör plasebo kontrollü çalışmada isebeta-karoten takviyesi sonrası PASI ve DLQI skor-larında azalma tespit edilmiştir. Antioksidanlar pso-riasisteki oksidatif stresi tedavi etmede yardımcıolabilir. Taze meyve, sebze ve antioksidanlardanzengin diyetler psoriasis gelişme riskini azaltabilir.Vaka kontrol çalışmalarında havuç, domatez ve tazemeyve tüketiminin psoriasis riskini azalttığı tespitedilmiştir. Diğer antioksidanlardan selenyum, koen-zim Q ve vitamin E’ nin psoriasis tedavisinde tak-viye olarak kullanımı da düşünülmüş olup, 8 haftalıktedavi sonrası antioksidan enzim olan glutatyon pe-roksidaz düzeyinde tedavi öncesi düşük seviyelereoranla artış tespit edilmiştir. Ne oral selenyum mo-noterapisi ne de selenyum ve vitamin E dual takvi-yesi plazma selenyum seviyelerinde düşüklükolmasına karşın belirgin klinik yarar gösterememiş-tir. Üçlü selenyum, koenzim Q ve vitamin E takvi-yesi bununla birlikte eritrodermik psoriasis veyaşiddetli psoriatik eklem hastalığında klinik iyileşmezamanını azaltabilmektedir (1).

Vitamin A, inositol ve çinko: Vitamin A ve ana-logları hücresel proliferasyon ve farklılaşmayı dü-zenleyebilmektedir. Vitamin A seviyeleri psoriasislihastaların çoğunda normal olmasına karşın, bir gruphastada, özellikle de şiddetli psoriasislilerde vitaminA eksikliği gelişebilir. Topikal ve sistemik vitamin Aderiveleri psoriasis tedavisinde temel elemanlar ol-masına karşın, fazla sistemik vitamin A’nın yan et-kileri nedeniyle bir grup hastada kullanımı kısıtlıolmaktadır. İlginç olarak deride karotenoid seviye-leri (vitamin A provitamini ve antioksidan) kontrolegöre psoriasisli hastalarda düşük bulunmuş, ancakpsoriasis şiddet skorlarıyla ilişkili olarak saptanma-mıştır. Bu bulguların önemi açık değildir ve vitaminA analogu ile tedavi yanıtını tespit etmeye yardımcıolup olmayacağı da bilinmemektedir. İnositol isepolihidrik alkol olarak lityum alan psoriasisli hasta-larda takviyesinin etkili olduğu randomize kontrollükör bir çalışmada gösterilmiştir. Tersine çinko tak-viyesinin lityum maruziyetiyle ilişkisiz psoriasis has-talarında tedavi edici etkinlikte olduğugösterilememiştir. Diyeter düzenlemeler çoğu pso-riasis hastasında tedavi sağlayamamasına karşın, kilokaybı ve diyeter bazı değişiklikler komorbiditeleridüzeltirken, alkol tüketiminde kısıtlama, antioksidanalımı, antigliadin antikorları pozitif hastaların glu-tensiz beslenmesi ve lityumla agreve olan hastalardainositol takviyesi bazı psoriasis hasta grubunda has-talığa faydalı olabilmektedir (2).

Psoriasisde genetik şüphe olmasına karşın, infeksi-yon, stres ve diyet gibi çevresel faktörler de etyolo-

Diyet modifikasyonu Önerilen etki mekanizmasıİnsan randomize kontrollü çalışması(Evet/Hayır) ve kanıt seviyesi

Kilo kaybıProinflamatuar evrede azalma PASI ve DLQI düzelmesi bazı ilaçla-rın etkinliğinde artış Evte IB

Alkol tüketimini azaltmaİlaç toksisitesinde azalma ve etkinlikte artış, anksiyete, depresyon,kardiyovasküler hastalık, solit tümör riski ve mortalitede azalma Hayır III

Poliansatüre yağ asitleri takviyesiLT-B4 seviyelerinde azalmayla antiinflamatuar etki ve medikal toksi-sitede azalma Evet IB

Glutensiz diyetDoku transglutaminaz üretimi ve diğer çölyak spesifik antikor sevi-yelerinde azalma Hayır IIB

Folik asit takviyesi

B vitamini hücre büyümesi, metabolizma ve DNA fonksiyonlarındaesastır homosistein seviyelerinde azalmayla antitrombotik ve kardi-yoprotektif olup, metotreksat toksisitesinde azalma Evet IA

Oral vitamin D takviyesiAsitretinle kombine kullanılıp metabolik sendrom ve kardiyovaskü-ler hastalığa karşı koruyucudur Evet IB

Selenyum ve diğer antioksidanların takvi-yesi

Antioksidan glutatyon peroksidaz fonksiyonu için esastır PASI veDLQI’ i düzeltir Evet IB

Tablo 4. Diyet ve psoriasis: Diyeter modifikasyonların önerilen etki mekanizmaları ve insan çalışmalarına göre kanıt seviyeleri


Sayfa 27/69

jide düşünülmektedir. Diyeter faktörler psoriasisteaşağıdaki basamaklar şeklinde rol oynar;

-Enerji Alımı: Psoriasis şiddet ve sıklığı teklikeli gıdaalımının azaltıldığı dönemlerde düştüğü saptanmış-tır. Bu yüzden düşük kalorili diyet hastalığı düzelte-bilmektedir. Psoriasis beden kitle indeksiyle pozitifilişkili olup, şiddetli psoriatik hastalarda obezite dahasık gözlenir ve obze psoriasis hastalarında kilo ve-rilmesi tavsiye edilir. Hem psoriasis hem de obezi-tede benzer sitokinler rol oynayıp, sistemikinflamasyon oluşur. Bu inflamasyon evresi metabo-lik sendrom olarak bilinip, hipertansiyon, dislipi-demi ve insülin direnciyle karakterizedir. Psoriasis,obezite ve sonradan oluşan kardiyovasküler morta-lite ilişkisi nisbeten genç, şiddetli etkilenen psoriatikhastalarda miyokard infarktüsü sıklığının artışıyla dailgilidir.

-Alkol: Alkol histamin salınımını uyarıp deri lezyon-larını agreve edebilir. Alkol alımı birlikte fazla yağlıgıda alımı ile taze sebze veya meyve alımının düşük-lüğüyle ilintilidir. Bundan dolayı psoriasiste alkolalımı kısıtlanmalıdır.

Poliansatüre yağ asitleri: Psoriasis ve psoriatikartritte n-3 poliansatüre yağ asidinden zengin balıkve balık yağı tüketiminin faydalı etkide olduğu bir-kaç kontrolsüz çalışmada gösterilmiştir. Balık yağı-nın ana içeriği eikozapentaenoik asit (EPA) vedokohekzaenoik asittir (DHA). Balık yağı katkısınıntemel antiinflamatuar etkisi proinflamatuar araşido-nik asit membran fosfolipitleri yerine EPA ve DHAgibi antiinflamatuar n-3 poliansatüre yağ asitleriningelmesidir. Psoriasiste poliansatüre yağ asiti takvi-yesi olarak;

• Günlük 170 gram yağlı balık yenmesi

• EPA/DHA 1.8 gram/gün veya balık yağı (günde10 kapsül olarak 3 seferde alım) takviyesi

• Parenteral EPA ve DHA 4.2 gram/gün infüzyonakut guttat psoriasiste faydalıdır

• N-3 ve n-6 yağ asiti desteği kombinasyonu (Man-tıklı olan membran fosfolipitlerinin düşük konsant-rasyonda poliansatüre yağ asiti içermesi, satüre yağasitlerin artışı ve n-6 yağ asitlerinin azaltımı psoriatik

artritte faydalı olup, yüksek dozda linoleik asit LTB4üretimini baskılamaktadır.

Gluten: : Çölyak hastalığı ve gluten arası ilişki iyi bi-linmektedir. Çölyak hastalığı olanlarda psoriasis sık-lığının artışı tartışmalı bir konudur. Psoriasislihastalarda sağlıklı kontrollere göre IgG/IgA anti-gliadin antikorlarının arttığı bulunmuştur ve anti-gliadin antikorları olan bir hastada glutensiz diyetalımının psoriasisde iyileşme sağladığı gözlenmiştir.Bu düzelme mekanizması 2 basamaklı düşünülmek-tedir; Latent gluten sensitivitesi olan hastalarda glu-ten alımıyla intestinal permeabilite artar ve pasajdangeçen mikroorganizmalar süperantijenik rolüylepsoriasisi kötüleştirir. Diğer mekanizma ise çölyakhastalığında da psoriasisdeki IL-2 ve IFN-gama gibibenzer inflamatuar sitokinler rol oynayıp anti-glia-din antikor üretimini tetikleyebileceği düşünülmek-tedir.

Oksidatif stres ve anti-oksidanlar: Oksidatifstres varlığı ve sonucunda serbest radikal oluşumupsoriasiste inflamatuar mekanizmalarda rol oyna-maktadır. Havuç ve domates gibi taze sebze ve mey-veler psoriasiste yüksek karotenoid, flavonoid vevitamin C içeriğiyle faydalı rol oynayabilir. VitaminC, vitamin E, beta-karoten ve selenyum gibi antiok-sidanların yeterli düzeyde varlığı psoriasisteoksidatif stresi önleyerek antioksidan savunma sağ-layabilir.

Genel beslenme durumu: Yaygın psoriasiste pro-tein ve diğer besin maddelerinin skumalardan kay-bıyla hipoproteinemi ve makrositik anemi gibibesinsel eksikliklere neden olabilmektedir. Metot-reksat dikkati azaltabildiğinden kötü besinsel du-rumu olan hastalarda kullanımı kontrendikedir.Siklosporin greyfurt suyu alımında oral biyoyararla-nımı artıp, toksisiteye yol açabilmektedir. Oral reti-noid alan hastalarda karaciğer gibi vitamin A’danzengin besinleri almaktan kaçınması önerilmektedir(1,2).

Atopik Dermatit

Atopik dermatit kronik, inflamatuar remisyon ve re-lapslarla karakterize bir hastalık olup yaklaşık Ame-rika Birleşik Devletleri’nde yaşayan çocukların %10-20, erişkinlerin ise % 2 kadarını etkileyebilmek-


Sayfa 28/69

tedir. Patogenezinde genetik ve çevresel faktörlerinkombinasyonu yer alıp, tedavisi değişkendir. Diyetinatopik dermatit gelişimi, klinik gidişatını değiştire-bilmesi açık olmamasına karşın, hasta ve ailelerindebesinsel değişikliklerin hastalığı tedavi etme veya ön-lemede etkinliği araştırılmıştır. Besin müdahaleleriprenatal ve erişkin dönemlerde uygulanmıştır. Te-davi faydası gebelik, emzirme, infantta emzirme,formülasyon beslenmesi, sert gıdalara başlamanıngeciktirilmesi ve eliminasyon diyetleri gibi özelliklegıda allerjisi olna bireylerde vitamin, mineral, esan-siyel yağ asiti, probiyotik ve prebiyotik takviyesi şek-linde uygulanmıştır. Prenatal dönemi takibenpostnatal probiyotik takviyesi atopik dermatit riskiniazaltmaktadır. Eliminasyon diyetleri, oral provokas-yon testleriyle allerjik olduğu gıdaların tespit edildiğihastalarda işe yaradığı gösterilmiştir. Annenin aller-jenden kaçındığı diyetler atopik dermatit riskiniazaltmamaktadır. Yüksek riskli infantlarda anne sü-tüyle beslenmek ve hidrolize formül takviyeleri ato-pik dermatit gelişimine karşı koruyucu olabilir.Normal riskli infantlarda ise anne sütüyle beslen-mek atopik dermatite karşı koruyucu olmamaktadır.Son zamanlarda yapılan 7 Cochrane derleme ve çoksayıda profesyonel derneğin kılavuzlarında diyetinatopik dermatitte rolü araştırılmıştır. Literatürde di-yeter katkı, diyeter dışlama, gıda allerjisi ve anne sü-tüyle beslenme üzerinde çalışmalar bulunmaktadır(1).

Diyeter katkı: 2012 yılı Cochrane derleme anali-zinde atopik dermatit tedavisinde diyeter katkılararaştırılmıştır. Randomize kontrollü, 596 hastayı içe-ren 11 çalışmanın analizinde balık yağı, çinko sülfat,selenyum, vitamin D, vitamin E, pridoksin, denizyabani iğde tohumu, kenevir tohumu yağı, ayçiçekyağı ve dokosahekzaenoik asit takviyesi araştırılmış-tır. Bu derlemede çalışmalar kötü kalitede ve küçükgruplarda olduğu belirtilip, atopik dermatitte diyeterkatkının faydasının kesinleşmesinin sağlanamadığıdüşünülmüştür. Gebelikte diyet katkısı olarak esan-siyel yağ asitleri, vitaminler ve probiyotikler çalışıl-mıştır. Son araştırmalar prenatal dönemde maternalprobiyotik kullanımının faydalı olabileceğini göster-miştir. On çift-kör randomize kontrollü çalışmanınmetaanalizinde atopik dermatitli infantların annele-rinin prenatal ve/veya postnatal probiyotik kullanı-mının riski azaltabildiği gösterilmiştir. Şu anda

gebelik ve laktasyonda diyeter katkı ve kısıtlamanınatopik dermatitte klinik faydası tam kurulamama-mıştır. Probiyotiklerin atopik dermatit önlemedefaydalı olduğu düşünülmesine karşın, standart pra-tiğe girmesi için daha güçlü çalışmalara ihtiyaç var-dır. Aşağıda ayrıntılı olarak başlıklar halinde bukonulara değinilecektir (7)

1.Vitamin D, E ve diğer vitaminler: Son tedaviçalışmalarında vitamin D katkısının atopik derma-titte etkisi araştırılmıştır. Bir randomize kontrollüçalışmada, günlük 1600 IU 2 aylık vitamin D katkı-sının, atopik dermatit skorlama sistemi olan SCO-RAD’ı plaseboya göre 3-kısımda şiddet skorlarındagerileme sağladığı saptanmıştır. Benzer şekilde çap-raz bir çalışmada 2000 IU 3 ay boyunca düşük vita-min D düzeyli hastalarda yapılan katkınınSCORAD indekslerinde anlamlı düzelme sağladığıgösterilmiştir. Tersine diğer bir randomize kontrollüçalışmada 2 aylık 4000 IU vitamin D katkısınınSCORAD indeksini etkilemediği gösterilmiştir. Sid-bury ve ark’ ının yaptığı küçük bir çalışmada kış ay-larında vitamin D takviyesinin güneş, plaseboyagöre atopik dermatitte anlamlı düzelme sağlayabi-leceği gözlenmiştir. Atopik dermatitte vitamin Düzerine yapılan 10 makale analizinde atopik derma-tit şiddetiyle vitamin D düzeyinin ters korele ol-duğu, vitamin D takviyesinin epidermal bariyeridüzenleyici etki gösterdiği, küçük çalışmalarda vita-min D takviyesinin hastalığı düzelttiği gözlenmiştir.Vitamin D takviyesi güvenli ve ucuz olduğundandolayı enazından kış aylarında ekzema alevlenmeriskini azaltabileceği düşünülebilir (8).

Araştırmacılar prenatal vitaminler dışında altta yataneksikliği tespit edilememiş vitaminleri takviyesinidestekleyici bulgu elde edememişlerdir. Bugünekadar anne folat, vitamin B2, B6 ve B12 takviyesiningebelikte kullanımının atopik dermatit riskini azalt-tığı konusunda bir veri bulunamamıştır. Epidemi-yolojik veriler ise vitamin D eksikliği ile atopikdermatit sıklığı ve görülme bölgesi arası ilişkiyi gös-termektedir. Vitamin D alımının özellikle orta veşiddetli atopik dermatitlilerde kullanımı önerilebil-mesine karşın, vitamin D’ nin atopik dermatitte te-davi edici özelliği olma konusu tartışmalıdır. Birçalışmada anneleri 75 nmol/L 25-hidroksi vitaminD düzeyi olan infantlarda ekzema riskinin, 30


Sayfa 29/69

nmol/L’ de az anneden doğan infantlara göre fazlaolduğu tespit edilmiştir. Diğer prospektif çalışmadaise gebelikte vitamin D içeren günlük mandıra ürün-leri tüketiminin 175 IU vitamin D’den fazla olduğuannelerde 9 aylık döneme kadar çocuklarında atopikdermatit riskinin düşük olduğu saptanmıştır. Atopikdermatit tedavisi üzerine küçük bir gözlemsel çalış-mada kış mevsiminde 1000 IU vitamin D takviye-sinin atopik dermatit gelişimi üzerine faydasıgözlenmemiştir. Son randomize kontrollü çalışmadavitamin D takviyesinin atopik dermatitte SCORADşiddet indeksiyle anlamlı olmamasına karşın dü-zelme sağladığı saptanmıştır. Vitamin D takviyesininatopik dermatiti önleme ve tedavisinde kullanımıkonusunda yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. VitaminE güçlü antioksidan olarak atopik hastalarda im-munmodülatör fonksiyonlara, prostoglandin üreti-minde azalma ve serum IgE konsantrasyonlarındaazalma özelliklerine sahiptir. Tek kör plasebo kont-rollü çalışmada 8 ay boyunca günlük 400 IU vitaminE takviyesinin etkisi araştırılmıştır. Sonuçta hastanınkendini değerlendirme ölçeklemesinde yüz eritemi,likenifikasyon, kaşıntı ve lezyonların vücut yüzeyalanını tutma yaygınlığının plaseboya göre azaldığısaptanmıştır. Diğer çalışmada ise 60 gün boyunca600 IU vitamin E takviyesinin likenifikasyon ve ku-rulukta faydalı etki göstermesine karşın, tüm SCO-RAD skorlarında 2 grup arası anlamlı fark eldeedilememiştir. Vitamin D ve E kombinasyonununyapıldığı çalışmada ise SCORAD değerlerinde an-lamlı düzelme saptanarak, potansiyel dual tedavinindaha etkili olabileceği düşünülmüştür. Atopik der-matitte vitamin E takviyesinin faydası için yeni vediğer vitaminlerle kombine kullanıldığı çalışmalaraihtiyaç bulunmaktadır. Vitaminler bilinen birçokamaçlı genel sağlık ve spesifik medikal amaçlı kul-lanılan gıda destekleridir.

Atopik dermatitte oksidatif stres önemli olup, ok-sidatif stres belirteci olan üriner 8-hidroksi-2-deok-siguanozin, nitrik oksit sentezi belirteci olannitrit/nitrat ve selenyum düzeyleri atopik dermatitli27 çocukta bakıldığında idrar selenyum seviyelerikontrolle benzer bulunmasına karşın, üriner 8-hid-roksi-2-deoksiguanozin belirgin yüksek venitrit/nitrat seviyeleri ise düşük saptanmıştır. Bu so-nuçlar atopik dermatit patofizyolojisinde oksidatifstres artışı teorisini desteklemektedir. Sonuçta oksi-

datif stresin baskılanması atopik dermatit tedavi-sinde bir strateji olabilir. Atopik dermatitli kadın-larda antioksidan vitamin C’den zengin portakal,portakal suyu gibi gıdaların alımının az olduğu,ancak bunun klinik şiddetle ilişkisiz olduğu gözlen-miştir. Emzirme döneminde maternal vitamin Cdoğal kaynaklarının fazla tüketimi yüksek riskli, in-fantlarda atopik dermatit riskini azaltabilir. Bir ça-lışmada maternal vitamin C ve E takviyesinin annesütünün antioksidan vitamin C, alfa-tokoferol vebeta-karoten içeriğine etkisi incelendiğinde, infant-larda atopik hastalık gelişimine karşı koruyucu ola-bileceği saptanmıştır. Sadece maternal vitamin Calımının anne sütünde vitamin C konsantrasyonunuartışı ve atopi riskinde azalma ile ilişkili olduğu tespitedilmiştir. Anne sütü vitamin E içeriği ise atopiyleilişkisiz bulunmuştur. Atopik dermatit patogene-zinde vitamin D’ nin rolü tam açıklığa kavuşmamış-tır. Atopik dermatitli 138 Norveçli hastada klinikşiddet skorları ve düşük vitamin D düzeyleri ara-sında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Bununla bir-likte küçük bir pilot çalışmada mevsimsel atopikdermatitte vitamin D takviyesinin faydası gösterile-memiştir. Geniş bir çalışmada ise yaşamın ilk 1 yı-lında diyeter vitamin D3 alımının 6 yaşa kadaratopik hastalık görülmesiyle ilişkili olduğu ve yüksekvitamin D3 alanlarda bunun daha belirgin olduğutespit edilmiştir. Küçük olmasına karşın bu çalışmadaha önceki çalışmalarla paralel bir şekilde vitaminD’ nin infantlık ve geç çocuklukta atopik allerji ge-lişimiyle ilişkisini göstermektedir. Vitamin E diğerbir potent antioksidan olup, atopik bireylerde pros-toglandin ve serum IgE seviyelerini düşürebilmek-tedir. Atopik dermatitli hastalarda 400 IU/gündozunda vitamin E takviyesi çalışmasında sonuçlarmetodolojik olarak zor yorumlanmıştır. Plasebokontrollü tek kör çalışmada 96 katılımcıda tedaviyeyanıt sorgulandığında, plasebo grubunda çalışmasonunda atopik dermatitte kötüleşme belirtilmiştir.Tedavi grubunda ise fasyal eritem ve likenifikas-yonda belirgin düzelme, normal deri görünümündeartış ve kaşıntıda azalma bulunmuştur. Vitamin Ealımı ve IgE seviyelerinde azalma ile korelasyon dasaptanmıştır (9).

Vitamin P olarak bilinen flavonoidler antioksidanözellikli sebze ve meyvelerde bulunan, daha çok çayve bitkisel ürünler olarak tüketilen bileşiklerdir. An-


Sayfa 30/69

tiallerjik aktivitelere sahip olarak histamin salınımı,IL-4 ve IL-13 sentezini baskılayabilmektedir. Yük-sek flavonoid alımı olan populasyonlarda astım sık-lığı düşük bulunmuştur. Son çalışmalarda atopikdermatit eğilimli farelerde flavonoid alımının önle-yici ve faydalı etkide olduğu saptanmıştır. Ginkgetin,Ginkgo biloba ağaç yapraklarından derive flavonoidolarak antiinflamatuar etkileriyle fosfolipaz A2 in-hibisyonu ve siklooksijenaz-2, IL-1beta ve nitrikoksit sentaz baskılamasına yol açar. Ginkgetin gibiflavonoidlerin insanlarda tedavi edici etkinliği çalı-şılmamış, ancak atopik dermatit gibi kronik infla-matuar hastalıklarda tedavi edici etkinliği kanıtlarıhayvan çalışmalarında bulunmuştur. İnsan çalışma-ları ise küçük veya açık gruplarda yapılmıştır. Küçükbir randomize plasebo kontrollü insan çalışmasındaise Trabzon hurması yaprak ekstresinin astragalinve isokuersetin gibi flavonoidleri yoğun miktardaiçerip erişkin atopik dermatitlilerde 4 hafta boyuncakullanıldığında SCORAD skorlarını belirgin olarakazalttığı bulunmuştur. Açık bir çalışmada 2 aylık ve-jeteryan diyetin atopik dermatit SCORAD skorla-rına göre şiddetini azaltmada faydalı olduğusaptanmıştır. Çin bitkisel ürünlerinin atopik derma-tit üzerine herhangi bir etkinliği gösterilememiştir.Üstelik Birleşik Krallık’ta çoğu Çin bitkisel kremle-rinin steroid içerdiği saptanmıştır. Temel bilim araş-tırmalarında flavonoidlerin inflamatuar hastalıklardaetkin rolü olduğu düşünülmesine karşın, atopik der-matit üzerine etkinlikleri henüz kesin olarak bilin-memektedir (10).

2. Esansiyel yağ asitleri: Çuhaçiçeği ve Hodan(boraj) yağı, Poliansatüre yağ asitleri, Balıkyağı: Çuhaçiçeği ve hodan yağları gama-linolenikasitten zengin olup, atopik dermatitte eksikliği ol-duğu düşünülen antiinflamatuar yağ asit içeriklerizengindir. 2013 Cochrane derlemesinde 1596 has-tanın katıldığı 27 çalışmanın analizinde oral çuhaçi-çeği ve hodan yağı alımı araştırılmıştır. Hep birlikteele alındığında atopik dermatitte kısa dönem çuha-çiçeği ve hodan yağı takviyesinin belirgin bir dü-zelme sağlamadığı düşünülmüştür. Batı tarzıdiyetteki n-6 poliansatüre yağ asiti/n-3 poliansatüreyağ asiti oranında artışın atopi insidansını arttırdığıdüşünülmektedir. Randomize kontrollü bir çalış-mada yüksek n-3 poliansatüre yağ asiti içeriği olanbalığı fazla tüketmenin 20. haftadan itibaren do-

ğuma kadar balık yağı tüketimi kontrol grubuyla kı-yaslandığında atopik dermatit sıklığı ve şiddeti yö-nünden 6 aylık dönemde etki göstermediğisaptanmıştır. Bu hipotezin tersine diğer çalışmalardaannenin yüksek n-6/n-3 poliansatüre yağ asiti sevi-yesi içermesinin infantlıkta atopik dermatit riskindebelirgin azalmayla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Balıkyağı takviyesinin atopik dermatiti önleme veya te-davi etmede rolü annelerin prenatal ve laktasyon dö-nemleri dışında, infant, çocuk ve erişkinlerde deçalışılmıştır. Randomize kontrollü çiftkör 6 çalışma-nın metaanalizinde balık yağının primer ekzemayıönlemede faydalı olmadığı, ancak atopik dermatitşiddetini azaltmada kullanışlı olabileceği düşünülm-üştür.

Cochrane derleme incelemesinde balık yağı ve pla-sebo karşılaştırıldığında balık yağı takviyesinin ato-pik dermatitte yaşam kalitesini arttırdığısaptanmıştır. İki çalışmanın sonucunda, 1 çalışmadakaşıntı ve deskuamasyonda azalma, diğerinde iseönemli olmamakla birlikte doktor klinik muayene-lerinde 4 aylık balık yağı kullanımının plaseboyagöre atopik dermatitte düzelme sağladığı saptanmış-tır. İlkinde plasebo olarak zeytinyağı, diğer çalış-mada ise mısır yağı kullanılmıştır. Balık yağıkullanımının atopik dermatiti önleyip önlemediğikonusunda bazı tartışmalı sonuçlar olmasına karşın,atopik dermatitte klinik düzelme amacıyla balık yağıtakviyesi gerekliliği konusunda kesin bir veri yoktur.Atopik dermatit Batı toplumlarında son yıllarda art-mış olup, bunun diyeter n-3 yağ asiti alımındaazalma ve n-6 yağ asitlerinde artışla ilişkili olduğudüşünülmektedir. Bu 2 esansiyel yağ asiti ailesi ato-pik hastalıkta çalışılmış olup, n-3 ailesindeki yağ asit-leri omega-3 yağ asitleri ailesi olarak ta bilinmektedir(11) (Tablo 5)

Bir omega-6 yağ asiti olan araşidonik asit proinfla-matuar n-6 prostoglandinler ve n-6 lökotrienlere

Omega-3 yağ asitleri

1. Alfa-linoleik asit*2. Eikozapentaenoik asit3. Dokosahekzaenoik asitOmega-6 yağ asitleriLinoleik asit*Gama-linolenik asitAraşidonik asitDihomo-gama-linolenik asit*Esansiyel yağ asitleri1

Tablo 5. Önemli omega-3 ve omega-6 yağ asitleri


Sayfa 31/69

siklooksijenaz ve lipoksijenaz enzimiyle dönüştürül-mektedir. Bir omega-3 yağ asiti olan eikozapentae-noik asit ve diğer esansiyel yağ asitleri araşidonikasitle siklooksijenaz ve lipooksijenaz substratı olmakiçin yarışmaktadır. Siklooksijenaz ve lipooksijenazımeşgul eden eikozapentaenoik asit araşidonik asitşantını diğer metabolik yolaklara yönelterek proin-flamatuar prostoglandin ve lökotrien sentezini bas-kılar. Gerçekte balık yağı özellikle yüksekeikozapentaenoik asit içeriğiyle astımlı kişilerde so-lunum inflamasyonunda faydalı etkide bulunabil-mektedir. Linoleik asit diyeter esansiyel yağ asitleriarasında en önemli fizyolojik öneme sahip olanıdır.Linoleik asit, metabolize olarak değişik biyolojikönemdeki moleküllere dönüşürken, ilk basamaktadelta-6-desatüraz enzimiyle gama-linoleik asite dö-nüşmesidir. Atopik dermatitlilerde gama-delta de-satüraz enzim fonksiyonunda bozulma saptanmışolup, normalde önemli fonksiyonları olan endojengama-linoleik asit ve diğer metabolitlerin üretimibozulmaktadır. Sonuçta prostoglandin E1 üretimiazalıp, proinflamatuar prostoglandinler olan PG-E2ve PG-F2 üretimi baskın hale gelerek dermatit or-taya çıkar. Bu bağlamda omega 3 ve omega 6 ailesiyağ asitleri, eikozapentaenoik asit ve gama linoleikasit atopik dermatitte inflamatuar patofizyolojiyi et-kileyebilmektedir. Atopik dermatitte değişik çalış-malarda esansiyel yağ asitleri kullanılmasına karşın,omega-3 ve omega-6 yağ asitlerinin atopik dermatitönlenmesinde faydalı olmadığı düşünülmüştür.

