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El origen de la preeclampsia y la eclampsia: La placentación

REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA

EL ORIGEN DE LA PREECLAMPSIA Y LA ECLAMPSIA:LA PLACENTACIÓN

RESUMENLa entidad constituida por preeclampsia y eclampsia es la principal causa de morbilidad ymortalidad de la madre y el niño en el Perú. La preeclampsia y eclampsia consiste en un síndro-me materno y fetal, secundario a la placentación defectuosa y exceso en la producción placen-taria de sFlt-1, una molécula antiangiogénica denominada forma soluble de la tirosinaquinasa-1 similar al fms (sFlt-1, también llamado sVEGFR-1). La sFlt-1 actúa antagonizando dos molé-culas angiogénicas –factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimientoplacentario (PLGF). El desbalance angiogénico es importante para la diferenciación e invasiónde los citotrofoblastos. La placentación anormal y la hipoxia subsiguiente pueden, a su vez,ocasionar mayor producción de sFlt-1, conduciendo a un círculo vicioso de mayor producciónde sFlt-1, eventualmente causando la preeclampsia. La preeclampsia y la eclampsia son mani-festación de la enfermedad vascular del embarazo y ocurre por la participación de factores ge-néticos y ambientales: anatómico, hereditario, nutricional, inflamatorio (infeccioso), contami-nación fisicoquímica, metabólico, emocional y social. Las manifestaciones clínicas del síndro-me son manifestaciones del daño endotelial en el compartimiento materno y/o fetal. Las convul-siones eclámpticas pueden ocurrir en ausencia de hipertensión arterial y proteinuria. El estudiode la placenta es obligatorio, para establecer el diagnóstico de enfermedad vascular del emba-razo. Y es necesario conocer el estado de salud de la madre y el niño luego del nacimiento, paraestablecer la gravedad del síndrome clínico.

Palabras clave: Preeclampsia, eclampsia, placentación, enfermedad vascular, embarazo.

ABSTRACTPreeclampsia and eclampsia cause significantmorbidity and mortality for mothers and neonatesin Peru. Recent studies have suggested that se-cretion excess of a naturally occurring anti-angio-genic molecule of placental origin (soluble fms-like tyrosine kinase-1 - sFlt-1, or sVEGFR-1) maycontribute to the pathogenesis of preeclampsia.sFlt-1 acts by antagonizing two pro-angiogenicmolecules –vascular endothelial growth factor(VEGF) and placental growth factor (PLGF). Ab-normalities in the angiogenic balance have beenproposed as having a major role in the molecularcascade leading to proteinuria, hypertension, andendothelial dysfunction. Further evidence sup-ports the hypothesis that angiogenic balance iscrucial for differentiation and invasion ofcytotrophoblasts. The abnormal placentation andthe accompanying hypoxia may, in turn, result in

more sFlt-1 production, thus leading to a viciouscycle of sFlt-1 production, eventually causingpreeclampsia. Preeclampsia and eclampsia areclinical manifestations of vascular disease of preg-nancy and this disease occurs because of theinvolvement of genetic and environmental factors:anatomic, hereditary, nutritional, nflammatory,physical and chemical contamination, metabolic,emotional and social. The clinical picture of thesyndrome reflects the endothelial damage at thematernal/fetal compartment. Arterial hyperten-sion and proteinuria may be absent before the ec-lamptic convulsion. Placenta study is mandatoryto establish the diagnosis of vascular damage inpregnancy. The severity of the vascular lesion inpreeclampsia is assessed according to maternaland perinatal birth outcomes.

Keywords: Preeclampsia, eclampsia, placenta-tion, vascular disease, pregnancy

Instituto de Patología, Facultad de Medicina de laUniversidad Nacional Mayor de San Marcos (UNMSM)Profesor del Departamento de Ginecología y ObstetriciaUNMSM, Hospital Nacional Docente Madre-NiñoSan Bartolomé, Lima, Perú

SIMPOSIO

Percy Pacora-Portella

Rev Per Ginecol Obstet. 2006;52(4):202-212

INTRODUCCIÓN

La preeclampsia complica hasta15,8% de los embarazos en elPerú(1) y es la principal causa de mor-bilidad y mortalidad de la mujer y elniño en los hospitales de Lima(2).

Aunque los factores etiológicos noestán completamente aclarados, laevidencia clínica apoya la participa-ción de factores hereditarios y am-bientales, de naturaleza anatómica,genética, nutricional, vascular, infla-matoria (infecciosa/contaminantesfisicoquímicos), metabólica, socialy emocional(3-7).

MI. Quiroga-de-Michelena, C. Zavala, T. Pérez-de-Gianella, E. Klein-de-Zighelboim

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VOL 52 NO 4 OCTUBRE-DICIEMBRE 2006

Debido a la constatación de que lapreeclampsia es hereditaria (8), se haconsiderado ‘genes de la preeclamp-sia’ a los genes que participan en loscambios hemodinámicos del emba-razo, como en la trombofilia(9,10) y elestrés oxidativo, y a los que partici-pan en la inmunogenética(11).

