Elementi Di Tossicologia

5/20/2018 Elementi Di Tossicologia

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TOSSICOLOGIA

Anno Accademico 2011- 2012

Prof. Grazia Mengozzi


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SCIENZA CHE STUDIA GLI EFFETTI INDESIDERATI DEGLI

AGENTI CHIMICI, FISICI E BIOLOGICI SUGLI ORGANISMI

VIVENTI

- GENERALE:studia i principi generali secondo i quali gli agenti chimici, fisici e biologici, in

particolari condizioni, sono capaci di interagire o danneggiare in maniera

reversibile o irreversibile gli organismi viventi.

- SPECIALE:

classifica sistematicamente le diverse sostanze responsabili di effettitossici.

TOSSICOLOGIA


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PROGRAMMA (3 CFU)

TOSSICOLOGIA GENERALE

Principi generali. Terminologia

Classificazione degli agenti tossici

Meccanismi generali di tossicit

Bersagli delle sostanze tossiche

Fattori che possono influenzare le propriet tossiche di una sostanza

Epidemiologia delle intossicazioni animali

Diagnostica tossicologica

Trattamento dellanimale intossicato

Antidoti


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TOSSICOLOGIA DEGLI ALIMENTI

Sostanze tossiche presenti negli alimenti.

Residui di xenobiotici negli alimenti di origine animale e rischi per il

consumatore.

Studi sperimentali per la valutazione del rischio da residui. Terminologia.

Disposizioni legislative riguardanti ligiene e la sicurezza degli alimenti.


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TOSSICOLOGIA SPECIALE

Insetticidi: organoclorurati, inibitori delle colinesterasi, piretrine e piretroidi,

regolatori della crescita e modulatori dellattivit neuronale degli insetti

Rodenticidi ad attivit anticoagulante e non anticoagulante

Molluschicidi

Erbicidi inorganici e organici

Fungicidi

Metalli e minerali

segue


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Prodotti tossici di uso domestico

Prodotti tossici di origine industriale (policlorobifenili, diossine, ecc.)

Inquinamento ambientale: gas tossici

Micotossine

Piante tossiche

Tossici animali

Il doping negli animali


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ESERCITAZIONI

In aula: Epidemiologia delle intossicazioni animali

Organizzazione Laboratorio di Tossicologia Veterinaria

Esche (2 ore)

Piante tossiche selvatiche e ornamentali (2 ore)

In laboratorio (3 gruppi): Determinazione di residui negli alimenti di

origine animalemediante HPLC (2 ore)

Determinazione di metalli pesanti (2 ore)

inibitori delle colinesterasi (2 ore)

stricnina (2 ore)

metaldeide - fosfuro di zinco (2 ore)


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Testo consigliato:

MENGOZZI - SOLDANI

TOSSICOLOGIA

VETERINARIA

IDELSON-GNOCCHI


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INDICE GENERALE

Premessa

PARTE I TOSSICOLOGIA GENERALE

Capitolo 1 INTRODUZIONE (GRAZIA MENGOZZI)Principi generali

Terminologia

Fattori che influenzano la tossicit

Classificazione delle sostanze tossiche

Capitolo 2 TOSSICOCINETICA (GRAZIA MENGOZZI)

Assorbimento

Distribuzione

Metabolismo

EliminazionePrincipali parametri tossicocinetici

Capitolo 3 TOSSICODINAMICA (GRAZIA MENGOZZI)

Meccanismi generali

Meccanismi specifici

Effetti tossici

Capitolo 4 EPIDEMIOLOGIA DELLE INTOSSICAZIONI ANIMALI (GRAZIA MENGOZZI)

Specie interessate

Tossici coinvolti

Tipi di chiamate

Capitolo 5 DIAGNOSTICA TOSSICOLOGICA (LORELLA SEVERINO)

Anamnesi

Analisi tossicologiche


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Capitolo 6 TRATTAMENTO DELLANIMALE INTOSSICATO (GIULIO SOLDANI)

Stabilizzazione delle funzioni vitali

Anamnesi

Prevenzione dellulteriore assorbimento del tossico

Somministrazione di un antidoto

Aumento delleliminazione del tossicoMonitoraggio e terapie di supporto

Capitolo 7 ANTIDOTI (GIULIO SOLDANI)

Definizioni

Terminologia

Meccanismi dazione e impieghi clinici in Medicina Veterinaria

PARTE II TOSSICOLOGIA SPECIALE

Capitolo 8 PESTICIDI (GRAZIA MENGOZZI)Insetticidi

Molluschicidi

Rodenticidi

Erbicidi

Fungicidi

Capitolo 9 METALLI E MINERALI (SIMONE BERTINI - ALESSANDRO MENOZZI)

Alluminio

Arsenico

Cadmio

Cromo

Fluoro

Mercurio

Molibdeno

Piombo

Rame

Selenio

Zinco


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Capitolo 10 PRODOTTI E SOTTOPRODOTTI INDUSTRIALI (MARIO GIORGI)

