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El Hígado Graso No-alcohólico como Factor de
Riesgo Cardiovascular
ProfProf DraDra Laura Laura SchreierSchreierLaboratorio de Lípidos y AterosclerosisLaboratorio de Lípidos y Aterosclerosis
Depto. Bioquímica ClínicaDepto. Bioquímica ClínicaFacFac de Farmacia y Bioquímicade Farmacia y Bioquímica--Hospital de Clínicas,Hospital de Clínicas,
Universidad de Buenos Universidad de Buenos AiresAires-- [email protected]@ffyb.uba.ar1
Enfermedad Hepática Grasa No-alcohólica: Historia natural
Hígado normal1 a 2 %
25-30%
Esteatosis simple
Esteatohepatitis
Cirrosis/Estadios terminales
Población general
15-30%
25-30%
20%
2
Enfermedad Hepática Grasa No-alcohólica: Historia natural
Hígado normal1 a 2 %
25-30%
Esteatosis simple
Esteatohepatitis
Cirrosis/Estadios terminales
25-30%
20%
70-90%
En estados de
Insulino-Resistencia
3
• La patología hepática más común � 20 a 30 % de la población general
• Aumentó a la par con la obesidad y SM
• Asintomática o sin manifestación clínica
• Suele detectarse por una eventualidad: imágenes o aumento de transaminasas
ESTEATOSIS HEPATICA NO-ALCOHOLICA
• El aumento de transaminasas no supera 5 veces su valor máximo
• La relación AST / ALT aumenta a medida que avanza la fibrosis
• Entre 40 y 50 % de los pacientes con esteatosis presentan transaminasas normales
• Las transaminasas no correlacionan con la extensión del daño hepático, con marcadores
de muerte celular o de estrés oxidativo
4
• La patología hepática más común � 20 a 30 % de la población general
• Aumentó a la par con la obesidad y SM
• Asintomática o sin manifestación clínica
• Suele detectarse por una eventualidad: imágenes o aumento de transaminasas
ESTEATOSIS HEPATICA NO-ALCOHOLICA
• El aumento de transaminasas no supera 5 veces su valor máximo
• La relación AST / ALT aumenta a medida que avanza la fibrosis
• Entre 40 y 50 % de los pacientes con esteatosis presentan transaminasas normales
• Las transaminasas no correlacionan con la extensión del daño hepático, con marcadores
de muerte celular o de estrés oxidativo
5
TG HDLTG HDLsdLDLsdLDLTG HDLTG HDLsdLDLsdLDL
ObesidadObesidadAbdomAbdom .
ObesidadObesidadAbdomAbdom .
SíndromeSíndrome
GluGlu
Coexistencia de Factores y Marcadores de Riesgo Cardiovascular
en la Insulino-resistencia
PAIPAI--IIPAIPAI--II
SíndromeSíndromeMetabólicoMetabólicoDisfunción
Endot.Disfunción Endot.
HTAHTA
InflamaciónInflamación
HígadoHígadoGrasoGraso
6
TG HDLTG HDLsdLDLsdLDLTG HDLTG HDLsdLDLsdLDL
ObesidadObesidadAbdomAbdom .
ObesidadObesidadAbdomAbdom .
GluGlu
HígadoHígado
Coexistencia de Factores y Marcadores de Riesgo Cardiovascular
en la Insulino-resistencia
PAIPAI--IIPAIPAI--II
DisfunciónEndot.DisfunciónEndot.
HTAHTA
InflamaciónInflamación
HígadoHígadoGrasoGraso
Síndrome Síndrome MetabólicoMetabólico
7
Pacientes con síndrome metabólico (n=100) subdivididos según
grado de IR : Prevalencia de los componentes del SM y de
esteatosis hepática.