Son sistematik bir derleme ve metaanalizde çocukve erişkin atopik dermatitte omega 3 ve 6 yağ asitleridesteğinin profilaktik tedavide etkinlikleri karşılaş-tırıldığında plasebo grubundan farklı koruyucu et-kinlik saptanmamıştır. Anne sütü içeriğiçalışmasında ise infantlarda atopik dermatit riskininartışıyla anne sütü omega-3 yağ asiti seviyelerindedüşüklüğün korele olduğu tespit edilmiştir. Maternaloral omega 3 ve 6 desteği de infantlarda atopik der-matit sıklığını etkilememektedir. Omega 3 ve 6 yağasiti desteği akla mantıklı gelse de diyeter katkı içinyeterli bilimsel kanıt bulunmamaktadır. Omega 3 ve6 yağ asiti desteği atopik dermatit önlenmesinde ye-tersiz görülmesine karşın, hastalık şiddeti üzerineetkinliği konusunda çalışmalar hala yürümektedir.Bir çalışmada atopik dermatitli erişkin kadınların di-yetlerinde daha düşük eikozapentaenoik asit kullan-

dığı tespit edilirken, yüksek toplam satüre yağ asititükettiği gösterilmiştir. Farklı çiftkör çalışmada çokuzun zincirli omega-3 yağ asiti desteğinin atopikdermatitlilere 3 ay boyunca eikozapentaenoik asitşeklinde uygulandığında, zeytinyağı alan gruba görekaşıntı ve kepeklenmede azalma sağladığı gösteril-miştir. Ayrıca benzer küçük omega 3 ve 6 desteğiçalışmalarında da %50’ ye yakın SCORAD skorla-rında düzelme saptanmasına karşın, bu çalışmalarküçük gruplarda ve açık olmasından dolayı yeterliliğiaz sonuçlardır. İki randomize kontrollü çalışmadaSCORAD skorlarında düzelme tespit edilmiştir.Her 2 çalışmada gebe veya emziren atopik derma-titli kadınlarda uygulanmış olup, ilkinde gebelikteomega-3 desteği verildiğinde SCORAD indeksle-rinde 10 kat azalma tespit edilirken, 2. çalışmada 118mamayla beslenen anne bebeğine omega-6 desteğiverildiğinde atopik dermatit şiddetinde istatistikselanlamlı olmayan düzelme tespit edilmiştir. Her 2 ça-lışmada da atopik dermatit sıklığı tedavi ve plasebogrupları arasında benzer saptanmıştır. Çuha çiçeğiyağı da atopik dematitte dikkat çekici olarak kulla-nılmış olup, Oenothera biennis tohumları yaklaşık%10 gama linoleik asit ve % 70 linoleik asit içer-mektedir. 2006 yılı metaanalizinde 26 çalışmada ei-kozapentaenoik asit 1207 atopik dermatitli hastada1000-8000 mg/gün (En az 40 mg gama linoleik asit)arası değişen dozlarda kullanmıştır. Bu metaanalizdeerken dönem çalışmalarla uyumlu olarak kaşıntı gi-dermede faydalı olduğu belirtilmiştir. Bu etki topikalsteroid kullanmayan hastalarda en fazla bulunmuş-tur. Özetle omega 3 ve 6 yağları hastalığı önlemedeetkisiz görülmesine karşın, hastalık şiddetini azalt-mada faydalı olabilir. Yapılan 22 çalışmanın metaa-nalizinde gama-linoleik asit takviyesinin atopikdermatit şiddetini etkilemediği tespit edilmiştir. Sonbir çalışmada anne sütü alan çocuklar, almayanlaragöre daha fazla atopik dermatit riski saptanmıştır.Ancak atopik dermatit sıklıkla karışık beslenen in-fantlarda gözlenmektedir. Anne sütü yanı sıra gama-linoleik asit alan infantlarda ise atopik dermatitriskinde değişiklik saptanmamaıştır. İnfant, gebeveya emziren annerler esansiyel yağ asiti desteği ya-pılması gereken önemli hedef kitle olabilir (11).

3.Mineraller: Çinko ve selenyumu içeren esansiyelmineral takviyesi çalışmaları yapılmıştır. Atopik der-matitli hastalarda serum çinko konsantrasyonlarında


Sayfa 32/69

düşüklük gösterilmiştir. Gözlemsel fare çalışmala-rında çinkodan fakir diyetin immun sistemde deği-şikliklere ve deri erupsiyon şiddetinde artışgösterdiği bulunmuştur. Bununla birlikte çinko tak-viyesi atopik dermatitte klinik düzelme sağlayama-maktadır. Bir çalışmada ise plasebo grubuna oranlaçinko takviyesinin kaşıntıyı arttırdığı saptanmıştır.Benzer çalışmalar selenyumla yapıldığında atopikdermatit üzerine etkisinin başarısız olduğu saptan-mıştır. Mineraller diyette esansiyel bileşikler olup,çok az sayıda bazı mineraller atopik dermatitlilerdeçalışılmıştır. Fare çalışmalarında çinko eksikliği olanfarelerde deride atopik dermatit benzeri lezyonlargelişmeden önce stafilokokus aureus kolonizasyo-nunun arttığı ve çinkonun dermatit başlamasındaönemli rolünün olabileceği düşünülmüştür. Atopikdermatitli hastalarda plazma çinko düzeylerindeazalma saptanmasına karşın, atopik kişilere çinkotakviyesinin rolü hakkında çok az kanıt bulunmak-tadır. İnsanlarda atopik dermatitte çinko takviyesiiçin kanıt yetersizdir. Selenyum diyette esansiyel mi-neral olmasına karşın, atopik dermatitte hastalık şid-detiyle ilişkisi veya takviyesinin tedavi edici kanıtısaptanmamıştır. Atopik hastalığı olan erişkinlerde1989 yılında yapılan selenyum takviyeli çalışmadaherhangi bir klinik fayda gözlenmemiştir. Diğer birçalışmada ise derin deniz suyunun selenyum seviye-leriyle birlikte tedavi edici etkinliği karşılaştırılmış ve33 atopik dermatitli hasta 500 ml derin deniz suyukullandığında saç mineralleri açısından esansiyel vetoksik mineral seviyeleri ile deri belirtileri klinik ola-rak incelenmiştir. Derin deniz suyu ile tedavi edilen33 hastanın 27 tanesinde deri belirtilerinde düzelmesaptanırken, saç selenyum düzeyleri tedavi öncesinegöre artmış ve potasyum seviyeleri ise azalmış bu-lunmuştur. Derideki mineral seviyeleri ise araştırıl-mamıştır (12).

4.Prebiyotik ve probiyotik: İntestinal bakterikompozisyonunun gıda duyarlılığını etkilediği veatopik dermatit patogenezinde rol oynadığı düşü-nülmektedir. Prebiyotik ve probiyotikler intestinalmikroflorayı değiştirip, intestinal inflamasyonu az-altır. Prebiyotikler sıklıkla oligosakkarit içeren sin-dirilmeyen gıda komponenti iken, probiyotikler iseyaşayan mikroorganizmalar içermektedir. 2013Cochrane analizinde 1428 infantı içeren 4 çalışmadainfantlarda prebiyotik takviyesi sonrası atopik der-

matit riskinde belirgin azalma saptanmıştır. Coch-rane probiyotik derlemelerinde ise tartışmalı sonuç-lar tespit edilmiştir. Atopik dermatitli 781 çocuğuiçeren 12 randomize kontrollü çalışmada atopikdermatit belirtileriyle probiyotik takviyesi arası an-lamlı bir farklılık tespit edilmemiştir. Diğer bir 2080infantı içeren 6 çalışmada ise yüksek riskli infant-larda probiyotik takviyesinin atopik dermatit görül-mesinde azalma sağladığı gösterilmiştir. Gebelikboyunca maternal probiyotik takviyesinin 2 metaa-nalizi yapılmıştır. 2012 metaanalizinde 7 randomizekontrollü çalışmada prenatal laktobasil alımındansonra 2-7 yaşlarında çocuklarda belirgin atopik der-matit riskinde azalma saptanmıştır. Bu bulgular 16randomize kontrollü çalışma ile de desteklenmiş vehem normal hem de yüksek atopik dermatit riskin-den postnatal probiyotik takviyesinin koruduğugözlenmiştir. Metchnikoff birçok hastalığın barsakbakterileri etkisiyle oluştuğunu ve laktik asit üretenbakteri alımının barsakta zararlı bakteri üretiminibaskıladığını ileri sürmüştür. Doğumda insan vü-cudu sterildir. Kolonizasyon ilk solukla başlayıp, ya-şamın ilk 2 yılında değişik türlerin katılımıylatedricen artar. Yaşamın ilk 2 yılında gastrointestinalflorada değişimler sonucu beslenme, metabolizma,savunma ve immün sistemde binlerce aktivite fonk-siyonu optimize olur. Probiyotik olarak adlandırılannonpatojenik mikroorganizmalarla host sağlığı po-zitif etkilenir. Sezaryenlerden sonra faydalı anaerobbakteroides ve bifidobakteriyum türleri azalırken,klostiridyum türlerinin arttığı gözlenmiştir. Annesütü ve şişe sütüyle beslenen infantlar arasında dabelirgin farklılık saptanmıştır. Anne sütü alan infant-ların immunregülatuvar besin maddeleri alıp, meta-bolik olarak esansiyel yağ asitleri ve prebiyotiklerdenoligosakkaritleri anne sütünden temin ettikleri dü-şünülmektedir. Üstelik çoğu olguda atopik dermatitgibi hastalıklardan önce barsak florasında değişik-likler olduğu tespit edilmiştir. Sonuçta gastrointes-tinal flora yüzey değişiklikleri diyet ve çevreselfaktörlerle değişip sağlığı etkileyebilir. İnsan immunsisteminin yaklaşık %70 kadarı sindirim sistemindelokalizedir. Barsak florası dendritik hücre matüras-yonunu baskılayarak efektör T hücrelerin (Th1 veTh2) aktivasyonunu önler. Barsak florası ve barsakilişkili lenfoid doku arası dinamik ilişki yüzündenimmunolojik yanıt prebiyotikler gibi diyeter değişik-


Sayfa 33/69

likler ve probiyotik gibi faydalı bakterilerle değişti-rilebilir. Probiyotiklerin erken yaşamda sistemikimmun sistemin gelişiminde önemli rolü olduğun-dan dolayı, çocuk atopik dermatiti üzerine etkinlik-leri çalışılmış ve laktik asit bakterileri olanlaktobasiller ve bifidobakteriler, özellikle de L ram-nosus GG (LGG) denenmiştir. Genç çocuklardabazı çalışmalarda SCORAD indeksinde azalma ol-duğu gözlenirken, 2 çalışmada ise gıda duyarlılığıolan çocuklarda etkili olduğu saptanmıştır. Fin ran-domize kontrollü çalışmasında LGG anne sütü alançocuklarda prenatal 4 ay ve postnatal 6 ay LGG kul-lanan annelerde ekzema gelişimini önleyebildiği ilerisürülmüştür. Çift kör, prospektif, randomize çalış-mada ise anne sütü alan ve inek sütü allerjisi olançocuklarda belirgin interferon-gama artışı saptan-mıştır. Diğer bir çalışmada ise atopik dermatit, al-lerjik rinit, astım ve gıda allerjisi olan çocuklarda iseCD34 + hücrelerde belirgin azalma yaptığı tespitedilmiştir. Etkilerinden birinin düşük dereceli infla-masyonla tolerans gelişimini uyarması olduğu dü-şünülmektedir. Uzun dönem randomize kontrolüçiftkör çalışmalarda probiyotik ve prebiyotik kulla-nımının güvenli olduğu tespit edilmiştir. Probiyotik-ler, yaşayan mikroorganizmalar olarak konaksağlığında faydalı olabileceğinden dolayı atopik der-matitte potansiyel terapötik faydası olabilir. (Tablo6)

Gastrointestinal mikroflora enterik antijenleri işle-yen bir bölge olarak, antijen alımı arttığında değişikgıda maddelerine karşı allerjik duyarlılık gelişebilir.İnek sütü allerjisi olan hastalarda intakt süt prote-inleri immun sistemde up-regülâsyona yol açıp pro-inflamatuar sitokin salınımına yol açar. İntestinallaktobasiller intakt inek sütü proteinlerini toleroje-nik peptitlere dönüşümüne yol açar. Antijen işlemesürecinin yanı sıra, bazı mikroflora üyeleri, özellikleLaktobasiller ve Bifidobakteriler antiinflamatuar si-tokinlerden TGF-beta, IL-10 salınımını atopik der-matitli çocuklarda arttırabilmektedir. Probiyotiklerinlokal mikroflora değişiklikleriyle gastrointestinal sis-temde inflamatuar süreçleri de düzenlediği görül-mektedir. Atopik dermatitte probiyotik takviyesiüzerine çalışmalar belirsiz olup, destekleyen ve karşıçıkan bulgular saptanabilmektedir. Cochrane 2009derlemesinde 5 randomize kontrollü çalışmada pro-biyotiklerin yüksek allerji riski olan infantlarda tak-

viye ile ekzema riskinde %18 azalma sağladığı sap-tanırken, bireysel çalışmalar arasında anlamlılıkta de-ğişken olduğu tespit edilmiştir. Son bir çalışmadaLaktobasil Reuteri takviyesinin infantlarda doğum-dan 12 aylık döneme kadar kullanımının kümülatifatopik dermatit sıklığında farklılaşma sağlamadığı,ancak IgE-ilişkili atopik dermatit sıklığının probi-yotik grubunda daha az gözlendiği saptanmıştır.

Diğer bir çalışmada ise Laktobasil asidofilus takvi-yesi yaşamın ilk 6 ayında yapıldığında, atopik der-matit riskinde azalma sağlamadığı gösterilmiştir.Kalan tüm bağımsız çalışmalarda ise probiyotik tak-viyesinde ekzemada belirgin azalma bildirilmiştir.Atopik dermatitte probiyotik takviye tedavisinin ön-ceki çalışmalara göre daha az başarılı olduğu göz-lenmektedir. Bireysel çalışmalarda Laktobasilramnosus, Laktobasil reuteri, Laktobasil GG veLaktobasil fermentumun SCORAD skorlarında dü-zelme sağladığı gösterilmiştir. Bununla birlikte 10çalışmanın sistematik derlemesinde probiyotik te-davisinin atopik dermatitli pediatrik hastalardaSCORAD’ı anlamlı değiştirmediği tespit edilmiştir.


Sayfa 34/69

Diyet modifikasyonu Öneri Kanıt seviyesi

Takviye1. Vitamin D Kesin öneri için yetersiz veri IB

2. Balık yağı Kesin öneri için yetersiz veri IA3. Çinko sülfat Kesin öneri için yetersiz veri IA4. Selenyum Kesin öneri için yetersiz veri IA

5. Vitamin E Kesin öneri için yetersiz veri IA

6. Pridoksin Kesin öneri için yetersiz veri IA7. Deniz yabani iğdetohumu yağı Kesin öneri için yetersiz veri IA8. Kenevir tohumuyağı Kesin öneri için yetersiz veri IA

9. Ayçiçeği yağı Kesin öneri için yetersiz veri IA10. Dokosahekzaenoikasit Kesin öneri için yetersiz veri IA11. Çuhaçiçeği yağı Kesin öneri için yetersiz veri IA

12. Hodan yağı Kesin öneri için yetersiz veri IA

13. Prebiyotikler Evet, infantlarda IA14. Probiyotikler Evet, prenatal ve postnatal IA

15. Eliminasyon diyetleriYalnız IgE bağımlı gıda alerjisiyükleme testi ile saptananlarda IA

Maternal allerjenden sa-kınma1. Gebelik boyunca Hayır IA2. Laktasyon boyunca Hayır IA

Anne sütüyle beslenmeEvet, enaz 4 ay boyunca yüksekriskli infantlarda IB

Hidrolize mama ile bes-lenme Evet, yüksek riskli infantlarda IB2

Tablo 6. Atopik Dermatitli Hastalarda Diyet Ayarlamaları veİlişkili Kanıt Değerleri

Cochrane 12 tedavi çalışması derlemesinde kaşıntıveya doktor ile hasta değerlendirmelerinde ekzemaşiddeti gibi belirtilerde probiyotik takviyesinin pla-sebo grubundan farklı etkisinin olmadığı saptanmış-tır. Probiyotikler faydalı olabilmesine karşın,standart pratikte kullanımı hakkında yeterli veri bu-lunmamaktadır. Çok az gözlenen yan etki bildiri-miyle gebe kadınlar infantlarda kullanımı güvenliolduğu düşünülmektedir. Probiyotik kullanan in-fantlarda sepsis gelişimi bildirimine karşın, oldukçanadir gözlenmektedir ve bu infantlarda multiple me-dikal morbiditeler de bulunmaktadır. Atopik der-matitte probiyotik kullanımı heyecan verici alanolmasına karşın, tedavide önermek için henüz er-kendir. Probiyotikler yaşayan mikroorganizmalarolarak, özellikle laktobasil ve bifidobakteri türleriimmunolojik yolak ve fonksiyonları etkileyebilmek-tedir. Temel bilimsel araştırmalar barsak mikroflo-rasının gastrointesital sistemde lokal inflamasyonuazalttığı ve atopik dermatitli çocuklarda intestinalbariyer bütünlüğünü sağladığını göstermektedir.Probiyotikler atopik dermatitli çocuklarda transfor-ming growth faktör beta ve IL-10 üretimini arttıra-bilmektedir. Probiyotikler atopik dermatitte annesütünün faydalı olma etkisini de açıklayabilip, annesütüyle beslenme infantlarda barsaklarda laktobasilve bifidobakteri kolonizasyonunu da arttırmaktadır.Probiyotiklerin atopik dermatit ve gıda allerjisi üze-rine etkinliği tartışmalıdır. Diyeter antijen degradas-yonu, diyeter antijenlere tolerans gelişimi içinzorunludur. Fare modelinde probiyotiklerin diyeterantijen yükünü makromolekülleri degrade ederekazalttığı ve böylece diyeter antijen maruziyetini dü-şürerek diyeter antijen hipresensitivitesi gelişiminiönlediği gösterilmiştir. Erken küçük çalışmalardaprobiyotiklerin faydalı etkileri görülmüştür. Sonrakiçalışmalarda ise karışık sonuçlar elde edilip, atopikdermatit tedavisinde kesin etkinliği düşünülmemiş-tir. Son randomize plasebo kontrollü çalışmada 230inek sütü allerjisi olduğundan şüphe edilen 230 in-fant 4 hafta boyunca lakttobasi GG tedavisi aldı-ğında, SCORAD indekslerinde belirgin düzelmebulunmuştur. Bu fayda IgE duyarlanmış çocuk gru-bunda sınırlı iken, non-IgE duyarlı infantlarda iseherhangi bir fayda bulunamamıştır. Diğer laktobasilsuşları da çalışılmış olup, L rhamnosus ve L reuterikullanan infantlarda atopik dermatit belirtileri pla-

seboya göre anlamlı yüksek gözlenmişken, L fer-mentum tedavisi plaseboya benzer sonuçlar vermiş-tir. Bununla birlikte probiyotiklerle çalışma yapılandiğer 9 çalışmada SCORAD skorları açısından pla-sebo grubuyla anlamlı farklılık tespit edilememiştir.Önleyici çalışmalar daha ümit vericidir. Yüksek riskatopisi olan infantların (1. derece akrabaları atopikdermatit, astım veya allerjili) anneleri profilaktikLaktobasillius GG prenatal dönem aldığında, pla-seboya oranla atopik dermatit sıklığı % 50 oranındaazaldığı gözlenmiştir.

Son bir metaanalizde 10 kör ve iyi kontrollü çalışmaprenatal ve postnatal probiyotik kullanımı açısındandeğerlendirildiğinde, 6 tanesi önleyici ve 4 tanesi te-davi çalışması olduğu gözlenmiştir. Prenatal veyapostnatal probiyotiklerin % 60’ tan fazla riski azalt-tığı ve prenatal kullanımının ise daha faydalı olduğutespit edilmiştir. Probiyotik tedavinin hastalık şid-detini ise etkilemediği bulunmuştur. Hijyen hipoteziprobiyotik tedavisinin faydasını açıklayan bir hipo-tezdir. Bu hipotez endüstriyel ülkelerde atopinin sık-lığının % 20 gibi yüksek oranda ve nonendüstriyelülkelerde ise % 5 gibi düşük oranlarda gözlendiğinibelirtip, Batı kültürlerinde yoğun antiseptikler ve aşı-lama uygulaması nedeniyle azalmış mikrobiyal ma-ruziyetin Th2 yolağına şift ve atopik hastalığıayatkınlık yaptığını ileri sürmektedir. Bu epidemiyo-lojik çalışmalarla desteklenmiş olup, Şistozoma he-matobium ile infekte çocuklarda atopi sıklığı azalmışbulunmuştur. Nonpatojenik probiyotikler şeklindemikrobiyal antijenlerin vücuda girmesi atopik has-talık riski olan bireylerde immun yanıtı düzenlemeyeyardımcı olabilir. Erken çalışmalarda atopik derma-titte probiyotiklerin faydalı etkileri olduğu gösteril-mesine karşın, bunu doğrulamak için yeniçalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Probiyotik kulla-nımına bağlı sepsis olguları multiple komorbiditesiolanlarda bildirilmesine karşın, gebe kadın ve atopikinfantlarda kullanımları oldukça güvenli görülmek-tedir. Gelecek yıllarda probiyotiklerin atopik derma-tit tedavisinde kullanımının kanıtlanması konusundayeni çalışmalar yapılacaktır.

Prebiyotikler; sindirilmeyen gıda maddeleri olup, ko-londa nonpatojenik bakteri büyüme ve aktivitesiniuyarabilmektedir. Özellikle laktobasil ve bifidobak-teri gibi faydalı probiyotik bakterilerin büyüme ve


Sayfa 35/69

aktivitesini konakta uyararak faydalı etkide bulun-maktadır. Prebiyotiklerin en sık formu inülin ve oli-gofruktoz gibi oligosakkaritlerdir. Sindirilmeyenoligosakkaritler infant gıdalarında en sık kullanılanprebiyotiklerdir. Oligofruktoz, inülin, frukto-oligo-sakkaritler ve galakto-oligosakkaritler beta-2-2 fruk-tan-tip prebiyotiklerdir. İnflamatuvar barsakhastalığı tedavisinde yaygın kullanımına karşın, ato-pik dermatitte prebiyotik kullanımı çok az çalışmadadeğerlendirilmiştir. Prospektif, çiftkör, randomizekontrollü çalışmada infant ve 6 aylık çocukluk dö-nemine kadar hidrolize mama şeklinde prebiyotikkullanımının atopik dermatit sıklığını azalttığı gös-terilmiştir. Prebiyotik takviyesi alan infantların gay-tasında Bifidobakteri sayısında artış bulunmuş veyazarlar bakteri zincirleri üzerine faydalı etkilerininolduğunu düşünmüşlerdir. Diğer bir çalışmada iseekzema sıklığında değişiklik saptanmamış, bu duru-mun farklı prebiyotik formülasyonlar ve ekzema de-ğerlendirme tutarsızlıkları nedeniyle oluştuğu ilerisürülmüştür. Mamayla beslenen infantlarda genetikatopik dermatit riski nedeniyle oligosakkarit prebi-yotik karışım desteğiyle birlikte anne sütünü takliteder tarzda verildiğinde 6 ayda atopik dermatit kü-mülatif riski anlamlı olarak azalmıştır. Yazarlar busonucun intestinal flora modifikasyonu sonucu ol-duğunu ve bunu da destek alan infant gaytalarındabifidobakteri sayısı artışıyla doğrulandığını ileri sür-müşlerdir. Diğer çalışmada ise tersine prebiyotikmamalarla beslenen infantlarda ekzema sıklığınınarttığı saptandığından dolayı prebiyotiklerin atopikdermatitli infantlarda önerilmesi konusunda yeterlibir kanıt bulunmamaktadır. Atopik dermatitte pre-biyotik ve probiyotik takviyesinin kullanımı konu-sunda yeni çalışmaların yapılması gerekmektedir.Probiyotiklerin turist diyaresi, antibiyotik ilişkili di-yare ve irritabl barsak sendromunda faydalı olduğusaptanmış, ancak atopik dermatitte kesin bir faydagösterilememiştir. 2001 yılında laktobasil ramnosusGG’ nin riskli infantlarda 7 yaşına kadar atopik der-matit riskini düşürdüğü 132 çocukluk randomizeplasebo kontrollü çalışmada saptanıp, takibeden yıl-larda yapılan orta ve şiddetli atopik dermatitli 57 ço-cukta plaseboya göre Laktobasil fermentumVRI-033 ün etkili bir düzeltme sağladığı gösteril-miştir. Ümit verici bu çalışmalara karşı 2008 yılındaprobiyotik takviyesinin atopik dermatit sıklığı ve

şiddetinde azalma sağlayamadığı gözlenmiş, hattawheezing bronşit atağı ilişkisi saptanmıştır. Dikkatiçeken bu çalışmada sadece anne sütüyle beslenençocuk anneleri Laktobasillus GG probiyotik desteğidoğumdan önce 4-6 hafta ve doğum sonrası 6 ayakadar almışlardır. Son bir çalışmada ise Laktobasil-lus ramnosus veya Laktobasillius parakasei ve Bifi-dobakteriyum longum kombinasyonunu gebelik veanne sütü verme döneminde kullanıdığında infant-larda pozitif prick allerjisi ve ekzema riskinin azalt-tığı gösterilmiştir. Farklı probiyotik zincirlerininfarklı dozlarda ve zamanlamada ve heterojen grup-larda kullanıldığı birçok çalışma bulunmakta ve 14çalışma metaanalizinde atopik dermatit sıklığını ortaderecede etkilediği düşünülmektedir. Tersine ek-zema tedavisinde 12, önlenmesinde 7 randomizekontrolü çalışmada ise tartışmalı sonuçlar tespit edil-miştir. Sonuçta atopik dermatit önlenmesi ve teda-visinde kullanım kanıtı gösterilememiştir. Bunakarşın hastaların kendileri kullanmak isterse karşıçıkmamak en iyisi gibi görülmektedir (13).

Eliminasyon diyetleri ve gıda allerjisi: Hastalarsıklıkla atopik dermatiti gıdaların aktive ettiğini vegıda eliminasyonun sorumlu olabileceğine inanır.Orta derecede atopik dermatitli çocuklarda IgE iliş-kili gıda allerjisinin % 40’ kadar oranda görülebile-ceği, atopik dermatitte gıda allerjisini sorgulanabilirhale getirmiştir. 2008 yılı Cochrane derlemesindeeliminasyon diyetleri atopik dermatitte değerlendi-rilmiştir. Randomize kontrollü 9 çalışmanın derle-mesinde, 6 çalışmada yumurta ve süt, 1 çalışmadabirkaç gıda ve 2 çalışmada ise temel diyet eliminas-yonu uygulanmıştır. Bu eliminasyon diyetlerinin ato-pik dermatitlilerde herhangi bir faydasıgözlenmemiştir. Tersine yumurtasız diyette, pozitifyumurta-spesifik IgE saptanmasına karşın atopikdermatit yaygınlık ve şiddetinde artış gözlenmiştir.Bu eliminasyon diyetlerinin faydasız olması, allerji-nin yokluğunu ve hastaların gıdaları elimine edebil-diğini gösterir. İki profesyonel derneğin kılavuzundaatopik dermatitli hastaların gıda allerjisi tanı ve yak-laşımı önerilmiştir. IgE bağımlı gıda allerjisinin tanısıtıbbi hikâye, deri prick testi, serum IgE testi ve oralgıda yüklemesi kombinasyonu ile konulması öneril-mektedir. Hikaye, deri testi ve allerjen-spesifik IgE,klinik allerjiyi tahmin etmede kısıtlı değere sahiptir.Tanı kriter standartı çift-kör plasebo kontrollü gıda


Sayfa 36/69

yüklemesi, sıklıkla klinik pratikte pratik olmayıp, tek-kör veya açık gıda yüklemesi önerilmektedir. Yük-leme şüpheli gıdaların eliminasyonundan 2-8 haftasonra hipersensitivite reaksiyon riski yüzünden me-dikal müdahale imkânı olan yerde yapılmalıdır. Yük-leme belirtilere yol açmazsa, gıda allerjisi yoktur.Gıda allerjisi yüklemeyle doğrulandığında medikalhikâye, kan testi ve deri prick test sonuçlarıyla koreleolmaktadır. Atopik dermatitili hastalarda gıda aller-jisini gösterildiğinde eliminasyon diyetleri uygunolup, atopik dermatit şiddetini azaltabilmektedir.Beslenme konsültasyonu, besin eksikliği ve büyümekısıtlanması riski yüzünden önerilmektedir.

Ayrıca gıda allerjisi sıklıkla spontan gerilediğindenhastalar gereksiz eliminasyonlardan kaçınmak üzeredüzenli kontrol edilmelidir. Herhangi bir gıda aller-jisi kanıtlanmayan hastalarda, herhangi bir faydasıkanıtlanmadığından dolayı eliminasyon diyeti öne-rilmemelidir. Ayrıca bu diyetler besinsel eksiklikler,büyüme geriliği ve önceden tolerasyon gelişen gıda-ları yeniden alma yüzünden anafilâksi riskleri taşı-maktadır.

Atopi üzerine anne sütünün rolü konusunda çok sa-yıda araştırma olmasına karşın, infant diyetine katıgıdaların uygun zamanda katılma etkisi üzerine azsayıda çalışma bulunmaktadır. Bu konu pediyatri li-teratüründe tartışmalı olup, son dekatlarda devamlıolarak değişmektedir. Son kanıtlar ışığında AmerikaPediyatri Derneği katı gıdaların 4-6 aylarda, inek sü-tünün ise 12 ay sonunda başlanması önerilmektedir.Dönüm noktası çalışması şeklinde 1989’da atopi ile6 aydan önce katı gıda, 2 yaşından önce allerji-ilişkilisüt, yumurta ve balık tüketiminin ilişkili olduğu sap-tanmıştır. Bu çalışmada 12 aydan önce katı gıda veallerjik gıdaların başlanmasının, kısıtlama yapılma-yanlara göre allerjik belirtileri azaltabildiği gözlen-miştir. Çalışmalarda katı gıdaya geçiş için en uygunzaman tespit edilmeye çalışılmıştır. 2006 yılında 9kohort çalışmanın metaanalizinde atopik dermatitle3-4 ay öncesi katı gıdaya geçiş arası pozitif ilişki dozbağımlı olarak tespit edilmiştir. Fin çalışmasında,metaanaliz olarak katı gıdaya 3 ve 6 aylık dönem-lerde geçildiğinde, 1 yaşında atopik dermatit riskinin6 aylık geçilen grupta düştüğünü, bununla birlikteaynı kohort çalışmada 5 yılın sonunda istatistikselfarklılık tespit edilmediği saptanmıştır. İsveç çalış-

masında 1210 çocukta 2-4 yaşları arasında 4 aydanönce katı gıda başlayanlarda atopik dermatit sıklığıdaha fazla bulunmuştur. Tersine Fin çalışmasındaise bu farklılık 10 yaşına kadar belirgin kalmıştır. Sonbir yayında 257 preterm infantta 17 haftadan itiba-ren 4 veya daha fazla katı gıdaya geçmenin 12 aylıkdönemde atopik dermatit riskini anlamlı arttırdığısaptanmıştır. Katı gıdaya 6 aya doğru geçişin önle-diği konusunda çok az bilgi bulunmaktadır. Pros-pektif kohort bir çalışmada 642 infantta 6 aydansonra katı gıdaya geçişin infantın 5.5 yaşa kadar ato-pik dermatit riskinde azalma sağlamadığı, tersine yu-murtayı içeren bazı allerji-ilişkili gıdalaramaruziyetin gecikmesinin atopi riskini arttırdığı sap-tanmıştır. Bir hipoteze göre bu durum “kritik pen-cere” dönemi olarak 4-6 aylar arasında olup,tolerans gelişimi için gıda antijenlerine bu dönemdemaruz kalınması önerilmektedir. Bu dönemde ma-ruziyet olmaması duyarlanma ve gıda allerjisi ile ato-pik dermatit riskini arttırabilmektedir. Bu veriler katıgıdalara geçiş için optimal zamanlamayı gösterme-sine rağmen hala bazı yönleriyle sonuçsuz kalmak-tadır. Amerika Pediyatri Derneği katı gıdaya 4-6 ayarasında geçişi tolerans gelişimi, gıda allerjisi ve ato-pik dermatit riskinin azalması nedeniyle önermek-tedir.

