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平 成 ２ ４ 年 ３ 月 ３ ０ 日

科 学 技 術 振 興 機 構 （ Ｊ Ｓ Ｔ ）

Tel： 03-5214-8404(広 報 ポ ー タ ル 部 )

慶 應 義 塾 大 学 医 学 部

Tel：03-5363-3611（総務課）

自己免疫疾患の原因となる免疫細胞が増える新たな仕組みを発見

－副作用の少ない治療法の開発に期待－

ＪＳＴ 課題達成型基礎研究の一環として、慶應義塾大学 医学部の永井 重徳 助教ら

は、自己免疫疾患の原因となる免疫細胞が増える、新たな免疫調節の仕組みを発見しま

した。

関節リウマチ、炎症性腸疾患（注１）などの自己免疫疾患は、免疫システムが自分自身

の正常な細胞や組織に対してまで攻撃してしまうため発症しますが、その原因として免疫シ

ステムで司令塔の役割をするヘルパーＴ細胞（Ｔ細胞の一種である細胞、以下、Ｔｈ細胞）の細

胞のなかでも、近年発見された「Ｔｈ１７細胞（注２）」が大きく関与していると考えられ

ています。そのため、自己免疫疾患の治療標的として世界中で盛んに研究されています

が、Ｔｈ１７細胞がどのように増えるのか、その仕組みは十分には明らかになっていま

せん。

本研究グループは今回、脂質リン酸化酵素の一種である「ＰＩ３Ｋ（注３）」がＴｈ

１７細胞を増やす仕組みを明らかにし、さらにその仕組みを阻害する薬剤を自己免疫性

腸炎のモデルマウスに投与して、症状を改善することに成功しました。

ＰＩ３ＫはＴｈ１７細胞を増やすだけでなく、さまざまな細胞で細胞分裂や代謝を起

こす重要な役割を担っています。今回明らかになった新たな仕組みをさらに研究するこ

とによって、Ｔｈ１７細胞の増加にのみ関わるたんぱく質を抑制することができれば、

さまざまな自己免疫疾患に対する、副作用の少ない治療法の開発につながるものと期待

されます。

本研究成果は、２０１２年３月２９日（米国東部時間）に米国オンライン科学雑誌

「Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ」で公開されます。

本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。

戦略的創造研究推進事業 チーム型研究（ＣＲＥＳＴ）

研 究 領 域：「アレルギー疾患・自己免疫疾患などの発症機構と治療技術」

（研究総括：菅村 和夫 宮城県立病院機構 理事長） 研究課題名：「細胞内シグナル制御による免疫リプログラミング」

研究代表者：吉村 昭彦（慶應義塾大学 医学部 微生物学・免疫学教室 教授）

共同研究者：永井 重徳（慶應義塾大学 医学部 微生物学・免疫学教室 助教）

研 究 期 間：平成２０年１０月～平成２６年３月

ＪＳＴはこの領域で、アレルギー疾患や自己免疫疾患を中心とするヒトの免疫疾患を予防・診

断・治療することを目的に、免疫システムを適正に機能させる基盤技術の構築を目指しています。

上記研究課題では、細胞内のシグナル伝達制御機構の解明とその人為的な調節により新たな免疫疾患治療の方法論を開発することを目指します。

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＜研究の背景と経緯＞

生体の免疫システムでは、免疫細胞と呼ばれる細胞がさまざまな病原体を監視して私た

ちが病気にならないように働いています。免疫細胞の一種であるヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞

は、病原体の種類に応じてＴｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７細胞に分化することが知られており、