Cianuri

Alcoli

Glicoli

Idrocarburi

Policlorobifenili

Diossine e composti diossino-simili

Capitolo 11 PRODOTTI PER USO DOMESTICO (CARLOTTA MARINI)

Detersivi

Sbiancanti

Vernici e diluentiProdotti antitarme

Antiruggine

Capitolo 12 PIANTE TOSSICHE (LORELLA SEVERINO)

Piante pericolose per i piccoli animali

Piante pericolose per i grossi animali

Capitolo 13 GAS TOSSICI (CARLOTTA MARINI)

Monossido di carbonio

Anidride carbonicaAmmoniaca

Acido solfidrico


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Capitolo 14 MICOTOSSINE (VALENTINA MEUCCI)

Prevenzione e decontaminazione

Aflatossine

Tricoteceni

Fumonisine

Ocratossine

Zearalenone

Altre micotossine

Capitolo 15 VELENI ANIMALI (PIERA DE MONTIS - M. VITTORIA VARONI)

Rettili

Insetti

Aracnidi

Anfibi

Capitolo 16 IL DOPING SPORTIVO (VALENTINA MEUCCI GIULIO SOLDANI)

Definizione di doping

Finalit del controllo anti-doping nelle competizioni ippiche

Classi di farmaci impiegate nel doping

Prelievo dei campioni

Determinazione analitica

PARTE III TOSSICOLOGIA ALIMENTARE

Capitolo 17 SOSTANZE TOSSICHE PRESENTI NEGLI ALIMENTI (GRAZIA MENGOZZI)

Sostanze tossiche naturalmente presenti negli alimenti

Contaminanti

Additivi

Capitolo 18 RESIDUI TOSSICI NEGLI ALIMENTI DI ORIGINE ANIMALE (LUIGI INTORRE)

Residui di farmaci negli alimenti di origine animale

Residui di contaminanti negli alimenti di origine animale


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AREE DELLA TOSSICOLOGIA

TOSSICOLOGIA CLINICATossicodinamica Tossicocinetica Diagnosi Sintomatologia - Trattamento

TOSSICOLOGIA FORENSE

Aspetti medico-legali

TOSSICOLOGIA A MBIENTALE

Inquinamento di aria, acqua e suolo

TOSSICOLOGIA ALIMENTARE (T. nutrizionale - T. da residui)Principi tossici presenti negli alimenti

TOSSICOLOGIA DA FARMACI

TOSSICOLOGIA DA STUPEFACENTI

TOSSICOLOGIA INDUSTRIALE O OCCUPAZIONALE

TOSSICOLOGIA DESCRITTIVA O SPERIMENTALE (prove di tossicit)TOSSICOLOGIA BELLICA

TOSSICOLOGIA NORMATIVA O REGOLATORIA (valutazione del

rischio)


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FONTI DI INTOSSICAZIONE

AZIONI DOLOSEFARMACI

INQUINAMENTO INDUSTRIALE

USO NON CORRETTO DEI FITOFARMACI

ALIMENTI TOSSICI O CONTAMINATI

PRODOTTI DI USO DOMESTICO

TOSSINE ANIMALI


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Tossico= veleno

Tossina = veleno di origine biologica

Tossicosi= stato patologico indotto dallesposizione a un veleno

Dosaggio= quantit di tossico per unit di peso dellanimale

Dose= quantit di tossico assunta dallanimale

TERMINOLOGIA


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Philippus Aureulus Theophrastus

Bombastus von Hohenheim detto

Paracelsus o Paracelso (1493 1541)

TOSSICO O VELENO

Tutte le sostanze sono

veleni, non ne esiste una

che non sia un veleno.

E la dose che differenzia

un veleno da un rimedio

La tossicit funzione della concentrazione


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DOSE

La tossicit di una sostanza viene espressa in base alle dosi che sono in

grado di determinare un effetto indesiderato nellanimale

DMT (Dose Massima Tollerata): definita anche dose soglia ed la quantit

pi alta di composto tossico che non determina effetti rilevabili clinicamente

MDT (Minima Dose Tossica): la pi bassa dose in grado di determinare uneffetto tossico, ma non letale (per alcuni AA questa la dose soglia

DML (Dose Minima Letale): la dose pi bassa in grado di determinare la morte

dellanimale

DL (Dose Letale): la dose in grado di determinare la morte dellanimale, per

convenzione, entro 24 ore dallesposizione


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DL50 (Dose Letale 50): la dose in grado diprovocare la morte nel 50% degli animali trattati

una sola volta

Nellindicare la DL50deve essere specificata anche la via di

somministrazione, la specie animale ed eventualmente anche

la razza e il sesso

La DL50 indicativa della sola tossicit acuta e riferita alleffetto

letale. Non d indicazioni sugli effetti a lungo termine, per

esposizioni ripetute, n su eventuali effetti mutageni, cancerogeni o

teratogeni

Per le sostanze gassose assunte per via inalatoria si parla di CL50

(Concentrazione Letale 50) per la quale occorre specificare anche il tempo di

esposizione


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PROBABILE DL50 PER OS NELLUOMO