Eliminasyon Diyetleri: Atopik dermatitli birçokerişkin hasta, çocukların anne-babaları diyeter kısıt-lama deneyleri, doktor veya diyetisyen tavsiyesi ol-madan uygulamaktadır. Şiddetli atopik dermatitlihastalarda özellikle hospitalizasyon uygulandığındaalternatif diyet tedavileri daha çok verilebilmektedir.Atopik dermatitte değişik eliminasyon diyeti sonuç-ları bulunmasın karşın, verilerin kalitesi zayıf vekesin sonuç vermemektedir. Cochrane 2008 derle-mesinde atopik dermatitte 3 ana tipte eliminasyondiyeti uygulandığı bildirilmiştir: (1) süt ve yumurtaeliminasyonu (2) “bazı gıdaların diyeti” diğer seçil-miş tüm gıdalar elimine edilir (3) aminoasit bazlıtemel diyet. IgE-spesifik süt ve yumurta allerjisiolanların dışında, herhangi bir diyetin atopik der-matit şiddetini azaltması konusunda çok az kanıtbulunmaktadır. Bir çalışmada “bazı gıdaların diyeti”nin etkisi değerlendirildiğinde dirençli atopik der-matitli çocuklarda sadece 5-8 gıda çeşidi ile birliktewhey veya kazein desteği uygulanmış. Ancak bu kı-sıtlayıcı diyete uyma güçlüğü nedeniyle anlamlı bir


Sayfa 37/69

fayda gözlenmemiştir. İki ayrı randomize kontrollüçalışmada aminoasit bazlı temel diyetin çocuklardaatopik dermatit şiddetini etkilemediği gözlenmiştir.Atopik dermatitli hastalarda hangi gıdaya allerji ol-duğunu tespit eden alerji testlerinin önemi vurgu-lanmış ve ona göre diyetin uygulanması gerekliliğibelirtilmiştir. Şimdilik diyet kısıtlaması gıda allerjisitespit edilen olgular dışında önerilmemektedir. Ato-pik dermatitli hastalarda temel endişe besin eksikliğiolup, atopik kişilerin daha az süt ürünü, yumurta,meyve ve fıstık tükettiği de bilinen bir gerçektir.Esansiyel besin maddelerini içeren diyeter katkılar,diyet kısıtlamasından çok önerilmelidir. Populasyo-nun % 4-8’ inde gıda allerjisi ortaya çıkabilir. En sıkgıda allerjisi adolesan ve erişkinlerde ortaya çıkıp,polen allerjenleriyle çapraz reaksiyon sonucu mey-dana gelir. Bu polen-allerjenik hastalar daha öncemaruz kalmasalar bile herhangi bir gıdaya karşı re-aksiyon verebilir. Küratif tedavisi henüz gıda alerjisiiçin mevcut değildir. Gıda allerjik hastalar diyetlerinesıkı sıkıya uymalı ve endüstriyel işlenmiş gıdalardanuzak kalmalıdır (9).

Diyetin atopik dermatit tedavisinde ve etyolojisinderolü tartışmalıdır. Pediatrist ve allergologlar atopikdermatit başlangıcında gıdanın rol oynaması üze-rinde ikna olmalarına karşın, dermatologlar karşıdurmaktadır. Diyetin atopik dermatitte rolü üzerin-deki tartışmalarda bazı gıdaların atopik dermatitiprovoke edebileceği, eliminasyon diyetlerinin iyileş-tirebileceği, diyet manipülasyonlarının yeni doğandaatopik dermatit riskini azaltabileceği, gıda spesifikIgE’ lerin varlığı, pozitif gıda prick testinin saptan-masının feçeste saptanan intestinal mast hücre deg-ranülasyonu, IgE, TNF-alfa, eozinofilik kemotaktikprotein ve alfa-1-antitripsin salınımına yol açabile-ceği de düşünülmektedir. Gıdanın atopik dermatitiagereve edebileceği tartışmasının karşısında ise ato-pik dermatit eliminasyon diyeti ve diyet değişiklik-lerine rağmen sürebilmesi, bu diyetlerin yenidoğanda atopiyi önlemeyip ancak geciktirdiği, po-zitif RAST ve prick testlerinin atopik dermatit ileilişkisiz olması ve gastrointestinal belirtilerin feçestedeğişik proinflamatuar sitokin varlığına rağmenoluşmaması yer almaktadır. Atopik dermatitin gıda-larla artış mekanizması iki şekildedir. 1-Küçük ço-cuklarda immatür barsak villusuna antijenbağlanmasının artışıyla barsak permeabilite artışı

primer değişmiş antijen transferiyle immun yanıtıbaşlatabilir veya sürdürebilir. 2- Barsaktaki patojenikbakteriler atopik derideki stafilokokus aureus gibihem infeksiyöz ajan hem de süperantijen olarak roloynayabilir. Gıda alerjisinin klinik belirtileri direktkontakt bölgesinde örneğin oral allerji sendromuolarak orofarenkste veya izole gastrointestinal gıdaallerjisi olarak gastrointestinal sistemde oluşabilir.Bununla birlikte alım, emilim ve hematojen gıda al-lerjenlerinin değişik hedef organlara gitmesiyle be-lirtiler meydana gelebilir. Deri en sık etkilenenorgandır. Gıdaya bağlı kutanöz yan etkiler arasındaürtiker, anjiyoödem, atopik dermatit başlaması veyaalevlenmesi, kontakt ürtiker, protein kontakt der-matiti ve allerjik kontakt dermatit yer alır. Non-der-matolojik belirtileri arasında ise kusma, diyare, karınağrısı, rinit, astım ve anafilâksi yer almaktadır. Ensık belirtisi anjiyoödemle veya anjiyoödemsiz akutürtiker yer alıp, IgE bağımlı gıda allerjisi olan hasta-ların % 40-60’ ında bulunmaktadır. Kaşıntı, eritemveya ürtiker, daha sonra da kaşıma eylemleri deri ya-pısını kötüleştirip önceden var olan atopik dermatitidual reaksiyon aktive edebilir. Ekzemada kötüleşmegıda provokasyonundan 6-48 saat sonra erken reak-siyon olmaksızın, geç reaksiyon şeklinde nadirengözlenmektedir. Geç reaksiyonun patogenezi tamaçık değildir. Tartışılan mekanizmalar arasında geçreaksiyonda IgE bağımlı mekanizmada lökotrienlerve araşidonik asit kaskadındaki diğer maddelerinoluşması, dolaşımdaki IgE veya IgG immun kom-pleksleriyle tip 3 reaksiyon şeklinde kompleman sis-teminin aktive olması ve aktive eozinofil ile T hücrebağımlı geç tip hipersensitivite oluşması yer almak-tadır. Atopik dermatitte gıda allerjisi patogenezi halatartışmalı olmasına karşın, infant ve genç çocukluktagıda allerjenlerinin atopik dermatiti başlatma veyalezyonlarını arttırdığı şüphe götürmemektedir. Eriş-kinlerde gıda allerjisinin atopik dermatiti tetiklemesiveya başlatması çok nadirdir. Bununla birlikte, ato-pik dermatitli gıda-allerjisi olanlarda gıda alımı oralallerji sendromundan şiddetli anafilâksiye kadar IgEbağımlı belirtileri aktive edebilmektedir. Gıda aller-jisi atopik dermatitli 4 yaş altı çocuklarda % 20 ora-nında rol oynayabilmektedir.

Ekzema üzerine direkt etkiyle 10 atopik dermatitliçocuğun 4 tanesinde gıda allerjisi varlığı kanıtlan-mıştır. Gıda allerjisinde %90 oranında buğday, süt,


Sayfa 38/69

soya, balık, yumurta ve fıstığı içeren 6 gıda maddesitespit edilmiştir. Uygun prosedürlerle gıda hipersen-sitivitesinin değerlendirilmesi çok önemlidir. Gıdaallerjisinin yanlış tanısı ve hayli kısıtlı diyet uygula-maları şiddetli malnutrisyona neden olabilir. Gıdaallerjisi doğrulama testleri arasında deri prick testi,deri gıda uygulama testi (SAFT), RAST ve oral yük-leme testi yer almaktadır. Deri prick testi erken IgEbağımlı reaksiyon araştırmada ilk seçilecek testtir.SAFT Oranje ve ark tarafından kontakt ürtiker sen-dromu mekanizması temelinde geliştirilmiştir.SAFT testinde gıda tüketildiği gibi, hasta sırtınageniş Finn chamber kutucuklarıyla uygulanıp 10, 20ve 30. dakikalarda değerlendirilir. Deri testleri ticariolarak gıda veya taze gıda şeklinde bulunabilirken,taze gıda daha iyi sonuç vermesinden dolayı tercihedilmektedir. İdeal ve son gıda allerjisi kanıtı sadeceçiftkör ve plasebo kontrollü olarak oral yüklemedeelde edilir. Bununla birlikte SAFT güvenilir veçocuk dostu deri testi olup, gıda allerjisinden şüp-helenilen 4 yaş altı atopik dermatitlilerde uygulana-bilmektedir. Son Cochrane derlemesinde atopikdermatitli gıda allerjisi olan hastalarda yapılan 9 ran-domize kontrollü çalışma incelendiğinde, yumurtave sütsüz diyetin atopik dermatitlilerde faydası ol-madığı gözlenmiştir. İnek sütü eliminasyona diyeti-nin ve elemental diyet (sıvı diyet şeklinde sadeceaminoasit, karbonhidrat, yağ, mineral ve vitaminiçeren diyet) veya birkaç gıda içeren diyetin çok azatopik ekzemda faydası gözlenmiş olup, bu hasta-larda gıda spesifik IgE’ ler için herhangi bir test uy-gulanmamıştır. Yumurtaya spesifik IgE pozitif olaninfantlarda yumurtasız diyetin bazı faydaları olabilir.Burada önemli olan atopik dermatitli bazı çocuk-larda gastrointestinal tutuluma sekonder fiziksel ge-lişimin bozulmasıdır. Sıkı diyet eliminasyonu, pratikolmamasına karşın, konvansiyonel tedaviye dirençliyaygın atopik dermatitlilerde sıkı gıda eliminasyo-nunun düzelme sağlayabileceği gösterilmiştir. Sıkıgıda diyetinin beslenme eksikliğine yol açabileceğiher zaman akılda tutulmalıdır. Yüksek riskli infant-larda diyet kısıtlamasının yanı sıra, laktasyon bo-yunca annenin diyet yapmasından da faydagörebileceği ileri sürülmüş, ancak gebelik döne-minde annenin diyet yapmasının faydası ise gözle-nememiştir. Atopik dermatit tedavisinde intestinalbakterilerin probiyotik şeklinde desteği kullanılmak-

tadır. Probiyotikler yaşayan mikrobiyal gıda desteğiolarak insan sağlığına fayda gösterebilmektedir.Normal sağlıklı intestinal mikrobiyota üyesi olarakçoğu Laktobasil veya Bifidobakteri üyesidir. Bu mü-dahale ile immatür veya bozulmuş barsak bariyerfonksiyonu güçlendirilip anormal immun yanıt gi-derilir. Bununla birlikte son Cochrane derlemesindeprobiyotiklerin ekzema tedavisinde etkili olmadığıve küçük te olsa infeksiyon ve barsak iskemisi riskitaşıdığı gözlenmiştir (8).

Gıda Allerjisi: Atopik dermatitte gerçek gıda aller-jisi konusunda bir konsensus kurmak neredeyse im-kansızdır. Atopik dermatitli hastalar veya ebeveynlerspesifik gıdalarla dermatitin alevlenebildiğini sıklıklafark etmektedir. Literatürde tartışmalı sonuçlara kar-şın, ebeveynler genellikle inek sütü allerjisi gibi gı-daların çocuğunda ekzema gelişimine nedenolduğunu ileri sürerken, istatistikler bunu destekle-memektedir. Bir geniş kohort çalışmasında çocuk-ların doğumdan 1 yaş peryota kadar takibinde % 2.2oranında gerçek inek sütü allerjisi gösterilmiştir. Budurum 3 yaşına kadar ise % 0.3 oranına kadar dü-şebilmektedir. Atopik dermatitli çocuklarda diğerhipersensitivite reaksiyonuna neden olan gıdalar ara-sında turunçgiller, fındık, bezelye ve balık saptan-mıştır. Tartışmalı kanıtlar karşısında şiddetli atopikdermatitli çocuklarda allerji testlerinin yapılması ge-rekliliği düşünülmektedir. Atopik dermatitte gerçekgıda allerjisi çalışmaları oldukça zor, karışık ve tar-tışmalı sonuçlar doğuran nitelikte olup, spesifik gıdaallerjisi tespiti sıklıkla deri prick testi ve RAST tes-tiyle korele olmadığından dolayı oldukça nadir göz-lenmektedir. Kanda yumurtaya karşı spesifik IgE’leri pozitif olanlarda yumurtasız diyet infantlardafaydalı olabilmektedir. Kesin IgE durumu bilinme-yen kişilerde bazı gıdaların eliminasyon diyeti isefaydalı bulunmamıştır. Atopik ekzemayı bazı gıda-ların nonallerjik ve nonspesifik inflamasyonla tetik-leyebileceği düşünülmesine karşın bu durum kesinolarak kanıtlanmamıştır. Gluten duyarlılığı labora-tuar olarak tespit edilemeyenlerde bile glutensizdiyet uygulama üzerine odaklanılabilmektedir. Birprovokatif küçük bir çalışmada atopik dermatitlierişkinlerde % 30 antigliadin antikorlar tespit edilir-ken, genel populasyonda ise %6.5 oranında saptan-mıştır. Çölyak hastası olan 1000 kişinin araştırıldığıçalışmada ise atopik dermatit riskinin bu hastalarda


Sayfa 39/69

3 kat arttığı gözlenmiştir. Ancak atopik dermatitveya allerjisi olan hastalara 1 yıl glutensiz diyet uy-gulandığında herhangi bir fayda gözlenmemiştir.Geniş prospektif çalışma ihtiyacı bulunmaktadır.Gıdayla atopik dermatit aktivasyonunu göstermekhastalığın gecikmiş yanıtı ve intrinsek değişkenliklernedeniyle zordur. Araştırmalar gıda intoleransı üze-rine yoğunlaşarak, en azından bazı gıdalara karşı no-nimmunolojik ve nonspesifik immunolojikreaksiyonların bazı gıdalarla oluşabileceği üzerinetartışma yapılmaktadır. Açıkça bazı gıda kısıtlama-larının hastalarda fayda gösterdiği saptanmaktadır.Bununla birlikte obsesyon ve malnutrisyona yol aça-bilecek gıda kısıtlamaları yapılması da hastalıkta kö-tüleşmeye yol açabileceği akılda tutulmalıdır. Gıdaallerjisi çocuklarda yaklaşık % 4-6 ve erişkinlerde %3-4 oranında gözlenirken, atopik dermatitlilerderiski fazla olup % 15 oranında ortaya çıkabilmekte-dir. Ensık gıda allerjenleri arasında yumurta, süt, fıs-tık, soya, buğday, çam fıstığı, balık ve denizkabuklularına karşı olup, sıklıkla orta ve şiddetli ato-pik dermatite eşlik edebilmektedir.

Atopik dermatitli bazı çocuklar belli gıdalarla ek-zema aktivasyonu tanımlamaktadır. Atopik dermatitöyküsü olan hastalarda IgE duyarlanma riski deartıp, gıda allerjisi kliniği olmadan deri prick test vespesifik IgE testlerinde yanlış pozitifliklere de yolaçabilmektedir. Bu durumda gıda allerjisi ve atopikdermatit arası güçlü bir ilişki olmasına karşın, kesintanısı güç konabilmektedir. Şiddetli atopik derma-titte gıda allerjisi patogenezi konusunda değişik teo-riler bulunmaktadır. Temel teori gıdaya karşı immunbağımlı inflamatuar reaksiyon allerjenlerle atopikdermatit aktivasyonuna neden olur. IgE atopik de-rideki karakteristik inflamasyona katkıda bulunabilir.Briçok hastada serum total ve spesifik IgE konsant-rasyonları artmıştır. Fare çalışmalarında deride an-tijen spesifik IgE bağımlı bazofil, mast hücresi veeozinofil aktivasyonu gösterilmiştir. Sampson ve arkının çalışmasında gıda hipersensitivitesinin çiftkörplasebo kontrollü gıda yüklemesinde sorumlu gıdaallerjenlerinin uygulanması sonrası spontan bazofilhistamin salınımının, baseline seviyeye göre yüksekoranda artışıyla gösterilebileceği bildirilmiştir. So-rumlu gıda allerjeni diyetten elimine edilince, spon-tan bazofil histamin salınım oranı azalıp atopikdermatit belirtilerinde düzelme gözlenmiştir. Bazo-

fil bağımlı inflamasyon gıda allerjisi ve atopik der-matit kötüleşmesinde rol oynayabilir. Diğer çalışma-larda gıda allerjen spesifik T hücrelerinin gıdaallerjisi ve atopik dermatit patogenezinde rolü ola-bileceği gösterilmiştir. Sistemik kontakt dermatitingecikmiş, hücre bağımlı atopik dermatit formu ola-rak deri kontağıyla duyarlı olduğu maddenin sindi-rim yoluyla yeniden alımıyla oluşan bir dermatitolabileceği düşünülmektedir. Gerçekte primer ku-tanöz maruziyet, primer oral maruziyetten Th2hücre bağımlı aktivasyon için daha duyarlandırıcıolup, ileri yaşamda oral toleransı etkileyerek IgE ba-ğımlı gıda alerjisi gelişime neden olabilir. Duyarla-nınca çevresel gıda allerjeninin yeniden oral yollaalımı deri belirtilerini arttırabilir. Atopik dermatitliçocukların derilerinde gıda spesifik T hücreleri bu-lunmuştur. Derided artmış gıda allerjen spesifik Thücrelerin, kan seviyeleriyle korele olarak atopikdermatit patogenezine katıldığı düşünülmektedir.Filagrin deri matriks proteini olarak stratum korne-umda keratin agregasyonunu sağlayıp epidermal ho-meostazda görev yapar ve orta veya şiddetli atopikdermatitlilerde % 50, hafif-orta atopik dermatitli-lerde ise % 15 oranında mutasyonu bulunmaktadır.Mutasyonu olanlar atopik dermatit tedavisine iyiyanıt vermemekte olup, bu çocukların erken tedavialıp daha agresif tedavi uygulanması gerekliliği dü-şünülmektedir. Benzer şekilde gıda allerjisi olan,özellikle atopik dermatiti kontrol edilebilen fıstık al-lerjili hastalarda da filagrin mutasyonları tanımlan-mıştır. Bu mutasyon gıda duyarlılığı ve klinikbelirtilerle ilişkisiz saptanmıştır. Özellikle yaşamınilk 6 ayında şiddetli atopik dermatiti olanlarda fıstıkallerjisi riski artar. Filagrin mutasyonu sonucu epi-dermal bariyer disfonksiyonuyla çevresel ve gıda al-lerjenleri maruziyeti artar ve erken duyarlanmameydana gelir. Düşük doz kutanöz gıda allerjenimaruziyeti sıklıkla ev yüzeyi, toz ve ellerle meydanagelebilmektedir. Allerjenlere tekrarlayan maruziyetimmun yanıtla lokal inflamasyon ve deri bariyer de-fektiyle atopik dermatit belirtilerinde artışa nedenolur (11).

Gıda Allerjisi Tanısı: Atopik dermatitlilerde gıdaallerjisi tanısı detaylı hikâye, emzirme ve anne diyetigibi diyet hikâyesi, prick test ve serum gıda spesifikIgE seviyesi gibi duyarlanma testleri yapılıp klinikönemine göre değerlendirilir. 2010 yılında yayınla-


Sayfa 40/69

yan kılavuza göre gıda allerjisi “Aynı gıda verildi-ğinde tekrar oluşarak spesifik immun yanıtla sağlığıetkileyebilen reaksiyon” olarak tanımlanmıştır. Bukılavuz, spesifik gıda alımında erken reaksiyon ta-nımlayan tüm çocukların gıda allerjisi açısından testedilmesini önermektedir. Gıda allerjisi atopik der-matitli çocuklarda sık gözlenmesine karşın, atopikdermatitli çocuklarda rutin tarama testi yapılmasıönerilmemektedir. Uzmanlar orta ve şiddetli atopikdermatitli 5 yaşından küçük çocukların süt, yu-murta, fıstık, buğday ve soya allerjisi açısından ta-ranmasını özellikle topikal tedaviye rağmen dirençliatopik dermatiti varsa ve spesifik gıda alımındansonra erken reaksiyon tanımlıyorsa önermektedir.Çocuklarda % 90’dan fazla gıda allerjeni süt, yu-murta, fıstık, buğday ve soya olarak saptandığı içinbu açıdan gıda spesifik IgE ve prick test taramasıyapılması önerilmektedir. Birçok hastada klinik be-lirtiler olmadan yüksek sıklıkta yanlış pozitif prickve gıda spesifik IgE saptanabilir. Örneğin inek sütüallerjisi taranan bir çalışmada deri prick testi sensi-tivitesi 0.85 ve spesifitesi 0.75 olarak not edilerek,çoğu çalışmaya göre toplumda inek sütü allerjisi %5olarak hesap edilirse 1000 kişide 50 bireyde gerçekallerji varken, bunlardan 0.85 oranlı sensitiviteyle 8tanesinde yanlış negatif saptanabileceği düşünüle-bilir. Bu durumda 0.75 spesifite ile 238 yanlış pozi-tiflik gözlenebilir. Bundan dolayı gıda allerjitestlerini atopik dermatitte yorumlamak güç olup,yanlış gıda allerjisi tanısına yol açabilir. Diğer yandannegatif sonuçlar da gıda allerjisi tanısını ekarte et-tirmez. Altın standart ise çiftkör plasebo kontrollügıda yüklemesidir ve yapılan bir çalışmada atopikçocuklarda % 40 oranında gıda allerjik reaksiyonutespit edilebilmiştir. Gerçek gıda allerjisi tespit et-mede hayli etkili olmasına karşın, kolay yapılamayanve klinik pratiğe uygulanamayan bir testtir. Tipikolarak açık oral gıda yüklemesi ofislerde daha pratikolmasına karşın, acil durum setlerinin bulunmasışarttır. Gıdaya karşı geç reaksiyonların testi daha azyapılmasına karşın, gıda alımından saatler sonra dabelirtilerin olabileceği akılda tutulmalıdır. Gıda gün-lükleri de bazı olgularda atopik dermatiti etkileyengıdayı tespit etmede kullanışlı olabilmesine karşın,ailelerin uygulaması sınırlıdır. Atopik dermatit gibigıda allerjisi de yaşla geriler. Çoğu çocuk adolesandönemle birlikte süt, yumurta, soya ve buğdayı to-

lere eder. Gıda eliminasyon diyeti uygulanan bir ça-lışmada rechallenge yapıldığında 1 yıl sonunda % 25hastanın gıda hipersensitivitesi klinik belirtilerindeazalma ve 2 yıl sonra ise ilave % 11 hastada hiper-sensitivitede kaybolma gözlenmiştir. Diğer bir ça-lışmada atopik dermatit ve gıda allerjisi bulunanlarınyaklaşık yarısının 1-2 yıl sonra gıda yüklemesiyle olu-şan klinik belirtilerinde kaybolma gözlenmiştir. Buyüzden, son yıllarda şiddetli gıda ilişkili anafilaksi ta-nımlamıyorsa, hastalarda gıda eliminasyon diyetle-rinin yanı sıra aralıklı olarak rechallenge yapılarakgıda hipersensitivitesi varlığı gözden geçirilmelidir.Bazı çalışmalarda gıda eliminasyon diyetinin 4 yılakadar uygulanmasının atopik dermatitte düzelmesağladığı gösterilmesine karşın, potansiyel allerjenikgıdalardan kaçınmak rutin önerilmemektedir. Spe-sifik gıdalarla allerji tanımlayan hastaların allerji tes-tinin yapılması, gerekirse diyetisyen gözetimindebüyüme takipiyle birlikte diyet verilmesi önerilmek-tedir.

Gebelik döneminde fıstık tüketiminin çocuklardafıstık duyarlanma riskini arttırabileceği ileri sürülm-üştür. Anneye gebelik ve emzirme döneminde eli-minasyon diyeti verilmesi ise tartışmalı sonuçlarvermiştir. Anneler yumurta ve süt eliminasyonu yap-tığında atopik dermatit ve gıda allerjisi riski çocuk-larında erken yaşamda azalmasına karşın, 4 yaşındafarklılık bulunmamıştır. Tersine gebelikte fıstık ma-ruziyetinin çocukta fıstık allerjisi riskini azaltabildiğigösterilmiştir. Bazı çalışmalarda ise annenin gıda eli-minasyon diyetinin çocuklarda ortalama gestasyonelağrılık, doğum ağırlığını azaltıp, erken doğum riskiniarttırdığı tespit edilmiştir. Uzmanlar bu yüzden ge-belik ve emzirme döneminde atopik dermatit vegıda allerjisini önlemek için diyet kısıtlaması yapıl-masını önermemektedir. Allerjenik gıdaların 1-3yaşlarına kadar başlanmasının geciktirilmesi öneril-mesine karşın, atopik dermatit ve gıda allerjisindeuygulanmasının kesin kanıtı bulunmamaktadır. Fıs-tık gibi gıdaların erken alınmasının oral toleransyayıp, yüksek atopik riskli çocuklarda gıda allerjisigelişimini önleyebileceği düşünülmektedir. Şiddetliatopik ekzema veya yumurta allerjisi olan çocuklarınerken fıstık başlanması durumunda fıstık allerjisi ris-kinin erken kullanmayanlara göre azaldığı saptan-mıştır. Erken fıstık yemek fıstık allerjisi kesin riskini% 11-25, nisbi riskini ise % 80 azaltabilmektedir.


Sayfa 41/69

Bununla birlikte erken gıda alımının atopik dermatitriskini nasıl etkilediği bilinmemektedir. Erken yaştaduyarlanma oral veya kutanöz yolla olabilir. İmmu-noterapi spesifik antijenlerin verilmesiyle immun to-lerans sağlanması olup, devamlı spesifik antijenmaruziyetiyle desensitizasyon, IgE azalması ve al-lerjik belirtilerin azaldığına inanılmaktadır. İmmu-noterapi oral, sublingual ve epikutanöz yollaverilebilir. Oral immunoterapi çalışmalarında fıstık,yumurta ve süt gibi gıdaların immunoterapisi ile ço-cukların desensitize ediliği saptanmıştır. Bununlabirlikte gastrointestinal belirtiler gibi yan etkiler,standardizasyon eksikliği ve uzun zaman gerekliliğiile uygulama pratiği bulunmamaktadır. Nadiren oralimmunoterapide şiddetli anafilaktik reaksiyonlaroluşabilmektedir. Oral immunoterapi ile kıyaslandı-ğında çocuklarda desensitizasyon amaçlı sublingualve epikutanöz immunoterapi daha güvenli olarakgözlenmektedir. Bununla birlikte bunlar oral immu-noterapi gibi etkili değildir. Çevresel allerjenlerinkullanıldığı allerji immunoterapinin, plasebo ve far-makoterapiyle karşılaştırıldığında atopik dermatitşiddetini azalttığı üzerine bazı kanıtlar bulunmasınakarşın, gıda ilişkili atopik dermatit atakları içinhenüz uygulama yapılmamıştır. Bu konuda yeni ça-lışmalara ihtiyaç bulunmaktadır (12).

Atopi-yama testi: Gıda allerjileri atopinin en erkenbelirtisidir. Atopik ekzema infantların yaşamının ilk2 yılında % 10 oranında ortaya çıkan ve temel ne-deni çok sayıda gıdaya karşı allerji gelişimi olan birtablodur. Atopik ekzema ve IgE ilişkili süt, yumurtave fıstık allerjisi arası ilişki güçlü olup, gıda protein-leriyle ilişkili IgE duyarlılığı kanıtı olmayan hastala-rın 2/3’ünün gıdasal proteinlere karşı intoleransıgeliştiği saptanmıştır. Son yıllarda protein yama test-lerinin, deri prick testi veya spesifik antikor tespitedilemeyen hastalarda faydalı olduğu gösterilmiştir.Deri prick testleri ve spesifik antikor testlerine ilaveolarak atopi yama testi yapılması eliminasyon diyetiile deri ve gastrointestinal belirtilerinin geçirilmesinefaydalı olabileceği düşünülmektedir (14).

Maternal diyet, anne sütü ile beslenme ve hid-rolize mamalar: 2011 Cochrane derlemesinde 952katılımcının olduğu 5 randomize kontrollü çalış-mada gebelik, laktasyon veya her 2 dönemde anti-jenik etkisi olan gıdalardan kaçınmanın 18 aylık

infant dönemine kadar çocuklarda atopik dermatitiönlemede etkisiz olduğu gösterilmiştir. Ayrıca ma-ternal antijenden gebelik döneminde sakınmanınortalama doğum ve gestasyonel ağırlıklarda azalmayapıp, preterm doğum riskini arttırdığı saptanmıştır.Çapraz bir çalışmada 17 emziren kadında ise, anti-jenik kısıtlamanın infant atopik dermatit şiddetinianlamlı olmadan azalttığı gösterilmiştir. 2008 yılındaAmerikan Pediyatri Akademisi maternal ve infantbeslenmesinin atopik dermatitte kanıt değeri özet-lenmiştir. Akin ve Cochrane derlemesinde gebelikve emzirme dönemi boyunca maternal beslenme kı-sıtlamasının, sonradan atopik dermatit gelişme ris-kini etkilemediği bildirilmiştir. Yüksek riskli 4 ayboyunca anne sütüyle beslenen infantların ise atopikdermatite karşı korunduğu saptanmıştır. Alman in-fant beslenme müdahalesini içeren 18 prospektifçalışmada ise inek sütüyle beslenen infantlara göreanne sütüyle beslenen yüksek riskli infantların ato-pik dermatit sıklığının anlamlı olarak düşük olduğubelirtilmiştir. Bu koruyucu etki hidrolize Formulakullanımında da saptanmıştır. Tersine genel popu-lasyondai infantlarda ise anne sütünün atopik der-matit üzerine etkisi gösterilememiştir. Maternaldiyeter antijenler, plasental bariyeri geçip, anne sü-tüne de ulaşabildiğinden dolayı, güçlü aile hikâyesive önceki çocuğu atopik dermatit olan annelerdeprenatal ve erken postnatal dönemde diyet müda-haleleri ile infantların atopik durumu önlenebilirveya tedavi edilebilir. Gebelik ve laktasyonda diyetkısıtlamaları değerlendirildiğinde çıkan sonuçlar tar-tışmalıdır. Hayli allerjik yumurta, inek sütü ve fıstıkgibi gıdaların elimine edildiği çalışmalar planlanmış-tır. Fıstık eliminasyonu önerilmemektedir, çünkümaternal fıstığın gebelikte tüketilmesi fıstık allerje-nine prenatal duyarlanmaya yol açabilmektedir. Budurum 2011 Cochrane derlemesinde 4 çalışmadaaraştırılmış olup, yumurta ve inek sütünün gebeliktekısıtlamasının ilk 18 aylık yaşamda atopik dermatitsıklığını değiştirmediği saptanmıştır.