これらの細胞によって効率良く病原体が排除されます。Ｔｈ１７細胞は、炎症反応を引き

起こして病原体を排除しますが、自己免疫疾患である関節リウマチや炎症性腸疾患などを

悪化させる細胞であるとも考えられています。Ｔｈ１７細胞の分化の仕組みが分かれば、

Ｔｈ１７細胞の増加が原因となる自己免疫疾患の治療につながる可能性があるため、その

解明が期待されています。

未分化なＴ細胞がＴｈ１７細胞へと分化するためには、抗原による刺激とともにインタ

ーロイキン６やＴＧＦβというたんぱく質（サイトカイン（注４））が必要であり、これら

の刺激によって発現するＲＯＲγという転写因子（注５）がＴｈ１７細胞の分化に必須で

あることはすでに知られていました。一方、脂質リン酸化酵素の一種であるＰＩ３Ｋ（以

下、ＰＩ３Ｋ）はさまざまな細胞で細胞分裂や代謝などの細胞機能を調節する重要な役割

を担っています。免疫細胞においても、ＰＩ３Ｋが免疫細胞の分化や機能に重要な役割を

果たすことが知られており、Ｔｈ１７細胞の分化にも関与されていることが予想されてい

ましたが、どのように関わっているかについては不明でした。

＜研究の内容＞

本研究グループはＰＩ３ＫとＴｈ１７細胞の関係を調べるため、未分化のＴ細胞をＴｈ

１７細胞に分化させる時にＰＩ３Ｋの酵素活性を阻害する薬剤を加え、Ｔｈ１７細胞への

分化が抑制されることを発見しました。また、ＰＩ３Ｋを破壊した未分化のＴ細胞をＴｈ

１７細胞に分化させる実験も行い、同様に抑制されることを確認しました（図１Ａ、Ｂ）。

次に、ＰＩ３Ｋとともに機能するたんぱく質に注目しました。ＰＩ３Ｋの活性化はＡｋ

ｔというたんぱく質リン酸化酵素（注６）の活性化を促し、ＡｋｔはｍＴＯＲＣ１（注７）

というたんぱく質複合体を活性化することが知られています。このＡｋｔの活性を人為的

に増強させたところ、Ｔｈ１７細胞の分化が促進されました。また、ｍＴＯＲＣ１阻害剤

（ラパマイシン（注８））で処理した場合や、ｍＴＯＲＣ１の機能を破壊したＴ細胞でも、

Ｔｈ１７細胞への分化が抑制されることを見いだしました（図１Ｃ）。さらに、実際に自己

免疫性の大腸炎を発症するモデルマウスにラパマイシンを投与したところ、Ｔｈ１７細胞

の分化誘導が抑制されるとともに、その症状が軽度になることが分かりました（図２）。す

なわち、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ－ｍＴＯＲＣ１経路を抑制することによってＴｈ１７細胞の分化

が抑制され、自己免疫性の炎症が抑制できることが分かりました。

また、このＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ－ｍＴＯＲＣ１経路によって、どのようにＴｈ１７細胞の誘

導が引き起こされるかについて、その仕組みも調べました。その結果、この経路はＴｈ１

７細胞の増殖を抑える「Ｇｆｉ−１」と呼ばれる転写因子を抑制することが分かりました（図

３）。これに加え、Ｔｈ１７細胞の誘導に必須であることが知られていた転写因子「ＲＯＲ

γ」を核に移動させ機能させるためには、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ－ｍＴＯＲＣ１経路が必要であ

ることも明らかになりました（図４、５）。

＜今後の展開＞

本研究によって、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ－ｍＴＯＲＣ１経路がＴｈ１７細胞の分化を促進する

仕組みが解明され、この経路の阻害剤の投与で自己免疫疾患のモデルマウスの症状が実際

に改善されました。しかし、このＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ－ｍＴＯＲＣ１経路はほかのさまざまな

細胞機能に関わるため、この経路を阻害して自己免疫疾患の症状を改善しようとする場合

は、副作用を避ける工夫が必要です。

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今回、Ｔｈ１７細胞への分化はＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲＣ１経路によって、少なくと