SOSTANZA DL50(mg/kg) DEFINIZIONE

Praticamente non tossiche(> 15 g/kg)

Alcool etilico 10000 Leggermente tossiche(5-15 g/kg)

Cloruro di sodio 4000 Moderatamente tossiche(0.5-5 g/kg)

Fenobarbital 150 Altamente tossiche(50-500 mg/kg)

Parathion 7 Estremamente tossiche(5-50 mg/kg)

Stricnina

Nicotina

D-tubocurarina

Tetrodotossina

TCDD

Tossina botulinica

2

1

0.05

0.01

0.001

0.00001

Super tossiche

(< 5 mg/kg)


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CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE TOSSICHE

IN BASE ALLA DL50

DL50NEL RATTO (mg/kg)

Classe Via orale Via cutanea

Iaestremamente tossiche fino a 5 fino a 10

Ibaltamente tossiche

da 5 a 50 da 10 a 100

IImoderatamente tossiche

da 50 a 500 da 100 a 1000

IIIleggermente tossiche

pi di 500 pi di 1000


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TOSSICITA ACUTA

LEFFETTO INSORGE NELLORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO

ALLA ESPOSIZIONE AD UNA SOLA DOSE DI AGENTE TOSSICO O

A PIU DOSI RIPETUTE IN UN TEMPO NON SUPERIORE ALLE 24

ORE (secondi, minuti o ore, ma non pi di 24). Spesso la dose unica e

alta, oppure il tossico molto potente.

Lesposizione per via inalatoria viene definita acuta quando si

protrae per un tempo abbastanza breve (max 4-6 ore)


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Curva dose-risposta relativa alleffetto mortalit

Log dose


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Composti con diversa pendenza possono avere la stessa DL50(B e C)

Composti con la stessa pendenza possono avere DL50diverse (A e B)


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TOSSICITA CRONICA

LEFFETTO INSORGE NELLORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO

ALLA ESPOSIZIONE AD UN AGENTE TOSSICO PER TEMPI

PROLUNGATI (mesi ed anni).

In genere le dosi sono molto basse o comunque insufficienti a determinare

danni se assunte in una sola volta.

A seconda della durata, lassunzione ripetuta pu determinare

una tossicit che si distingue in:

SUBACUTA

(fino a 30 giorni)

SUBCRONICA

(da 1 a 3 mesi)

CRONICA

(oltre 3 mesi)


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Tossicit acuta Tossicit cronica

Effetto letale

Effetto tossico

Assenza di

effetti tossici

Dose singola Dose costante

1a

2a

3a

4a

5a

Assenza di metabolismo

e/o di escrezione

Accumulo del

tossico

Efficiente metabolismo

e/o escrezione

Tipi di risposta in seguito alla somministrazione acuta o cronica di una sostanza


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Fattori che possono influenzare le propriet tossiche

di una sostanza

Fattori relativi allagentetossico

Caratteristiche chimico-fisiche,purezza, veicolo

Fattori relativi allesposizione Dose, via di introduzione, duratadellassunzione, frequenza delle

assunzioni, concentrazione

nellorgano bersaglio

Fattori relativi al soggetto Specie, razza, sesso, et, corredogenetico individuale, stato di salute,

stato nutrizionale e ormonale

Fattori ambientali Temperatura, umidit, ecc.

Interazioni chimiche


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FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOSSICITA

VIA DI ESPOSIZIONE

La tossicit degli xenobiotici pu variare in base alla diversa via

di esposizione. In genere le vie parenterali (in particolare la iv),

anche se meno frequenti nelle intossicazioni, determinano una

tossicit pi elevata e una insorgenza pi rapida rispetto alla via

orale, cutanea o mucosa.


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VIA DI ESPOSIZIONE

La coniina (curarico contenuto nella cicuta) ugualmente

tossica sia per via orale sia per via parenterale.

Il piretro e le piretrine sono praticamente atossici se assunti per via

orale, mentre danno fenomeni di tossicit per via parenterale

Per via orale la tossicit pu essere modulata dalleffetto

di I passaggio


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SPECIE

Diversa tossicit per differenze anatomo-fisiologiche e

biochimiche tra le specie animali (es. carnivori ed erbivori e tra

questi ultimi ruminanti e non ruminanti)

Nei RUMINANTI il transito intestinale pi lento e

lassorbimento pi incompleto rispetto ai carnivori.

Nel RUMINE lo xenobiotico viene enormemente diluito,

inoltre vi possono avvenire reazioni di biotrasformazione chebioattivano o inattivano la sostanza.


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SPECIE

Il CAVALLO e i RODITORI non hanno il riflesso del vomito,

che invece nel cane e nel gatto ha una funzione protettiva.

La PECORA particolarmente sensibile

allintossicazione da rame per un deficit di

eliminazione biliare.

Il GATTO molto sensibile ai composti aromatici

(FANS, piretroidi, ecc.) per deficit di coniugazione

glicuronica.