Debido a que la preeclampsia esmás frecuente en determinadas fa-milias, algunos loci de cromosomashan sido implicados en la génesisde la preeclampsia(12-14). Dos estu-dios daneses han identificado otrolocus genético en el cromosoma10p22 que está significativamenterelacionado con la preeclamp-sia(15,16). Ningún gen o locus cromo-sómico actualmente conocido pue-de explicar la patogénesis comple-ja de la preeclampsia. Una proteínaque ha sido recientemente implica-da en la génesis de la preeclampsiaen roedores es la forma soluble dela tirosina quinasa-1 similar al fms(sFlt-1) (17). La sFlt-1 es una varian-te del receptor 1 de unión del factorde crecimiento endotelial vascular(VEGF), que es producido en canti-dades excesivas por la placenta pre-eclámptica. Cuando se inyecta aratas embarazadas, la sFlt-1 exóge-na causa hipertensión, proteinuriay endoteliosis glomerular, las carac-terísticas clínicas de la preeclamp-sia. Estos hallazgos han centrado laatención en el perfil de angiogéne-sis en la placenta preeclámptica yen el suero y la orina de pacientespreeclámpticas(18-25). Asimismo,han renovado el interés en el rol dela hipoxia en la preeclampsia y hanestimulado estudios que revelan launión entre la angiogénesis y la hi-poxia en el tejido trofoblástico(26-28).

Este articulo revisa el origen de laenfermedad vascular del embarazo,particularmente la preeclampsia yeclampsia.

LA ANGIOGÉNESIS PLACENTARIAEN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

El embarazo constituye la conti-nuación de la vida y la perpetua-ción de la especie; por lo tanto,se constituye en el evento másimportante de toda la humani-dad(29). Para que el concebido(embrión-feto) sobreviva, es ne-cesario que se forme ‘la línea dela vida’, constituida por la pla-centa y los anexos fetales. De allíque, el normal desarrollo y cre-cimiento de la placenta (placen-tación) aseguran la salud delconcebido. La placentación nor-mal comprende dos etapas(30). Lainvasión trofoblástica requiere unproceso de vascularización paraestablecer la red vascular feto-materna (Figura 1) y, finalmen-te, completar la remodelación delas arterias espirales, a fin de for-mar la circulación uteroplacen-taria. Los primeros vasos de lasvellosidades coriónicas constitu-

Figura 1. Transformación fisiológica de los vasos espirales maternos en el embarazo. Normalmente, durante laformación de la placenta las células del citotrofoblasto invaden la pared de los vasos uterinos en el miometrio yreemplazan las células endoteliales de los vasos de las arterias espirales.

yen una red vascular primitivaque surge a través de procesosprimarios denominados vascu-logénesis(31,32). Posteriormente,tiene lugar el segundo estadio dela angiogénesis, formando nue-vos vasos en una forma no rami-ficada. El proceso de invasióntrofoblástica y remodelación delas arterias espirales constituyeel principal fenómeno para lacontinuación de la vida(33-37). Du-rante este proceso, un subgrupode células trofoblásticas, el tro-foblasto extravelloso, se transfor-ma en células fenotípicamenteendoteliales, expresando marca-dores endoteliales típicos, talescomo la cadherina endotelial vas-cular (VE-cadherina) y la integri-na αvβ3 (35). La falla en esta trans-formación ocasionaría con mu-cha probabilidad un abasteci-miento sanguíneo insuficientepara la placenta en crecimiento,hipoxia y un cambio en la secre-ción de factores angiogénicos (Fi-

Columna de células vellosas de anclajeCitrofoblasto

Menbrana nasal

Estroma fetal

Vellosidad flotante

Espacio sanguineo materno

Invasión

MiómetroDeciduaPlacenta

Vasos uterinos

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gura 2). La preeclampsia ha sidodescrita recientemente como unestado de desbalance entre losfactores angiogénicos y anti-angiogénicos(19). Los principalesfactores que promueven la angio-génesis en la placenta pertene-cen a la familia VEGF.

Además de los miembros de la fa-milia VEGF, en la placenta nor-mal son expresadas abundante-mente las angiopoyetinas (Ang-1 y Ang-2) y sus receptores Tie-2(38-41), que actúan en las etapasfinales de la angiogénesis.