Diğer bir çalışmada sütsüz diyetin atopik dermatitsıklığını değiştirmediği bulunmuştur. Tersine küçükbir seri çift-kör çapraz çalışmada 17 anne sütüylebeslenen ve önceden atopik dermatitli çocuğa sahipannede süt ve yumurtadan kaçınmanın dermatit şid-detinde azalma sağlamadığı tespit edilmiştir. Bazı ça-lışmalarda diyet kısıtlamasının anne ve bebek


Sayfa 42/69

sağlığında yan etkiye yol açabileceği, daha düşükgestasyonel ağırlık, preterm doğum riskinde artış vedaha düşük doğum ağırlığına neden olabileceği ilerisürülmüştür. Anne sütüyle beslenmenin faydalı et-kisi bilinmesine karşın, atopik dermatitte rolü tar-tışmalıdır. Çünkü ikisi arasındaki ilişkiye karışanbirçok yan etmen vardır. Anneler arasındaki annesütünün bileşiminin farklılığı infantlarda anne sütü-nün koruyucu etkinliğini de değiştirebilmektedir.Atopik annelerin sütleri atopik olmayanlara göre de-ğişik konsantrasyonda yağ asitleri, sitokin, transfor-ming büyüme faktörü-beta ve inek süt proteininekarşı IgA içermektedir. Birçok sosyal faktörler; bun-lar arasında sosyoekonomik durum, ailesel atopi öy-küsü, annenin sigara içmesi, anne sütü veyamamayla beslenme, anne sütüyle beslenmenin sü-resi, yalnızca anne sütü veya mamayla kombinasyonyapılması gibi durumlar etkileyebilir. 1936 yılındayapılan bir çalışmada infant ekzemasında anne sü-tüyle beslenmenin koruyucu etkide olduğu tespitedilmiştir. Başlangıç çalışmasından itibaren atopikdermatit ve anne sütüyle beslenme arasında tartış-malı çalışma sonuçları elde edilmiştir. 2001 metaa-nalizinde 18 prospektif kohort çalışması analizedildiğinde 3 ay anne sütü beslenmesi ile inek sütümama beslenmesi kıyaslanmıştır. Çalışma sonu-cunda özellikle atopi aile öyküsü olan infantlardaanne sütüyle sadece beslenmenin atopik dermatitriskini azalttığı, atopik birinci derece akrabaları ol-mayanlarda ise koruyucu etki sağlamadığı saptan-mıştır. Bu bulgular Almanya İnfant BeslenmeMüdahalesi çalışmasında da tespit edilip, 4 aylıkanne sütüyle beslenmenin aile öyküsünden bağımsızatopik dermatite karşı koruyucu olduğu ileri sü-rülmüştür. Anne sütüyle beslemenin optimal süresive uzunluğunun koruyucu etkinliği hala sorgulan-maktadır. Cochrane 2009 derlemesinde 2 plasebo-kontrollü çalışma ve 18 diğer çalışma incelendiğindesadece 6 ay anne sütüyle beslemenin, 3-4 ay annesütüyle ve daha sonra karışık beslemeyle atopik der-matit gelişim riski açısından bir farklılığa yol açma-dığı tespit edilmiştir. Bu derlemede bireyselçalışmalarda ise değişik gözlemler elde edilebildiğibelirtilmiştir. Sadece 6 ay anne sütü ve 3 ay anne sü-tünü takiben sert gıda geçişinin yapıldığı en az 1anne-babanın atopik dermatitli olduğu 135 infantlıkFin çalışmasında ise 6 ay anne sütüyle beslenen

grupta 1 yıl boyunca atopik dermatit gelişim sıklı-ğının azaldığı, 5 yıl sonra ise bir fark gözlenmediğisaptanmıştır. Anne sütüyle beslenmenin koruyucuetkisinin 3-4 yaşlara kadar sürebildiği belirtilmiştir.

Almanya İnfant Beslenme Müdahalesi çalışmasındaanne sütünün koruyucu etkisinin 4 aylık anne sütübeslenmesiyle 3 yaşına kadar sürdüğü gözlenmiştir.En ay 4 ay anne sütüyle beslenmenin yapıldığı İsveççalışmasında ise atopi öyküsü olan ailelerde 4 yaşınakadar atopiden koruyucu etkinin gözlendiği belirtil-miştir. Diğer araştırmalarda ise anne sütünün atopikdermatit üzerine negatif etkili olduğu gözlenmiştir.Gözlemsel Yeni Zelanda 550 infantlık çalışmasındaise anne sütüyle beslenen infantların 3.5 yaşınakadar beslenmeyenlere göre atopik dermatit riskininarttığı belirtilmiştir. Atopik dermatit riski beslenmesüresiyle pozitif ilişkili bulunmuştur. Bu ilişkiler“ters sebep” olarak yorumlanıp, atopik hastalık hi-kâyesi bilinen annelerin veya atopik dermatitli in-fantların anne sütüyle beslenme ihtimalinin vebeslenme süresinin hastalığı önlemek veya tedavietmek amacıyla daha fazla olması durumuyla açık-lanabilmektedir. Ters sebep, gözlemsel çalışmalardaanne sütüyle beslenen infantların daha yüksek pre-valans ve insidansta atopik dermatit riskine sahipolmasıyla ilişkilidir. Anne sütünün randomizasyonu-nun yapıldığı araştırma çalışmalarında etik endişelerde olabilir. Çünkü anne sütüyle beslenme tüm an-nelere önerilmekle birlikte, randomizasyonsuz ka-rıştırıcı barlar anne sütüyle atopik dermatitarasındaki gerçek ilişkiyi anlamamızı önler. Anne sü-tüyle beslenmenin atopik dermatiti önleyip, gecik-tirebileceği konusunda kesin bir sonuca varmakmümkün değildir. Çalışmalarda 3-4 ay anne sütüylebeslenmenin atopi hikâyesi olan ailelerde infanttaatopik dermatit gelişimini önleyebileceği düşünül-mektedir. Diyeter allerjenlerden fıstık, inek sütüproteinleri ve yumurtanın plasentadan geçip annesütünde tespit edildiği ve mukozal immun sistemdeetkileşime yol açabileceği düşünülmüştür. Meternalprenatal yumurta kısıtlayıcı diyetler infantlarda yu-murta allerjisi sıklığını azalttığı deri prick testleriylegösterilmiştir. Bu durum infantlarda atopik dermatitsıklığını azaltmaya neden olmamıştır. Pozitif deriprick test ölçümleri 18 aylıkken kaybolmuştur. İneksütü kısıtlayıcı diyetler değerlendirildiğinde infant-larda atopik ekzema gelişimini önlemediği tespit


Sayfa 43/69

edilmiştir. 2006 derlemesinde 334 katılımcılı 4 ran-domize kontrollü çalışma değerlendirildiğinde ge-belikte inek sütü ve yumurta kısıtlamanın atopikdermatit gelişimini önlemede fayda göstermediğisaptanmıştır. Kısıtlama diyetleri fetus gelişiminde azetkisi olabilmesine karşın zararlı olabilip, önemsizoranda düşük doğum ağırlığına ve artmış pretermdoğum riskine yol açabilmektedir. Çalışmalar 1 ve 2yaşlara kadar uzatıldığında prenatal diyetin infanttaatopik dermatit üzerine etkisinin azaldığı saptanmış-tır. Maternal diyetin zayıf etkinliği ve intimali yanetkileri yüzünden atopik dermatit önlemek veyaazaltmak amaçlı uygulaması önerilmemektedir. Ben-zer şekilde postnatal dönemde anne süt verirken ya-pılan kısıtlama diyetlerinde de fayda gözlenmemiştir.Bazı çalışmalarda anne sütü verenlerde yumurta, sütveya balık kısıtlama diyetlerinin infantlarda atopikdermatit sıklığında azalma sağladığı ileri sürülürken,diğer çalışmalarda böyle bir etkinlik tespit edileme-miştir. Küçük çapraz bir çalışmada yumurta ve ineksütü kısıtlanmasında anne sütüyle beslenen infant-larda ekzema şiddetini anlamlı olmayacak şekildeazalttığı saptanmıştır. Prenalatal dönemde oldığugibi laktasyon dönemi boyunca da eliminasyon di-yetleri atopik hastalık riskini etkilememektedir.

Anne sütüyle beslenme: İnfantil atopik ekzemadagebelik ve lastasyonda diyeter manipülasyonun fay-dası gösterilememesine karşın, anne sütüyle beslen-menin bazı populasyonlarda atopik dermatitiönlemede etkili olduğu bildirilmiştir. Anne sütününimmunolojik aktivitesi iyi bilinmekte ve içerdiği an-tikorların yabancı proteinleri nötralize ettiği, infek-siyona karşı koruduğu, intestinal mikroflorayıkurmaya yardımcı olarak tolerans gelişimine yar-dımcı olduğu düşünülmektedir. Anne sütünün ko-ruyucu etkisi ilk kez geniş bir çalışmada 1936 yılındagösterilmiştir. Birçok çalışmada anne sütü ve atopikdermatit önlenmesi arası ilişki bakılmıştır. 2001 yı-lında 18 prospektif çalışmanın metaanalizinde ilk 3ay anne sütü ve inek sütü temelli mama alan çocuk-lar karşılaştırılmış ve sonuçta ilk 3 ay anne sütü alanve birinci derecede akrabasında atopik dermatitiolanlarda koruyucu etkisi saptanmıştır. Bu fayda he-rediter faktörleri düşündürüp, yüksek riskli çocuk-larla sınırlı tespit edildiğinden, genel populasyonauyarlanamamış ve 1. derece akrabalarında atopi öy-küsü olmayan çocuklarda ise tespit edilememiştir.

Bu bulgular sadece yüksek riskli populasyonda sap-tanmasına karşın, anne sütüyle beslenmek çoğu ato-pik dermatitte önleyici etkide olmamaktadır. Almanİnfant Beslenme Müdahale Programı 4 ay boyuncaanne sütüyle beslenmenin erken yaşamda atopikdermatit gelişimini inek sütü mamalara oranla dahafazla önlediği saptanmıştır. Anne sütünün faydalarıbilinmesine karşın, optiaml süresi tespit edilmeyeçalışılmıştır. 2009 yılında 3618 infant yaşamın ilk 12ayı takip edildiğinde, 6 ay veya 3-4 ay anne sütü bes-lenme arası anlamlı farklılık bulunmamıştır. Diğerbir prospektif kohort çalışmasında atopik anne-ba-bası olan 135 sağlıklı Fin infant sadece 6 ay annesütü veya 3. ayda sert gıdaya geçişle birlikte annesütü karşılaştırıldığında, 1 yıl boyunca sadece annesütü kullanmanın atopik dermatit sıklığını azalttığı,ancak 5 yıla kadar iki grup arası riskin eşit olduğutespit edilmiştir. İsveç çalışması ise 4089 çocukta 4ay anne sütüyle beslenmenin atopik dermatit riskini4 yaşa kadar azalttığını göstermiştir. Bu çalışmalarlaen az 3-4 ay anne sütüyle beslenmenin infantlardaatopik dermatit riskini azaltabileceği sonucuna va-rılabilir. Bazı çalışmalarda ise anne sütüyle besleneninfantlarda mama ile beslenenlere göre daha fazlaatopik dermatit gelişimi gözlenmiştir. Yeni Zelanda’da 550 çocukta yapılan gözlemsel çalışmada iseanne sütüyle beslenen infantlarda 3.5 kat daha fazlaatopik dermatit gözlendiği saptanmıştır. Üstelik buriskin anne sütü beslenme süresinin artışıyla çoğal-dığı da belirtilmiştir. Japonya’ da 5600 adolesanı içe-ren çalışmada yaşamın ilk 3 ayı anne sütüylebeslenenlerde atopik dermatit prevalansının yüksekolduğu tespit edilmiştir. Bu bulgular gerçek olma-yabilir. Gözlemsel bir kohort çalışmada ise 1314 in-fantta eğer anne-babadan biri atopik dermatitli iseanne sütüyle beslenme sıklığının fazla olduğu tespitedilmiştir. Bu çalışma grubunda anne sütüyle her aydaha fazla beslemenin atopik dermatit sıklığını dahada arttırabildiği belirtilmiştir. Diğer teori ise annesütüyle attopik anne ve nonatopik anne arası farklı-lıktır. Örneğin insan sütü proteinine karşı spesifikIgE atopik infantların serumlarında gösterilmiştir.Bu durum anne sütüyle beslenme konusunda öne-riye yol açabilir. Çünkü atopik anne sütünde farklıkonsantrasyonlarda yağ asiti, sitokin ve TGF-betadüzeyleri gibi anahtar bileşikler saptanmaktadır. Buçalışma sonuçlarıyla potansiyel atopik dermatit pro-


Sayfa 44/69

filaksisi olarak minimum 3-4 ay anne sütüyle bes-leme 1. derece aile öyküsünde atopik dermatit bu-lunan infatlara önerilmelidir (10).

Hidrolize mamalar: İnek sütü maması allerjisininaltta yatan atopik dermatit gibi allerjik hastalık be-lirtisi olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle annesütüyle beslenmeyen infantlarda inek sütü mamasıolarak hidrolize mamaların kullanımı çalışılmıştır.Hidrolize mamalar daha küçük süt proteinleri içerip,inek sütü proteinlerine göre daha az allerjenik ol-duğu düşünülmektedir. Farklı protein içerikleri olup,kısmı veya yaygın hidrolizasyon derecesine bağlıwhey veya kazein içerebilmektedir. Cochrane 2009derlemesinde, 1237 infantı içeren 3 çalışma meta-analizinde yaygın hidrolize kazein mama kullanan-larda infant ve çocukluk döneminde atopik dermatitriskinin belirgin azaldığı saptanmıştır. Bu çalışmala-rın çoğunda kısmi hidrolize whey proteini mama,yaygın hidrolize whey proteini mama, yaygın hidro-lize kazein mama olarak 945 infantta atopi riski açı-sından karşılaştırma yapılmıştır. Bir yaşın sonundaatopik dermatit sıklığı yaygın hidrolize kazein mamaiçeren grupta belirgin düşme tespit edilmiştir. Ça-lışmaların 3 ve 6 yıllık takiplerinde bu bulgunun halaanlamlı olarak devam ettiği gözlenmiştir. Cochranederlemesi tarafından desteklenmemesine karşın, sonyeni bir meta-analizde atopik dermatitte inek sütüile kısmi hidrolize whey proteini maması karşılaştı-rılmıştır. Analizde 18 çalışma sonucuna göre mamakullanan grupta atopik dermatit sıklığında 3 yaşakadar azalma tespit edilmiştir. Hidrolize mamalarınatopik dermatitte rolünü değerlendiren daha az ça-lışma yapılmıştır. Son çift-kör randomize kontrollüçalışmada kısmi hidrolize whey proteini orta veyahafif atopik dermatitli 113 infantta değerlendiril-miştir. Sonuçta atopik dermatit şiddeti ve atakları12. haftada anlamlı olarak azalmıştır. Araştırmacılaryaygın hidrolize kazein protein mamaları, kısmi hid-rolize whey proteini mamaların inek sütü allerjisininönlenmesi ve tedavisinde atopik dermatitlilerde kul-lanılabileceğini düşünmektedirler. Kötü tat ve ko-kusuna bağlı yaygın kazein hidrolizeformülasyonlarının diğer formülasyonlara oranlared edilme ihtimali bulunmaktadır.

Bununla birlikte yaygın hidrolize mamalar inek sütümamalarıyla karşılaştırıldığında etkinlik ve güvenlik

açısından 6 aylık döneme kadar infantlarda anlamlıfarklılık saptanmamıştır. Hidrolize mamaların insansütüne karşı üstünlüğü üzerine herhangi bir çalışmayapılmamıştır. Soya mamaları üzerine kesin bir ça-lışma olmadığından dolayı, infantlarda atopik der-matit önlenmesi üzerine kullanılabileceği henüzönerilmemektedir. İnek sütü allerjisi nedeniyle ato-pik dermatit önlenmesi için hidrolize mamalar ge-liştirilmiştir. Yaklaşık 100 çalışmada atopik dermatitüzerine hidrolize mamaların etkinliği araştırılmıştır.GINI çalışmasında infant diyetinde hidrolize mamakullanımı araştırıldığında, inek sütü alan infantlarlahidrolize mama alan grup arasında, yoğun hidrolizekazein ve kısmen hidrolize whey içeren hidrolizemama kullananlarda atopik dermatit sıklığının 1 yılboyunca anlamlı azaldığı tespit edilmiştir. Gerçektende 1 yaş infantlarda % 50 oranında inek sütü temellimama kullananlarda atopik dermatit sıklığı fazlasaptanmıştır. GINI doğum kohort çalışmasında isehidrolize mamaların anne sütüne karşı bir sütünlüğüise saptanmamıştır. Diğer 3 çalışmada ise kısmi hid-rolize mama ve yoğun hidrolize mama arasında kar-şılaştırma yapıldığında 411 yüksek riskli infant arasıfark tespit edilememiştir. Soya mamaları inek sü-tüyle karşılaştırıldığında daha az allerjenik olduğudüşünülmektedir. Soya maması ve inek sütü ma-ması alan 283 infantın karşılaştırıldığı metaanalizdeatopik dermatit riski açısından bir fark tespit edile-memiştir. Atopik dermatit önlenmesi açısından soyamaması önerme konusunda yeterli kanıt bulunma-maktadır. Aminoasit temelli mamalar konusundaatopik dermatitin önlenmesi açısından bir çalışmabulunmamaktadır. Hidrolize mamaların yüksekriskli infantlarda atopik dermatiti önlediği konu-sunda bazı kanıtlar olmasına karşın bu mamalarınanne sütüne karşı bir üstünlüğü tespit edilememiştir.Yüksek maliyetli bazı hidrolize mamaların maliyet-fayda analizi konusunda yeni çalışmalara ihtiyaç bu-lunmaktadır (11).

Katı gıdalara geçişin geciktirilmesi: Literatürdekatı gıdalara geçişin infantta atopik dermatit gelişmeriski üzerindeki etkinliği konusunda anne sütüylekarşılaştırıldığında çok az yayın bulunmaktadır. Ge-leneksel olarak katı gıdalara geçişin geciktirilmesinindiyeter antijenik yükü azaltacağından dolayı allerjikhastalık riskini düşürdüğüne inanılmaktadır. Ame-rikan Akademi Pediyatrisleri katı gıdalara 4-6 aya


Sayfa 45/69

kadar, tam inek sütüne ise 12 aya kadar geçişi öner-memektedir. Bu konuda literatürde tartışmalı sonuç-lar bulunmaktadır. 12 aylık 257 preterm infanttayapılan bir çalışmada, 17 haftadan önce erken katıgıdaya geçiş ve en az 4 veya daha fazla farklı katıgıda kullanmanın deri prick testiyle doğrulanmadanklinik atopik dermatit riskini arttırdığı belirtilmiştir.Son longitudinal kohort çalışmada farklı sonuçlararağmen klinik atopik dermatit riskinin artışı doğru-lanmamıştır. İnfantlıktan 5.5 yaşa kadar 642 çocuktayapılan çalışmada katı gıdaya geçiş zamanının atopikdermatit prevalansını etkilemediği tespit edilmiştir.Gerçekte, araştırmacılar atopik dermatit riskinde yu-murtanın erken yerine geç alınmasında hafifçe artıştespit etmişlerdir. Daha tartışmalı sonuçlar ise 2-4yaşları arasında 1200’ den fazla çocukta yapılan 1983yılı çalışmasında elde edilmiş ve infantlık boyuncadeğişik sayıda gıda verilmesiyle atopik dermatit ris-kinde artış arası ilişki saptanıp, bu artışın 10 yıllıktakip boyunca devam ettiği gösterilmiştir. Son pros-pektif çalışmada ise katı gıdaya geçiş 6 aya kadar ge-ciktirilirse 1 yaşında atopik dermatit riski azalmasınakarşın, önceki çalışmaların tersine bu azalma 5 ya-şında kaybolmuştur. Katı gıdalara geçiş konusun-daki literatürleri yorumlamak güçtür. Katı önerilerdebulunmak için veriler yetersiz olup, bununla birliktebazı veriler ışığında bazı çocuklarda atopik dermatitprofilaksisi için katı gıdaya geçişi ertelemek gerekir(12).

Erişkin ve çocuklarda diyet kısıtlaması: Özel di-yetler atopik dermatitte yaygın çalışılmasına karşın,bu konuda yeterli kanıt bulunmamaktadır. Bununlabirlikte hastaların 1/5 kadarının herhangi bir dok-tora danışmadan eliminasyon diyeti veya özel sağ-lıklı gıda ürünleri kullandığı saptanmıştır.Hospitalize edilen atopik dermatitli hastaların %65’den fazlasının diyet gibi alternatif tedavileri denediğitespit edilmiştir. Bu durum konvansiyonel tedavidenfayda görmeyen şiddetli ve yaygın hastalarda dahaçok gözlenmiştir. Diyet alışkanlığı araştırıldığındayaş ve cinsiyet karşılaştırmalı olarak atopik derma-titli erişkinlerde bir farklılık gözlenmemiştir. Az sa-yıda farklılıklar içinde atopik dermatitli erkeklerin,atopik olmayanlara oranla hafifçe daha fazla rafineşeker tükettiği saptanmıştır. Ancak şeker eliminas-yonu atopik dermatitte düzelme sağlamamaktadır.Ayrıca atopik dermatitli erişkinlerde diyeter alışkan-

lığın SCORAD indeksi olarak ekzema şiddetini et-kilemediği gözlenmiştir. Diyeter ayarlamalar erişkin-lerden çok çocuklarda yapılmasına karşın, bukonuda çok az fikir birliği oluşmuştur. Bir çaprazçalışmada yumurta ve süt eliminasyonunun kaşıntıve uykuda düzelme sağladığı gözlenmiştir. Tersine2. çapraz çalışmada ise eliminasyon diyetinin kaşın-tıya etki etmediği ve topikal steroid kullanımını art-tırdığı bulunmuştur. Diğer bir çalışmada yaygıneliminasyon diyeti alan şiddetli ve dirençli atopikdermatitlilerde 8 gıdanın sadece 5 tanesi kısıtlandı-ğında kazein veya whey desteği uygulanmış olup, budiyete sıkı uymaya karşın atopik dermatit şiddetindeherhangi bir düzelme tespit edilememiştir. Üstelikyoğun diyet alan grubun yarısının çalışmayı tamam-layamadığı saptanmıştır. Çalışmadan çekilenlerin ço-ğunda uyum sorunu veya araya giren hastalıklargözlendiği belirtilmiştir. Bir küçük çapraz çalışmadaaminoasit temelli elemental diyet uygulanan çocuk-larda 6 haftalık peryot sonunda atopik dermatit şid-detinde düzelme tespit edilememiştir. Erişkinlerdebulunan sonuçlar da benzerdir. Erken paralel kont-rollü çalışmada 3 haftalık elemental diyetin atopikdermatit klinik şiddeti veya belirtilerini önlemediğisaptanmıştır. Son bir sistematik derlemede ise eli-minasyon diyetinin atopik dermatitte çok az faydagösterdiği belirtilmiştir. Bununla birlikte bir durumistisna olup, yumurta eliminasyonunun çok özel du-rumlarda yapılması gerekliliği düşünülmüştür. Ato-pik dermatitli çocuklarda yumurta allerjisindenşüphe edilip RAST ile spesifik IgE pozitifliği sap-tanırsa 4 haftalık eliminasyon diyetiyle atopik der-matit şiddetinde belirgin düzelme gözlenmektedir.Özellikle çocuklarda tüm sağlıklı beslenme desteğide düşünülmelidir. Semptomatik atopik dermatitlihastalarda belirgin olarak diyeter süt ürünleri, balık,yumruta, domuz eti, portakal, elma ve kivi gibi mey-velerin, kırmızı ve yeşilbiber, fıstık ve fındık alımınınkısıtlandığı gözlenmiştir. Bu beslenme eksiklikleri-nin çocuklarda büyüme ve gelişme geriliğine yolaçabileceği, genç çocuk ve erişkinlerde çok sıkı di-yetlerin önerilmemesi tavsiye edilmektedir. Şu ankiliteratür bilgileri çoğu atopik dermatitli çocuktadiyet kısıtlamasının önerilmemesi gerekliliğini des-teklemektedir. Klinik duruma göre özel diyetlerinkısıtlı olarak 4-8 hafta boyunca önerilmesi ve diyeteretkinliğin normal diyetle karşılaştırılması önerilmek-


Sayfa 46/69

tedir. Özellikle çocuklarda diyet kısıtlaması sıkı ol-duğunda diyetisyen eşliğinde takip önerilmektedir.

Sonuç: Atopik dermatit için vitamin D, EPO, BO,balık yağı, çinko, selenyum, vitamin E, pridoksin,kenevir yağı, ayçiçeği yağı ve dokosahekzaenoik asittakviyesinin faydası için yeterli kanıt bulunmamak-tadır. Kanıtlar infantlarda prebiyotik takviyesinin veprenatalı takiben postnatal probiyotik takviyesininatopik dermatit riskini azalttığını göstermektedir.Eliminasyon diyetleri sadece oral gıda takviyesi ilekanıtlanmış gıda allerjisi olan hastalarda uygundur.Maternal allerjenden kaçınma diyetleri gebelik velaktasyon döneminde atopik dermatit gelişimini ön-lememektedir. Anne sütüyle 4 ay beslenme veya hid-rolize mama şeklinde anne sütü takviyesi yüksekriskli infantlarda atopik dermatit gelişmesini önle-mektedir. Normal riskli infantlarda ise anne sütüatopik dermatit riskini etkilememektedir. Atopikdermatit tedavisinde hasta ve aileleri için farklı bazıtedavi rejimlerini denemek gerekmektedir. Bes-lenme müdahaleleri hastalığın şiddetini etkileyebil-mektedir. Prenatal dönemde maternal probiyotikkullanımı, anne sütüyle emzirme, inek sütü alerji-sinde yaygın hidrolize kazein veya kısmi hidrolizewhey mamaların kullanımı, katı gıdaya geçişin 4-6aylarda olması atopik dermatitli infantlarda tedaviedici etkisi olabilmektedir. Testi yapılmış gıda aller-jenlerin kısıtlanması, balık yağı takviyesi, vitaöin Dve E, probiyotikler ve prebiyotikler atopik durumuntedavisi ve önlenmesinde faydası olabilmesine kar-şın, tam bir fayda/risk değerlendirmesi için yeni ça-lışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Kanıt seviyelerinegöre öneriler aşağıdaki tabloda belirtilmektedir.Gıda allerjisi ve atopik dermatit ilişkisi üzerine ya-yınlar azdır. Populasyon-temelli çalışmalarda atopikdermatitlilerde gıda alerji riskinin fazla olup, gıda al-lerjisi olan erişkinlerin %10 kadarında atopik der-matit bulunduğu tespit edilmiştir. Bununla birliktebildirilen gıda hipersensitivitesi sıklıkla yükleme test-leriyle desteklenmemiştir. Çocuklardakinin tersine,erişkinlerde sıklıkla sorumlu allerjen gıdalar arasındahavuç, kereviz ve fındık aeroallerjenlerle çapraz du-yarlılık vererek erişkinlerde daha sık yer almaktadır.Orta ve şiddetli atopik dermatitli hastalarda süt, yu-murta ve buğday allerjisi etkilenen bireylerde %5oranında rastlanmaktadır. İlginç olarak huş ağacıpoleni spesifik deri T hücreleri atopik dermatit ak-

tivasyon döneminde huş ağacı poleni ilişkili gıdala-rın alımında suçlanırken, kazein spesifik T hücre ya-nıtı ise atopik dermatitli bireylerin sistemikdolaşımında tespit edilmiştir. Bu durum atopik der-matitte moleküler seviyede gıdaların non-IgE ba-ğımlı atağını açıklayabilmektedir. Bu çalışmalardafarklı allerjen panellerinin kullanılması, soru ve hastakaynaklı bilgiler olması nedeniyle geçerlilikleri kesinbulunmamaktadır. Üstelik katılımcılar seçilen popu-lasyonlarda yapılmıştır. Son yıllarda atopik dermatitve gıda allerjisi arasında çocuklarda yoğun çalışmayapılmasına karşın, erişkinlerde de artmasına rağ-men bu konuda kesin bir kanıya varılamamıştır.Gıda proteinlerine duyarlılığın hidrolize buğday içe-ren kozmetiklerin kullanımıyla artabileceği düşünül-mektedir. Erişkinlerde gıda intoleransının artışınıngıda katkıları, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımıve barsak mikrobiyom değişiklikleriyle ilişkili olarakderide sorunlara yol açabileceği düşünülmektedir.Atopik dermatit ve gıda allerjisi arası ilişki için yenikohort çalışmalar yapılmalıdır (10).

Kanıt seviyeleri Journal of the Academy of Der-matology kılavuzu temelindedir. IA seviyesi metaa-nalizde randomize kontrollü çalışma kanıtlarınınolması; IB seviyesi 1 ve daha fazla randomize kont-rollü çalışma kanıtı olması; IIA seviyesi randomizeolmayan 1 veya daha fazla kontrolü çalışma kanıtı-nın olması; IIB seviyesi 1 veya daha fazla diğer tiptedeneyesel çalışma olması; III seviyesi deneysel ol-mayan tanımlayıcı karşılatırmalı, korelasyon ve vakakontrol çalışmalar gibi kanıtların olması; IV seviyesiise uzman komite bildirileri veya fikirler veya diğersaygın yazarların klinik deneyimleri şeklinde kanıt-ların olmasıdır.