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RAZZA

I cani di razza Collie sono pi sensibili (DT = 100 mg/

kg contro > 2000 mg/kg) agli effetti neurotossici

dellivermectina per mancata espressione della P-glicoproteina (P-gp)


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ETA

I soggetti giovani e quelli anziani sono generalmente

pi sensibili agli effetti tossici degli xenobiotici per

ridotte capacit biotrasformative ed escretive

SESSO

Si conoscono esempi di diversa sensibilit agli effetti

tossici di alcune sostanze nei due sessi (femmine dicane e di gatto pi sensibili agli organofosforici) per

diverse capacit biotrasformative e diverso quadro

ormonale


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STATO FISIO-PATOLOGICO

In condizioni di replezione gastrica lanimale pi

protetto da sostanze tossiche irritanti.

Una dieta ricca di lipidi favorisce lassorbimento dei

tossici liposolubili.

Lo stress, laffaticamento e le situazioni di

iperproduzione aumentano la sensibilit agli effetti

tossici degli xenobiotici.

Patologie epatiche e renali aumentano la tossicit

degli xenobiotici.


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Sommazione Leffetto combinato di due composti uguale allasomma delleffetto di ciascuna singola sostanza

(organofosforici)

Sinergismo Leffetto combinato di due composti maggioredella somma degli effetti dei singoli agenti (etanolo

e tetracloruro di carbonio)

Potenziamento Una sostanza di per s non tossica aumenta gli

effetti tossici di unaltra (propanolo e tetracloruro dicarbonio)

Antagonismo Antagonismo funzionale: barbiturici enoradrenalina

Antagonismo chimico: dimercaprolo e metalli

pesanti

Antagonismo farmacocinetico: barbiturici

(induzione enzimatica)

Antagonismo recettoriale: morfina e naloxone


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ORGANO BERSAGLIO (fegato, rene, SNC, sistemaematopoietico, ecc.)

USO(pesticida, solvente, additivo alimentare, ecc.)

ORIGINE (animale, vegetale, ecc.)

EFFETTO (cancerogeno, mutageno, epatotossico, ecc.)

STATO FISICO(gas, liquido, solido, ecc.)TIPO DI ETICHETTA(esplosivo, infiammabile, ecc.)

STRUTTURA CHIMICA(amina aromatica, idrocarburo, acido,

solfuro, ecc.)

POTENZIALE TOSSICITA(estremamante tossico, debolmente

tossico, ecc.)MECCANISMO DAZIONE(inibitore delle colinesterasi,

inibitore della citocromossidasi, metaemoglobinizzante, ecc.)

CLASSIFICAZIONE DEGLI AGENTI TOSSICI


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MECCANISMI DI TOSSICITA

GENERALI

!

Interferenza con le normali interazioni ligando-recettore

!Interferenza con le funzioni di membrana

!

Interferenza con la produzione cellulare di energia

!Legame alle biomolecole

!Alterazione dellomeostasi del calcio

!

Perdita di cellule specifiche

!Alterazioni genetiche non letali di cellule somatiche


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Danno chimicoAlterazione delle funzioni cellulari membrana-dipendentiSostanze corrosive e caustiche

Acidi, basi, fenoli, aldeidi, alcoli, distillati del petrolio, sali di metalli pesanti

Cute, occhi, prime vie respiratorie, cavit orale

Necrosi di cellule epiteliali

Ridotto apporto energetico a cellule con elevata attivit metabolica oridotto flusso sanguignoCellule dei tubuli renali, epatociti, midollo osseo, epitelio intestinale

Inattivazione o inibizione competitiva di enzimi

Struttura simile al substrato e blocco di attivit enzimatiche

Acido ossalico (succinico-deidrogenasi), fluoroacetato (aconitasi), organofosforici ecarbamati (acetilcolinesterasi), cianuri (citocromossidasi)

MECCANISMI DI TOSSICITA

SPECIFICI


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Interferenza con il metabolismo ed alcune sintesi

Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa

Inibizione della fosforilazione ossidativaInibizione della sintesi proteica e degli acidi nucleici

Interferenza con la mobilizzazione lipidica

Effetti sul sistema nervoso

Funzionali

ConvulsioniAlterata permeabilit della membrana agli ioni

Inibizione di enzimi

Lesionali

Necrosi neuronale diretta o indiretta

DemielinizzazioneAlterata trasmissione assonica e sinaptica


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Danni ematici e vascolari

Ipoplasia o aplasia delle cellule ematiche

Ridotta sintesi di emoglobina, metaemoglobina, carbossiemoglobinaCoagulopatie

Azione simile a sostanze endogene con effetti

ormonaliPCB, diossine, micotossine, piante, additivi alimentari

Azione immunosoppressivaMetalli pesanti, diossine, micotossine

Effetti teratogeni

Morfologici

Funzionali

Effetti cancerogeniIniziatori

Promotori


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Progressione del danno chimico che porta a morte cellulare