VEGF-A, el principal miembro dela familia VEGF en la placenta,se une a dos receptores tirosino-quinasa: Flt-1 (también conoci-do como VEGFR-1) y receptor deldominio de la quinasa (KDR) (hu-mano)/Flk-1 (roedor), tambiénconocido como VEGF-2(42). Otraproteína importante proangiogé-nica es el factor de crecimientoplacentario (PLGF). VEGF-A yPLGF son producidos por todoslos tipos de trofoblasto(23). Ambosreceptores, VEGF, Flt-1 y KDR, seexpresan en las células trofo-

blásticas, además de expresarseen las células endoteliales.

sFlt-1 es el principal inhibidorendógeno de la angiogénesis, en-contrado en la placenta. Esta po-tente proteína antiangiogénica escodificada por la unión alterna-tiva del gen Flt-1, llevando a undominio extracelular más cortoque todavía retiene la habilidadpara unirse al VEGF y PLGF. Así,cuando circula en el suero, sFlt-1 se puede unir a VEGF y PLGF yevita que ellos se unan a los re-ceptores de superficie de las cé-lulas. Clark y col(43) han demos-trado, por hibridización in situ,que las células trofoblásticasexpresan ARN mensajero de sFlt-1. En el suero de mujeres emba-razadas, se ha encontrado proteí-nas de unión al VEGF, que pos-teriormente se ha confirmadoque fueron sFlt-1(44.45).

La placenta preeclámptica elabo-ra factores solubles que inducen ala disfunción de la célula endote-lial(46-48). Luego que sFlt-1 fue su-gerida como la proteína candidatade inducir el síndrome materno de

la preeclampsia(17), varios estudioshan confirmado la presencia deconcentraciones altas de sFlt-1 enel suero materno de las mujeres conpreeclampsia(17,18,21-25).

sFlt-1 fue identificada inicial-mente como un factor soluble quepotencialmente media la disfun-ción endotelial materna, median-te la expresión del gen del tejidoplacentario de una mujer con y sinpreeclampsia. Empleando chipsde microordenación, se encontróARN mensajero de sFlt-1 que dra-máticamente aumentaba en lasplacentas de preeclámpticas (17).Además, las concentraciones desFlt-1 en mujeres con pre-eclampsia cayeron a la línea ba-sal 48 horas después del naci-miento. Las concentraciones ele-vadas circulante de sFlt-1 en mu-jeres con preeclampsia se asociancon disminución de las concen-traciones libres de VEGF y PLGF.Por tanto, una presunción lógicaes que el exceso de sFLt-1 circu-lante puede conducir a un estadode antiangiogénesis y causardisfunción endotelial y el síndro-me clínico de la preeclampsia.

Figura 2. Placentación normal y anormal. Durante la placentación normal (panel superior), las arterias espirales maternas en el miometrio cambian de vasos depequeño calibre a vasos de mayor calibre y mayor capacitancia, favoreciendo el mayor suministro de sangre materna y nutrientes al feto. Durante el proceso deinvasión vascular, el citotrofoblasto se transforma de un fenotipo epitelial a un fenotipo endotelial (seudovasculogénesis). En la preeclampsia (panel inferior), lasarterias espirales conservan un calibre disminuido y mayor resistencia al flujo sanguíneo, con sus paredes musculares bajo control del sistema nervioso autónomo. Estofavorece la isquemia placentaria y la enfermedad vascular del embarazo.

Placenta

Maternal Blood

Decidua MyometriumNormal

Placenta

Maternal Blood

Decidua MyometriumPreclampsia


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Experimentos adicionales esta-blecieron posteriormente el rol dela sFlt-1 como una moléculaantiangiogénica clave, predomi-nante, comprometida en la fisio-patología de la preeclampsia. Pri-mero, se ha encontrado que elsuero de la mujer preeclámpticainhibe la formación del tubo en-dotelial, efecto que desapareceuna vez que se repite el experi-mento con el suero de 48 horasposparto. Estos resultados pue-den ser reproducidos cuando sFlt-1 es añadida al suero de mujeresnormotensas, en concentracionesobservadas en mujeres con pree-clampsia, y pueden ser restauradosagregando VEGF y PLGF exóge-nos(17). Este estudio sugiere que, laspropiedades antiangiogénesis delsuero de mujeres preeclámpticasobedece al bloqueo de VEGF y PLGFpor exceso de sFlt-1 circulante. Fi-nalmente, la transferencia del gende sFlt-1 a las ratas embarazadas,por un adenovirus vector, producehipertensión, proteinuria yendoteliosis glomerular, la lesiónrenal morfológica clásica de la pre-eclampsia(17). Por lo tanto, se con-cluye que el exceso de sFLt-1 pro-ducido por las placentas pre-eclámpticas puede ser responsablede la hipertensión y proteinuria dela preeclampsia, al inducir una de-ficiencia de VEGF y PLGF.

Un estudio caso-control, que empleómuestras sanguíneas del ensayo deprevención de la preeclampsia concalcio (CPEP), midió los marcado-res angiogénicos en pacientes conpreeclampsia y los comparó con con-troles, a fin de determinar si los cam-bios en las concentraciones sanguí-neas antecedían la clínica de la pre-eclampsia(18).