•Kronik Ürtiker: Ürtiker sık bir dermatolojik prob-lem olup, tüm yaşam süresi boyunca yaklaşık % 20sıklıkta geçirilebilmektedir. Geçici eritemli, çok şid-detli kaşıntılı, deriden kabarık lezyonlarla karakteri-zedir. Genellikle yaşamı tehdit etmemesine karşın,sıklıkla tedavisi güç olup, yaşam kalitesini kötü ola-rak etkileyebilmektedir. Ürtiker sınıflaması sempto-matik atak süresi temelinde 6 haftadan uzun isekronik, az ise akut ürtiker olarak tanımlanmaktadır.Patogenezi tam anlaşılmamış olup, tetikleyici fak-törler olguların % 10-20 kadarında tespit edilebil-mektedir. Kronik ürtikerli birçok hasta belirtilerinin


Sayfa 47/69

gıda intoleransı ile ilişkili olduğunu tanımlamaktadır.Buğday, diyeter yağ ve alkol gibi gıdalar ürtikeryallezyonların gelişiminde rol oynayabilir. Araştırma-larda birçok doğal veya yapay psödo-allerjenin non-IgE bağımlı mekanizma ile ürtikeri başlattığı veyaarttırdığı gösterilmiştir. Probiyotikler, flavonoidler,vitamin C ve B12 gibi doğal tedavilerin faydalı ola-bileceği düşünülmektedir. Ürtikerde beslenme ve et-kili diyet kontrolünün tedavide yeri olabileceği ilerisürülmektedir.

Anahtar noktalar: Müdahale çalışmalarında psödo-allerjensiz diyet ve vitamin D takviyesinin kronikürtikerli hastalarda faydalı olduğunu desteklemek-tedir. Düşük maliyet ve güvenlik profili nedeniylepsödoallerjensiz diyet, kronik ürtikerli bir kısım has-talarda önerilebilir. Vitamin D takviyesi önerilme-den önce uygun dozaj ve tedavi süresi randomizekontrollü çalışmaların varlığına rağmen tespit edil-melidir. Glutensiz diyet çölyak hastalığı bulunankronik ürtikerlilerde önerilebilir. Ancak bu öneriyidestekleyen randomize kontrollü çalışma bulunma-maktadır (1,2).

Psödoallerjenler: Psödoallerjenler, yapay koru-yucu, boya ve aromatik bileşikleri içeren işlenmiş vedoğal gıdalarda bulunabilen, IgE-bağımlı allerjikhastalıkları taklit eden intolerans ve hipersensitivitereaksiyonlarını indükleme potansiyeline sahip bile-şiklerdir. Psödoallerjenler geleneksel allerjilerdenfarklı olup, sıklıkla bunlara karşı IgE üretimi olma-yıp, deri prick testi sıklıkla negatif bulunmaktadır vebu ajanlara maruziyetle pozitif klinik belirtiler herzaman ortaya çıkmamaktadır. Genel olarak psödo-allerjenlerin üniversal varlığı kabul edilmeyip, bazıtartışmalarla birlikte kronik ürtikerli bir kısım has-talarda hastalığı uyarabileceği ve arttırabileceği dü-şünülmektedir. Psödoallerjen-ilişkili ürtikergastroduodenal permeabilite artışı veya histaminmetabolizması değişikliyle ilişkili olabilir. Üç adetçift-kör plasebo kontrollü çalışmada psödoallerjen-siz diyetin kronik ürtikerli küçük bir hasta grubundastandart tedavilere yanıt vermemelerine karşı dü-zelme saptanmıştır. Tersine, son kronik idyopatikürtikerli 100 hastalık çalışmada gıda ve ilaç katkımaddelerine karşı duyarlılık %1 hastadan daha azsaptanarak, kronik ürtikerli hastaların büyük kısmı-nın psödoallerjensiz diyet önerilmesini kısıtlamıştır.

Bir çalışmada psödoallerjen eliminasyon diyetlerininilaç ihtiyacını azalttığı ve yaşam kalitesini düzelttiğigösterilmiştir. Ayrıca psödoallerjen eliminasyon di-yetinin idrar LT-B4 seviyesinde belirgin azalma sağ-ladığı ve antiinflamatuar etkinliği yansıttığısaptanmıştır. Eğer psödoallerjensiz diyet klinik dü-zelme sağlıyorsa, hastalar psödoallerjenden zenginsüper yemeklere maruz bırakılır. Eğer pozitif reak-siyon olursa, çiftkör plasebo kontrollü bireysel gıdaçalışması şeklinde spesifik tetikleyici izole edilebilir.Psödo-allerjen terimi IgE bağımlı olmadan nonim-munolojik yolakla histamin salınımı veya kutanözmast hücre degranülasyonuna neden olan maddelerigösterir.

Kronik ürtikerli hastaların % 1-3 kadarının psödo-allerjik reaksiyon gösterdiği tespit edilmiştir. Psödo-allerjenler arasında yapay koruyucu ve tatlandırıcılar,doğal domatez ve bitkilerdeki bazı aromatik bileşik-ler, fenolik maddeler arasında yer alan salisilik asit,p-hidroksi benzoik asit, anetol, etil vanilin, sirtonyağı ve oranj yağı yer alır. Çalışmalar psödoallerjen-siz diyetin ürtiker şiddetini azalttığını göstermiştir.İyi bilinen bir çalışmada, kronik ürtikeri indüklediğidüşünülen hastalarda düşük psödo-allerjen içerendiyet önerilip, yüksek koruyucu ve psödoallerjeniçeren bazı gıdalardan, yağlardan, günlük süt ürün-lerinden, sebzelerden (enginar, bezelye, mantar, ra-vent, domatez, zeytin, tatlı biber) ve meyvelerdenkaçınma tavsiye edilmiştir. Bu sıkı diyet rejimi, uymagüçlükleri nedeniyle çoğu hasta tarafından tamam-lanamamıştır. Uyumlu 161 hastanın, 126 tanesindeen az 3 ay boyunca subjektif düzelme gözlenmiştir.Diğer bir çalışmada ise psödoallerjensiz diyet rejimialan hastaların % 74’ ünde düzelme bulunmuştur.Genel kısıtlama peryodu sonrası, hastalar daha se-çici psödoallerjen rejimi uygulayıp, diyetlerine tektek farklı gıda eklediklerinde ürtiker provokasyonugözlenmemiştir. Ürtikeri tetikleyen spesifik psödo-allerjen hastaya göre farklı olduğundan, belirtileringünlük veya oral gıda yükleme testi ile tetikleyici aja-nın tespiti önemli olmaktadır. İlginç olarak, diyet kı-sıtlamasından birkaç ay sonra, birçok hasta normaldiyete dönünce ürtiker aktivasyonu göstermemiştir.Medikasyonun tersine, psödoallerjensiz diyet ürtikerbelirtilerini baskılamadan çok tedavi edici olmakta-dır. Psödoallerji gelişiminde patofizyolojide bozul-muş gastrointestinal bariyer fonksiyonunda


Sayfa 48/69

şüphelenilmektedir. 2004 yılındaki çalışmada psö-doallerjiyle gastroduodenal permabilitenin ilişkili ol-duğu saptanmıştır. Önerilen bir mekanizma iseartmış ince barsak permeabilitesine diamin oksidazaktivitesinin neden olduğu, normalde bu enziminhistamin, metil histamin ve diamini degrade ettiği,bunun sonucunda ise histamin ve biyolojik aminle-rin arttığı ileri sürülmektedir. Bunun ışığında gas-troduodenal permabilitede değişiklikleri test etmek,psödoallerjenden fakir diyeti uygulamada yol gös-terici olabilir. (Tablo 7)

Alternatif olarak glutamin, esansiyel aminoasit ola-rak, enterositlerin majör yakıtı olup, inflamatuar bar-sak hastalığı olan hastalarda intestinal bariyerdedüzenleme sağlayabilmektedir. Crohn hastalarında0.5 g/kg/gün glutamin takviyesinin 2 ay boyuncauygulanmasında intestinal morfolojide düzelme vepermeabilitede azalma sağladığı gösterilmiştir. Butedavi psödoallerjen-ilişkili ürtikerde de faydalı ola-bilir. Gluten duyarlılığı veya WDEIA (Wheat-de-pendent, exercise-induced anaphylaxis=Buğdaybağımlı ekzersizle uyarılan anafilaksi) tablolarındaglutaminin hastalığı kötüleştirebileceği akılda tutul-malıdır (15).

Yapay psödo-allerjenler: Değişik yapay psödo-al-lerjenler tespit edilmiş olup, bunlar arasında katkımaddeleri ve boyalar olarak tartrazin, sodyum ben-zoat, bütile hidroksi toluen (BHT), gün batımı sarısıFCF, gıda boyası Kırmızı 17, Amaranth, Ponseau4R, eritrosin, parlak mavi FCF, ayrıca katkı madde-lerinden monosodyum glutamat ve sakkarin gibi tat-landırıcılar bulunmaktadır. Hem humoral hem dehücresel immun yanıt ürtikeryal lezyonlar oluştura-bilir. Yapay katkı maddelerinin etkilenen çocuklarda

kronik ürtiker gelişiminde önemli rol oynadığı, eriş-kinlerin ise doğal psödo-allerjenlere daha çok du-yarlılık gösterdiği düşünülmektedir.

Doğal psödo-allerjenler: Yapay psödoallerjenlereçok yoğun dikkat gösterilmesine karşın, doğal psö-doallerjenlerin ürtiker yapabilmesinin üzerine dikkatçekilmesi gerekmektedir. Doğal gıda boyaları ara-sında annatto ekstreleri, salisilatlar ve aromatik bi-leşikler yer alıp bazı meyve, sebze ve baharattürlerinde yüksek konsantrasyonda bulunmaktadır.Yapay psödoallerjenlerin tersine, psödoallerjenlerdoğal miktarlarda olduğundan dolayı her bir meyveveya sebzenin tipi, yaşı ve yetiştiği bölgeye göre de-ğişiklikler göstermektedir. 1978 yılında doğal gıdarenklerinin sentetik boyalar kadar sık hipersensiti-vite reaksiyonlarına neden olabileceği gösterilmiştir.Araştırmacılar benzer oranlarda hipersensitiviteninsentetik boya gibi yağlarda kullanılan gıda boyası an-natto ekstresi ile ortaya çıkabileceğini göstermiştir.Sonraki araştırmalarda olgunlaşmamış domatez,beyaz şarap ve bitkilerde yeni psödoallerjenler tespitedilip, bu bitkilerdeki aromatik bileşiklerin ürtikerbelirtilerinden sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür.Son gıda yükleme çalışmasında yazarlar doğal psö-doallerjenler olarak fenolik bileşiklerden p-hidroksibenzoik asit, kumarik asit, salisilik asit, doğal tat ve-riciler ve eteral yağların ürtikeryal belirtileri hastala-rın önemli bir kısmında aktive edebileceğinigöstermişlerdir. Doğal psödoallerjenlere maruziye-tin ürtiker tedavisinde uygulanması güç olup, bu bi-leşikleri içermeyen gıdalardan uzak kalmak oldukçazordur. Doğal psödoallerjen tespit testi sonrası du-yarlı hastalara buna göre diyet rejimi vermek man-tıklıdır. Tam eliminasyon imkansız olsa da bazı


Sayfa 49/69

Gıda tipi İzin verilen Yasaklanan

Ekmek ve diğer karbonhidratlar

Katkı maddesi olmayan ekmekler, irmik, darı irmiği, patates (kı-zarmış olmayan), pirinç, makarnalık buğday, yumurtasız buğdaynoodle ve pirinç waffle Diğerleri

Yağlar Tereyağı ve bitkisel yağlar DiğerleriSüt ürünleri Taze süt, taze krema, kaymak yağı, doğal yoğurt, krem peynir Diğerleri

Et ve deniz ürünleri Taze et, taze baharatsız kıyma eti, ev yapımı soğuk et Tüm işlenmiş etler, yumurta, balık ve deniz kabukluları

Sebzeler Tüm diğerleriEnginar, bezelye, mantar, ravent, ıspanak, domatez ve do-matez sosu, zeytin ve biber

Meyveler Hiçbiri Tüm meyveler, kurutulmuş ve diğer meyve ürünleri dâhil

Baharatlar Tuz, şeker, Frenk soğanı ve soğan Sarımsak ve diğer baharat ve bitkiler

Tatlılar Hiçbiri Tüm tatlılar, yapay tatlandırıcılar dâhilİçecekler Süt, mineral su, kahve ve siyah çay Diğer tüm içecekler, bitkisel çay ve alkol dâhil2

Tablo 7. Diet ve kronik ürtiker: Psödoallerjensiz diyette izin verilen ve yasaklanan gıdalar

doğal psödoallerjenlerin tüketimini azaltmak ürtikerbelirtilerini azaltmaya yardımcı olabilmektedir. Gı-daların yan etkileri arasında ürtiker sık gözlenmek-tedir. Akut ürtikerde %63 hastada gıdalar tetikleyicifaktör olmasına karşın, prospektif çalışmalarda butespit edilememiştir. Erişkinlerde tip 1 allerjik reak-siyon oranı % 1’in altında iken, çocuklarda bu oranyüksektir. Kronik ürtikerde tip 1 allerji az bir orandarol oynamaktadır. Benzer şekil fiziksel ürtiker içinde geçerlidir. Psödoallerjik reaksiyonların rolü tümürtiker tiplerinde araştırılmış, ancak fiziksel ürti-kerde çok rol oynamadığı tespit edilmiştir. Bununlabirikte akut ürtikerde psödoallerjik reaksiyonlarnonsteroid antiinflamatuar ilaçlar % 9 oranında so-rumlu olabilir ve düşük psödoalllerjen diyet bazı ça-lışmalarda % 55’ten fazla hastada faydalıolabilmektedir. Çiftkör plasebo kontrollü yüklemetestlerinde yapay gıda boyalarının sadece suçlanma-dığı, oluşan reaksiyonların çoğunda psödoallerjeniçeren gıdayla tetiklendiği gösterilmiştir (16,17)(Tablo 8)

Buğday ve Gluten: Bazı ürtikerli olgular immun-bağımlı olduğu için, kronik ürtiker ve çölyak hasta-lığı arasındaki ilişki sürpriz değildir. Kronik ürtikerçölyak hastalığının deri belirtilerinden olabilir. Al-ternatif olarak, çölyak hastalığında mukozal per-meabilite artışı antijen pasajını kolaylaştırıp ürtikerbelirtilerini uyarabilir. Ayrıca çölyak hastalığındakiinflamatuar yanıt oluşumu, uygunsuz mast hücrele-rini aktive eden anti-IgE reseptör antikoru üretiminitetikleyebilir ki bu patojenik mekanizma kronik ür-tikerlilerin % 35-40’ ında saptanmaktadır. İlave ola-rak 3 olgu bildirisi ve 1 küçük vaka kontrolçalışmasında glutensiz diyetle düzelme gösteren çöl-yak hastalıklı ürtiker varlığı bildirilmiştir. Buğdaygıda allerjisi sıklığı son 10 yılda çocuk ve erişkinlerdeartmıştır. Bununla birlikte çocuk ve erişkinlerin kli-nik belirtileri farklılıklar gösterir. Atopik dermatitçocuklarda sık gözlenmesine karşın, kronik ürtiker

ve buğday bağımlı ekzersizle uyarılan anafilaksi(WDEIA) erişkinlerde sıktır. WDEIA, gıda bağımlıekzersizle uyarılan anafilaksilerin (FDEIA) büyükkısmını oluşturup, egzersiz önesi spesifik gıda alın-dığında anafilaksiyle sonuçlanır. FDEIA belirtileriarasında kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem, dispne, hipo-tansiyon ve şok gözlenip, klasik IgE bağımlı anafi-laksilerden klinik olarak ayrılamamaktadır. FDEIAhastalar sorumlu gıdaya karşı IgE antikorları içer-mesine karşın, sadece gıda alımını kesmek belirtilerigeriletmede yeterli olamayabilmektedir. Sık tetikle-yiciler arasında kereviz, kabuklu deniz hayvanları,fıstık, fındık ve ceviz gibi kabuklu kuruyemişler vedomatez yer alır. Bununla birlikte en sık neden buğ-daydır. Buğdayın suda erir içeriği gliadin, glutaminrezidülerinden zengin olarak intestinal enzimlerdendoku transglutaminazı (tTG) tarafından işlenir. tTg,WDEIA gelişiminde de suçlanmaktadır. Normalfizyolojik koşullarda tTG latent intrasellüler enzimolarak bulunur. İnflamasyon ve oksidatif stres per-yodu boyunca tTG değişik hücresel rollerde aktiveolarak, intestinal bariyerin devamı için önemli glu-tamin rezidüleriyle çapraz bağlanma yapar. Fizyolo-jik stresör olarak egzersiz tTG’ ın potent aktivatörüolabilir. Ayrıca, egzersiz intestinal allerjenlerin emi-limini arttırıp, otonom sinir sistemin anormal yanıtvermesini uyarabilir veya IgE bağımlı mast hücredegranülasyonunu azaltma kapasitesini düşürebilir.WDEIA hastalarında, tTG-ilişkili çapraz bağlanmagliadin peptitlerin emilimi ve IgE bağlama kapasi-tesini arttırabilir. Egzersiz olmadan buğdayla bera-ber aspirin alımının da WDEIA’ yı tetikleyebileceğibildirilmiştir. Aspirin ilişkili gastrointestinal muko-zadaki hücresel hasar da tTG aktivasyonuna, gas-trointestinal permeabilite artışına, mast hücre vebazofillerden allerjenle uyarılmış histamin salını-mına yol açabilir (16,18).

Vitamin D: Etkilenmemiş kontrollerle karşılaştırıl-dığında kronik ürtikerli hastalarda vitamin D sevi-


Sayfa 50/69

Diyeter modifikasyon Önerilen etki mekanizmasıİnsan randomize kontrollü çalışmaları (Var/Yok) ve kanıt sevi-yesi

Psödoallerjensiz diyetİlaç ihtiyacını azaltma yaşam kalitesinde düzelmeve antiinflamatuar etki Evet IB

Glutensiz DietAntiinflamatuar anti-IgE reseptör antikor üreti-minde azalma Hayır III

Vitamin D takviyesiKronik ürtikerli bazı hastalarda vitamin D eksikli-ğini düzeltir Evet IB1

Tablo 8. Diyet ve kronik ürtiker: Önerilen etki mekanizması ve kanıt seviyesine göre insan çalışmaları

yeleri belirgin düşük saptanmıştır. Retrospektif olguserilerinde katılımcıların % 90’ında 32 ng/dl seviye-sinin altında azalmış vitamin D seviyeleri tespit edi-lip, 50000 IU/hafta 8-12 hafta boyunca vitamin Dtakviyesi kullanıldığında % 70 hastada klinik dü-zelme gözlenmiştir. Benzer düzelmeler vitamin Deksikliği olan kronik ürtikerlilerde 2 ay boyunca2000 IU/gün vitamin D takviyesinde de bulunmuş-tur. Sonuçta randomize kontrollü çalışmalarda bazalvitamin D seviyelerine göre 4000 IU/gün gibi yük-sek vitamin D takviyeleri kronik ürtikerde düzelmesağlayabilmektedir (15).

Yağlar: Araştırmalarda aspirinle uyarılmış ürtikerhastalarında kanda araşidonik asit seviyelerinde, yaşıuygun kontrol grubuna göre aspirin alımında sonrayükselme olduğu gösterilmiştir. Araşidonik asit, n-6 yağ asiti olarak kaşıntılı birçok dermatozda güçlübir medyatör olan LT-B4 gibi proinflamatuar lökot-rienlerin artışına yol açmaktadır. Benzer şekilde2008 yılında kronik idyopatik ürtikeri olmayan as-pirinle ilişkili 3 olguda 10 gram n-3-zengin balık ya-ğının oral takviyesinden sonra ürtiker ve astımataklarında tamamen gerileme bildirilmiştir. Üç ol-gunun ikisi programı tolere etmiş, dozda düşmedensonra belirtilerde yenileme gözlenmemiştir (14).

Alkol: Alkollü içeceklerin bazı hipersensitivite re-aksiyonlarından, özellikle Moğollarda gözlenen“flushing sendromu” veya artmış asetaldehit sevi-yesiyle disülfiramla indüklenen, astım atakları, eg-zersizle uyarılan anafilaksi, ürtiker ve anjiyoödemeyol açtığı bilinmektedir. Ürtiker nadir reaksiyon ol-masına karşın, bazı teoriler oluş mekanizmasındadüşünülmektedir. Bunlar arasında prostoglandinmetabolizmasında değişiklikler, asetaldehit –ilişkilihapten oluşumu, IgE salınımı ve non-IgE bağımlıhistamin salınımıyla giden anafilaktoid reaksiyon yeralmaktadır. Etanol metaboliti olarak, asetik asitinalkol alımından sonra rekürren ürtikere neden ol-duğu pozitif prick testi saptanan bir hastada göste-rilmiştir. Total serum IgE seviyeleri alkoltüketiminde artmaktadır. Ayrıca düzenli alkol tüke-tenlerde toz, mite, çimen, polen ve gıda alerji du-yarlılığının arttığı gözlenmiştir (15).

Bakteriyel çoğalma: Bakteriyel çoğalma ürtikerpatogenezinde düşünülmektedir. Helikobakteri piy-lori kolonizasyonu en dikkat çekendir. Helikobakteri

infeksiyonu immunolojik uyarıyla vazoaktif medya-törlerin alınımı, vasküler permeabilite artışı ile be-sinsel allerjenlerin daha fazla maruz kalınmasına yolaçarak ürtiker gelişimine neden olabilir. Gerçekte,duodenal ülserle ilişkili Helibakter piylorili hastalarınkontrollere göre daha fazla allerjik belirti gösterdiğitespit edilmiştir. Ürtiker ve Helikobakter piylori in-feksiyonu birlikteliği, bakteri spesifik IgE, IgG veIgA oluşumuna neden olarak ürtikerin gelişim vepersistan olmasına yol açabilir. Birçok küçük çalış-mada kronik ürtikerde Helikobakter piylori eradi-kasyonu uygulanmasına karşın, tartışmalı sonuçlarelde edilmiştir. Bazı hasta gruplarında Helibakterpiylori infeksiyonu eradikasyonundan sonra patoje-nik antikor üretiminin devam edebileceği gösteril-miştir. Değişik sonuçların olmasının açıklaması,Helikobakter piylori tedavisini takiben ürtiker geli-şen çalışmaların bulunması da açıklamaktadır. Kro-nik ürtikerde Helikobakter piylori tedavisininetkinliği açık olmamasına karşın, 2 durumun ilişkiliolabileceği de akılda tutulmalıdır. Helikobakter piy-lori testinin ürtikeri olan hastalarda yapılması, eğerpozitif sonuç bulunursa da tedabi edilmesi önerile-bilir. Yersinya enterokolitikanın, diğer bir bakteriolarak, intestinal mukoza permeabilitesini arttırdığıgösterilmiştir. Yersinya infeksiyonları kronik ürti-kerde diğer bir tetikleyici olabilir. Ancak bu konu-nun yeni çalışmalarla araştırılması şarttır (16).

Probiyotikler: İntestinal mikrobiyota, özellikle mu-kozal bariyer ve immun sistemin immatür olduğuerken yaşlarda, gıda allerjisi ve gıda allerjeni-ilişkiliürtikerde önemli rol oynamaktadır. Probiyotikler,infantlarda verildiğinde, gıda duyarlılığı ve allerjile-rini önleyip ürtiker gelişimini durdurabileceği düşü-nülmektedir (13).

Doğal Tedaviler: Isırganotunun tüyleri, temas son-rası yangıyla giden ürtikere neden olduğu bilinme-sine karşın, ısırganotu yapraklarından yapılam çayınürtiker gibi birçok inflamatuar durumda iyi geldiğibilinmektedir. Kuersetin gibi flavonoidlerin, in vitromast hücrelerinde histamin salınımını inhibe ettiğigösterilmiştir. Kuersetin 500 mg/günde 3 kez alın-dığında belirtileri azaltabilmektedir. Diğer flavono-idlerden luteolin allerjik sitokinler olarak IL-4 veIL-13 salınımını azaltabilmektedir. Zerdeçal ve pik-nogenol, diğer flavonoid aile üyesi olarak sırasıyla


Sayfa 51/69

500 mgx3 ve 300 mg/gün dozlarında ürtiker belir-tilerini azaltabilmektedir. Vitamin C tarihsel olarakyararlı olup, 1000 mgx3/gün dozlarda faydalı ola-bilmektedir. Kronik ürtikerli hastaların 1/3 kada-rında vitamin B 12 eksikliği bulunmaktadır.Helikobakteri piylori infeksiyonu ile korelasyon bu-lunmamasına karşın bazı kronik ürtikerli olgulardaotoimmun mekanizmayı düşündüren anti-tiroid veanti-paryetal antikorlar saptanmaktadır. Topikal ola-rak yoğurt, kuşotu ve nanenin ürtikerle ilişkili belir-tileri yatıştırdığı bilinmektedir. Stres azaltımıkaşıntıyı gidermede diğer bir mekanizma olup, kor-tikotropin salgılatıcı hormonun mast hücre degra-nülasyonuna neden olduğu gösterilmiştir (15).

Histamin intoleransı: Histamin birikimi veya his-tamin degradasyon kapasitesinde bozulma sonu-cunda histamin intoleransı gelişebilmektedir.Histamin biyojenik amin olarak değişik oranlardabirçok gıdada bulunabilmektedir. Sağlıklı bireylerdediyeter histamin hızlıca amin oksidazlarla detoksi-fiye edilirken, düşük amin oksidazlı kişilerde hista-min toksisitesi artmaktadır. Diamin oksidazhistamin metabolizmasında temel enzimdir. Diaminoksidazın sekretuvar protein fonksiyonunda med-yatör salınımından sonra ekstraselüler histaminintoplanmasından sorumlu olduğu düşünülmektedir.Tersine histamin N-metil transferaz, diğer histamininaktive eden önemli enzim olarak sitozolik proteinşeklinde sadece histamini intrasellüler hücre aralı-ğında çevirebilir. Azalmış diamin oksidaz aktivitesigibi bozulmuş histamin degradasyonu ile histaminfazlalığı ve birçok allerjik reaksiyonu taklit eden de-ğişik belirtiler ortaya çıkar. Histaminden zengin gı-dalar, ilaç ve alkol alımı ile histamin salınımı veyadiamin oksidaz blokajı sonucu diyare, başağrısı, ri-nokonjunktival belirtiler, astım, hipotansiyon,aritmi, kaşıntı, flushing ve ürtiker gibi diğer hista-min intoleransı belirtileri oluşur. Belirtiler histamin-siz diyet veya antihistaminlerle azalabilmektedir.Bununla birlikte belirtilerin farklı şekilde oluşabil-mesi nedeniyle histamin intoleransının sıklığı tah-min edilememektedir. Bundan dolayı çift körplasebo kontrollü yeni provokasyon çalışmalarınaihtiyaç bulunmaktadır. Bu belirtilere sahip ve benzergıdalarla tetiklenen hastalarda, allerji tanısı ve intes-tinal hastalık yoksa ayırıcı tanıda histamin intoleransıdüşünülebilir (18).

Sonuç: Müdahale çalışmalarında psödoallerjensizdiyet ve vitamin D takviyesinin faydası gösterilmiş-tir. Düşük maliyet ve yan etkisiz olduğundan dolayıkronik ürtikerde önerilebilir. Vitamin D takviyesiiçin uygun dozaj ve süre konusunda ek randomizekontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuçta gluten-siz diyet çölyak hastalığı bulunan ve pozitif antikor-ları saptanan hastalarda önerilebilirken, bununlailgili destekleyici randomize kontrollü çalışmalaraihtiyaç vardır. Kronik ürtikerli hastaların yaklaşık ya-rısı belirtileri için tıbbi tedavi almak istemektedir.Kronik ürtikerin geleneksel takip ve tedavisi şek-linde, çoğunlukla ilaç maliyeti olarak yılda 2000Amerikan Dolarının üzerinde maliyete ulaşmakta-dır. Diyet değişikliği olarak glutensiz diyet; alkol tü-ketiminde azaltma; salisilatların eliminasyonu; veyapay tatlandırıcılar, gıda boyaları, turunçgil yağı,aromatik ve fenolik bileşiklerden uzaklaşma mali-yetsiz ve hastayı motive eden tedavilerdir. Diğer dü-şünülmesi gerekenler ise gıda günlüğü tutma,Helikobakter piylori testi yapılması, intestinalimmun sistemine besinsel destek veren glutamin,probiyotik ve vitamin B12 takviyesi ve mast hücredegranülasyonu ve belirtilerini azaltan ısırganotuçayı, vitamin C, flavonoid, yoğurt ve kuşotununlokal kullanımıdır. Gıdalarla ürtiker tetiklenmesi sıkgözlenmektedir. Akut ürtikerde gıdalar % 63 kadarbaşlatan faktör olabilir. Hem allerjik hem de psödo-allerjik reaksiyonlar değişik ürtiker formlarında te-tikleyici olabilir. Erişkinlerde tip 1 allerjik reaksiyonsıklığı % 1’ in altında iken, çocuklarda biraz dahayüksek olabilmektedir. Akut ürtikerli olguların yak-laşık % 9 kadarında nonsteroid antiinflamatuar ilaç-lar psödoallerjik reaksiyon nedeni olup,psödoallerjenden fakir diyet faydalı olabilmektedir.Tip 1 allerjik reaksiyonlar kronik ürtiker gelişimindeçok nadir ortaya çıkabilmektedir. Kronik ürtikerinen sık tip 1 allerji gözlenen altgrubu ise ürtikeri in-termittan ataklarla geçiren ve gıda alımından birkaçsaat sonra tetiklenen formudur. Tersine, kronikspontan ürtikerli günlük kabaran hastalarda tip 1 al-lerji sorumlu tutulmamaktadır. Bu hastalarda gıdave gıda katkı maddelerine karşı psödoallerjik reak-siyonlar infeksiyöz veya otoimmun etyolojiye göredaha fazla sorumlu tutulmaktadır. Psödoallerjik re-aksiyonlarla ilgili çalışma yapmak güçtür, çünkü me-kanizması tam açıklanamamış ve oral provokasyon


Sayfa 52/69

tek geçerli test metodu olarak bulunmaktadır. Masthücre aktivasyonu sonucu histamin salınımı pato-genezde düşünülmektedir. Deri testleri negatif olup,sepsifik IgE antikorlarının patojenik rolü bulunma-maktadır. Tanı güç olup, psödoallerji sadece oralprovokasyon testleriyle kanıtlanabilmektedir. Psö-doallerjik ürtikeryal reaksiyonlar aspirin gibi nons-teroidal ajanlar, doğal veya salisilat, benzoat vetartrazin gibi gıda katkı maddeleri gibi geniş spekt-rumlu ajanlara karşı bildirilmiştir. Son bir çalışmadadomatez, beyaz şarap ve değişik bitkilerde olan aro-matik uçucu gıda maddelerinin kronik ürtikerdepsödoallerjik reaksiyonlara yol açabileceği saptan-mıştır (1,2).