Tossico chimico o metabolita

Inibizione del metabolismo energetico con deplezione di ATP

Riduzione Na+/

K+ATPasi

Riduzione Ca2+/

Mg2+ ATPasi

Accumulo di sodio e calcio nel citosol

Influsso di H2O Attivazione da calcio delle fosfolipasi

Rigonfiamento cellulare con

formazione di vescicole e

vacuoli

Rilascio di idrolasi acide dai lisosomi

Danno alle membrane degli organuli

Perdita del controllo del calcio

Morte cellulare


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Sostanze gassose Sostanzeliquide

Sostanzesolide

In ambiente

domestico

Fughe di gas (CO)

Vapori di smacchiatori,

solventi, diluenti, acidi,

caustici per misceleimproprie di candeggina e

ammoniaca

Acidi o alcali forti

(disinfettanti o

sgorgatori)

Liquidi antiruggine(ac. ossalico e

fluoridrico)

Detersivi in

polvere

(schiuma),

polveriinsetticide,

farmaci,

tarmicidi

In ambiente

esterno

Inalazione di pesticidi,

solventi, gas volatili

Solventi, pesticidi,

fertilizzanti

Spazzatura,

bocconiavvelenati


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CLASSIFICAZIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI

Sito dazione:

Locali (caustici, corrosivi, irritanti)

distruzione cellulare localizzata

Sistemici (assorbimento e distribuzione)

Durata:

Reversibili (scompaiono dopo lesposizione)

Irreversibili (permangono o aumentano dopo lesposizione)

Tempo di latenza:

Immediati (cianuro)

Ritardati (sostanze cancerogene)

Modificazioni:

Morfologiche

Funzionali

Reazioni allergiche e idiosincrasiche

Reazioni di fotosensibilizzazione (fototossicit e fotoallergia)


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Tratto

gastro-intestinalePolmoni

Cute e

annessi

feci urine aria

espirata secrezioni latte

Fluidi

extracellulari

Ossa

Grasso

Tessutimolli

Vie di escrezione Siti di deposito


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METABOLISMO

Principio attivo

Degradazione Biotrasformazione Bioattivazione

Metabolitiinattivi

Metabolitiattivi

Metabolitireattivi

ConiugatiLegame

reversibile ai

recettori

Legame

covalente

Escrezione EffettoEffetto

tossico

sconosciuto


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idrofilo polare molto lipofilo e

metabolicamente stabileagenti alchilanti

SEQUESTRO

FISICO

accumulo nel

tessuto adiposo

SEQUESTRO

CHIMICO

legame covalente

ai tessuti

lipofilo

circolazione sanguigna

Intermedi

alchilanti

elettrofili

polare

idrofilo


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escrezione

biliare

escrezione

renale ultrafiltrazione

riassorbimento

riassorbimento

coniugati

idrolizzati

FECI

lipofili

idrofili

URINE

circolazione sanguigna


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Le sostanze tossiche che contraggono un legame covalente conle macromolecole dellorganismo (DNA, RNA, proteine....)

sono rappresentate da metaboliti ad alta reattivit biologica,

identificati con gli iniziatori di diversi danni cellulari (necrosi,

mutazioni, cancerogenesi, morte cellulare).

RADICALI LIBERI


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RADICALI LIBERI

Sottraggono elettroni ad altre molecole

Molecole o frammenti di molecole che hanno uno o pielettroni spaiati negli orbitali esterni

MOLECOLE

BERSAGLIO:

Acidi nucleici

Proteine

Membrane biologicheSTRESS OSSIDATIVO


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Il danno dei radicali liberi

Lattacco alla membrana cellulare porta a patologie

degenerative: arteriosclerosi, artrosi, patologie infiammatoriecroniche. Lattacco al DNA pu favorire la nascita di tumori

maligni.

"

Dannoal DNA

" Danno ai

mitocondri

" Danno alla

membrana

cellulare

" RADICALI

LIBERI


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RADICALI LIBERI E SISTEMI ANTIOSSIDANTI

I radicali liberi sono prodotti che si formano naturalmente allinterno

delle cellule quando lossigeno viene utilizzato nei processi

metabolici per produrre energia.

Dal punto di vista biochimico sono molecole particolarmente instabili

perch possiedono un elettrone spaiato.

Per convenzione vengono rappresentati con il simbolo Questo li porta a ricercare un equilibrio appropriandosi dellelettrone

di altre molecole con le quali vengono a contatto, molecole che

diventano a loro volta instabili ricercando un elettrone e cos via. Si

innesca cos un meccanismo di instabilit a catena. Questa serie direazioni pu essere ridimensionata o arrestata dalla presenza di vari

agenti antiossidanti.


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Esistono fonti endogene e fonti esogene di radicali liberi

FONTI ENDOGENE: catena respiratoria, catabolismo delle

purine, sintesi delle prostaglandine, ossidazione di NADH e

NADPH, ecc.

FONTI ESOGENE: radiazioni, calore, metabolismo di

vari xenobiotici (paraquat, paracetamolo, benzopirene, aflatossine,

ecc.), eccesso di ferro, alcune disfunzioni e stati patologici, ecc.


