Dr. Çağatay KundakDÜZEN LABORATUVARLAR GRUBU

KronikKronik Böbrek Hastalığının Böbrek Hastalığının Laboratuvar Değerlendirmesi Laboratuvar Değerlendirmesi

Glomerül Filtrasyon Hızının HesaplanmasıHesaplanmasıKreatinin StandardizasyonuAlbuminüri-Proteinüri Standardizasyonu ve değerlendirilmesie değe e d esDiğer Belirteçler

GFR (GFR (GlomerülGlomerül FiltrasyonFiltrasyon Hızı)Hızı)GFR (GFR (GlomerülGlomerül FiltrasyonFiltrasyon Hızı)Hızı)

İİnülin Klirensi (Altın Standart) Pratik uygulamada yeri yok.Kreatinin KlirensiGFR belirlenmesinde kullanılanGFR belirlenmesinde kullanılan Formüller

Cockgroft GaultCockgroft Gault,MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration),Scwartz (Çocuklar)Counahan-Barratt (Çocuklar)

Serum Kreatinin Konsantrasyonunu Etkileyen Serum Kreatinin Konsantrasyonunu Etkileyen FaktörlerFaktörler

K ti i M k i /YKreatinineetkisi

Mekanizma/Yorum

Böbrek Hastalığı Artış Azalmış GFR; artmış tubuler kreatinin sekresyonu ve Böbrek Hastalığı Artış ş ş yazalmış kreatinin oluşumu nedeni ile bu artış maskelenebilir.

Azalmış Kas Kitlesi Azalış Azalmış Kreatinin oluşumu; Sıklıkla çocuklarda, ş şkadınlarda, yaşlı ve beslenme bozukluğu olanlarda görülür.

Pişmiş et tüketimi Artış Kreatinin oluşumunda geçici yükselme; ancak artış GFR’deki geçici yükselme ile msakelenebilirGFR deki geçici yükselme ile msakelenebilir.

Malnütrisyon Azalış Azalmış kas kitlesi ve azalmış et almının sonucu olarak azalmış kreatinin oluşumu

Trimetoprim Simetidin Artış Tubuler Kreatinin sekresyonunun inhibisyonuTrimetoprim, Simetidin Artış y y

Flusitozin, bazı Sefalosporinler

Artış Sırası ile iminohidrolaz ve pikrik asit deneyleri ile pozitif interferans

Ketoasidoz Artış Pikrik Asit deneyi için pozitif interferans

Glomerular Hastalığı olanlarda Kreatinin Glomerular Hastalığı olanlarda Kreatinin Klirensi ve serum kreatinin değerlerinin GFRKlirensi ve serum kreatinin değerlerinin GFRKlirensi ve serum kreatinin değerlerinin GFR Klirensi ve serum kreatinin değerlerinin GFR ile ilişkisiile ilişkisi

Kidney Int 28:830-838, 1985

GFR ile karşılaştırmaGFR ile karşılaştırmaGFR ile karşılaştırmaGFR ile karşılaştırma

Serum Serum KreatininKreatinin CockroftCockroft--GaultGault MDRD çalışmasıMDRD çalışması

Ann Intern Med 130:461-470, 1999

Glomerüler Filtrasyon Hızının Hesaplanması

Serum Kreatinin Böbrek Fonksiyonu

Böbrek Fonksiyonu GFRGFR hesabıGFR hesabı

serum kreatininyaş, cins, ırk vücut boyutu

MDRD (MDRD (ModificationModification of of DietDiet in Renal in Renal Disease) Çalışmasına göre GFR BelirlemeDisease) Çalışmasına göre GFR BelirlemeDisease) Çalışmasına göre GFR Belirleme Disease) Çalışmasına göre GFR Belirleme FormulüFormulü

Orijinal MDRD Çalışması formulü:

GFR (mL/dk/1 73 m2) = 186 x (S )-1.154 xGFR (mL/dk/1.73 m ) 186 x (Scr) x (Yaş)-0.203 x (0.742 eğer kadınsa) x (1.212 eğer siyah ırktan ise)eğer siyah ırktan ise)

J Am Soc Nephrol. 2000. 11: p.155A.Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461–70.