Durante el tercer trimestre delembarazo, la concentraciones desFlt-1 aumentaron y el nivel dePLGF disminuyó en controles sa-nos, un efecto que fue muy pro-nunciado en mujeres preeclámp-ticas(18). La sFlt-1 empezó a au-mentar cinco semanas antes delinicio de la preeclampsia y seacompañaba de disminución dePLGF y VEGF libre. Otros investi-gadores han comunicado simila-res hallazgos en PlGF durante elsegundo trimestre, en mujeresdestinadas a desarrollar pree-clampsia(24,47). La disminución dePLGF ocurre tan temprano comoen el primer trimestre (aunque notan dramático como en el segun-do trimestre), lo cual ha sido em-pleado en otros estudios comouna herramienta de predicción

posible para el diagnóstico tem-prano de la preeclampsia(49-51).

El estudio más reciente(20) midió laconcentración urinaria de PLGF enla orina guardada del estudio CPEP.En este estudio, se empleó las mis-ma cohortes de mujeres empleadasen un ensayo anterior(18). Los resul-tados sugieren que las concentra-ciones urinarias de PLGF en el se-gundo trimestre del embarazo fuesignificativamente menor en muje-res que desarrollarían preeclamp-sia. Estos resultados fueron repli-cados en un estudio posterior(52).Toda esta información sugiere quesFlt-1 se une a PLGF y VEGF; por lotanto, causa un cambio hacia un es-tado antiangiogénico, el cual encambio causa daño endotelial ma-terno y el cuadro clínico de la pre-eclampsia (Figura 3).

Figura 3. Patogénesis de la preeclampsia y eclampsia.

Factores condicionantes estresantes

Anatómico Hereditario Nutricional Infeccioso Social

MetabólicoContaminaciónfísico-química Emocional

Embrión Feto

Placentación Anormal

Respuesta local

-Alteración perfusión placentaria-Respuesta inflamatoria-Activación coriodecidual -Maduración cervical

Hipóxia placentaria(respuesta adaptativa)

Respuesta general inespecífica

-Respuesta inflamatoria-Hipertensión arterial-Síndrome metabólico-Estrés oxidativo

SFLT-1 PGIF VEGF

Estado anti angiogénico

Enfermedad vascular del embarazo Daño del endoletio vascular

Preeclampsia Eclampsia

SFLT-1

Madre

PGIFVEGF

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HIPOXIA PLACENTARIA

Se sabe desde hace mucho tiem-po que, en la preeclampsia, la in-vasión endovascular del cito-trofoblasto permanece superficialy que los vasos sanguíneos uteri-nos no sufren la transformaciónvascular adecuada(48). Las arteriasespirales fallan en convertirse devasos de pequeño calibre a arte-rias uteroplacentarias de grancapacitancia(53). Zhou y col(34) handemostrado que el trofoblasto in-vasor no realiza la transformaciónfisiológica de las arterias espirales(pseudovasculogénesis). Las con-secuencias funcionales de estasanormalidades se desconoce, peroes probable que haya disminuciónde la perfusión sanguínea hacia elespacio intervelloso, ocasionandoisquemia placentaria. Se ha pro-puesto que, en la preeclampsia, laisquemia placentaria es un even-to temprano(54), ocasionando laproducción placentaria de facto-res solubles que causan la disfun-ción endotelial materna, produ-ciendo el cuadro clínico de la en-fermedad. Figura 3.

¿La hipoxia placentaria es causao efecto de los factores solublesplacentarios?

Se piensa que la reducción en laperfusión placentaria precede a lapreeclampsia. Se ha empleado mo-delos animales con isquemia utero-placentaria, para estudiar la pree-clampsia, debido a que en las mu-jeres que desarrollan preeclampsiael flujo sanguíneo uteroplacentariodisminuye en 50 a 70%(55) En1939, Ogden y col(56) clamparon laaorta descendente de perrasanestesiadas y produjeron cerca de50% de reducción de la presión deperfusión placentaria. La presión

sanguínea de las perras embaraza-das aumentó en alrededor de 25mmHg, inmediatamente. Este efec-to no pudo demostrarse en perras noembarazadas.

Se sabe que las células endotelia-les y tumorales de los mamíferosexpresan proteínas esenciales parala invasión en condiciones de hi-poxia. La hipoxia estimula la expre-sión de proteínas de choque de ca-lor (heat shock proteins) y proteínasreguladas por la glucosa. Estas pro-teínas son, por ejemplo, la endote-lina, factores de crecimiento vascu-lar endotelial (VEGF) e IL-1α (57). Seha demostrado que la hipoxia pue-de inducir la expresión de los ARNmensajeros del factor de crecimien-to derivado de las plaquetas(PDGF)(58) y del VEGF(59), en cultivode tejidos, indicando que el oxíge-no era un potente regulador de dife-rentes pasos de la angiogénesis.Gran número de genes involucradosen diferentes pasos de la angiogé-nesis, tales como angiopoyetinas,factor de crecimiento de fibroblas-tos, varios de sus receptores y ge-nes involucrados en el metabolismode la matriz responden a la hipoxiaen cultivo de tejidos en forma inde-pendiente(57).