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Tra le specie di radicali liberi pi importanti prodotte sia durantereazioni fisiologiche sia per cause esogene si annoverano quelle

dellossigeno

specie radicalica denominazione emivita

OHrad.idrossile

10-9

sec

RO rad.alcossile 10-6sec

ROO rad.perossile 7 sec

O2 anione superossido ore/giorni

*H2O2 perossido di idrogeno ore/giorni*

-

* degradazione spontanea o catalizzata da enzimi


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Qualunque sia la genesi, i radicali liberi sono responsabili

di una serie di gravi alterazioni a carico di lipidi, proteine

ed acidi nucleici, che possono determinare la morte

cellulare o lavvio di patologie neoplastiche

X !+ LIPIDI perossidazione lipidica(danni alle membrane)

X !+ PROTEINE ossidazione di gruppi SH,

inattivazione di enzimi, ecc

X !+ DNA mutazioni,processi neoplastici


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La produzione di specie reattive dellossigeno (ROS)

rigidamente controllata da sistemi antiossidanti, di naturaenzimatica e non enzimatica.

Antiossidanti endogeni:

# superossidodismutasi

# catalasi

#

glutatione

Superata una certa soglia necessario un apporto esterno di

antiossidanti

Antiossidanti esogeni:

!

pigmenti vegetali (polifenoli, bioflavonoidi)!

vitamine (vit.C, vit.E, betacaroteni)

! micronutrienti ed enzimi (selenio, rame, zinco,

glutatione, coenzima Q10, melatonina, ecc)


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Danno da radicali liberi prodotti da xenobiotici e anione superossido

Xenobiotico Ossigeno

Metabolismo

(enzimi ossidativi)

X* O2*

Reazione con

macromolecole cellulari

Perossidazione

lipidica

Denaturazione

proteica

Danno al DNA

Danno alle

membrane

Perdita di

enzimiMutazione

Cancerogenesi Sintesi

proteica

Reazione con

antiossidanti

cellulari

OH

SODH2O2 H2O

CAT

H2OGSSGRx

GSSG

GSHGSHPx

CAT = catalasi

GSH = glutatione ridotto

GSHPx = glutatione perossidasi

GSSGRx = glutatione reduttasi

GSSG = glutatione ossidato

OH = radicale idrossilico

O2* = radicale libero superossido

SOD = superossido dismutasi

X* = radicale libero


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I CANCEROGENI CHIMICI CHE INTERAGISCONO

CON IL DNA DIFFERISCONO DALLE ALTRE TOSSINE

BIOLOGICHE IN QUANTO:

--

leffetto persistente, cumulativo e ritardato

- piccole dosi ripetute sono pi deleterie della singola dose

- i meccanismi dazione individuali sono distinti e variabili


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RISPOSTE DELLORGANISMO AI CANCEROGENI

IN BASE ALLA LORO CAPACITA DI INDURRE

NEOPLASMI

-- aumento della frequenza di uno o pi tipi di tumori tra

quelli riscontrabili negli animali di controllo

- sviluppo di tumori non riscontrabili nei controlli

-

comparsa di tumori pi precocemente rispetto agli

animali di controllo

-

aumento del numero di tumori nei singoli animali rispetto

agli animali di controllo


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CANCEROGENI

GENOTOSSICI

- Iniziatori puri non sono in grado, in assenza di

promotori, di produrre tumori

- Cancerogeni completi agiscono sia come iniziatori che

come promotori

- Ad azione diretta o ULTIMI (elettrofili)

Alchil- e aril-epossidi, nitrosamine, esteri solforici, nitrosouree

- Procancerogeni(necessitano di bioattivazione)

Diretti

Indiretti o prossimi o intermedi


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DNA-REACTIVE GENOTOXIC

CARCINOGENS

Procarcinogens (Activation Dependent)Polycyclic aromatic hydrocarbons

Aromatic and heterocyclic amines

Nitrofurans

AZO compounds

Carbamates

Mycotoxins (aflatoxin)

Direct-Acting Carcinogens (Activation Independent)

Mustards

Active halogensAlkylene epoxide

Small ring lactones

Nitrosamides


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CANCEROGENI

EPIGENETICI

- Cocancerogeni accrescono gli effetti dei genotossici

se somministrati contemporaneamente

aumentano lassorbimento

incrementano la bioattivazione

diminuiscono la eliminazione

- Promotori accrescono gli effetti dei genotossici

se assunti dopo questi

stimolano la proliferazione cellulare con effetti

citotossici o ormonali

inibiscono le comunicazioni intercellulari delle

cellule normali circostanti

hanno effetti immunosoppressori


61/155

Confronto fra propriet biologiche di agenti iniziatori e promotori

Agenti iniziatori Agenti promotori

1. Cancerogeni di per s ocancerogeni solitari

1. Non cancerogeni di per s

2. Devono agire prima dei promotori 2. Devono agire dopo gli iniziatori

3. E sufficiente una singola

esposizione

3. Richiedono esposizione prolungata

4. Lazione irreversibile ed additiva 4. Lazione reversibile (allo stadio

precoce) e non additiva

5. Apparentemente non vi una dose

soglia

5. Probabilmente esiste una dose soglia

6. Generano addotti elettrofili: si

legano covalentemente allemacromolecole cellulari

6. Nessuna evidenza di legame

covalente

7. Mutageni 7. Non mutageni


62/155

Composto chimico

(procancerogeno)

Composto eliminatoEliminazione con o senza biotrasformazione

Metaboliti intermedi

(cancerogeno indiretto)

Metabolita reattivo

(cancerogeno diretto)

Alterazione di macromolecole critiche(materiale genetico)

Permanenza a livello del programma genetico

(iniziazione cellule tumorali)

TUMORE

Metabolita coniugato

Alterazione di macromolecole

non critiche

Riparazione del materiale

genetico legato covalentemente

(cellula normale)

Legame covalente con GSH, fenoli, ecc.