MDRD (MDRD (ModificationModification of of DietDiet in Renal in Renal Disease) Çalışmasına göre GFR BelirlemeDisease) Çalışmasına göre GFR BelirlemeDisease) Çalışmasına göre GFR Belirleme Disease) Çalışmasına göre GFR Belirleme FormulüFormulü

IDMSIDMS((isotopeisotope dilutiondilution massmass spectrometryspectrometry))--izlenebilirizlenebilir metodlarametodlara göre göre MDRD MDRD Çalışması Çalışması formulüformulü::

GFR (GFR (mLmL//dkdk/1.73 m/1.73 m22) = ) = 175175 x (x (SScrcr))--1.1541.154 x x ((YaşYaş))--0.2030.203 x (0 742x (0 742 eğer kadınsaeğer kadınsa) x (1 212) x (1 212((YaşYaş)) x (0.742 x (0.742 eğer kadınsaeğer kadınsa) x (1.212 ) x (1.212 eğer siyah ırktan ise)eğer siyah ırktan ise)

Bu formül sadece IDMS izlenebilir olarak kalibre edilen kreatinin metodları ile birlikte kullanılmalıdır.

Ann Intern Med. 2006 Aug 15;145(4):247–54.

Klinik Laboratuvarlar;Klinik Laboratuvarlar;Serum kreatinin ile birlikte GFR sonucu da rapor edilmelidir.

Üreticiler ve klinik laboratuvarlar;Serum kreatinin testlerini uluslarası standart kullanarak kalibreetmelidirler.

24 saatlik idrar toplanarak kreatinin klirensi hesabının gerekli durumlarda yapılması ve raporlanması;

Ol ğ d di ti l l d ( j t di tl b l l k tiOlağan dışı diyeti olanlarda (vejeteryan diyetle beslenenler, kreatin katkılı besinler alanlar) ya da kas kütlesi değişmiş olanlar (kas erimesi, ampütasyon, malnütrisyon)

Diyet ve beslenme durumunun değerlendirilmesindeDiyet ve beslenme durumunun değerlendirilmesindeDiyalize başlama ihtiyacının anlaşılmasında

GFR raporlanmasıGFR raporlanmasıGFR raporlanmasıGFR raporlanması≥60mL/dk/1.73m2

Metodlar arasındaki kalibrasyon farkları ve imprezisyon

Çalışmada Kronik Böbrek Hastalarında ve düşük GFR hastaları kullanılmış.

Klinik değerlendirmeye katkı.

LabPTLabPT KreatininKreatinin Programı Sonuçları Programı Sonuçları (%CV)(%CV)

KreatininKreatinin HarmonizasyonuHarmonizasyonuKreatininKreatinin HarmonizasyonuHarmonizasyonuK t l K ti i CVKatılımcı Kreatinin

(mg/dL)CV

Instand Nisan 743 3 16 6 66Instand Nisan 743 3,16 6,66

Instand Nisan 743 1,03 8,45

Instand Temmuz 436 2 79 5 47Instand Temmuz 436 2,79 5,47

Instand Temmuz 436 1,03 7,98

Düzen 5 0 74 6 13 0 67 0 79Düzen Şubelerarası

5 0.74 6.13 0,67-0,79

LABPT 100 - 10-15

KreatininKreatinin Biyolojik Biyolojik VaryasyonVaryasyon

Biyolojik Varyasyon: %7,5Laboratuvar CV’si: %2,8% ,İki ölçüm arasında beklenen fark: 0,15K ti i d ğ i 1 00 /dL iKreatinin değeri:1,00 mg/dL ise

40 yaş erkek GFR GFRKreatinin (mg/dL) CKD-EPI MDRD(tr.IDMS)0 85 109 1060,85 109 1061,00 94 881,15 79 75,

CKDCKD--EPI EPI ((ChronicChronic KidneyKidney DiseaseDiseaseCC (( yyEpidemiologicEpidemiologic CollaborationCollaboration))

Mevcut formülleri geliştirmek için8254 katılımcı (formül geliştirme data seti)( g ş )3896 katılımcı (validasyon data seti)İotalamat klirensi ile karşılaştırılmışİotalamat klirensi ile karşılaştırılmışÖzellikle yüksek/normal GFR değerlerinde daha iyi performansdaha iyi performansDezavantajı; az sayıda yaşlı katılımcıMDRD’nin yerine kullanılabilir

Annals of Internal Medicine May 5, 2009 150:604-612

Cockcroft-Gault, MDRD ve CKD-EPI Formülleri

Hollanda Leiden Üniversitesi

CKD-EPI MDRD’ye yakın ancak en güvenilirCKD-EPI, MDRD ye yakın ancak en güvenilir sonuçlar

Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010 5: 1003-1009

CKDCKD--EPI EPI ((ChronicChronic KidneyKidney DiseaseDiseaseCC (( yyEpidemiologicEpidemiologic CollaborationCollaboration))

Sadece IDMS izlenebilir Sadece IDMS izlenebilir kreatininkreatinin metodlarımetodları ile kullanılabilirile kullanılabilir

eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1.209 xeGFR 141 x min(Scr/k, 1) x max(Scr/k, 1) x 0.993Yaş x 1.018 [Kadın] x 1.159 [Siyah ırk]

Scr=serum kreatinin, k=kadınlar için 0.7 ve erkekler için 0.9, a= kadınlar için -0.329 ve erkekler için -0.411.min=Scr/k minimumu ya da 1,max=Scr/k maksimumu ya da 1.

Annals of Internal Medicine 2009 May 5 vol.150 no.9: 604-612

Albuminüri-Proteinüri Standardizasyonu veStandardizasyonu ve değerlendirilmesideğerlendirilmesi

İdrarda Albumin (Protein)İdrarda Albumin (Protein)Mikroalbumin = Hassas ölçülen AlbuminKBH’da GFR yanında idrarda Albumin yölçümü de erken tanı ve tedavide çok önemliönemliAncak mevcut bazı standardizasyon sor nlar testin etkin k llan m nsorunları testin etkin kullanımını kısıtlamaktadır.

Proteinüri Değerlendirmesi

Standart Strip

RiskRisk

Albumin‐spesifik strip

 

Standart Strip Albumin‐spesifik strip

>1 + Negatif PozitifNegatif/Eser

Protein/Kreatinin Albumin/Kreatinin

>200 mg/gr 30 mg/gr

Proteinüri ve Albuminüri TanımlarıProteinüri ve Albuminüri TanımlarıProteinüri ve Albuminüri TanımlarıProteinüri ve Albuminüri Tanımlarıİdrar Toplama Metodu Normal

Mikro‐albuminüri

Albuminüri ya da Klinik Proteinüri

TotalProtein

24 saatlik*  300mg/gün

Spot idrar strip 30mg/dLp p g/ g/Spot idrar Pr/Kr* 200 mg/gr

Albumin 24 saat 300 mg/gün

Spot idrar (albumin strip)

3mg/dL NA

Spot idrar  250 mg/grAlb/Kr** (erkek)

355 mg/gr(kadın)

(*) Metoda bağlı değişiklik gösterir.(**) Cinse ait cutoff değerleri için yeterli veri bulunmamaktadır. Amerikan Diabet Birliği; spot idrarda Alb/Kr için Mikroalbuminüri ve Albuminüri cutoff değerlerini sırasıyla 30 mg/gr ve 300 mg/gr olarak önermektedir.

National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis 39, 2002 (suppl 1)

Albumin StandardizasyonuAlbumin StandardizasyonuDeğişik test seçenekleri (albumin, ğ ş ç ( ,Albumin/kreatinin oranı vb)İdrar numunesinin tipi konusundaki tereddütler (spot, zamanlı, gecelik, 24 saat gibi)Standardize edilmemiş albumin ölçüm prosedürleri ve uluslararası referans materyal eksikliğiStandart olmayan raporlama tipleri ve birimleriYeterince açık olmayan tek bir cut-off değeri (30mg/g). Cinsiyet, yaş ve ırka göre spesifik cut off değeri ihtiyacıdeğeri ihtiyacı

İdrar Albumin atılımını etkileyen faktörler

İdrar Albumin atılımına İdrar Albumin analiziİdrar Albumin atılımına Etkisi

İdrar Albumin analizi

Egzersiz Artış Ağır egzersiz sonrası test yapılmamalıdır.

Ateş Artış Ateş sonrası 3 gün boyunca yapılmamalı

Asemptomatik Bakteriüri Yok Asemptomatik bakteriüri için taramaya gerekyoktur.

Postür Artış Adelosan ya da genç bir insanda artmış bir albumin sonucu sabah ilk idrar örneğinde tekrar edilmelidir.

Hidrasyon durumu, hematüri ve alkali idrar da ölçüm sonuçlarını etkiler.