HOMA-IR mediana 3,9
< mediana > mediana
n=46 n=54 p<
Edad (años) 51.1±14 51.9±11 nsEdad (años) 51.1±14 51.9±11 ns
Esteatosis Hepat Severa % 34.2 48.9 0.001
ALT > 1,5 x (%) 15.8 13.3 ns
Aumento cintura % 83.3 83.3 ns
Hipertrigliceridemia% 78.9 80 ns
Bajo col-HDL % 73.0 66.7 ns
Hiperglucemia % 13.2 40 0.005
HTA % 86.8 91.1 ns
Angelico F et al, J Clin Endocrinol Metab 90:1578-1582, 20058
Obesidad visceral Diabetes tipo 2
Esteatosis Hepática no-alcohólica
Insulino -Resistencia
El hígado graso no-alcohólico se considera una condición aterogénicaEl hígado graso no-alcohólico se considera una condición aterogénica
Inflamación
Disfunción/ Injuria Vascular
Insulino -Resistencia
Ác. grasos libres
Estrés Oxidat DislipemiaDislipemiaDislipemia Inflamación
9
Engrosamiento intima-mediade la carótida
Prevalencia de Placas
Análisis Multivariado y Regresión Logística ����
Hígado graso no alcohólico es predictor del engrosamiento
intimal mas allá de la IR . 10
Prevalencia de Enfermedad Cardiovascular en pacientes con esteatosis hepática
no- alcohólica asociada a Diabetes tipo 2
DM2+ Esteat hepat
Targer G et al. Diabetes Care 30 (5):1212-8, 2007
n=2839
Ajustado por sexo y edad, p<0.001
Regresión logística: HGNA se asoció con la prevalencia de ECV, independientemente de
factores de riesgo clásicos, control glucémico, tratamientos y características del SM
11
Riesgo relativo de Enfermedad Cardiovascular en pacientes con
hígado graso no- alcohólico y controles
P<0.001
Lizardi-Cervera J et al. Dig Dis Sci 52:2375-9 2007 12
Rol del tejido Adiposo visceral + grasa
ectópica ����Lipotoxicidad
Características de las lipoproteínas
producidas
VLDL
13
Hiperinsulinemia
AGL
TG
Apo BMTP
AG
VLDL
Esteatosis hepática no-alcohólica asociada a insulino-resistencia
= Triglicéridos
VLDL
VLDLVLDL
14
Hiperinsulinemia
AGL
TG
Apo BMTP
AG
VLDL
Esteatosis hepática no-alcoholica asociada a insulino-resistencia
= Triglicéridos
VLDL
VLDLVLDL
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Hiperinsulinemia
AGL
TG
Apo BMTP
AG
VLDL
Esteatosis hepática no-alcoholica asociada a insulino-resistencia
¿VLDL?Salida de VLDL
a circulación
= Triglicéridos
VLDL
VLDLVLDL
Depósito hepático de triglicéridos
16
• La insulino-resistencia induce la sobreproducción de triglicéridos, de apo B y de VLDL
• La tasa de secreción de VLDL hepática se encuentra incrementada
• Cuanto mayor es el flujo de ácidos grasos libres al hígado, mayor es el número de
partículas de VLDL secretadas
• Simultáneamente, el exceso de triglicéridos se deposita en el hepatocito
17
• La insulino-resistencia induce la sobreproducción de Triglicéridos, de apo B y de VLDL
• La tasa de secreción de VLDL hepática se encuentra incrementada
• Cuanto mayor es el flujo de ácidos grasos libres al hígado, mayor es el número de
partículas de VLDL secretadas
• Simultáneamente, el exceso de triglicéridos se deposita en el hepatocito
• La esteatosis hepática asociada a los estados de IR:
¿agrava las características de la VLDL producida, aumentando su aterogenicidad ?
18
Controles Sanos
SM sin EsteatosisSM con Esteatosis
COMPOSICIÓN QUÍMICA PORCENTUAL DE VLDL AISLADA
55,6±6,9%*
11,5±4,9%
16,7±4,8%
15,9±4,2% 17,3±4,6%
22,2±8,7%
49,4±9,3%11,2±5,1%
Controles Sanos
Triglicéridos
Proteínas
Fosfolípidos
Colesterol
16,7±4,2%
51,9±7,5%11,6±6,9%
18,8±5,7%
*p<0,04 respecto a SM sin EHGNA y controles sanos.
Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011, 412: 587-9219
Proporción de VLDL grande (80-45nm)
CARACTERIZACIÓN DE VLDL POR HPLC DE EXCLUSIÓN MOLEC ULAR
*(15,2 - 72,9)
SM sin EH
SM con EH
Perfiles de VLDL
90±±±±3nm
60 ±±±± 4nm 37 ±±±± 1nm
30-35 nm
20
30
40
50
Pro
po
rció
n V
LD
L g
ran
de
(%
)
44,7
(1,3 – 57,4 )
*p=0,028 respecto a SM sin EH; p<0,001 respecto a Controles Control Sano
0
10
SM con EH SM sin EH Control Sano
Pro
po
rció
n V
LD
L g
ran
de
(%
)
7,8
(0,5 – 22,0)17,5
Lucero D, et al Clin Biochem 45:293, 201220
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Por
cent
aje
de R
ela
jaci
ón (
%)
Blanco
SM con EHGNA
SM sin EHGNA
Control Sano
Medida de la función endotelial en presencia de VLD Ls100%
contracción
Noradrenalina(10-8 M) Blanco
SM con HGNASM sin HGNAControl Sano
80
90
100
-10 -9 -8,5 -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5 -5 -4,5Log. Dosis Acumulada de Acetilcolina (M)
Por
cent
aje
de R
ela
jaci
ón (
%)
SM con HGNA SM sin HGNA Controles Sanos
% Inhibición de relajación 28,9 ± 9,1 (a) 18,3 ± 9,6 (a) 0,6 ± 0,3 (b)
Concentración Efectiva 50 7,1 ± 0,4 7,2 ± 0,9 6,8 ±0,3
Diferentes letras indican diferencias significativas p<0,01. (ANOVA, Test de Tuckey test a posteriori).