Legame covalente con

macromolecole

Replicazione Riparazione

Promozione

Diagramma di un cancerogeno genetico e delle sue relazioni con lazione tumorigena.

la sequenza nella colonna di sinistra porta alla formazione di tumore, quella a destra

priva di effetto.

Possibili eventi derivanti dallesposizione ad un agente mutageno


63/155

Assunzione di un composto

chimicamente inerte

Composto chimico inerte

nellorganismo Escrezione

Conversione enzimaticaa metaboliti reattivi

Composto reattivo

nellorganismo

Legame covalente al DNA

Legame persistente al DNA

Mutazione


chimicamente reattivo Inattivazione ed escrezione

Riparazione del DNA

Errori di riparazione

Sequenza di eventi che possono portare alla formazione del tumore


64/155


chimicamente inerte

Composto chimico inerte

nellorganismoEscrezione

Conversione enzimaticaa metaboliti reattivi

Composto reattivo

nellorganismo

Legame covalente al DNA

Legame persistente al DNA

Mutazione

Trasformazione cellulare

TUMORE INDOTTO CHIMICAMENTE


chimicamente reattivo Inattivazione ed escrezione

Riparazione del DNA

Errori di riparazione

Morte cellulare

Difesa immunologica

Esposizione ad un mutageno chimico


65/155

p g

Induzione di mutazione

NELLE CELLULE SOMATICHE NELLE CELLULE GERMINALI

neoplasie effetto teratogeno alterazioni

letali

alterazioni

genetiche

tumore malformazioni

alla nascita abortoindividui con

anomalie

cromosomichee geniche

Effetti genotossici su cellule somatiche o germinali


66/155

MUTAZIONE GENICA

Inserzione Delezione Sostituzione

Transazione Transversione

purina/purina pirimidina/pirimidina purina/pirimidina pirimidina/purina

1. Test su microrganismi in vitro

2. Test su microrganismi in vivo

3.

Test su insetti

4. Test su cellule di mammifero in coltura

5. Test di mutazione genica nel topo (locus specifico)

MUTAZIONIframe-shift


67/155

DNA non mutante

DELEZIONE

INSERZIONE

Direzione di lettura del DNA

TESTS DI MUTAGENESI


68/155

TESTS DI MUTAGENESI

- Prove di mutazione genica

-Test sugli effetti cromosomici

-Test di riparazione e ricombinazione del DNA

CRITERI DI SCELTA DELLE SOSTANZE DA SOTTOPORRE

AI TESTS DI MUTAGENESI

1.

Sostanze chimicamente, farmacologicamente e biochimicamentericonducibili a mutageni conosciuti o sospetti tali

2.

Sostanze che provocano effetti tossici sugli animali come depressione

del midollo osseo, induzione di sterilit (evidenziabile nel corso degli

studi riproduttivi) e di inibizione della risposta immunitaria

3. Sostanze cui luomo viene esposto per lunghi periodi di tempo

4. Sostanze cui esposta una larga fascia di popolazione


69/155

CRITERI DI SCELTA DEL TEST (MUTAGENESI)

1) Mutazione genica in salmonella

Mutazione genica in cellule di mammifero

Alterazioni cromosomiche in cellule di mammifero

- - - sostanza non mutagena+ + - sostanza presunta mutagena

+ - -

2) Mutazione letale in Drosofila melanogaster

3) Prove supplementari


70/155

CRITERI PER LA DIAGNOSITOSSICOLOGICA

1. ANAMNESI

2. SINTOMI CLINICI

3. INDAGINI POSTMORTEM

4. ANALISI CHIMICHE

5. TEST SUGLI ANIMALI DA LABORATORIO

Valutazione del paziente e dei sintomi della malattia per determinarne la causa


71/155

Anamnesi!

Finalit:

! determinare la natura del tossico

!

determinare grado e tempo di esposizione

!