Clinical Chemistry 55:1 24-38 (2009)

Proteinüri Değerlendirmesinde İdrar Toplama Metodlarının KarşılaştırılmasıToplama Metodlarının Karşılaştırılması

S t İd Alb/K S b h ilk İd Z l G lik Z l 24 tlikSpot İdrar Alb/Kreoranı

Sabah ilk İdrarAlb/Kre oranı

Zamanlı Gecelik İdrar albuminatılımı

Zamanlı 24 saatlik İdrar albumin atılımı

AvantajlarıAvantajlarıTüm gün Albumin atılımı için iyi bir tahmin sağlar

Gecelik Albumin atılımı için iyi bir tahmin sağlar

Gecelik Albumin Atılımını gösterir

Tüm gün Albumin atılımını gösterir

Pek çok Laboratuvarda yapılabilen kolay metotlar

Yayınlanmış Spot Alb/Kre oranları ile uyumludur Yayınlanmış gecelik atılımsonuçları ile uyumlu

Yayınlanmış günlük atılımsonuçları ile uyumlu

En Kolay Tek NumuneEn Kolay Tek Numune Kolay tek Numune Kolay bir ya da birkaç numunenumune

DezavantajlarıKadınlarda düşük Kre atılımı sonucu yüksek oranlar Numune toplama daha

karmaşıkNumune toplamaNumune toplama en en karmaşık ve zorkarmaşık ve zorkarmaşık karmaşık ve zorkarmaşık ve zor

Yaşlılarda düşük Kre atılımı sonucu yüksek oranlar Sıklıkla eksik numune toplama

Sıklıkla eksik numune Sıklıkla eksik numune toplamatoplama

Afrikalılarda yüksek Kre atılımı sonucu düşük oranlar

National Kidney Foundation KDOQI Guidelines 2002

The National Kidney Disease Education Program & IFCC gConference“Current Issues in Measurement &Current Issues in Measurement & Reporting of Urinary Albumin

” C C 1 2Excretion” Clinical Chemistry 55:1 24-38 (2009)( )

İdrarİdrar AlbuminAlbumin ÖlçümüÖlçümüİdrar İdrar AlbuminAlbumin ÖlçümüÖlçümü

Taze, orta akım idrar tercih edilir.2-8 C’de 7 gün stabil.gBir çok avrupa ülkesinde 4 farklı raporlama birimi kullanılmakta; mg/Lraporlama birimi kullanılmakta; mg/L, mg/24saat, ug/dk, mg/g kreatininAlbumin düzeyindeki %33’lük değişikliği klinik olarak anlamlı kabul ediliyor.

MetodlarMetodlar ve ölçüm hassasiyetlerive ölçüm hassasiyetleriMetodlarMetodlar ve ölçüm hassasiyetlerive ölçüm hassasiyetleri

İİdrar stripleri 150mg/L altını tespit edemez. (150 ile 300’ü de ayıramaz)

İmmünassaylar (nefelometrikİmmünassaylar (nefelometrik, turbidometrik ve immünometrik) 2-10 mg/L hassasi et ile ölçüm aparlarmg/L hassasiyet ile ölçüm yaparlar.

Konsensüs kararlarıKonsensüs kararlarıKonsensüs kararlarıKonsensüs kararları

İMikroalbumin yerine ALBUMİNSabah ilk ya da ikinci idrar numuneleri2-8 C’de 7 gün stabilDonmuş numune kullanılmaz (-70 C’de olabilir)Oda sıcaklığında ısıtılmalı ve santrifüj edilmeliSadece mg/L şeklinde rapo edilmemeli, Alb/kre

l k dil li R l bi i ioranı mutlaka rapor edilmeli, Raporlama birimi ülkeye uygun olmalı

İleri araştırma gerektiren noktalar 1İleri araştırma gerektiren noktalar-1

P li ikPreanalitikİdrar Kaplarının etkisiBiyolojik Değişkenlik bazında numune zamanının etkisi, zamana göre farklı karar limitlerinin tespitiİdrardaki kan, seminal sıvı ve diğer fizyolojik bulaşıkların etkisi

Taze idrardaki albumin moleküler formlarının etkisiDeğişik saklama koşullarında albumin degradasyonununderecesiİdrar albumin ölçümünde izin verilebilecek Total Hataİdrar albumin ölçümünde izin verilebilecek Total HataReferans ölçüm metodunun geliştirilmesiİdrar albumin ve kreatinin ölçümü için sekonder referansİdrar albumin ve kreatinin ölçümü için sekonder referans materyal geliştirilmesi