Rajakumar y Conrad(60) investigaronla expresión del factor inducible porla hipoxia (HIF) en placentas huma-nas normales y encontraron que elARN mensajero de HIF-1α y 2α sepresenta en la placenta de todas lasedades de gestación. Ambos se ex-presaban en el sincitiotrofoblasto,citotrofoblasto de las vellosidades yla vasculatura fetoplacentaria. Endos estudios adicionales(61,62), ellosdemostraron que la proteína de ex-presión HIF-1α o 1β está selec-tivamente aumentada en la placen-ta preeclámptica y no disminuye con

la oxigenación. A medida que Flt-1y VEGF son genes inducidos por lahipoxia, que responden a HIF y soninducidos en la placenta con pree-clampsia, esta información puedeapoyar un mecanismo de induccióndiferente, en vista de que no cam-biaba HIF-1α en la preeclampsia.Hasta hace poco, no estaba claro elpapel de la hipoxia placentaria so-bre el balance de la expresión de Flt-1 y VEGF (en la medida que ambosson inducibles por la hipoxia).Naganatsu y col(61) han demostradoque, disminuyendo el porcentaje deoxígeno de 20% a 8% y 2% en uncultivo primario de citotrofoblastocausó un aumento en la concentra-ción de Flt-1 y el sFlt-1 ARNm esta-ba marcadamente aumentado. Aun-que los niveles de VEGF en estascélulas aumentaba modestamentecon la hipoxia, las concentracionesde VEGF libres no eran detectablesjunto con las concentraciones bajaslibres de PlGF en el medio, en pre-sencia de concentraciones establesde ARNm de PlGF. Este estudio brin-da alguna evidencia que el excesode producción de sFlt-1 en la pree-clampsia puede ser consecuenciade la hipoxia placentaria. Sin em-bargo, no se descarta la posibilidadque alteraciones en la sFlt-1 en lapreeclampsia puedan ser primariasy directamente conducir a la placen-tación anormal y/o hipoxia placen-taria. Ahmad y Ahmed(28) han de-mostrado también que los explantesvellosos normales expuestos a la hi-poxia (1% de O2) causó 2 veces laelevación en los niveles en la con-centración de la secreción de sFlt-1, comparado con la exposición deoxígeno al 5%. Sin embargo, cuan-do ellos preincubaron las células en-doteliales de la vena umbilical hu-mana (HUVEC) en un medio condi-


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cionado a partir de explantes de pla-centa preeclámptica o sFlt-1 exóge-na, la migración celular estaba sig-nificativamente reducida. Este ex-perimento sugiere que la sFlt-1 pue-de también comprometer la migra-ción y la invasión del trofoblastoendovascular, el cual se convierte enun fenotipo de célula endotelial,causando de esta forma el defectode la transformación de la arteria es-piral y, a su vez, hipoxia.

Se ha sugerido que la tensión deoxígeno puede también regular lahabilidad del citotrofoblasto paradiferenciarse y, como consecuencia,expresar proteínas que son impor-tantes para la invasión placenta-ria(54). La preeclampsia, por otrolado, se asocia con falla del citotro-foblasto para invadir las arterias es-pirales. Por eso, se cree que en estaenfermedad los eventos que nor-malmente ocurren durante el pri-mer trimestre del embarazo, queconvierte la interfase materno-fe-tal de un ambiente relativamentehipóxico a uno en la que está rela-tivamente bien oxigenado, fallan enocurrir. En dos diferentes ensayosde invasión, 2% de citotrofoblastoexpuesto al 2% de oxigenaciónmostró marcada reducción de la in-vasión, similar al comportamientocitotrofoblástico in vivo, como se veen las secciones de la placenta conpreeclampsia. Se ha demostradoque la hipoxia también puede alte-rar el patrón normal del cambio deintegrinas citotrofoblásticas. Loscitotrofoblastos mantenidos en20% de oxígeno rápidamente esti-mulan su expresión de integrinasα5, un marcador expresado al prin-cipio justo después que estas célu-las dejan la membrana basal, y α1,el cual es expresado después, amedida que las células invaden el

útero(62,63). Las células expuestas a2% de oxígeno completan la etapainicial de este proceso expresandoα5, pero fallan en la expresión deα1, sugiriendo que ellas pueden ini-ciar, pero no pueden completar, elprograma normal de cambio de in-tegrinas.

Fisher sugiere que los efectos delambiente relativamente hipóxico enla capacidad proliferativa de cito-trofoblastos antes de la semana 10de gestación puede dar cuenta dela discrepancia entre el rápido au-mento de la masa placentaria y ellento crecimiento del propio em-brión. Altas tensiones relativas deoxígeno promueven la diferencia-ción citotrofoblástica y explican lainvasividad extensa de las arteriasen lugar del lado venoso de la cir-culación uterina. A la inversa, lafalla del citotrofoblasto para ganaracceso a un abastecimiento ade-cuado de sangre arterial maternapuede dificultar su habilidad paradiferenciarse en células invasorascompletas. Este último escenariopuede ser un factor contributorio ala preeclampsia (Figuras 1 y 2).