も２通りに制御されていることが明らかになりました。特にＲＯＲγを核に移動させるこ

とによってＴｈ１７細胞の分化を促進しているという発見は、ほかの細胞には影響を与え

ずにＴｈ１７細胞の分化を抑制できる免疫抑制剤の開発に貢献すると期待されます。

※本プレスのカラー版をご希望の方は、下記担当者までご連絡ください。

ＪＳＴ 広報ポータル部 角野（カクノ）、大内（オオウチ）、中村（ナカムラ）

Tel：03-5214-8404 E-mail：jstkoho@jst.go.jp

また、解禁後は下記ＵＲＬにて公開します。

http://www.jst.go.jp/pr/announce/20120330/index.html

http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2011/2011_01.html

＜参考図＞

A B

CTh１細胞 Th１７細胞

IL-17Aの産生抑制

C

Th１７細胞 Th１７細胞

ラパマイシン

ラパマイシン

図１ ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲＣ１経路はＴｈ１７細胞の分化を促進する

Ａ：未分化なＴ細胞を、クラスⅠＡ ＰＩ３Ｋを破壊した（ｐ８５α−／−）マウスあるいは

対照（ｐ８５α＋／−）マウスから取り出し、Ｔｈ１７細胞に分化させた。Ｔｈ１７細胞

の分化を示すＩＬ−１７Ａ産生量は、ｐ８５α−／−細胞では対照（ｐ８５α＋／−）に比べて

低く抑えられている。

Ｂ：未分化なＴ細胞を野生型マウスから取り出し、クラスⅠＡ ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＩ

Ｃ８７１１４処理（ＰＢＳとあるのは阻害剤を入れていないことを示す）を加えて、

Ｔｈ１７細胞に分化させた。ＩＬ−１７Ａ産生量は、阻害剤処理によって低く抑えられ

ている。

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Ｃ：未分化なＴ細胞を野生型マウスから取り出し、ｍＴＯＲＣ１阻害剤であるラパマイシ

ン処理（ＰＢＳとあるのは阻害剤を入れていないことを示す）を加えて、Ｔｈ１あるい

はＴｈ１７細胞に分化させた。Ｔｈ１細胞の分化を示すＩＦＮγ産生量に違いはないが、

Ｔｈ１７細胞の分化を示すＩＬ−１７Ａ産生量は、阻害剤処理によって低く抑えられて

いる。

PBS

A

体重変化（％）

未分化T細胞移植後の週数

ラパマイシン

IFN-γ産生細胞の割合（％）

IL-1

7A産生細胞の割合（％）

B

腸間膜リンパ節

ラパマイシン

脾臓

ラパマイシン

炎症抑制

C

Th１７細胞の割合減少

200μm 200μm

図２ ラパマイシンの投与によって大腸炎が軽減する

Ａ：未分化なＴ細胞をＴ、Ｂ細胞欠損（Ｒａｇ２−／−）マウスに移植すると、自己免疫性の

大腸炎を発症して体重減少が観察されるが、ラパマイシンを連日投与することによって

体重減少が見られなくなる。ＰＢＳとあるのは阻害剤を入れていないことを示す。

Ｂ：未分化なＴ細胞移植６週間後に、マウスの腸間膜リンパ節あるいは脾臓（ひぞう）に

存在するＴｈ１（ＩＦＮγ産生）細胞およびＴｈ１７（ＩＬ−１７Ａ産生）細胞の割合

を調べた。対照（赤四角）（ＰＢＳとあるのは阻害剤を入れていないことを示す）に比

べて、ラパマイシンの投与（青四角）によってＴｈ１７細胞の割合が減少した。 Ｃ：未分化なＴ細胞移植６週間後の大腸の組織像。対照（ＰＢＳとあるのは阻害剤を入れ

ていないことを示す）では腸炎を発症して大腸の肥厚が見られるが、ラパマイシンの投

与によって炎症が抑えられ、肥厚も見られない。

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ラパマイシン

Th17細胞

B

ラパマイシンＰＩ３Ｋ-Ａｋｔ-

mTORC1経路の阻害剤処理

をしたTh17細胞でGfi-1の発現が増加

S6K1を強制発現させるとTh17細胞でEGR2およびEGR3の発現が促進

対照

Th１７細胞

相対的な遺伝子発現量

対照

対照

対照

C

相対的な

Gfi-

1発現量

A

未分化なＴ細胞

Ｇｆｉ－１ ＲＯＲγＩＬ－１７Ａ

Th１７細胞

Egr2を強制発現させるとTh17細胞でGfi-1の発現が抑制され

IL-17Aの発現が促進される

図３ ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲＣ１経路の活性化は

Ｇｆｉ－１の抑制を介してＴｈ１７細胞の分化を促進する

Ａ：Ｔｈ１７細胞におけるＧｆｉ－１転写因子の発現はＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲＣ１