İleri araştırma gerektiren noktalar 2İleri araştırma gerektiren noktalar-2

Rutin metodların karşılaştırılması için uygun EQAS materyallerinin belirlenmesiAER ACR k li itl i i t it dil bil ğiAER ve ACR karar limitlerinin tespit edilebileceği klinik çalışmalar için standardize ölçüm metodları gereklidirgereklidir.ACR yaş, cins ve ırka göre değişebilir. Bu alt gruplar için karar limitleri belirlenmelidir.g up a ç a a e be e e dHipertansiyon, diabet ve Kardiyovasküler hastalık gibi yüksek risk grupları için karar limitlerinin g y g p çbelirlenmesi

Sistatin CSistatin C“Sistatin C, GFR tahmininde ve kardiyovasküler hastalık ve ölüm riskinin belirlenmesinde serum kreatininine göre üstün bir belirteçtir”ç

Diabetes Vol 56, Kasım 2007

Sistatin CSistatin CSistatin C, 13 kDa ağırlığında küçük bir proteinÇekirdekli hücrelerden sabit bir hızda üretilen Sistein proteinaz inhibitörüretilen Sistein proteinaz inhibitör ailesinin bir üyesiGlomerülden serbestçe filtre edilir eGlomerülden serbestçe filtre edilir ve tübüllerden tamamen absorbe edilirGlomerülden filtrasyon özelliği sayesinde iyi bir GFR belirtecidir.y y

Sistatin CSistatin CYaş, cins, kas kitlesi ve ırktan bağımsız

Kronik böbrek hastalığının erken döneminde Sistatin C kullanan formüllerdöneminde Sistatin C kullanan formüller kreatinin kullananlara göre GFR belirlenmesinde daha hassast rbelirlenmesinde daha hassastır.

Sistatin C dikkatli kullanılması Sistatin C dikkatli kullanılması gereken durumlargereken durumlar

Tiroid Fonksiyonuna hassastır.Hipertiroidi hastalarında yüksek, hipotiroidi hastalarında p y , pdüşük düzeyler. (muhtemelen oluşum hızını etkiler)J Endocrinol Invest 2005 Apr; 28(4): 346-9.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda y ğkortikostreroid kullanımından etkilenir.Bu etki; GFR azalması ile orantılı olmayan miktarda zayıf ; y y

ancak anlamlı artış şeklinde olur.Clin Chem 2007 53: 2219-2221.

SistatinSistatin C ve Klinik durumlarC ve Klinik durumlarSistatinSistatin C ve Klinik durumlarC ve Klinik durumlarAkut böbrek hasarında kreatininden 1-2 gün daha erken yükselir.Kreatinin bazlı MDRD sağlıklı bireylerde GFR’yi daha düşük bulur Yaşlılarda veGFR yi daha düşük bulur. Yaşlılarda ve BMI’si 30 olanlarda daha az güvenilirdirgüvenilirdir.Erken Kronik böbrek hastalığı dö l i d 2 3 l d d hdönemlerinde 2 ve 3. aşamalarda daha hassastır.

KEEP (Kidney Early Evaluation Program)KEEP (Kidney Early Evaluation Program)(Erken böbrek değerlendirme programı)

A.B.D.’de 10 yıldır 100 bin kişi taranmış,ş ş,Ayda 2500 kişiA l ( ük k i kli bi l d )Amaçlar; (yüksek riskli bireylerde)Farkındalığı artırmakÜ t i t t tl i ğl kÜcretsiz tarama testleri sağlamakBir klinisyeni ziyaret edip bir tedavi programı için cesaretlendirmekBöbrek hasarının geciktirilmesi için eğitim sağlamakSürekli bilgi ve destek sağlamak

KEEP (Yüksek riskli bireyler)

Diabet

Yüksek kan basıncı

Bir ebeveyni ya da kardeşi diabet, y yyüksek kan basıncı ya da böbrek hastası olanlar

KEEP (Tarama Programı)KEEP (Tarama Programı)Kan basıncı, boy, ağırlık ve bel çevresi ölçümleriDiabet ve böbrek hastalıkları için kan ve idrar testleri

Kan ŞekeriHemoglobinİİdrarda albumin/kreatinin oranı (protein)Serum kreatininGFR hesaplanmasıGFR hesaplanmasıKolesterol total, HDL, LDL ve TrigliseritlerGFR < 60 ise; Kalsiyum, fosfor, PTHDiabeti olanlarda HbA1c