Los efectos de la hipoxia en los re-ceptores de VEGF fueron inicial-mente estudiados en células endo-teliales. Gerber y col (64) han demos-trado que la hipoxia estimula la ex-presión del receptor en HUVEC,mientras que los niveles de ARNmensajero de Flk-1/KDR no varia-ron o se expresaban ligeramente.Ellos encontraron una regiónpromotora de Flt-1 que incluía unasecuencia, que se aparejaba con elsitio de unión de consenso del fac-tor 1 inducido por la hipoxia (HIF),anteriormente encontrado en otrosgenes inducidos por la hipoxia, ta-les como los genes VEGF y eritro-poyetina.

¿Que información adicional apoyaa la hipoxia, como lesión placentariaprimaria, causante de la preeclampsia?

El grupo de Fisher estudió un culti-vo primario de citotrofoblastos ais-lados de placentas del tercer trimes-tre en pacientes con el síndrome deHellp (65). Comparado con los con-troles, las concentraciones de sFlt-1 en el medio condicionado porcitotrofoblatos liberó aproximada-mente el doble de la cantidad dereceptor soluble. Basado en estudiosin vitro, que ligan a la hipoxia conlos cambios característicos de lasplacentas preeclámpticas, es proba-ble que las placentas de pre-eclámpticas severas sean hipóxicasy, por lo tanto, la secreción aumen-tada de sFlt-1 es secundaria a lahipoxia. El estudio de Nagamatsu ycol (26) apoya tal conclusión. Ellos ob-servaron una correlación negativaentre la tensión de oxígeno y la con-centración de sFlt-1 en los mediosde cultivos de células citotrofo-blásticas. Estos resultados han sidoobtenidos de experimentos in vitroy, por lo tanto, no pueden ser inter-pretados como un mecanismo res-ponsable in vivo del inicio de la pre-eclampsia.

Otra evidencia que refuerza la no-ción que concentraciones elevadasde sFlt-1 secretado por la placentaes la causa primaria en la pree-clampsia, precediendo a la hipoxia,es el haber encontrado concentra-ciones de suero disminuido de PlGF,que precede a la aparición de lossignos clínicos de la preeclamp-sia(18). La reducción en el primertrimestre de la concentración dePlGF en pacientes que desarrolla-ron la preeclampsia(49) puede su-gerir que el desbalance en la an-giogénesis placentaria es la prin-cipal causa de la placentación

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anormal, el cual eventualmenteconduce a la preeclampsia en elsegundo y tercer trimestres delembarazo. Aún más, sFlt-1 hamostrado in vitro que interfierecon la invasión citotrofoblásticay la diferenciación(65). Experi-mentos con línea celular de co-riocarcinoma de ratas (Rcho-1)han demostrado que sFlt-1 pue-de suprimir el proceso de diferen-ciación de células de citotrofo-blasto de ratas hacia células detrofoblastos gigantes, el equiva-lente en los roedores del trofo-blasto humano invasivo endovas-cular(66). Si estos efectos pruebanser iguales en otros ensayos detrofoblastos, también, se podríaespecular que el balance de laangiogénesis es crucial en las pri-meras etapas de diferenciacióne invasión del citotrofoblasto y re-modelación de vasos maternos.La hipoxia puede, en cambio, re-sultar en una mayor producciónde sFlt-1, ocasionando un ciclovicioso de producción de sFlt-1,y produciendo posteriormente elcuadro clínico de preeclampsia(Figura 3).

LA PREECLAMPSIA Y ECLAMPSIAES UNA MANIFESTACIÓN DE LAENFERMEDAD VASCULAR DELEMBARAZO

La patogénesis de la preeclamp-sia y eclampsia señalan que estesíndrome clínico maternofetal esuna enfermedad vascular(48). Losgenes y el medio ambientalinteractúan recíprocamente, de-terminando los factoresestresantes condicionantes de laenfermedad vascular del emba-razo. Estos factores condicio-nantes por su naturaleza pueden

ser de ocho tipos: 1) anatómico,2) hereditario, 3) inflamatorio/in-feccioso, 4) nutricional, 5) me-tabólico, 6) contaminaciónfisicoquímica,7) emocional y 8)social.