Allerjik Kontakt Dermatit

Sistemik kontakt dermatit inflamatuar bir deri has-talığı olup, kontakt allerjisi olan kişilerin hapteneoral, transkutanöz, rektum, intravezikal, intravenözveya inhalasyon yoluyla maruz kalması sonucu mey-dana gelmektedir. En sık sistemik kontakt dermatitnedeni topikal veya sistemik yolla alınan ilaçlardır.Diğer hapten maruziyeti yaratan etkenler arasındanikel, kobalt, altın, kromat ve baharatlar gibi aroma-tik maddeler yer almaktadır. Haptenden kaçınmaken etkili tedavi yöntemidir. Nikel gibi bazı hapten-lerde diyet tedavisi etkili olabilir. Disülfiramla şelas-yon tedavisi nikel allerjik sistemik kontakt dermatitlihastalarda diğer bir tedavi metodudur. Bazı nikel vePartenium histeroforusa bağlı sistemik kontakt der-matitli hastalarda hiposensitizasyon tedavisi etkiliolabilir. Doğal silgi lâteksine allerjik bireylerin yak-laşık % 30-50’sinin özellikle taze tüketilen bazımeyve türlerine hipersensitif olduğu saptanmıştır.Bu ilişkide, lâteks ve bitkisel gıdalara karşı allerji bir-likteliği lateks-meyve sendromu olarak bilinmekte-dir. Avokado, muz, kestane, kivi, şeftali, domatez,patates, dolmalık biber, son zamanlarda şalgam,kabak ve manyokun bu sendromla ilişkili olabileceğisaptanmıştır. Baskın olan hipotez, IgE antikorlarınabağlı farklı proteinler üzerindeki epitop benzerliğinedeniyle oluşan çapraz duyarlılıktır. Bazı ekzemaformlarında diyeter kısıtlamanın faydalı olduğu sap-tanmıştır. Oral nikel alımı, nikel duyarlılığı olan bi-reylerde sistemik kontakt dermatiti uyarabilir.Sistemik nikel kontakt dermatitinin en sık gözlenen

klinik belirtisi rekürren veziküler el ekzemasıdır.Oral nikel alımı diyetin içeriği, yemeğin hazırlanışı,taze veya konserve oluşu, işlenmesi ve bu sıradamutfak malzemelerine maruziyetine bağlı değişebil-mektedir. Gıda, su ve pişirme aletleri diyetteki nikelkaynaklarıdır. Kakao, çikolata, soya, yulaf, badem,taze veya kurutulmuş baklagiller gibi bazı gıdalaryüksek nikel içeriğine sahiptir. Peru balsamına karşıdermatit geliştiren hastaların, hastalığının şarap,şeker, çukulata, tarçın, köri, narenciye, domatez vetatlandırıcılarla agreve olduğu bildirilmiştir. Perubalsamına karşı kontakt dermatit tanımlayanlardadüşük balsamlı diyet ve yukardaki gıdaların azaltıl-ması tavsiye edilmektedir. Nikel, kobalt ve krom al-lerjileri sıklıkla birlikte olup, hastaların tüm bu 3metaldende diyet kısıtlamasına gitmesi önerilmek-tedir (19).

Jeneralize Kaşıntı

Diyeter protein kısıtlamasının üremik pruritusta al-buminüri gibi kronik böbrek yetmezliğindeki böb-rek hasarı yanı sıra kaşıntıyı da azalttığıgösterilmiştir. Diyeter poliansatüre yağ asitleri tak-viyesinin kolestatik pruritusta faydalı olduğu belir-tilmiştir (2).

Fiks İlaç Erupsiyonu

Yapay tatlandırıcılar, renklendiriciler ve gıda katkı-ları, ayrıca medikasyonda kullanılan boyalar nadirenklasik fiks ilaç erupsiyonu tablosuna neden olabil-mektedir (2).

Vitiligo

Hindistan’ da yaygın inanışa göre vitiligolu hastala-rın ekşi gıdalardan kaçınması gerekmektedir. Bu gı-dalar arasında narenciye, ekşi yoğurt ve ekşi turşugibi besinler yer alır. Devamlı süt ve balık tüketimin-den vazgeçirmek gerekmektedir. Vitiligolu hasta-larda çok sayıda diyeter öneri olmasına karşın,bunların bilimsel geçerliliği desteklenmemiştir. Bu-nunla birlikte alfa-lipoik asit ve vitamin B12 gibi an-tioksidanların oral takviyesinin darbant UVBtedavisi ile birlikte uygulanmasının fototerapinin kli-nik başarısını arttırdığı tespit edilmiştir (2).


Sayfa 53/69

Aftöz Ülserler

Aftöz ülserlerin nedeni bilinmemesine karşın, çöl-yak hastalığıyla ilişkili olabileceği bildirilmektedir.Rekürren aftöz ülserasyon bazen çölyak hastalığı ol-mamasına karşın gluten sensitivitesiyle ilişkili bazıhastalarda gözlenebilir. Çalışmalarda rekürren aftözstomatitli hastalarda anti-endomisyal antikorlar vejejunal biyopsilerde villöz atrofi tespit edilmesinekarşın, bu sıklık kontrollere göre anlamlı farklılıktabulunmamıştır. Yazarlar rekürren aftöz stomatitliher hastanın gastrointestinal şikâyetler açısındansorgulanması ve şikâyeti olan hastalarda özellikleanti-endomisyal antikorlar veya intestinal biyopsigibi çölyak hastalığı belirteçlerinin bulunması ha-linde glutensiz diyete başlanmasını ileri sürmüşler-dir. Diğer bir çalışmada ise rekürren aftözülserasyonda glutensiz diyetin ancak plasebo etkin-liğe sahip olduğu belirtilmiştir. Çalışmalarda incir,peynir, ceviz, domatez ve meyve gibi değişik gıda-lara karşı allerji de tespit edilmiştir. Kronik aftözstomatitte gıda allerjisi veya gluten, inek sütü pro-teinleri, azo boyaları ve koruyuculara karşı intole-rans olabileceği, seçilen bazı olgularda eliminasyondiyetleri ile hastalıkta uzun süreli remisyon elde edi-lebileceği gözlenmiştir. Özellikle yeni aft başlangı-cını tetikleyebilen veya lezyonların iyileşmesininuzamasına neden olan sert, asidik, tuzlu ve baharatlıkuruyemiş, çikolata, narenciye, alkol veya karbonatlıiçecekler gibi gıdalardan uzak durulması önerilmek-tedir (20).

Kutanöz Vaskülit

Gıda boyaları ve katkı maddelerne bağlı gelişen ku-tanöz lökositoklastik vaskülit, tartrazin ve haşhaşabağlı gelişen olgu bildirileri bulunmaktadır. İnfeksi-yonlar, otoimmun hastalıklar ve neoplaziler ekarteedildikten sonra seçilen bazı olgularda eliminasyondiyetlerinin yapılması önerilmektedir (1).

Telojen Effluvium

Saç kaybı demir eksikliğiyle ilişkili olabilip, eksikliğiolan hastalara demir desteği verilmesine karşın,demir eksikliği anemisi saptanmamış kişilerde biledemir desteğinin yapılması önerilmektedir. Besinseldemir eksikliği anemisinde yeterli diyeter alım ve

oral demir desteği tedavisi verilir. Cleveland KlinikVakfı hem skatrisyel hem de nonskatrisyel alopesilierkek ve kadın hastalarda demir eksikliği taramasıyapılması gerekliliğini önermektedir. Bu pratik ka-nıta dayalı olmamasına karşın, yazarlar saç kaybınındemir eksikliğiyle anemili veya anemisiz çoğalabile-ceğini ve tedavi edilmesi gerektiğini düşünmüşlerdir.Demir gereksinimi sindirilen demirin biyoyararla-nımı nedeniyle vejeteryan ve veganlar için her şeyiyiyenlere oranla 1.8 kat daha fazladır. Yağsız, özel-likle dana eti yüksek demir içeriğiyle hayli biyoyarar-lanıma sahiptir. Hayvan olmayan gıdalardan fındık,tohum, baklagiller, fasülyegiller, kuru üzüm, koyuyeşil yapraklı sebzeler, tam buğday ve demir takvi-yeli hububatta yüksek demir içermektedir. Çalışma-larda protein-enerji malnütrisyonu, açlık ve yemehastalıklarının saç kaybıyla ilişkili olduğu gösteril-miştir. Yoğun kilo verme programlarından 2-5 aysonra şiddetli saç kaybı gelişmektedir. Yoğun kalorikkısıtlama, daha sonradan kıl matiriksine yetersizenerji desteğine neden olur ve yoğun diyetlerle te-lojen effluvium tetiklenebilmektedir. Bu hastalarınminimum 0.8 gr/kg protein ve enaz 1200 kcal/günenerji alması gereklidir. Çinko ve biotin eksikliği desaç kaybıyla ilişkilidir. Bununla birlikte bu durumbenzer şekilde kesin kanıtlanamamıştır. Telojen saçkabı demir dışında çinko eksikliğiyle de oluşabilir.Şiddetli protein kaybı dışında, yağ asiti ve kalorik kı-sıtlama gibi uzun süreli açlıklarda da diffüz telojensaç kaybı meydana gelebilir. Malabsorbsiyon sen-dromları ve pankreatik hastalıklar telojen saç dökül-mesini tetikleyebilmektedir. Esansiyel yağ asitieklikliği yetersiz alımdan 2-4 ay sonra diffüz telojendökülmeye neden olabilir. Vitamin D hücre büyü-mesinde esansiyel bir vitamin olup, diffüz saç kay-bında vitamin D eksikliği tespit edilebilir. Biotineksikliği ise çok nadir saç kaybı nedenlerinden biri-dir (21).

Büllöz Hastalıklar

Otoimmun ve nonotoimmun büllöz hastalıkların te-davisi, patogenezi ve aktivasyonunda değişik vita-min, mineral ve diğer diyeter faktörlerin rol oynadığıdüşünülmektedir. Dermatitis herpetiformis gibikesin bazı hastalıklarda gluten gibi gıdaların rolü ol-duğu bilinmesine karşın, diğer hastalıklarda klinikçalışma bulguları tartışmalıdır. Özellikle pemfigusta


Sayfa 54/69

sarımsak, soğan ve pırasa gibi gıdalar tetikleyici ola-rak suçlanmaktadır. Burada büllöz deri hastalıkla-rıyla en önemli diyeter ilişkiler özetlenecektir (2).

1.Pemfigus (Pemfigus vulgaris, pemfigus fol-yaseus, paraneoplastik pemfigus ve IgA pem-figusu): Tanin, tiyol, fenol, izotiyosiyanat,pikosiyaninler gibi değişik gıdaların, kimysal olarakbenzeyen ilaçların da bireysel ve genetik duyarlılığıolan bireylerde tetikleyebilmesi temelinde potansiyelpemfigusu uyarabildiği düşünülmektedir. Ayrıcaçevresel faktörlerden yüksek tanin içerikli sularınBrezilya ve Hindistan’ da endemik pemfigusta roloynadığına inanılmaktadır. Bu maddeleri içeren gı-dalar arasında sarımsak, pırasa, Frenk soğanı, soğan,hardal tiyol grubu içerirken, karabiber, kırmızıbiber,mango, fıstık, kaju, aspartam, gıda katkıları fenolgrubu, mango, manyok, yuka, guarana, betel cevizi,ahududu, kızılcık, böğürtlen, avokado, şeftali, zen-cefil, ginseng, çay, kırmızı şarap, kahve, baharatlar,patlıcan, tanin grubu, hardal, yabanturpu, karnaba-har izotiyosiyanat grubu ve Spirulina platensis algaise pikosiyanin grubu içermektedir. Pemfigusungıda maddeleriyle uyarılma kanıtları olgu bildirileri,epidemiyolojik çalışmalar ve in vitro gözlemler şek-lindedir. İki olgu bildirisinde yoğun sarımsak ve pı-rasa tüketimi sonrası sırasıyla pemfigus belirtilerindekötüleşme ve oral lezyonların gelişimi gözlenmiştir.Her 2 olguda bu gıdaların kesilmesini takiben lez-yonlarda gerileme veya düzelme sağlanmış, ayrıcagıdaların tekrar verilmesinde hastalık tekrar etmiştir.Pemfigusun, benzoin tentürü, fenol peelingi vefenol bazlı temizleme ajanları gibi fenolik bileşiklerleuyarılabildiği 3 olgu bildirisinde mevcuttur. Yüksekfenolik ve tanin içeriği olan mango, kaju, fıstık vekarabiber gibi gıdaların fazla tüketimi, Hindistanlıhastalarda pemfigus sıklığının fazla olması ve erkenyaşta başlamasını açıklayabilmektedir. Su sistemle-rinde tanin miktarında yükselme, endemik gözlenenAmazon bölgesi Brezilya pemfigusu olan Fogo sel-vagem oluşumunu açıklayabilmektedir. İn vitro ça-lışmaların bir kısmında taninlerin akantoliz yaratanderiye sitotoksisite gösterdiği tespit edilmiştir. Birbildiride 5 farklı vericiden alınan deri örneklerininin vitro kültüründe tannik asitin akantolize yol açtığısaptanmıştır. Diğer bir çalışmada, tannik asittenzengin beslenen hastalarda bül sıvısında tanin me-tabolitlerinin arttığı ve keratinosit hücre kültüründe

eklendiklerinde deneysel akantolize neden olduğutespit edilmiştir. Şimdiye kadar hardal, yabanturpu,kıvırcık lahana, karnabaharın içerdiği izotiyosiyanat-larla uyarılan pemfigus olgusu bildirilmemesine kar-şın, benzer şekilde tiyol içerikleriyle uyarabileceğineinanılmaktadır. Spirulina takviyesi alımından sonraimmunobüllöz hastalık gelişen iki olgu bildirisi mev-cuttur. Bir olguda kronik, kontrollü pemfigus vul-garis, Spirulina platensis içeren diyet takviyesikarışımı aldıktan sonra hastalığı aktive olmuştur.Diğer olguda, 82 yaşında sağlıklı bir bayanda Spiru-lina patensis içeren gıda takviyesinden 1 yıl sonrahem pemfigus folyaseus hem de büllöz pemfigoidgelişimi saptanmıştır (22).

Genetik olarak yatkın bireylerde tiyol, tiyosiyanat,fenol ve tanin içeren gıdalar pemfigusu tetikleyebil-mektedir. Bu maddeleri içeren besin maddeleri aşa-ğıda listelenmiştir;

• Sebzeler: Sarımsak, soğan, hardal, şalgam, brokoli,turp, lahana, karnabahar, patates, pırasa, arpacık so-ğanı, Frenk soğanı, domatez, zencefil.

• Meyve ve kuruyemiş: Mango, ahududu, fıstık, avo-kado, kiraz, Kaju, muz, kızılcık, guarana, armut, bö-ğürtlen, ceviz, şeftali.

• Çiğneme ve uyarıcı maddeler: Kahve, şay, betelfındık yaprağı, katha, cassava

• İçecekler: Bira, şarap, yumuşak içecekler.

• Karışık: Dondurma, şeker, fırın ürünleri, kızmızıbiber gibi baharatlar, aspartam, sodyum benzoat,tartrazin, renklendirici ajanlar ve besin katkıları.

• Su: Yüksek tanin içeriği olan Brezilya nehir suyuendemik fogo selvagem nedeni olabilir. Taninlerklorizasyonla alınabilir ve bu yüzden şehirleşme ilefogo selvagem sıklığı azalmıştır (23).

Pemfigus etki mekanizması:

• Tiyoller: İn vitro olarak sarımsaktaki alilmerkap-tan, alilmetilsülfit ve alilsülfit olarak adlandırılan 3tiyol içeren bileşik akantolizi uyardığı gözlenmiştir.

• Hardal yağında bulunan isosiyanatların 2 tipinden,alil ve benzil isotiyosiyanatın immunolojik reaktifbileşik ve fenil isotiyosiyanatın irritan bileşik olduğu


Sayfa 55/69

bilinmektedir.

• Fenoller: Fenolik urusiyol gibi bileşikler allerjikkontakt dermatit nedeni Toksikodendron ailesineait bitkilerde bulunup, pemfigusta akantolizi uyara-bileceği düşünülmektedir. Mango, fıstık ve kaju ben-zer ailedeki bitkilerdir. Diğer fenolik bileşiklerarasında yapay tatlandırıcı aspartam, koruyucu, renkve tat verici ajan olan gıda katkı maddeleri, tarçın,elma, üzüm, portakal, ananas ve domatez suyundabulunan sinnamik asittir.

• Taninler: Taninler doğal bulunan bitkisel fenolikbileşikler olarak biyolojik aktiviteye sahiptir. İn vitroolarak akantolizi uyardığı ve bunun IL-1 alfa ve anti-TNF alfa antikorlarla bloke edilebildiği gösterilmiş-tir.

Tanin içeren gıda maddeleri arasında değişik sebze-ler (manyok, patlıcan), meyveler (mango, kaju el-ması, guarana, ahududu, kiraz, kızılcık, böğürtlen,avokado, muz, elma, şeftali, üzüm ve armut), kuru-yemişler (betel cevizi, kola cevizi, ceviz, kaju, fındık,fıstık), içecekler (kahve, çay, kakao, bira, şarap, al-kolsüz içecekler), baharatlar (zencefil, ginseng, sa-rımsak, kırmızıbiber, şeytan tersi, kişniş, kimyon,karabiber, Hint baharatı=ajwain) ve gıda katkı mad-deleri yer almaktadır (22).

2. Büllöz pemfigoid: Büllöz pemfigoidi uyarandiyeter faktörler henüz bildirilmemiştir. Bir olgu bil-dirisinde nikelsiz diyetin dishidrosiform pemfigoi-din geriletebildiği, bazı büllöz pemfigoidli hastalarıngluten sensitivitesine sahip olabileceği ileri sürülme-sine karşın glutensiz diyetin büllöz pemfigoidi dü-zelttiğine dair herhangi bir olgu sunusubulunmamaktadır (23).

3. Lineer IgA hastalığı: Gluten sensitivitesi, lineerIgA hastalığı olan hastalarda görülebilir. Bir olgu su-nusunda, altta gluten-sensitif eneteropatisi olan li-neer IgA hastalığında gluten kısıtlamasının gerilemesağladığı, yeniden başlandığında ise hastalığın tek-rarladığı saptanmıştır. Diğer bir çalışmada ise 4 li-neer IgA hastalığı olanlardan alınan barsakbiyopsisinde gluten sensitif enteropati ile uyumludeğişiklikler saptanırken, glutensiz diyete 2 tanesi iyiyanıt verebilmiştir (22).

4. Dermatitis herpetiformis: Glutenin ve gluten-siz diyetin rolü dermatitis herpetiformiste iyi bilin-mektedir. Glutensiz diyet enteropatide gerileme, ilaçihtiyacını azaltma veya kesme, lenfoma gelişiminekarşı koruyucu ve hastanın genel durumunu iyi his-setmesi gibi faydaları gösterilmiştir.

•a-Glutensiz Diyet: Bazı çalışmalarda glutensiz di-yetin, dermatitis herpetiformisli hastaların ilaç ihti-yacını azalttığı veya ilaç kullanmamasına yol açtığısaptanmıştır. Uzun dönem glutensiz diyet uygula-nan 133 hastada, sadece diyetle 78 hastada belirti-lerde tam düzelme gözlenmiştir. Diğer bir çalışmada51 hastaya glutensiz diyet verildiğinde, 27 tanesidapson veya sülfapiridini tamamen kesmiş iken, 12tanesi ihtiyaç olan ilaç dozunu en az %50 oranındaazaltmıştır. Glutensiz diyetin ilaç ihtiyacını kesmeveya azaltma durumları ortalama 18 ay kadar sürm-üştür. Uzun süreli gluten diyetinin deride IgAimmun depolanma şiddetini de azaltmaktadır. Sonbir çalışmada dapsonla glutensiz diyet ve glutensizdiyet karşılaştırıldığında, şiddetli dermatitis herpeti-formisli hastalarda sadece glutensiz diyet bile 18 ayboyunca hastalıkta düzelme sağladığı gösterilmiştir.Glutensiz diyetin lenfoma gelişimine karşı da koru-yucu olduğu saptanmıştır. Retrospektif 487 derma-titis herpetiformis hastasını içeren çalışmada,lenfoma gelişimi sadece glutensiz diyet uygulamayanveya 5 yıldan az uygulayan hastalarda gözlenmiştir.Dermatitis herpetiformisli 1104 hasta 1969-2001yılları arasında tarandığında 11 hastada lenfoma ge-lişimi saptanırken, lenfoma öncesi 5 yıl içinde sıkıbir glutensiz diyet rejimi uygulamadıkları bulunmuş-tur. Dermatitis herpetiformisli hastalarda yulaf tü-ketiminin güvenirliliği tartışmalıdır. Son birsistematik derlemede çölyak ve dermatitis herpeti-formisli hastalarda 11 erişkin ve 3 çocuk çalışma-sında yulaf yüklemesi uygulanmıştır. Yulafyüklemesi sonrası, deri/barsak biyopsileri alınmıştır.Glutensiz diyetin yanı sıra erişkinlere 30-93 gr, ço-cuklara ise 15-45 gr olmak üzere çoğunlukla safyulaf verilmiştir. Çölyak hastası veya dermatitis her-petiformisi olan remisyon veya yeni tanılı 170 eriş-kinde glutensiz diyete benzer remisyon gözlenirken,1 hastada yulafla mukozal hasar gözlenmiştir. Çöl-yak hastası olan 89 çocukta glutensiz diyetin yanısıra yulaf yüklemesi yapıldığında hastalıkta kötü-leşme ve iyileşmesinde gerileme saptanmamıştır.


Sayfa 56/69

Yulafın diğer gluten içeren buğday, arpa, çavdar gibidiğer hububatlarla çapraz teması ile kontaminas-yona uğraması nedeniyle, glutensiz diyet içerisinesaf yulaf kullanımı çok önem teşkil etmektedir.

b-Temel diyet: Temel diyet yalnızca aminoasit içe-ren, tam uzunluktaki protein içeren diyetten dahaaz antijenik uyarı yapam dermatitis herpetiformisdiyetidir. Bir olgu sunusunda, yüksek doz dapsonlatedavi edilen 5 dermatitis herpetiformis hastasında2 haftalık temel diyetle dapson gerekliliği belirginolarak azaltılabilmiştir. Ayrı bir çalışmada ise 2 haf-talı temel diyet alan 8 hastanın, takip eden veya ön-ceden gluten yüklemesi yapılmasına karşın 6’sındabelirgin klinik düzelme sağlanmıştır. Ayrıca çalış-mada tüm hastalarda sadece 2 hafta temel diyet uy-gulaması ile intestinal morfolojide düzelmesaptanmıştır. Ana temel diyet uygulamasının güç-lüğü lezzetsiz olması ve uzun dönem uygulama zor-luğudur. Temel diyeti, protein içeren temel sıvı diyetşeklinde değiştirerek uygulandığı çalışmalardaki so-nuçlar ise tartışmalı olup, dermatitis herpetiformisli5 hastada bu diyet değişikliği ile dapson gerekliliği-nin arttığı saptanmıştır.

•c-Süt: Eski bir hipotez olarak süt proteinlerinin dedermatitis herpetiformis antijeni olarak hizmet ver-diği düşünülmektedir. İki olgu bildirisinde dermati-tis herpetiformis gidişatını süt tüketiminin etkilediğisaptanmıştır. Bu bildirilerden birinde glutensiz di-yetin uygulandığı dermatitis herpetiformis hasta-sında süt ve süt proteinlerinin diyettençıkarılmasında klinik düzelme saptanmıştır. Sütüniyodürlerle kontaminasyonu, dermatitis herpetifor-misli hastalarda süt ilişkisini açıklayabilmektedir.

d-İyodürler: Topikal veya oral potasyum iyodürdermatitis herpetiformis belirtilerini kötüleştirebilir.İyodürle tedavi edilen veya edilmeyen tiroid hasta-lıkları ve deniz ürünlerini içeren iyodür içeren gıda-lar dermatitis herpetiformis belirtilerinitetikleyebilir. Son bir olgu bildirisinde triiyodometaniçeren diş iplerinin dermatitis herpetiformisi tetik-leyebileceği gösterilmiştir. Diğer bir çalışmada, %50 potasyum iyodür içeren yama testinin bukkalmukozaya uygulanmasından sonra 6 hastada her-hangi bir vezikül gelişimi saptanmamış ve deri ke-ratinositleri gibi mukozal hücreleri potasyum

iyodürün etkilemediği düşünülmüştür. İyodürsüz di-yetin dermatitis herpatiformisi düzelttiğine dair her-hangi bir literatür bilgisi bulunmamaktadır.

e-Selenyum: Bazı dermatitis herpetiformisli hasta-larda selenyum içeren glutatyon peroksidaz enzimeksikliği gözlenmiştir. Çiftkör bir çalışmada selen-yum ve vitamin E takviyesinin, dapsonla tedavi edi-len dermatitis herpetiformisli hastalarda selenyumve vitamin E takviyesinde glutatyon peroksidaz dü-zeylerinde artış gözlenmesine karşın kontrol gru-buna oranla klinik düzelme saptanamamıştır.

f-Besinsel eksiklikler: : İntestinal mukozada infla-masyona bağlı dermatitis herpetiformisli hastalardademir, folik asit ve/veya vitamin B12 eksikliği geli-şebilir. Bu hastalarda düzenli olarak besin düzeyleritakip edilmelidir.

Glutensiz diyet çölyak hastalığının temel tedavisidir.Döküntüden daha hızlı bir şekilde gastrointestinalbelirtileri gidermektedir. Dermatitis herpetiformisdöküntüsü gluten bağımlı olup, tedavide glutensizdiyetin verilmesinin bazı avantajları da bulunmak-tadır. Dermatitis herpetiformisli 133 hastaya gluten-siz diyet uygulandığında medikasyon ihtiyacı azalmışveya kaybolmuştur, enteropati gerilemiştir, hastalargenel olarak kendini iyi hissetmiştir ve lenfoma ge-lişim riskine karşı koruyucu etki gözlenmiştir. Der-matitis herpetiformisli hastalarda sıklıklamalabsorbsiyon gelişmektedir. Glutensiz diyet son-rası esansiyel besinlerin emilimi artıp, demir, vitaminB12 ve folat eksiklikleri düzelmektedir. Gastroin-testinal belirtiler olmaksızın, hastalar kendilerinidaha iyi hissetmektedir. Gastrointestinal sistemdelenfositlerin glutenle poliklonal stimülasyonu son-rası malign transformasyon ve lenfoma gelişim riskiartmaktadır. Bazı çalışmalarda glutensiz diyetin len-fomaya karşı koruyucu olduğu belirtilmiştir. Bir ça-lışmada dermatitis herpetiformisli 487 hastanın 8tanesinde lenfoma oluşmuş ve bunların glutensizdiyet almayan veya 5 yıldan az süredir glutensiz diyetuygulayan hastalar olduğu gözlenmiştir. Gluten içe-ren gıdalar olan buğday, yulaf, arpa ve çavdardanhastaların kaşınması gerekmektedir. Pirinç, mısır vepatates tüketimi ise güvenlidir. İyot içeren balık,esmer su yosunu, iyotlu tuz ve vitaminler gibi iyotiçeren gıdalardan hastanın kaçınması gerekir. Çünkü


Sayfa 57/69

glutensiz diyete yanıt vermeyen hastalarda iyot alımılokal olarak nötrofil migrasyonunu ve kemotaksisiniarttırmaktadır (1,2).

5-Epidermolizis Bülloza: Özellikle jonksiyonel veresesif distrofik tipte epidermolizis büllozalı hasta-larda yüksek düzeyde besinsel risk bulunur. Besinseldurum epidermolizis bülloza şiddeti, oral bül ve ül-serler, özefagus darlığı, diş problemleri, anormalözefagus motilitesi, sindirim ve emilim problemlerianal erozyon ve darlığa bağlı konstipasyon, deri tur-noverında hızlanma, ısı kaybı ve protein ihtiyacındaartış nedeniyle hipermetabolizma ile ilişkili olaraketkilenebilir. Ayrıca kronik inflamasyonun kendisibüyüme geriliği ve yetersiz beslenme gibi durumlarabüyüme faktörleri ve inflamatuar sitokinlere nedenolabilir (2).

I.Yetersiz beslenme ve Büyüme geriliği: (% 57)ve en az epidermolizis bülloza simpleks tipinde (%22) yetersiz beslenme saptanmıştır. Büyüme geriliğisimpleks tipinde %11 çocukta, jonksiyonel tipte %29, distrofik tipte ise % 60 çocukta gözlenmiştir.Distrofik epidermolizis büllozalı erişkinlerin %86’sında kilo azlığı saptanarak, yetersiz beslenmeninerişkin dönemde de gözlendiği bulunmuştur. Epi-dermolizis bülloza simpleksli erişkin hastaların çoğu(% 62), diğer yandan ayaklardaki büllöz lezyonlarnedeniyle fiziksel aktivitede kısıtlılık sonucu fazla ki-lolu saptanmıştır. Epidermolizis büllozalı 7 çocuk(4 tanesi resesif distrofik ve 3 tanesi jonksiyonel tip)ve 7 yaş ve cinsiyeti uygun kontrol karşılaştırma-sında epidermolizis büllozalı hastaların kontrolleregöre daha düşük kalorik alımı saptanıp, belirgin ola-rak kısa boy ve kilo düşüklüğü oldukları tespit edil-miştir. Resesif distrofik epidermolizis büllozaolguları en yüksek risktedir. Son bir çalışmada rese-sif distrofik epidermolizis büllozalı 14 hastanın 10tanesinde şiddetli boy ve ağırlık gerilemesi ve düşükkalori alımı saptanmıştır. Resesif distrofik epider-molizis bülloza hastaları kardeşleri ile karşılaştırıldı-ğında daha küçük gestasyonel yaşta oldukları tespitedilmiştir. Bu hastaların büyüme geriliğiyle ilişkisitam açıklığa kavuşturulamamıştır (1).

II.Beslenme ve Vitamin Eksiklikleri

a-Demir: Epidermolizis büllozalı bazı olgu bildiri-lerinde besin ve vitamin eksiklikleri bildirilmiştir.

Demir eksikliği jonksiyonel ve resesif distrofik epi-dermolizis büllozalı hastalarda sırasıyla % 30 ve %25 olmak üzere bildirilmiş olup, hastalık aktivitesiyleuyumlu gözlendiği saptanmıştır. Bu durum yetersizdemir alımı ve kan kaybı, kötü emilimi ile plazmademir temizlenmesinde hızlanmaya bağlı artmışdemir gereksinimi nedeniyle oluşur. Bazı hastalardadirençli anemi gelişip, parenteral demir veya eritro-poietin tedavisi gerekebilir. Eritropoietinin yüksekmaliyeti ve düzenli injeksiyon gerekliliği epidermo-lizis büllozalı hastalarda rutin uygulanmasını kısıtlar.Kan transfüzyonları bazı klinik durumlarda greke-bilir (1).