経路の阻害剤（ＩＣ８７１１４あるいはラパマイシン）処理によって増強される。

Ｂ：ｍＴＯＲＣ１の下流で働くことが知られるＳ６Ｋ１転写因子の強制発現（Ｓ６Ｋ１－

ＣＡ）により、未分化なＴ細胞をＴｈ１７細胞に分化させると、対照に比べてＥＧＲ２

およびＥＧＲ３分子の発現が増強される。 Ｃ：未分化なＴ細胞でＥＧＲ２遺伝子を強制発現させることでＴｈ１７細胞に分化させ、

Ｇｆｉ－１、ＲＯＲγ、ＩＬ－１７Ａの各遺伝子の発現量を調べた。ＥＧＲ２遺伝子を

強制発現させた細胞（Ｅｇｒ２）では、ＲＯＲγ遺伝子の発現量には影響がないものの、

対照に比べてＧｆｉ－１遺伝子の発現が抑制されるとともに、ＩＬ－１７Ａ遺伝子の発

現が増強され、結果としてＴｈ１７細胞の分化が促進された。

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C D

Th１７細胞+IC87114

A

Th１７細胞

Th１７細胞+ラパマイシン

未分化T細胞

核に局在細胞質に局在

Th１７細胞

ラパマイシン

細胞質

核

B

ラパマイシン

核に局在細胞質に局在

RO

Rγを発現する細胞（％）

RO

Rγを発現する細胞の局在（％）

重ね合わせ核

ラパマイシン

C D

図４ Ｔｈ１７細胞の分化においてＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲＣ１経路を阻害すると

ＲＯＲγの核移行が阻害される

Ａ：蛍光抗体法を用いたＲＯＲγ分子の細胞内分布。ＲＯＲγはＴｈ１７細胞を特異的に

発現して２４時間以内に核に移行するが（青三角）、ＩＣ８７１１４あるいはラパマイ

シンなどの阻害剤を加えておくと、ＲＯＲγが細胞質にとどまっている様子が見られ

るようになる（赤三角）。

Ｂ：ウェスタンブロット法による細胞質内および核内に存在するＲＯＲγたんぱく質の検

出。Ｔｈ１７細胞に発現するＲＯＲγは細胞質および核のどちらでも検出されるが、

ＩＣ８７１１４あるいはラパマイシンなどの阻害剤を加えると核で検出されるＲＯＲ

γたんぱく質の量が減少する。

Ｃ：ＲＯＲγを発現する細胞の割合は、ＩＣ８７１１４あるいはラパマイシンなどの阻害

剤を加えても変わらない。

Ｄ：ＩＣ８７１１４あるいはラパマイシンなどの阻害剤を加えることにより、核内に存在

するＲＯＲγの割合（青）が減少し、その代わりに細胞質にとどまっているＲＯＲγ

の割合（赤）が増加する。

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図５ 研究成果のまとめ

未分化のＴ細胞が、抗原刺激とＴｈ１７細胞分化に必要なサイトカインの刺激を受け取

ると、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲＣ１経路が活性化される。活性化されたｍＴＯＲＣ１は

Ｓ６Ｋ１とＳ６Ｋ２の発現を介して２通りの経路でＴｈ１７細胞の分化を促進する。すな

わち、Ｓ６Ｋ１の発現を介してＥＧＲ２転写因子の発現を上昇させ、Ｔｈ１７細胞分化を

阻害するＧｆｉ−１転写因子の発現を抑えることによって、結果的にＴｈ１７細胞の分化

を誘導する一方で、Ｓ６Ｋ２は核移行シグナルとしてＴｈ１７細胞の分化に必須のＲＯＲ

γと結合し、核内に移行してＴｈ１７細胞の分化を促進する。

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＜用語解説＞

（注１）関節リウマチ、炎症性腸疾患

関節リウマチは、免疫の異常によって関節に炎症がおこり、関節が腫（は）れて痛む病

気。４倍程度女性に多く、発症が最も多い年齢は３０～５０歳代で、日本には約７０万～

１００万人の患者がいると考えられている。

炎症性腸疾患は若年者に多く発症し、発症の原因不明、腸に炎症を起こす疾患。大きく

２つに分けられ、１つは潰瘍性大腸炎（症状として下痢、下血、血便、粘液便などの排便

異常が主体）、もう１つはクローン病（症状として、下痢・腹痛といった腹部の消化器の症

状が中心）で、それぞれ約１０万人、約３万人の患者がいると考えられている。炎症性腸

疾患は西洋化した食事が一因といわれ、近年では日本における患者数が著しく増加してい

る。

（注２）Ｔｈ１７細胞

主にＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆを産生することから名付けられた、ヘルパーＴ細胞の１