Los factores estresantes inter-actúan sobre el organismo vivomaterno/placenta-embrión-feto yeste, debido a la predisposicióngenética y medio ambiental, pro-duce mayor concentración desFlt-1, menor concentración dePGlF y VEGF. La alteración en laproducción de estas sustanciasfavorece la placentación anormaly ocasiona la hipoxia placentaria.Ante esta situación, la unidadmaternofetal responde: 1) en for-ma local, con alteración de la per-fusión placentaria/respuesta in-flamatoria intrauterina, activa-ción corion-decidua y madura-ción cervical; y, 2) en forma ge-

neralizada, con el desarrollo derespuesta inflamatoria sistémica,fiebre, síndrome metabólico, hi-pertensión arterial y el estrés oxi-dativo. La mayor concentraciónde sFlt-1, menor concentraciónde PGlF y VEGF, establecen unestado antiangiogénico, lo cualproduce la enfermedad vasculardel embarazo, caracterizado porel daño endotelial. Si hay ade-cuado cuidado prenatal, puedeestablecerse el cuadro de pree-clampsia (hipertensión y protei-nuria) y si el cuidado prenatal esdeficiente, debido a privación so-cial, ocurre el cuadro de eclamp-sia (Figura 3).

El estado antiangiogénico de laenfermedad vascular ocurre de-bido a la participación de genesy el medio ambiente. Clínica-mente, el síndrome de pree-clampsia y eclampsia (Figura 4)

Figura 4. Cuadro clínico de la preeclampsia y eclampsia.

Genes Ambiente

Madre/Embrión-Feto/Placenta (organismo)

Disminución de la perfusión placentaria

Deficiencia de prostaciclina/óxido nítrico

Daño endoctelial

Contracciones uterinas prematurasAlteración del crecimiento fetal

Defectos congénitosRotura prematura de membranas

Cambios cervicalesSangrado vaginal

FiebreHipertensión arterial

Sensibilidad a sustancias vasopresores

Actividad plaquetaria

Trombogénesis

Estrés oxidativo

Placenta Riñón Hígado Sangre Cerebro Pulmón Páncreas


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se le reconoce por un síndrome ma-terno donde hay compromiso endo-telial de todos los sistemas mater-nos: cerebro (convulsiones, coma,ceguera, parálisis facial), hígado(hematoma hepático, hígado graso),renal (glomeruloendoteliosis, protei-nuria, falla renal), pulmón (dificul-tad respiratoria, alteración ventila-ción/perfusión), sangre (anemia he-molítica microangiopática, trombo-citopenia) y páncreas (pancreatitis).El síndrome fetal se manifiesta poralteraciones vasculares en placen-ta, restricción del crecimiento fetal,desprendimiento prematuro de pla-centa normoinserta, muerte fetal,anomalías anatómicas congénitas,parto prematuro e hipoxia fetal.Clínicamente, estas alteracionesvasculares en la madre y el feto seexpresan como contracciones ute-rinas prematuras, restricción del cre-cimiento fetal, defectos congénitos,rotura prematura de membranas,sangrado vía vaginal, fiebre e hiper-tensión arterial. La gestante, antesde convulsionar, presenta síntomaspremonitorios de eclampsia (pree-clampsia). Si el profesional de lasalud no identifica estos síntomas,por falta de experiencia o por sub-estimación de los síntomas, la pa-ciente presenta eclampsia.

La preeclampsia puede ocurrir sinhipertensión arterial y sin proteinu-ria. Así, en Lima, 87% (115/132)de las pacientes eclámpticas ocu-rridas en un periodo de 30 años enel Hospital Rebagliati no presenta-ron hipertensión arterial antes delperiodo convulsivo (67) y hasta 30%de las mujeres eclámpticas no pre-senta proteinuria(68). Es más, solo lavigilancia de la presión arterial noevita la aparición de la eclampsia,ya que 93% (123/132) de las mu-jeres eclámpticas en Lima tuvo con-trol prenatal y 40% de las eclamp-

sias ocurren durante el parto y en elpuerperio(67). Por tanto, la privaciónsocial, manifestada por la falta deayuda social y la solidaridad de par-te de la familia, de la comunidad ydel profesional de la salud, no logranidentificar los síntomas premo-nitorios de la eclampsia en la ges-tante oportunamente.

El estudio patológico de la placen-ta y tejidos fetales demuestran quela enfermedad vascular ocurre porla participación no solo de factoresvasculares, sino también por laocurrencia de factores inflamato-rios y hemodinámicos (disminuciónde la perfusión uteroplacentaria).La Tabla 1 muestra el consenso dela Sección Perinatal de la Sociedadde Patología en Pediatría, a fin decomprender los factores que se aso-cian a la enfermedad vascular delembarazo, causante de cuadros clí-nicos en apariencia diferentes, ta-les como la preeclampsia y eclamp-sia, la restricción del crecimientofetal, el parto prematuro, el des-prendimiento prematuro de placen-ta y las muertes fetales(69).

Es necesario realizar el estudio dela placenta para establecer el diag-nostico de daño vascular, siguiendola clasificación de lesiones pla-centarias que aparece en la tabla.

La severidad del síndrome clínico seestablece con certeza luego del na-cimiento, cuando se conoce el es-tado de salud de la madre y el re-cién nacido. En la preeclampsiasevera, la madre y el niño están en-fermos luego del parto. En la pree-clampsia leve, ambos están sanos.