•b-Çinko: Birçok enzimin kofaktörü olduğundandolayı immun fonksiyon, büyüme ve yara iyileşmesiiçin mikrobesin olarak çinko alımı önemlidir. Çinkoeksikliği özellikle şiddetli hastalığı olan epidermoli-zis büllozalı hastalarda tespit edilebilmektedir. Epi-dermolizis büllozalı hastalarda çinko takviyesiningereklilik miktarı tam açık olmamasına karşın, çinkotakviyesinin yapılması ve demir takviyesinin yapıl-dığı günlerden farklı zamanlarda veya günlük olarakyapılabileceği önerilmektedir (2).

c-Selenyum ve karnitin: Hem selenyum hem de kar-nitin eksikliği, resesif distrofik epidermolizis büllo-zalı hastalarda bildirilmiştir. Selenyum eksikliğinebağlı fatal dilate kardiyomiyopati, 2 hastada tanım-lanmıştır. Taranan 25 hastanın 14 tanesinde (% 56)düşük selenyum seviyesi tespit edilmiştir. Selenyu-mun glutatyon peroksidaz enzimi için önemi nede-niyle, epidermolizis büllozalı hastalarda rutinselenyum monitörizasyonu ve yeterli diyeter katkısıveya alımı önerilmektedir (1).

d-Vitaminler: Bir çalışmada düşük vitamin A, C,B6 ve B12 seviyeleri özellikle jonksiyonel epider-molizis bülloza ve resesif distrofik epidermolizisbüllozalı hastalarda tespit edilmiştir. Jonksiyonel veresesif distrofik epidermolizis büllozalı hastalardasuboptimal sevieyede magnezyum, kalsiyum, vita-min A, C, D, E, B6, B12 ve folik asit alımı tespitedilmiştir. Diğer bir çalışmada ise resesif distrofikepidermolizis büllozalı hastalarda vitamin C, D, B6ve niasin eksikliği bulunurken, vitamin B1, B2, B12,A ve E seviyeleri ise normal saptanmıştır. Özellikleşiddetli etkilenen epidermolizis bülloza hastalarında


Sayfa 58/69

yüksek miktarda vitamin gerekliliğinden dolayı tümvitaminlerin takviyesi önerilmektedir (2).

e-Kalsiyum ve vitamin D: Düşük kemik kitlesive frajiliteye bağlı kırıklar şiddetli epidermolizis bül-lozalı hastaların çocuklarında fiziksel egzersiz kısıt-lılığı ve vitamin D eksikliğine bağlı oluşabilmektedir.Diğer faktörler arasında intestinal emilimde bo-zulma, pubertede gecikme, güneş ışığına maruzi-yette azalma yer almaktadır. Vitamin D ve kalsiyumtakviyesi genç hastalarda kemik sağlığı üzerinde ne-gatif gelişmeleri önlemek için yapılmalıdır (2).

f-Besin desteği: Epidermolizis büllozalı hastalardabesin desteğindeki amaç, beslenme zorlukları nede-niyle oluşan besin ve vitamin eksikliğini azaltmaktır.Yeterli beslenme büyüme ve gelişmeyi kolaylaştırıp,yara iyileşmesine yardımcı olur. Şiddetli epidermo-lizis bülloza formlarında gastrostomi beslenmesi ge-rekebilir. Son bir retrospektif çalışmada şiddetlijeneralize resesif distrofik epidermolizis büllozalı24 hastanın, 12 tanesinde gastrostomi yapılması ge-rekmiştir. Bu şekilde beslenme iyi tolere edilip, gas-trostomili hastalarda büyüme ve puberte zamanındagözlenmiştir. Diğer bir çalışmada şiddetli distrofikepidermolizis büllozalı çocuklarda gastrostomi yer-leştirilmesinden 1 yıl sonra belirgin kilo ve boy artışısağlanmıştır. Şiddetli boy ve kilo gerilemesini önle-mek için gastrostominin puberte öncesi yapılmasıönerilmektedir. Bebek epidermolizis büllozalılardaanne sütüyle beslenme önerilmelidir. Kötü kilo alımıolan olgularda anne sütü özel tasarlanmış mamalarlakombine verilebilir. Oral analjezik jel veya özel bes-leyiciler, emme kabiliyetini bozan ağızda bül varlı-ğında kullanılabilir. Epidermolizis büllozada diğerkomplikasyonlar da beslenme durumunu etkileye-bilir. Kronik kabızlık sıklıkla malnutrisyon ve bü-yüme geriliğine yol açabilir. Yüksek lifli gıda,lakzatif ve sıvı gayta pasajını kolaylaştırabilir. Diğermüdahaleler arasında özefagus darlığı dilatasyonu,dental çalışma ve kortikosteroid kullanımı disfajiyiazaltabilmektedir (1).

g-Vitamin E tedavisi: Vitamin E’ nin özellikleyüksek dozlarda epidermolizis bülloza hastalarındafaydalı olduğu düşünülmektedir. Literatürde sadece1 adet çift-kör çapraz kontrollü 2 hastada denenençalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada epidermolizisbüllozalı vitamin E alan hastada dramatik düzelme

gözlenirken, plasebo alanda düzelme saptanmamış-tır. Vitamin E’nin bül oluşumunu azaltıp azaltmadığıkonusu açık olmamasına karşın, kollajenaz aktivite-sini azaltıp fayda sağlandığı düşünülmektedir (1).

6.Kutanöz porfiryalar: Diyeter faktörler hem fo-tokoruyucu ajanlar hem de tetikleyici ajanlar olarakporfiryalarda çalışılmıştır. Beş ana tip kutanöz por-firya tanımlanmış olup, bunlar arasında porfirya ku-tanea tarda, variyeta porfirya, herediterkoproporfirya, eritropoietik protoporfirya ve kon-jenital eritropoietik porfirya yer almaktadır. Akut fo-tosensitivite ile başvuran eritropoietik protoporfiryadışındakiler, bül, erozyon, maruz kalan deride fraji-lite, hipo ve hiperpigmentasyon ile milia şeklindegözlenmektedir. Eritropoietik protoporfirya akutfotosensitivite ile karakterize olup, diğerlerinde tipikbüllöz değişiklikler ortaya çıkmaktadır. Üç haftalıkyüksek lifli doğal sebze/meyve içeren günlük 1676kJ/gün kalorilik diyetin porfirya kutanea tardadafaydalı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca porfiryalı hasta-ların, karoten içeren havuç ve yeşil yapraklı sebzelergibi gıdalardan faydalanabileceği gösterilmiştir (2).

a-Porfirya Kutanea Tarda: En sık gözlenen por-firya tipi olup, patogenezinde hem akkiz hem de he-rediter faktörler rol oynar. Alkol, östrojen,poliklorine hidrokarbonlar, metabolik faktörler(anormal demir metabolizması), hepatit C ve HIVgibi infeksiyöz faktörler rol oynayabilir. Bazı diyeterfaktörlerin porfirya kutanea tardada koruyucu rolüolduğuna inanılmaktadır. Alkol porfirya kutanea tar-dayı aktive eden en sık faktör olup, aşırı alkol kulla-nımı bu tip porfiryalı hastaların % 30-90’ındamevcut bulunmuştur. Alkolizm direkt veya indirektyolla demir bağımlı mekanizmalarla üroporfirinojendekarboksilazı inhibe eder. Ayrıca alkol demir ab-sorbsiyonunu değiştirip, hem biyosentezinde görevlisitokrom P450 enzim sistemini etkiler. Alkolden ka-çınmak tüm porfirya kutanea tardalı hastalara öne-rilmelidir. Demir porfirya kutanea tardapatogenezinde temel oyuncudur. Bu hastaların %60-65’inde total vücut ve hepatik non-hem demirkonsantrasyonu artmıştır. Porfirya kutanea tardalıhastaların demir yükünün artışında hepatit C, he-mokromatosis ve alkol gibi faktörler rol alabilir.Demir azaltımı flebotomi ve şelatörler gibi değişiktedavi metodlarıyla sağlanabilir. Demir serbest radi-


Sayfa 59/69

kal reaksiyonları katalizleyerek porfirya kutaneatarda patogenezine katkıda bulunabilir. Antioksidanfaktörlerin eksikliği bazı porfirya kutanea tardalıhastalarda gösterilmiştir. Bir çalışmada alfa ve beta-karotenler gibi, kriptoksantin ve likopen seviyele-rinde belirgin azalma tespit edilmiştir. Diğer birçalışmada aktif porfirya kutanea tardalı 13 hastanın11’inde (% 84) plazma askorbik asit seviyelerindeçok azalma saptanmıştır. Porfirya kutanea tardalıfare modelinde askorbik asit üroporfirinojenin he-patik birikimine karşı koruyucu olduğu gösterilmiş,ancak bu etkisi hepatik demir yükü arttığında kay-bolduğu tespit edilmiştir ve bu bulgular askorbikasitin sadece normal hepatik demir yükü varlığındakoruyucu olabileceğini göstermiştir. Porfirya kuta-nea tarda tedavisinde vitamin E’ nin faydası tartış-malıdır. Bazı yazarlar yüksek doz vitamin E’ninporfirya kutanea tarda belirtilerinde düzelme sağla-dığını bildirirken, diğerleri ise bu etkiyi gösterme-miştir. Benzer şekilde beta-karoten porfirya kutaneatarda tedavisinde kullanışlı olduğu gösterilmemiştir.Sadece bir bildiride yüksek lifli sebze-meyve diyeti-nin porfirya kutanea tardalı hastalarda etkisi değer-lendirilmiştir. Üç haftalık diyet sonrası 13 hastanınderi lezyonlarında görüleme saptanmış, üriner kop-roporfirin sevieylerinde belirgin azalma tespit edil-miştir. Bu diyetin porfirya kutanea tardada faydalıolup olmadığı konusunda yeni çalışmalara ihtiyaçvardır.

b-Variyeta porfirya: Mikst porfirya olarak ta ad-landırılan bu tabloda porfirya kutanea tardaya ben-zer bulgularla, akut karın ağrısı, nörolojik atak vekoyu renk idrar yapma gibi bulgular da oluşabilmek-tedir. İlaçlar, kimyasallar, stres, adet görme, sigarave açlık gibi faktörler tetikleyebilir. Antioksidanlarve yüksek karbonhidratlı diyet akut porfirya belirti-lerini etkileyebilir. Açlık veya karbonhidrat kısıtla-ması akut porfirya ataklarını hem biyosenteziyolağındaki ilk enzim olan aminolevulinik asit sen-tazı uyararak hem yolağındaki ara maddeleri arttırır.Akut porfiryalı hastalar yüksek karbonhidratlu diyetalmalıdır. Karbonhidrat yüklemesi akut ataklardaaminolevulinik asit sentazı baskılayarak tedavi ediciolur. Antioksidan takviyesinin variyeta porfiryalıhastalarda faydalı olup olmadığı açık değildir. Üstelikvariyeta porfiryalı hastalar düşük antioksidan alı-mına eğilimlidir. Bir bildiride kontrollere göre vari-

yeta porfiryalı hastaların daha yüksek oksidatifhasar ve inflamasyon belirteçleri (CRP, malondial-dehit) seviyelerine sahip olduğu gösterilmiştir. Çift-kör çapraz çalışmada vitamin E ve C takviyesiyapılan hastaların nötrofillerinde, oksidatif hasar be-lirteçleri değişmeden alfa-tokoferol seviyelerinin art-tığı ve plazmada malondialdehit seviyelerindeazalma gözlendiği saptanmıştır. Antioksidanların va-riyeta porfiryalı hastalardaki rolünü değerlendirmekiçin yeni çalışmalara ihtiyaç vardır (1).

c-Herediter koproporfiri: Herediter koproporfi-rinin klinik belirtileri variyeta porfiryaya benzerdir.Variyeta porfirya gibi, alkol alımı ve açlık akut atak-ları tetikleyebildiğinden kaçınmak ve yüksek kalorilidiyet alımı önerilmektedir. Akut atak boyunca kar-bonhidrat veya glikoz yüklemesi faydalı olabilir (2).

d-Konjenital eritropoietik porfirya: Konjenitaleritropoietik porfiryayı etkileyen fotokoruyucu et-kileri olan çok az diyeter faktör vardır. Not olarakbeta-karoten bazı hastalarda faydalı olabilmektedir.Uzun dönem alfa-tokoferol ve askorbik asit tedavisihemoglobin ve eritrosit seviyelerinde faydalı olabil-mektedir (1).

e-Eritropoietik protoporfirya: : Kutanöz porfir-yalar içinde 2. en sık gözlenen tablo olup, dermalfotosensitiviteyle birlikte özellikle burun, ağız çev-resinde ve eklemler üzerinde skarlarla porfirya ku-tanea tardaya benzer bulgular gelişir. Eritropoietikprotoporfiryalı hastaların % 5-10’unda protoporfi-rinin hepatobiliyer yapılarda birikimi ve kolelitiyasisesekonder progresif karaciğer hastalığı gelişir. Beta-karoten, sistein, pridoksin, balık yağı ve antioksidan-lar gibi diyeter faktörler ve antioksidanlarfotosensitivite tedavisi için eritropoietik protopor-firyada kullanılmıştır. Beta-karoten tekli oksijen vereaktif oksijenlere etkileri yüzünden değişik foto-sensitif hastalıklarda kullanıldığından dolayı eritro-poietik hastalarda önerilmektedir. Diyeter kaynaklarolarak havuç, domatez, ıspanak, taze patates, diğersarı ve yeşil sebzeler, meyve ve alg alımı da öneril-mektedir. Eritropoietik protoporfiryada betakaro-ten tedavisinin etkinliğinin kanıtı bununla birliktetartışmalıdır. İlk bildiri Mathews-Roth ve ark tara-fından 1970 yılında yüksek doz beta-karoten alan 3hastada tedavi boyunca fotosensitivitede düzelmeşeklinde gösterilmiştir. Sonraki gözlemler de bunu


Sayfa 60/69

destekleyip, daha yüksek sayıda hastayı içeren 133olguluk seride beta-karotenin % 84 hastada güneşışığına karşı toleransı arttırdığı saptanmıştır. 1982 yı-lında bir derlemede ise 200 hastada beta-karoteninfaydalı etkisinin olduğu bulunmuştur. Bununla bir-likte yapılan tek plasebo-kontrollü çapraz çalışmadaise faydası gösterilememiştir. Bu çalışmada 14 erit-ropoietik protoporfirya hastasında beta-karoten alı-mıyla plasebo grubu arasında bir farklılık tespitedilememiştir. Bu çalışmada eleştirilecek yön etki-sizliği destekleyecek düşük doz beta-karoten kulla-nımı olup, daha sonra yüksek doz kullanımlarda iyiyanıt alınabilmiştir. Beta-karotenle tedavi edilen has-taları objektif değerlendiren fototestlerde de tartış-malı sonuçlar bulunmuştur. Tartışmalı sonuçlararağmen, beta-karoten faydalı etkileri olma ihtima-linden dolayı eritropoietik protoporfiryada temel te-davi olarak kalmaktadır. Amaç önerilen plazmaseviyesi olan 600-800 μg/dl seviyelerine ulaşmakta-dır ve bunu başarmak için erişkin hastalarda 120-180 mg/gün dozda kullanılmalıdır. Şayet tedavininetkisiz ve kesilmesi gerekliliği düşünülürse 3 ayın so-nunda yapılmalıdır. Hem sistein hem de N-asetil sis-tein eritropoietik protorporfiryada fotokoruyucuolarak çalışılmıştır. Çift-kör çapraz çalışmada Mat-hews-Roth sistein alanlarda fototest yapılınca eritemoluşma zamanının anlamlı olarak uzadığı tespit et-mişlerdir. Tek-kör plasebo kontrollü çalışmada 3 yılboyunca 47 hasta sistein tedavisi aldığında lezyongelişme zamanının belirgin uzadığı ve ışığa maruzi-yet toleransının arttığı gösterilmiştir. Çift-kör pla-sebo kontrollü çalışmada ise 6 hastada N-asetilsistein tedavisinin fotosensitivitede etkisiz olduğugösterilmiştir. Diğer bir olgu bildirisinde yüksek dozN-asetil sistein iv infüzyonunun eritropoietik pro-toporfiryada bozulan karaciğer yetmezliğinde dü-zelme ve plazma ile eritrosit protoporfirinseviyelerinde azalma tespit edilmiştir. Sistein ve N-asetil sistein tedavi etkinliğini değerlendirmek içinyeni çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Antioksidan-lardan likopen, beta-karoten, askorbik asit ve alfa-tokoferolün in vitro porfirin fototoksisiteçalışmasında fotokoruyucu olduğu gösterilmiştir. İnvivo çalışma ise bulunmamaktadır. Eritropoietikprotoporfiyalı 12 hastalık çiftkör plasebo kontrollüçalışmada vitamin C alımı ile plasebo grubu arasındafarklılık tespit edilmemiştir. Bir olgu bildirisinde oral

vitamin E’ nin karaciğer sirozlu eritropoietik proto-porfiryalı hastada faydası olduğu saptanmıştır. Fo-tokoruyucu ajan olarak pridoksinin kullanıldığıliteratürde 1 olgu bildirisi vardır. Pridoksin kullanı-mından sonra fotosensitivitede 2 hastada dramatikdüzelme sağlanıp, 1 hastada kesilmesinden sonra re-laps gözlenmiştir. Fotokoruyucu mekanizması ara-sında nikotinamid üretiminin artışıdüşünülmektedir. N-3 poliansatüre yağ asitindenzengin balık yağı takviyesinden sonra düzelen 1 erit-ropoietik protoporfiryalı olgu bildirisi mevcuttur.Önerilen fotokoruyucu mekanizmalar arasında n-3poliansatüre yağ asitlerinin siklooksijenaz metabo-lizmasıyla yarışması, proinflamatuar sitokin üreti-minde modülasyon ve serbest radikaller ile reaktifoksijen türlerinin tamponlanması yer alır. Eritropo-ietik protoporfiryada poli-ansatüre yağ asitlerinin et-kisini değerlendirmek için yeni çalışmalara ihtiyaçvardır. Son bir çalışmda eritropoietik protoporfiryalıhastalarda vitamin D seviyelerinde belirgin düşüklüktespit edilmiştir ve eksikliğinin toplam eritrosit pro-toporfirin konsantrasyonlarıyla ters korele olduğubulunmuştur. Bu yüzden bu hastalarda vitamin Deksikliğinin araştırılması ve takviyesi önerilmektedir(2).

Besinsel Hastalıkları

Besinsel hastalıklarda değişik dermatolojik belirtilerolup, özellikle kwasiorkor, marsamus, frinoderma,pellegra, skorbüt, akrodermatitis enteropatika, ka-rotenemi (havuç tüketimi fazlalığı) ve likopenemi(domatez tüketimi fazlalığı) gibi hastalıklarda göz-lenebilmektedir (1).

1.Akrodermatitit Enteropatika: Kötü çinko emi-limi ile karakterize akrodermatitis enteropatikanınbüllöz formu literatürde tanımlanmasın karşın, oto-zomal resesif geçişli bu hastalık sıklıkla vezikülo-büllöz lezyonlar, erozyonlar ve bazen izole bülgözlenmektedir. Tipik histolojik bulgular arasındaintrasellüler ödem ve üst epidermiste solukluk bu-lunur. Keratinosit nekrozu nedeniyle subkorneal veintraepidermal kleftler, sekonder yoğun balonlaşmave retiküler dejenerasyon intraepidermal vezikül vebül gelişimine neden olur. Likenoid interfaz derma-titi gibi atipik bulgular da gözlenebilir. Bu nadir göz-lenen ve ayırıcı tanısı yapılması gereken bir tablodur.Çinko biyolojik süreçlerde yaygın rol alan bir mine-


Sayfa 61/69

ral olup, gelişme geriliği, sekonder infeksiyonlar, nö-ropsikiyatrik değişiklikler, tat alamama, koku ala-mama, puberte gecikmesi ve hipogonadizm gibisistemik bulgular eksikliğinde ortaya çıkar. Eğer te-davi edilmez ise letal olabilir. Akrodermatitis ente-ropatika tedavisi genellikle sülfat formunda çinkotakviyesidir. Serum veya plazma çinko seviyelerimonitorize edilmelidir. Klinik lezyonlar serumçinko seviyelerinde belirgin düzelmeye bağlı olarak2-7 gün içinde başlar. Bakır seviyeleri de monitorizeedilmelidir, çünkü yüksek serum çinko seviyesi bakırseviyelerinde düşüklük ve immun fonksiyonlardabaskılanmaya neden olabilir (1).

2-Nekrolitik migratuvar eritem: Nekrolitik mig-ratuvar eritem genellikle glukagonomalı hastalardaoluşmasına karşın, pankreatik tümör olmadan diğermalignitelerde, karaciğer hastalığı, malabsorbsiyonhastalıkları ve inflamatuar barsak hastalıklarında dapsödoglukagonoma sendromu şeklinde gözlenebil-mektedir. Döküntü sonradan erozyon ve krutlan-maya dönüşen eritem ve merkezi bül şeklinde olup,predileksiyon bölgeleri intertriginöz bölgeler vefazla basınç alanlarıdır. Klasik histolojik özellikleriarasında vakuoler keratinositlerle birlikte üst epider-miste nekroliz, subkorneal ve mid-epidermal kleftve büller yer alır. Hiperglukagonemiye ilave olarak,amino asit eksikliği, çinko eksikliği, esansiyel yağasiti eksikliği, karaciğer hastalığı ve jeneralize ma-labsorbisyon ve malnutrisyon saptanmaktadır. İn-travenöz aminoasit uygulamasından sonraunrezektabl glukagonomalı hastalarda nekrolitikmigratuar eritem lezyonlarında düzelme gözlenmiş-tir. Ayrıca, döküntünün çinko ve yağ asiti desteğin-den sonra da düzeldiği gözlenmiştir. Yüksekglukagon seviyelerinin değişik metabolik yolaklarlapersistan uyarıma yol açarak esansiyel yağ asitleri veaminoasitlerde azalmaya neden olduğu düşünül-mektedir. Ayrıca şayet karaciğer hastalığı varsa, ka-raciğerde glukagon degradasyonunda azalma,albumin seviyelerinde düşme, çinko ve esansiyel yağasitleri eksiklikleriyle birlikte nekrolitik migratuvareritem oluşumuna katkıda bulunabilmektedir. Yük-sek glukagon seviyeleri prostoglandin ve lökotrien-ler gibi inflamatuar medyatörleri deridearttırabilmektedir. Nekrolitik migratuvar eritemlihastalarda sıklıkla multiple metabolik disfonksiyon-

lar da oluşup, alttaki oluşum patogenezinin tamaçıklığa kavuşturulamamasına yol açmaktadır (1).

3.Niasin eksikliği: Pellegra dermatiti akut fazındavezikül ve büller oluşan, erken fazı ıslak pellegra ola-rak adlandırılıp güneş yanığına benzer bir tablodur.Pellegra aynı bölgede tekrar ederek büller oluşabilirve bu durum pemfigus pellegrosus olarak adlandı-rılır. Akut fazda histopatolojik değişiklikler intrae-pidermal veya subepidermal vezikül oluşumu,spongiyoz, balonlaşma dejenerasyonu ve bazal ta-bakada vakuoler değişiklikler meydana gelir. Pellegrasistemik olarak nikotinik asit veya vitamin B3 olarakadlandırılan niasin ve/veya prekürsörü olan esansi-yel aminoasit triptofan eksikliği sonucu oluşur. Kla-sik olarak simetrik, fotoyayılım gösteren deridöküntüsü, gastrointestinal belirtiler, nörolojik vepsikiatrik rahatsızlık (dermatit, diyare ve demans) ileseyreden, tedavisiz ölüme neden olabilen bir tablo-dur. Niasin veya nikotinamid oral tedavisi ile pel-legra belirtileri tersine dönebilir. Tercih edilen tedavinikotinamid olup, niasinle gözlenen flushing göz-lenmemektedir. Genellikle nikotinamidle birliktediğer B vitaminleri ve mikrobesinler de kalori mal-nutrisyonu nedeniyle verilmelidir (1).

Fazlalık Hastalıkları

1.Balık Kokusu Sendromu (Trimetilaminüri):Trimetilaminüri veya balık kokusu sendromu vücutsıvıları ve solunumla, tirmetilamin-N-oksit, kolin,lesitin ve ihtimalen karnitin ile diğer betainlerin di-yeter prekürsörlerinin enterobakteriyel metaboliz-masından kaynaklı fazla trimetilamin atımıylakarakterize bir hastalıktır. Trimetilamin normaldehepatik N-oksidasyonla kokusuz trimetilamin Noksit şekliyle üriner atılmaktadır. Persistan trimeti-laminüri sağlıklı çocuklarda, flavin monooksijenazeksikliğine bağlı hepatik trimetilamin bozulmuş ok-sidasyonunun otozomal resesif kalıtımıyla geçebilir.Hastalık doğumda varken, diyetle yüksek kolin vetatrimetilamin oksit içeren deniz balığı (deniz suyuveya tuzlu su) alımıyla belirgin hale gelir. Trimetila-minürili hastalar genellikle yüksek trimetilamin oksitveya yüksek kolinli gıda kısıtlamasıyla ve deride esermiktarda serbest trimetilaminüriyi almak için pH5.5-6.5 sabunlarla yıkama ile fayda görmektedir.Deniz veya tuzlu su balıkları, kafadan bacaklıları vekabuklulardan kaçınmak gerekir. Çünkü özellikle


Sayfa 62/69

derin deniz balıklarında trimetilamin oksidaz yüksekmiktarda bulunmaktadır. Gıdalar ve özellikle nisbe-ten yüksek kolin içeren yumurta, karaciğer, böbrekve diğer sakatatlar, bezelye, fıstık, soya ürünleri vediğer baklagiller de kısıtlanmalıdır (2).

1.Balık Kokusu Sendromu (Trimetilaminüri):Trimetilaminüri veya balık kokusu sendromu vücutsıvıları ve solunumla, tirmetilamin-N-oksit, kolin,lesitin ve ihtimalen karnitin ile diğer betainlerin di-yeter prekürsörlerinin enterobakteriyel metaboliz-masından kaynaklı fazla trimetilamin atımıylakarakterize bir hastalıktır. Trimetilamin normaldehepatik N-oksidasyonla kokusuz trimetilamin Noksit şekliyle üriner atılmaktadır. Persistan trimeti-laminüri sağlıklı çocuklarda, flavin monooksijenazeksikliğine bağlı hepatik trimetilamin bozulmuş ok-sidasyonunun otozomal resesif kalıtımıyla geçebilir.Hastalık doğumda

2.Toksik Yağ Sendromu: Toksik yağ sendromu,1981 yılında İspanya’ da epidemik olarak meydanagelmiştir. İthal edilen kolza tohumu yağı, kanunlarladenatüre edilmesi gereken, tipik olarak Hint yağı,metilen mavisi veya anilinle bunun gerçekleştiği,insan tüketimi için uygun olmayan ve endüstriyelkullanımı olan bir yağdır. Bununla birlikte için kolzayağı İspanya’ da kayganlaştırıcı amaçlı insan tüketimibulunmaktadır. Sonuçta, populasyonun geniş birkısmına saf zeytinyağı veya diğer bitkisel yağlar şek-linde saf zeytinyağı gibi pazara sunulmuştur. Toksi-sitenin belirtileri skleroderma ve greft versus hosthastalığına benzer ve yaklaşık 20000 kişi etkilenip,1200 tanesinin öldüğü bildirilmiştir (2).

3.Fenil ketonüri ve tirozinemi: Bu 2 hastalıkta dadiyette fenilalanin ve tirozin kısıtlaması zorunludur.İnfantlarda doğal protein alım miktarı 2 gr/kg/günolarak kısıtlanmalı ve geç çocukluk döneminde de1 gr/kg/gün seviyelerine düşürülmelidir. Proteinalımı plazma tirozin seviyelerini Tirozin/fenilalanin-siz aminoasit desteği, yeterli büyüme sağlayacakkadar doğal protein kaynağı şeklinde verilebilmek-tedir. Total günlük protein ihtiyacı tirozinemili ço-cuklarda 2 yaş altında 3 gr/kg, 3-5 yaş arası 2.5gr/kg ve 10 yaşına kadar ise 2 gr/kg kadardır. Doğalprotein ve aminoasit desteği günlük gıda alımının %10-12’sini oluşturmalıdır. Ayrıca esansiyel yağ asit-leri, vitamin ve mineral desteği de almalıdır (2).

4.Homosistinüri: Düşük metiyonin diyeti zorun-ludur. Yasaklanan gıdalar arasında süt ve süt ürün-leri, et, balık, buğday, mısır, pirinç, bakliyat,baklagiller, fındık ve kuru yemişler yer almaktadır.Meyve ve sebzeler orta miktarlarda tüketilmelidir.Kısıtlanmayan gıdalar arasında Hint irmiği, ararot,mısır unu, krema, şeker, yağ, çay ve kahve yer alır(2).

5.Galaktozemi: Diyetten galaktoz ve laktozun çı-karılması tüm çocukluk boyunca gereklidir. Besinolarak galaktoz/laktozsuz süt infant dönemi bo-yunca yeterli miktarda alınmalıdır. Geç çocukluktabazen laktozsuz süt, kalsiyum ve vitamin desteği ye-terli olabilir (2).

6.Refsum Hastalığı: Fitanik asit hemen hemendaima ekzojen orjinli olup, diyeter kısıtlama plazmave doku düzeylerini düşürmektedir. Balık, dana eti,koyun eti ve mandıra ürünlerinden kaçınılmalıdır.Ortalama günlük fitanik asit alımı 50-100 mg/günolup, ideal olarak 10-20 mg/güne indirilmelidir. Fi-tanik asit, aynı zamanda sebzelerde de bulunur,ancak fitol olarak sıkıca klorofile bağlıdır. Geviş ge-tirenler fitolü fitanik asite çevirme kapasitesine sa-hiptir ve bu yüzden bu hayvanların eti önemli fitanikasit kaynağıdır. Fitanik asiti çok düşüren 10 mg/günaltı gibi diyetler oldukça nahoş olup, hasta uyumuoldukça zordur. Sonuç olarak diyeter rejimler dahaliberal ve besleyici olup, şu anda domuz, meyve vesebze tüketimine izin verilmiştir. Diyet yeterli kaloriiçermeli, kilo kaybını önleyici olmalı ve sonradanyağdan fitanik asitin mobilizasyonu da düşünülme-lidir. Sıkı diyet uyumuna karşın, serum fitanik asitseviyelerinin düşmesi uzun süre alıp, belki de yağdoku depolarından sekonder salınımı nedeniyleoluşmaktadır. Nörolojik, kardiyak ve dermatolojiksekeller fitanik asit seviyelerinin azaltılmasıyla geridönebilirken, görme ve işitme bozuklukları ise te-daviye daha az yanıt verebilmektedir (1).