種。細胞外寄生細菌などの排除に働く一方、自己免疫疾患の発症にも関与するとされてい

る。転写因子ＲＯＲγ（ｔ）がこの細胞の分化に必須である。

（注３）ＰＩ３Ｋ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ）

細胞膜の細胞質側に存在するホスファチジルイノシトールのイノシトール環の第３位を

リン酸化する酵素。このＰＩ３Ｋによって産生されるホスファチジルイノシトール３リン

酸には、Ａｋｔをはじめ、さまざまな分子が結合して細胞膜面に集まり、シグナル反応の

場を形成することによって、細胞分裂や代謝などさまざまな細胞機能を調節する。

（注４）サイトカイン

免疫細胞をはじめとする細胞から分泌され、または作用するたんぱく質で、免疫・造血・

炎症反応などの制御に関与する情報伝達を司る微量たんぱく質の総称。インターロイキン

やインターフェロン、ＴＧＦβなども含む。

（注５）転写因子

ＤＮＡに結合することでそのＤＮＡの発現を促進または抑制して調節するたんぱく質の

こと。ヒトでは約１８００種類あると考えられている。

（注６）たんぱく質リン酸化酵素

たんぱく質をリン酸化させる酵素のことで、ヒトでは約５００種類あると考えられてい

る。たんぱく質はこのリン酸化によって酵素活性やほかのたんぱく質との会合状態を変化

させ、さまざまなシグナル伝達を行っている。

（注７）ｍＴＯＲＣ１（ｍＴＯＲ ｃｏｍｐｌｅｘ １）

セリン・スレオニンキナーゼ（たんぱく質のセリン残基あるいはスレオニン残基にリン

酸基を付加する酵素）の１つであるｍＴＯＲ（ｍａｍｍａｒｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍ

ｙｃｉｎ）と呼ばれるたんぱく質が、Ｒａｐｔｏｒ、ＧβＬ（ｍＬＳＴ８）、ＰＲＡＳ４０、

Ｄｅｐｔｏｒと会合してできた複合体。増殖、栄養、あるいはエネルギー代謝など多くの

シグナルを統合している。ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路からは、ＴＳＣ１／２、Ｒｈｅｂを介して

ｍＴＯＲＣ１へとシグナルが伝わる。ｍＴＯＲＣ１が活性化されると、下流に存在するｐ

７０Ｓ６Ｋ（Ｓ６Ｋ）や４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化し、その結果として、リボゾームたんぱくＳ

６（たんぱく合成）やｅＩＦ４Ｅ（転写調節）の機能を促進させる。

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（注８）ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）

イースター島の土壌サンプルから発見された放線菌「Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙ

ｇｒｏｓｃｏｐｉｃｓ」から産生される抗生物質で、免疫抑制剤の１つ。シロリムス（Ｓ

ｉｒｏｌｉｍｕｓ）とも呼ばれる。ｍＴＯＲＣ１の酵素活性を選択的に阻害する。

＜論文名＞

“PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi-1

expression and nuclear translocation of RORγ.”

（ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−mＴＯＲＣ１−Ｓ６Ｋ１／２経路はＧｆｉ−１の発現およびＲＯＲγ

の核内移行を調節することによってＴｈ１７細胞分化を制御する）

＜お問い合わせ＞

＜研究に関すること＞

永井 重徳（ナガイ シゲノリ）

慶應義塾大学 医学部 微生物学・免疫学教室 助教

〒160-8582 東京都新宿区信濃町３５ 東校舎３階

Tel：03-5363-3769 Fax：03-5361-7658

E-mail：nagai@z2.keio.jp

＜ＪＳＴの事業に関すること＞

石井 哲也（イシイ テツヤ）

科学技術振興機構 イノベーション推進本部 研究領域総合運営部

〒102-0076 東京都千代田区五番町７ Ｋ’ｓ五番町

Tel：03-3512-3524 Fax：03-3222-2064

E-mail：crest@jst.go.jp