En resumen, actualmente se consi-dera que la preeclampsia y eclamp-sia corresponden a un síndromematernofetal, secundario a la pla-centación anormal (Figura 1) y aexceso en la producción placenta-

Tabla 1. Clasificación de las lesiones patológicasde la placenta. Sección Perinatal, Sociedad de Pa-tología en Pediatría, 2005.

I. Hallazgos consistentes con infección del liquidoamniótico1. Corioamnionitis, respuesta materna

– Estadio 1 temprano:Subcorionitis/corionitis aguda

– Estadio 2 intermedio:Corioamnionitis aguda

– Estadio 3, tardíoa. Corioamnionitis necrotizanteb. Corioamnionitis subaguda

– Severa:Microabscesos subcoriónicos

2. Corioamnionitis, respuesta fetal– Estadio 1 temprano: Flebitis umbilical/

vasculitis coriónica– Estadio 2 intermedia: Arteritis umbilical– Estadio 3 tardío: Perivasculitis umbilical

concéntrica (‘funisitis necrotizante’)– Severa: Intensa vasculitis coriónica con

trombos de vasos coriónicos recientes,no oclusivos.

II. Hallazgos consistentes con perfusiónuteroplacentaria pobre1. Cambios vellosos

– Aparición abrupta:• Infartos vellosos antiguos (Figura 6)• Infartos vellosos recientes (Figura 7)

– Aparición gradual:• Duración intermedia:• Nudos sinciciales aumentados (Figura 8)• Aglutinación vellosa (Figura 9)• Fibrina intervellosa aumentada (Figura 10)

– Duración prolongada:• Placenta pequeña/ Aumento del índice

peso feto/peso placenta• Hipoplasia vellosa distal (Figura 11)

2. Lesiones vasculares– Persistencia de la muscularización de la

placa basal de las arterias (Figura 12)– Hipertrofia de la pared de las arterias

deciduales (Figura 13)– Aterosis aguda de la placa basal de las

arterias (Figura 14) y/o arteriolasdeciduales (Figura 15)

III. Hallazgos consistentes con enfermedadtrombooclusiva vascular fetal1. Cambios vellosos

– Tempranos:Cariorrexis vascular-estromal vellosa

– Tardío:Focos de vellosidades avasculareshialinizadas de tamaño variable

– Severo:Vasculopatia trombótica fetal(promedio > 15 vellosidades afectadaspor lámina).

2. Lesiones vasculares– Trombos de vasos grandes fetales– Vasos fetales grandes con placas de fibrina

en la íntima– Vasos fetales de tamaño intermedio con

esclerosis fibromuscular3. Inflamatorios: Villitis coriónica con vasculopatía

fetal obliterativa

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Figura 9. Aglutinaciones vellosas que aparecen por cambios vellosos gradualesde duración intermedia.Figura 10. Fibrina intervellosa aumentada, que aparece por cambios vellososde aparición gradual y duración intermedia.Figura 11. Hipoplasia vellosa distal, que aparece por cambios vellosos de apa-rición gradual y duración prolongada.

Figura 5. Vellosidades coriales de aspecto normal de gestación a término, sinmorbilidad.Figura 6. Infartos vellosos antiguos:desaparición de la arquitectura celular normal.Figura 7. Infarto velloso reciente, donde existen cambios vellosos de apariciónbrusca.Figura 8. Nudos sincitiales aumentados. Existen cambios vellosos de aparicióngradual y duración intermedia.

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Lesiones vascularesFigura 12.Muscularización persistentede las arterias espirales dela placa basal, debido a fallaen la transformación de lasarterias espirales.Figura 13.Hipertrofia muscular delas arterias deciduales.Figura 14.Aterosis aguda de las ar-terias de la placa basal.Figura 15.Por aterosis aguda de lasarteriolas deciduales.

ria de sFlt-1 (Figura 2). No está claro si la hipoxia pla-centaria o el exceso de sFlt-1 desencadena los eventosen la patogénesis, aunque la mayoría de estudios daevidencia que la producción masiva de sFlt-1 durantela preeclampsia clínica puede ser secundaria a la hi-poxia placentaria. La preeclampsia y la eclampsia sonmanifestación de la enfermedad vascular del embara-zo, por daño endotelial en el compartimiento maternoy/o fetal. La preeclampsia y la eclampsia pueden ocu-rrir sin hipertensión arterial y sin proteinuria.

Agradecimiento

El Dr. Roberto Romero, Jefe del Perinatal Research Branch, NICHD,Detroit Michigan, brindó las facilidades al autor para la preparación deeste articulo.

Los Drs. JC Kim, Yeon Mee Kim, médicos patólogos del Perinatal ResearchBranch, NICHD, Detroit Michigan, brindaron las imágenes patológicas

de los tejidos placentarios que se muestra en este artículo.

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