7.Glukoz-6-fosfat eksikliği: Bakla (Fava fasülyesi,Vicia faba veya faba fasülyesi, kalın fasülye, genişfasülye, çayır fasülyesi) bu bireylerde hemolitik ane-miye yol açabilir. Yunan filozof ve matematikçi Pi-sagor, bunun yetiştiği çayırlarda yürümeyiistemezmiş. Bakla, tüm dünyada yetişebilirken, özel-likle Orta Doğu ve Güney Avrupa’ da popülerdirve glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda


Sayfa 63/69

hemolizi tetikleyen en önemli ajandır. Diğer bakla-gillerden özellikle bezelyenin hemolitik anemiyi te-tikleyip tetiklemediği ise tam bilinmemektedir.Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan çoğuyayın bakla ile favizm olarak bildirilmesine karşın,yeşil fasülye ve nohut tüketiminden sonra da ortayaçıktığı sıklıkla bildirilmektedir (2).

8-Ksantoma: : Lipit düşürücü spesifik ajanlarailave, hastanın özellikle yüksek konsantrasyonda ko-lesterol içeren yağ, yumurta, et ve süt ürünlerindenkaçınıp yaşam tarzını değiştirmesi önerilmektedir(1).

19-Gut: Gutlu hastalarda standart olarak kaçınıl-ması gereken gıda önerileri arasında yüksek püriniçerikli karaciğer ve böbrek gibi sakatatlar, bazı ba-lıklar ve midye, et ve maya ekstresi içeren içecekler,bira mayası, baklagiller, ıspanak ve kuşkonmaz gibisebzeler ve fermente süt ürünleri yer alır. Çalışma-larda yüksek gut riskinin fazla miktarda et, denizürünü ve alkol tüketenlerde arttığı saptanmıştır. Kı-sıtlı bilgilere karşın, düşük yağlı süt ürünleri, askor-bik asit ve şarap tüketimini gut gelişimine karşıkoruyucu olduğu ileri sürülmektedir (1).

Sistemik Steroidler

Birçok sistemik medikasyonun potansiyel toksisitesibulunup, diyeter müdahaleler bu konuda yardımcıolabilir. Örneğin çoklu immunsupresif tedavi alannakil hastaları sistemik malignite açısından yüksekrisk taşımaktadır. Dermatoloji pratiğinde çok kulla-nılan sistemik steroidler konusunda diyeter önlem-ler yeterli düzeyde alınmamaktadır. Uzun sürelisistemik steroid kullanımı hipertansiyon, hipergli-semi ve metabolik anormallik riskini arttırıp, iştahve kilo artışına neden olabilmektedir. Bu yan etkilerkardiyovasküler hastalık riskini de arttırmaktadır. Li-teratür taramasında, medikal müdahalelerin uzundönem steroid kullanımında komplikasyon riskiniazalttığı gözlenmiştir. Bunlar arasında kalsiyum vevitamin D desteği kullanımı yer almaktadır. Bunlarönemli iken, davranışsal olarak diyet değişiklikleri,egzersiz, sigara ve alkol kullanımı yasaklanmasıgüçlü koruyucu etki sağlamaktadır. Steroid kullanı-mının potansiyel toksisite ve potansiyel etki şiddetinedeniyle, dermatologların hastalarını kendilerininsağlıklarını ve yan etkilerini koruma konusunda eğit-

meleri şarttır. Diyeter öneriler arasında kilo alımınıazaltıcı, hipertansiyon, hiperglisemi ve metabolikanormallik riskini azaltıcı önlemler yer almaktadır.Uzun dönem steroid kullanması gerekli hastalardadiyeter müdahaleler daha da önem kazanmaktadır(1).

Probiyotikler

Probiyotik kelimesi Yunan dilinde yaşam için anla-mındadır. Birleşik Milletler Gıda ve Tarım Organi-zasyonu probiyotiği “yeterli miktarda verildiğindekonak sağlığında faydalı olabilen yaşayan mikroor-ganizmalar” olarak tanımlar. Sindirilmeyen oligo-sakkaritler olarak probiyotikler seçici bir şekildebifidobakteriler ve laktobasillerin çoğalmasını uya-rarak probiyotik etki üretirler. Sinbiyotikler hemprobiyotik hem de prebiyotik olarak kullanılan ürünterimidir. Simbiyotik tedavisi Laktobasilius ramno-sus Lcr35’in salgıladığı metabolitleri içermekte vebu metabolitler öbiyotik olarak adlandırılmaktadır.En yaygın kullanılan probiyotik bakteri Laktobasil-ler ve bifidobakteriler iken, gram pozitif kok, basil,maya ve E. koli ile de birlikte uygulanabilmektedir.Probiyotik preparatlar tüketicilere toz, tabletler, içe-cek ve fermente günlük tüketim ürünleri şeklindepazarlanabilmektedir. İlk jenerasyon probiyotikler(bakteriyel tedavi olarak ta adlandırılmaktadır) mü-hendislik ürünü olmayıp, doğal oluşan zincirler şek-linde iken, 2. jenerasyon bakteriyel tedavi ürünlerigenetik mühendislik ürünleri olup doğal oluşan lak-tobasil dizilerinin protein antiviral bileşik üretim di-zilerine Laktobasil genomu ilave edilmesiyle teklizincir antikorlar veya siyanovirin gibi antiviral bile-şikler gibi üretilmektedir. Probiyotik ve prebiyotiklersindirim fonksiyonlarında heyecan verici etki gös-termektedir. Kalın barsakta faydalı bakterilerin ço-ğalmasını seçici olarak uyarmak kalsiyumbiyoyararlanımını düzeltip, kolonda prekanserözlezyon gelişimini azaltır ve değişik gastrointestinalhastalıklarda gelişen mukozal inflamasyonu düzel-tirken, hipotrigliseridemi ve hipoinsülinemiye yolaçar. Bugüne kadar probiyotik uygulamaları gastro-intestinal sistemi hedeflemiştir. Deri sağlığının ko-runmasında da probiyotikler yeterli miktardaverildiğinde mikrobların konağa faydalı etkide bu-lunması prensibiyle yaygın kullanım alanı bulmayabaşlamıştır (13) (Tablo 9,10,11).


Sayfa 64/69

1.Atopik Dermatit: Neonatlarda immun yanıttaTh2 sitokinler yaşamın ilk yılında baskın iken, tek-rarlayan farklı infeksiyöz ajanlara maruziyetle Th1yanıt değişikliği ortaya çıkmaktadır. Hijyen hipote-zinde allerjik hastalık sıklığının yüksek standarttahijyen ve temizlik durumlarında arttığı, çocuklukdöneminde patojenlere temasın azaldığı ve Th1immun yanıtta düşüklüğe yol açtığı ileri sürülmüştür.Son zamanlarda ise diğer bir hipotez ileri sürülmüşve barsak mikroflorasının kurulmasıyla birlikte ko-nağın primer mikrobiyal uyarımı ve kommensalmikrofloranın spesifik bakteri dizilerine maruziye-tinin atopik hastalık gelişiminde immun sistem içinanahtar rol oynadığı ileri sürülmüştür. Erken post-natal dönemde mikroflora gelişimi doğal ve adaptifimmunitenin gelişiminde önemli olup, mikrofloragelişiminde devamlı mikrobiyal uyarımın barsakmukozal immun sisteminin başarılı olgunlaşmasıiçin gerekli olduğu düşünülmüştür. Sonuçta intesti-nal yüzey alanında mikrobiyal uyarım eksikliği veyayetersizliği, mukozal enzim paternleri, mukozal ba-riyer ve mukozal IgA sisteminde değişiklik ile oraltoleransta bozulma meydana gelir. Atopik çocuk-larda barsak mikroflorasında neonatal dönemdeolan bifidobakteri/klostridya oranının azaldığı tespitedilmiştir. Bundan dolayı mikrofloradaki dengesizlikvarsa, probiyotikler barsak mikroekolojisinde dengekapasitesi sağlayıp, normal barsak geçirgenliğini dü-zenleyip, immunolojik barsak bariyer fonksiyonunudüzeltir ve proinflamatuar sitokin üretimini baskı-ladığı için yardımcı olabilmektedir. Değişik çalışma-larda atopik dermatitli çocuklarda probiyotiklerinfaydalı olabileceği bildirilmiştir (13).

2.Akne vulgaris: Akne gibi deri hastalıklarıyla dep-resyon, anksiyete arasındaki ilişkinin gastrointestinalmekanizmayla bağlantılı olduğu 70 yıl kadar önceileri sürülmüştür. Emosyonel durumun normal in-testinal mikroflorayı değiştirebilip, barsak permea-

bilitesini arttırarak sistemik inflamasyona yol açtığıtespit edilmiştir. Oral probiyotiklerin akne vulgaristeyardımcı tedavi olarak uygulanması mantıklı gibi gö-rünmektedir. Son çalışmalarda oral prebiyotik veprobiyotiklerin inflamasyon ve oksidatif stres belir-teçlerini azaltabildiği gösterilmiştir. Aknede lokallipid peroksidasyonu seviyeleri yüksek olduğundandolayı kan-derive antioksidanlara ihtiyaç bulun-makta ve probiyotikler sistemik oksidatif stres yo-laklarını kısıtlayabilmektedir. Oral probiyotiklerderideki IL-1 alfa gibi inflamatuar sitokinleri düzen-leyerek aknede potansiyel olarak faydalı olabilmek-tedir. Ayrıca probiyotikler insülin duyarlılığınıdüzenleyerek yüksek glisemik diyetle ilişkili akne ak-tivasyonunu baskılayabilir. Probiyotikler glisemikkontrol sağlayarak ta aknede etkili olabilir. Son yıl-larda düşük lifli karbonhidratların akne riskinde ar-tışa yol açtığı ileri sürülmüştür. Barsak mikrobiyotasıglukoz toleransına katkıda bulunabilir ve oral verilenBifidobakteriyum laktis açlık insülin seviyelerini veglukoz turnover oranlarını yüksek yağlı diyet varlı-ğında bile düzelttiği son yıllarda saptanmıştır. Dahafazla çalışmayan gereksinim olmasına karşın, meka-nizmanın bifidobakterilerin lipopolisakkarit endo-toksinlerin sistemik dolaşıma girişini önlemesiyleoluştuğu düşünülmektedir. Spesifik olarak yüksekşeker ve yağ içeren kötü diyeter alışkanlıkların bifi-dobakterilerin kaybına, lipopolisakkarit endotoksin-lerin intestinal bariyeri aşıp, inflamasyon, oksidatifstres ve insülin direncine yol açtığı ileri sürülmekte-dir. İnsanlarda probiyotik verilmesi barsak derive li-popolisakkarit endotoksinlerin sistemik girişiniazaltıp, endotoksinlerin aktivitesini baskılayabilir.Son uluslar arası çalışmaların gösterdiği, aknenindüşük besleyici etkide olan yüksek lezzette, tatlı, kı-zarmış, kaloriden zengin gıdaların fazlaca tüketi-miyle ilişkili olduğu ve puberte dönemi boyuncainsülin direncine yol açarak akne gelişimine yol aç-


Sayfa 65/69

1. İnsanlar için kullanılacaksa insan orjinli olması2. Asit ve safra stabilitesi3. İnsan intestinal hücreleri ve intestinal musine yapışma

4. İnsan sindirim sisteminde kolonizasyonu ve yarışmalı dışlama5. Antimikrobiyal madde üretimi

6. Karsinojenik ve patojenik bakterilere karşı antagonizma7. Gıda içinde ve klinik kullanımda güvenli olması

8. Sağlık üzerine etkilerinin geçerli olması ve dokümante edilmesi

* Patojenlerin inhibisyonu

* Immune stimülasyon

* Kolesterol ve kardiyovasküler hastalık riskinin azaltılması

* Kanser riskinin azaltılması

* Mineral absorbsiyonu

* Lipid regülasyonu

Tablo 9. Probiyotiklerin istenen etkileri Tablo 10. Probiyotiklerin sağlık üzerine faydaları

masıdır. Bu yüzden barsak mikroflorasının pubertedönemince bu riski azaltabilme derecesini tespitetmek gerekmektedir (13).

3.Topikal probiyotikler: Mikrobiyal florayı probi-yotiklerin alımının düzenlemesi, topikal probiyotik-lerin rolünün de faydalı olabileceğinidüşündürmüştür. Topikal bakteriypterapi şeklindelokal Laktobasillus bulgaris uygulamasının akne veseborede kullanılması ilk olarak 1912 yılında bildi-rilmiştir. Bununla birlikte 1999 yılına kadar laktikasit bakterilerinin deri spesifik uygulamasının faydasıaraştırılmamıştır. Spesifik olarak araştırmacılarstreptokokus termofilius adlı laktik asit bakterisininçoğu yoğurtta bulunarak, 7 gün krem formunun de-riye uygulanmasında seramid üretiminde artışa yolaçabileceği saptanmıştır. Bu çalışma tekrarlanınca,seramid sfingolipidlerinden özellikle fitosfingozinpropioninakteriyum aknese karşı antimikrobiyal ak-tivite gösterip direkt anti-inflamatuar etkide de bu-lunur. Sfingolipidler aknede düşük olup, mevsimselseramid kaybı aknenin kış aylarında aktivasyonunayol açar. Gerçekten topikal %0.2 fitosfingozinin 2aylık çalışmada papül ve püstülleri azalttığı gösteril-miştir. Topikal probiyotiklerin aknede etkinliği üze-rine yapılan çalışmalarda Bifidobakteriyum longumve Laktobasillius parakasei’ nin substans P vasıta-sıyla deri inflamasyonunu azalttığı gösterilmiştir.Aknede sebum üretimi ve inflamasyonda primerstres ilişkili medyatör substans P olduğundan dolayıbu ilişkili bir durumdur. Bakterilerden salınan anti-mikrobiyal peptitler gibi bazı maddelerin propioni-bakteriyum aknes büyümesini inhibe ettiğigösterilmiştir. Streptokokus salivarius, sağlıklı insan-larda oral mikrobiotanın baskın üyesi olarak propio-nibakteriyum aknesi inhibe etme kapasitesine sahipbakteriyosin-benzeri inhibitör madde salgıladığıgösterilmiştir. Antimikrobiyal aktivitesine ek olarakstreptokokus salivarius immunmodülatörler gibi in-flamatuar yolakları da baskılayabilmektedir (1).

4.Bakteriyel vajinosis: En sık vajinit etkenidir.Klasik belirti ve bulguları arasında anormal akıntı

ve amin kokusu yer alıp, anaerob patojenlerin gli-kozidaz aktivitesi sonucu metabolizma ürünleriyleortaya çıkar. Normal vajinal yapıda laktobasiller bas-kın olup, laktik asit üretimi nedeniyle oldukça asidikortama yol açarlar. Kültür metodlarıyla en baskınlaktobasil türleri arasında L. krispatus ve L. jenseniiyer alır. Erken bakteriyel vajinoz çalışmalarında ensık elde edilen etken Gardnerella vajinalis olmasınakarşın, Mobilunkus, Mikoplazma hominis ve değişikanaeroblarda porfiromonas, prevotella, peptostrep-tokokus ve veillonella da kültürlerde elde edilmiştir.Laktobasiller normal vajinal florada bulunurken,hidrojen peroksit, laktik asit ve diğer bakteriyosinleriüretip antiretroviral ve antibakteriyel bileşikler oluş-turmaktadır. Erken klinik çalışmalarda 1986-1996yılları arasında antibiyotik tedavisine adjuvan olarakprobiyotikler kullanılmıştır. Bu erken çalışmalardasıklıkla tam kesin olmayan sonuçlar elde edilmesinekarşın, çoğunlukla florada düzelme gözlenmiştir.Son dekatta ek antibiyotik kullanılmadan probiyotikkullanımı sıklıkla L. ramnosus/fermentum ve L.reuteri/kasei suşlarıyla uygulanmıştır. Ölçüm pro-tokolü olarak aderens gelecek çalışma dizaynlarındakullanılması planlanmıştır. Gelecek klinik çalışma-larda gebe kadınlar gibi preterm eylemi önlemeamacıyla bakteriyel vajinosisinde kullanımı mümkünolabilecektir (13).

5.Vulvovajinal kandidiyasis: : Vulvovajinal kandi-diyasis cinsel aktif kadınların yaşamı boyunca en az% 75’ini etkileyen bir durumdur. Kadınların % 5 ka-darının vulvovajinal kandida infeksiyonunu tekrargeçirebileceği gösterilmiştir. Vulvovajinal kandidi-yasiste ana geleneksel tedavi antifungal ajanlardır.Bununla birlikte antifungaller infeksiyon tekrarınıönleyememektedir. Değişik klinik çalışmalarda yo-ğurt tüketimini vulvovajinal kandidiyasiste etkinliğideğerlendirilmiştir. Vulvovajinal kandidiyasisin pa-togenezi tam kesin bilinmemesine karşın, vajinalmikrobiyotada olan bakterilerin bozulması ve kan-didanın çoğalması düşünülmektedir. Bazı çalışma-larda vulvovajinal kandidiyasisli kadınlarınepitelyumunda laktobasillerin oldukça fazla bulun-duğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte laktobasiltürlerinin sağlıklı ve vulvovajinal kandidiyasisli ka-dınlar arasından farklı olduğu bulunmuştur. Sağlıklıkadınların vajinal mikrobiyotasında Laktobasilliussalivarus sık bulunurken, vulvovajinal kandidiyasiste


Sayfa 66/69

1. Atopik dermatit2. Akne vulgaris3. Bakteriyel vajinosis4. Vulvovajinal kandidiyasis5. Oral mukozit6 HIV önlenmesi

Tablo 11. . Dermatolojide Probiyotik Endikasyonları

ise Laktobasillius katenaforme baskındır. Bazı ça-lışma sonuçlarında, vulvovajinal kandidiyasisle iliş-kili olarak laktobasillerde azalma veya hidrojenperoksit üretememesi saptanmıştır. Bazı klinik ça-lışmalarda laktobasillerden özellikle L. asidofilus, L.ramnosus GR-1 ve L. fermentum RC014 oral veyaintravajinal uygulamasının vajinada kandida albikanskolonizasyonu ve infeksiyonunu önlediği gösteril-miştir. Bununla birlikte probiyotiklerin vulvovajinalkandidiyasisi yılda 3’ ten fazla geçiren kadınlardaampirik yolla kullanması veya antifungal ajan almasıkontrendike veya yan etkisi gelişmiş kadınların kul-lanması önerilmektedir. Çünkü probiyotiklerin yanetkisi oldukça nadirdir (13).

6.Oral mukozit: Oral mukozit özellikle baş-boyunkanseri olup da kemoterapi veya radyoterapi tedavisialan hastalarda oral kavitede gözlenen ağrılı infla-masyon ve nekrotik ülserasyonlarla karakterize tab-lodur. Sıklıkla kanser tedavisinin kesilmesi gerekirve kemoterapi seanslarında azalma nedeniyle tedavietkinliği düşmektedir. Trefoil faktör 1 (TEF1), insantükrük bezlerinden sentezlenen bir protein olarakoral mukozadaki mukus tabakasının yapısal yoğun-luğunu sağlar. LL-TFF (Laktokokus laktis) mukozaldokuların iyileşme ve korumasını sağlar. Hayvanmodellerinde laktokokus laktisten salınan TFF1’ infarelere oral verildiğinde epitelyal serilerde parça-lanmayı tedavi edebildiği gösterilmiştir. Randomizeçift-kör plasebo kontrollü çalışmada Laktobasilyusbrevis CD2 pastillerin kemoterapi veya radyoterapiilişkili mukoziti baş-boyun kanserli hastalarda sıklıkve şiddetini azalttığı saptanmıştır (13).

Güvenlik: Teorik olarak probiyotiklerin infeksiyon,metabolik yan etki, immun reaksiyon ve gen trans-feri riskleri bulunmaktadır. Probiyotikler Dünya’ dayaygın kullanılmaktadır. Birçok Bifidobakteriyum,Laktobasil ve Streptokokus probiyotikleri yüz yıldırkullanılmaktadır ve oldukça güvenlidir. Probiyotik-lerle ilgili şimdiye kadar barsakta ülserasyonların var-lığında bile translokasyon gelişimi bildirilmemiştir.Finlandiya’ da 1995-2000 yılları arasında sadece%0.2 oranında kan kültürlerinde Laktobasil suşlarıizole edilebilmiştir. Laktobasilemi dışında infeksiyözendokardit, karaciğer absesi ve fungemi gibi bazı in-feksiyonlar probiyotikle ilişkili bildirilmiştir. Bu ol-gular genellikle altta yatan ciddi hastalıkğı ve/veya

immunsupresyonu olan hastalardır. Probiyotiklerdüşük doğum ağırlıklı ve prematüre infantlarda ne-krotizan enterokolit oluşmasını önlemek için yaygınkullanılmaktadır. Probiyotiklerin infant ve çocuk-larda güvenilirliği konusunda herhangi bir sorun bu-lunmamaktadır. Probiyotikler immunsuprese,kemoterapi veya radyoterapi alan hastalarda bile di-yare gelişimini tedavi etmede güvenle kullanılabil-mektedir. Probiyotikler sindirim sistemihastalıklarında yoğun kullanılmasına karşın derma-toloji sektöründe henüz çocukluk dönemi yaşamak-tadır. Antibiyotik dirençlerinde artış, yan etkileringözlenmesi gibi nedenlerden dolayı probiyotiklerinkullanımı değişik dermatozlarda alternatif yöntemşeklinde değişik çalışmalarda yer alabileceği göste-rilmiştir. Klinik çalışmaların azlığından dolayı dahafazla randomize çiftkör plasebo kontrollü çalışma-lara ihtiyaç olup, mikrobiyota tedavisinin etkinlik ve

güvenilirliklerinin test edilmesi gerekmektedir (13).

Sonuç

Diyeter faktörlerle birçok deri hastalığı arasındakiilişki diyet müdahalesine önem kazandırmaktadır.Kilo kaybı tek amaç olmamalıdır. Kilo kaybı tek ba-şına akneyi düzeltip, kardiyovasküler hastalık veyakanser riskini azaltmamaktadır. Amaç, sağlıklı yemekarakteri kazandırmak olmalıdır. Doktorlar olarakmoda diyet veya yoğun diyet uygulamaları sağlıklıöneriler olmayıp, sağlıklı gıda tüketmek üzerine yo-ğunlaşılmalıdır. Bu tip diyetler ana akım medyadatekrar tekrar vurgulanırken, doktorlar olarak hasta-larımız için önemli olanı vurgulamak gerekir. Açıkçadiyeter değişiklik önerilerinde bazı dermatolojikhastalıklarda hastanın eğitimi önemli bir basamaktayer alır. Spesifik diyeter değişiklikler için ise, başlan-gıçta aile hekimleri tarafından hastanın değerlendi-rilmesi, daha sonra spesifik diyet önerileri içindiyetisyen konsültasyonu yapılması önerilmektedir.Bunu yapmak istemeyen hastalara ise ana akım ki-taplardaki medikal tavsiyeleri uygulamak tavsiye edi-lebilir. Spesifik diyeter tavsiyeler iyi bilinen ve iyioturtulmuş olanlardır. Hastalar meyve ve sebzealımlarını arttırmalıdır. Şeker ve doymuş yağ alım-larını kısıtlamaları gerekir. Doğal, işlenmiş gıdalaryerine tam tahıllı gıdalar gibi ürün tüketimi arttırıl-malıdır. Hipertansiyonu önlemek için diyeter yakla-şımlar (DASH) adlı çok merkezli, randomize


Sayfa 67/69

çalışmada diyetin kan basıncı üzerine etkisi araştı-rılmıştır. Spesifik dizayn edilmiş diyetlerin bireyselbesin maddelerinden çok kan basıncında azalmasağlayabildiği tespit edilmiştir. Bu diyet yüksekmeyve, sebze, fındık içerirken, düşük yağlı ürünler,kırmızı et yerine balık ve tavuk içermektedir. Burdadoymuş yağ, şeker ve rafine karbonhidratlar azaltıl-mıştır. Birçok yazılan kişisel yemek kitabında DASHdiyete uygun yemek önerileri bulunabilmektedir. Butip yeme paterni psoriasis, deri kanseri ve steroidbaşlanan hastalarda önerilmelidir. Dermatolojik te-davide diyeter müdahaleler geleneksel düşünülen-den fazladır. Son araştırmalarda diyetle bazıdermatolojik hastalıklar arasında ilişki tespit edilmiş-tir. Diyeter müdahaleler akne gibi hastalıklarda öne-rilmelidir. Diyet değişiklikleri yaşlanma ve derikanseri gibi deri hastalıkları gelişimini önleyebilmek-tedir. Diyeter değişiklikler psoriasis gibi ilişkili ol-duğu kardiyovasküler hastalıklar gibi sistemikhastalıkları ve sistemik steroidlerin yan etkilerini ön-leyebilir. Dermatologlar diyet ve dermatoloji ilişkisikanıtları dolayısıyla iyi eğitilmeleri ve hastaları uygunkonsülte etmeleri gerekmektedir. Bazı diyeter yak-laşımlar psoriasis, atopik dermatit, ürtiker ve bazıbüllöz hastalıkların patogenezinde rol oynadığındandolayı tedavi ve/veya hastalığı idaresinde önerilmek-tedir. Bazı olgularda basit bir tetikleyici faktörün ke-silmesi tedaviye yardımcı olabilmektedir.Diğerlerinde ise diyeter katkı verilmesi veya diyetseldeğişiklikler deri hastalığını tedavi etmeye yardımcıolabilmektedir. Bununla birlikte deri hastalıklarındadiyeter manipülasyon yapılması için ek çalışmalaraihtiyaç bulunmaktadır. Diyet birçok deri hastalı-ğında rol oynayabilmekte ve dermatologlar sıklıklahastalara diyeter öneri vermekte zorluk çekmekte-dir. Dermatitis herpetiformis gibi bazı deri hastalık-larında diyeter tavsiyeler tedavide önemli rolalmaktadır. Atopik dermatit, psoriasis, pemfigus, ür-tiker, kaşıntı, allerjik kontakt dermatit, balık kokususendromu, toksik yağ sendromu, fiks ilaç erupsi-yonu, fenilketonüri, tirozinemi, homosisteinüri, ga-laktozemi, Refsum hastalığı, glukoz-6-fosfatdehidrogenaz eksikliği, ksantoma, gut ile porfiryagibi genetik ve metabolik hastalıklarda, kwashiorkar,marasmus, frinoderma, pellegra, skorbüt, akroder-matitis eneteropatika, karotenemi ve likopeni gibibesinsel eksiklik durumlarında, vitiligo, aftöz ülser,

kutanöz vaskülit ve telojen effluvium gibi diğer has-talıklarda diyet rol oynayabilmektedir. Pratik bakışaçısıyla dermatologların bazı diyeter bilgileri derihastalıklarıyla ilişkili olarak bilmesi, bilimsel ve ka-nıta dayalı tedavi eksikliğine karşın faydalı olabile-cektir (1,2).

Kaynaklar

1. Liakou A I, Theodorakis MJ, Melnik BC, Pappas A, ZouboulisCC. Nutritional Clinical Studies in Dermatology. J DrugsDermatol 2013; 12: 1104-1109.

2. Kaimal S, Thappa DM. Diet in dermatology: Revisited. IndianJ Dermatol Venereol Leprol 2010; 76: 103-115

3. Kumari R, Thappa DM. Role of insulin resistance and diet inacne. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2013; 79: 291-299.

4. Melnik BC. Evidence for acne-promoting effects of milk andother insulinotropic dairy products. Nestle Nutr WorkshopSer Pediatr Program 2011; 67: 131-145.

5. Uzarska M, Czajkowski R, Schwartz RA, Bajek A, ZegarskaB, Drewa T. Chemoprevention of skin melanoma: facts andmyths. Melanoma Res 2013; 23: 426-433.

6. D'Erme AM, Kovacikova Curkova A, Agnoletti AF, MilanesiN, Simonacci F, Gola M. Gluten-free diet as a therapeuticapproach in psoriatic patients: If yes, when? G Ital DermatolVenereol 2015; 150: 317-320.

7. Manam S, Tsakok T, Till S, Flohr C. The association betweenatopic dermatitis and food allergy in adults. Curr OpinAllergy Clin Immunol 2014; 14: 423-429.

8. Finch J, Munhutu MN, Whitaker-Worth DL. Atopic dermatitisand nutrition. Clin Dermatol 2010; 28: 605-614.

9. Boneberger S, Rupec RA, Ruzicka T. Complementary therapyfor atopic dermatitis and other allergic skin diseases: factsand controversies. Clin Dermatol 2010; 28: 57-61.

10. Williams HC, Grindlay DJ. What's new in atopic eczema? Ananalysis of systematic reviews published in 2007 and 2008.Part 2. Diseaseprevention and treatment. Clin Exp Dermatol2010; 35: 223-227.

11. Lio PA. Non-pharmacologic therapies for atopic dermatitis.Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 528-538.

12. Nguyen TA, Leonard SA, Eichenfield LF. An Update onPediatric Atopic Dermatitis and Food Allergies. J Pediatr2015; 167: 752-726.

13. Kumar S, Mahajan BB, Kamra N. Future perspective ofprobiotics in dermatology: an old wine in new bottle.Dermatol Online J 2014; 20.

14. Turjanmaa K. Atopy patch tests in the diagnosis of delayedfood hypersensitivity. Allerg Immunol (Paris) 2002; 34: 95-97.

15. Muehleisen B, Gallo RL.Vitamin D in allergic disease:shedding light on a complex problem. J Allergy ClinImmunol 2013; 131: 324-329.


Sayfa 68/69

16. Ballmer-Weber BK. Allergic reactions to food proteins. Int JVitam Nutr Res. 2011; 81: 173-180.

17. Zuberbier T. The role of allergens and pseudoallergens inurticaria. J Investig Dermatol Symp Proc 2001; 6: 132-134.

18. Maintz L, Novak N. Histamine and histamine intolerance.Am J Clin Nutr 2007; 85: 1185-1196.

19. Veien NK. Systemic contact dermatitis. Int J Dermatol 2011;50: 1445-1456.

20. Altenburg A, Zouboulis CC. Current concepts in thetreatment of recurrent aphthous stomatitis. Skin TherapyLett 2008; 13: 1-4.

21. Harrison S, Bergfeld W. Diffuse hair loss: its triggers andmanagement. Cleve Clin J Med 2009; 76: 361-367.

22. Brenner S. Pemphigus and diet. Have we solved the mysteryof fogo selvagem? Adv Exp Med Biol 1999; 455: 267-269.

23. Ethel T, Brenner S. Diet and Pemphigus. Arch Dermatol1998; 134: 1406-1410.


Sayfa 69/69

Documents

Diyet ve Dermatoloji · 2018-03-12 · Paraguay ve Papua Yeni Gine gibi ülkelerde hiç sap-tanmamaktadır. Bu yüzden araştırmacılar Batı diye-tinin tipik yüksek glisemik diyet