21
En la esteatosis hepática no- alcohólica asociada a insulino-resistencia:
• Se incrementa el nº de VLDL secretadas
• Las VLDL son mas grandes y sobre-enriquecidas en TG
• Estas lipoproteínas pueden provocar disfunción endotelial
22
TNF-α
Adiponect . IL-6
FFA
Tejido adiposo expandido y disfuncional y grasa ectópica
MCP-1
23
1,5
2
2,5
3
3,5
PC
R-u
s (m
g/l)
NIVELES DE PCR-us
**
*
*
(0,3-9,8)
(0,9-3,7)
PRC-us
≤ 1 mg/L
PCR-us
1-3 mg/L
PCR-us
≥ 3 mg/L
SM con HGNA 5% 45% 50%
SM sin HGNA 32% 56% 12%
0
0,5
1
1,5
SM con EHGNA SM sin EHGNA Controles Sanos
PC
R
*p<0,0001 Ajustado por edad, circunferencia decintura y HOMA-IR: ** F=11,10; p=0,001 versusSM sin EHGNA y C sanos (ANCOVA).
(0,1-2,7)
Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011 : 143-7
SM sin HGNA 32% 56% 12%
Controles
Sanos68% 32% 0%
Riesgo relativo (RR)=7,0 [IC 2,0-24,5]
Test Chi2* p=0,0013 vs grupo con SM con EHGNA y PCR-us < 3 mg/L.
24
NIVELES DE ADIPONECTINA
10
15
20
25
Adi
pone
ctin
a (µ
g/m
l)*
*
**
* p<0,001 entre grupos. Ajustado por edad, IMC, circunferencia decintura y HOMA-IR: ** F=7,52; p=0,001 versus SM sin EHGNA ycontroles sanos (ANCOVA).
0
5
SM con EHGNA SM sin EHGNA Controles Sanos
Adi
pone
ctin
a (µ
g/m
l)
Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011 : 143-7
SM con HGNA SM sin HGNA
25
Correlaciónes univariadas con componentes de VLDL
VLDL-apo B -0.42 0.005 VLDL-TG -0.30 0.012VLDL grande -0.33 0.020
r p<
Regresión Multivariada, Ajustando por edad, HOMA, cintura y BMI
ß coefficient p<
-6.30 0.020-5.01 0.028-0.28 0.05
Relación entre disminución de Adiponectinay Producción/Catabolismo de VLDL
VLDL grande -0.33 0.020LPL 0.38 0.01
-0.28 0.050.35 0.02
26
Correlaciónes univariadas con componentes de VLDL
VLDL-apo B -0.42 0.005 VLDL-TG -0.30 0.012VLDL grande -0.33 0.020
r p<
Regresión Multivariada, Ajustando por edad, HOMA, cintura y BMI
ß coefficient p<
-6.30 0.020-5.01 0.028-0.28 0.05
Relación entre disminución de Adiponectinay Producción/Catabolismo de VLDL
VLDL grande -0.33 0.020LPL 0.38 0.01
-0.28 0.050.35 0.02
El descenso de Adiponectina no es sólo un signo del estado
pro-inflamatorio, también sería un predictor de la
Sobreproducción de VLDL alteradas
27
Esteatosis hepática no alcohólica: intersección Aterogénica
Alteraciones LipoproteicasCuadro pro-inflamatorio
AdiponectinaAdiponectina
VLDL
28
El Higado Graso No-alcohólico como Factor de
Riesgo Cardiovascular
ProfProf DraDra Laura Laura SchreierSchreierLaboratorio de Lípidos y AterosclerosisLaboratorio de Lípidos y Aterosclerosis
Depto. Bioquímica ClínicaDepto. Bioquímica ClínicaFacFac de Farmacia y Bioquímicade Farmacia y Bioquímica--Hospital de Clínicas,Hospital de Clínicas,
Universidad de Buenos AiresUniversidad de Buenos Aires-- [email protected]@ffyb.uba.ar29