Stima dellesposizione!

sovrastimare al fine di ridurre le probabilit di verificarsi di

quadri clinici inattesi

! riferirsi a banche dati per determinare i segni clinici attesi

!

contattare il centro antiveleni

A A S OSS CO OG CA


72/155

ANAMNESI TOSSICOLOGICA

Anamnesi negativa:nessun contatto recente con sostanze potenzialmente

tossiche

Anamnesi muta:

non ci sono dati anamnestici

Anamnesi positiva generica:

sicuro contatto con una o pi sostanze chimiche non

identificate o di cui non si conosce la tossicit

Anamnesi positiva specifica:

sicuro contatto con una sostanza chimica identificata,

di tossicit nota


73/155

CORRELAZIONE TRA ANAMNESI E SINTOMI CLINICI

Soggetto asintomatico/anamnesi positiva specifica o genericaTempo di latenza

Soggetto sintomatico/segni obiettivi aspecifici

Segni specifici latenti o mascherati

Soggetto sintomatico/segni clinici incompatibili

Anamnesi positiva falsa o negativa o muta (no intossicazione)

Soggetto sintomatico/segni clinici concordanti

Anamnesi muta da verificare o positiva probabile

Soggetto sintomatico/segni clinici specifici

Anamnesi negativa falsa, anamnesi positiva certa


74/155

Esame clinico! Valuazione dello stato del paziente

!

Determinare altre possibili eziologie

! traumi

!

infezioni CNS!

trattamenti farmacologici intercorrenti

! Valutazione di riflessi

!

importante per la decontaminazione gastrica

!

Categorizzare in una delle sindromi tossiche

Scheda Anamnestica


75/155

Data: Luogo:

Proprietario

Nome e Cognome: Indirizzo: Telefono:

Veterinario/Ambulatorio

Nome e Cognome: Indirizzo: Telefono:

Identificazione dellanimaleSpecie: Razza: Sesso: Et: Peso:

Microchip/Tatuaggio:

Anamnesi

Luogo in cui vive lanimale:

Luoghi frequentati di recente dallanimale:Ultimo pasto (data, ora e composizione):

Patologie pregresse:

Trattamenti farmacologici in corso:

Stato vaccinale:Recenti trattamenti ambientali (derattizzazioni, disinfestazioni, disinfezioni, ecc.):

Sostanze chimiche (farmaci, fitosanitari, detergenti ecc.) presenti nei luoghi frequentati dallanimale:

Numero di animali esposti: intossicati: morti:

Sintomatologia

Sintomi:

Lesioni:

Periodo di tempo intercorso tra lassunzione della sostanza e la comparsa dei sintomi:

Periodo di tempo intercorso tra la comparsa dei sintomi e il decesso dellanimale:

Farmaci somministrati e risposta del paziente:

Diagnosi di sospetto:

Prelievi effettuati in vita:

Prelievi autoptici:

Esche:

Altro:


76/155

Sindrome tossica!

Costellazione di segni che insieme possibile

associare allesposizione ad una certa classe di tossici

al fine di stabilire un razionale per il trattamento

!

Simpaticomimetica! Anticolinergica

! Colinergica

!

Oppioide


77/155

Rappresentazione schematica del sistema nervoso periferico


78/155

SINDROME SIMPATICOMIMETICA

Dovuta allazione di stimolazione del

sistema nervoso autonomo simpatico,

analoga a quella delle catecolamine

SINDROME


79/155

SINDROME

SIMPATICOMIMETICASINTOMI ! Iperreflessia

! Allucinazioni

! Convulsioni - Coma

!

Midriasi!

Orripilazione

! Sudorazione

! Iperpiressia

!

Ipertensione! Tachicardia

SINDROME


80/155

SINDROME

SIMPATICOMIMETICA

CAUSE ! COCAINA

!

AMFETAMINE!

ECSTASY

! DECONGESTIONANTI

!

EFEDRINA

!

PSEUDOEFEDRINA


81/155

SINDROME

ANTICOLINERGICADovuta allantagonismo competitivo con lacetilcolina,

il mediatore chimico necessario alla trasmissione

dellimpulso nervoso nel sistema nervosoparasimpatico. Tale azione viene inibita.

SINDROME


82/155

SINDROME

ANTICOLINERGICASINTOMI

! Midriasi

! Cute asciutta e arrossata

!

Ipertermia

!

Ritenzione urinaria

!

Tachicardia

! Agitazione

!

Mioclonie e tremori!

Convulsioni

Blocco

periferico

Blocco

centrale

SINDROME


83/155

SINDROME

ANTICOLINERGICACAUSE !

ATROPINA

! ANTISTAMINICI

!

ANTIPARKINSONIANI! ANTIPSICOTICI

! ANTISPASTICI

! ANTIDEPRESSIVI

TRICLICI

! Amanita Muscaria


84/155

SINDROME COLINERGICADovuta allazione di bloccodellacetilcolinesterasi, lenzima chemetabolizza lacetilcolina, sia nelle sinapsi

periferiche che centrali; il blocco pu esserereversibile o irreversibile. Laccumulodellacetilcolina prima stimola il parasimpatico(recettori muscarinici), poi i gangli vegetativi(recettori nicotinici) e infine il SNC

SINDROME COLINERGICA


85/155

SINDROME COLINERGICASINTOMI ! Miosi e Lacrimazione

!

Scialorrea!

Sudorazione

! Vomito e Dolori addominali

! Incontinenza urinaria e fecale

!

Bradicardia! Pallore

! Fascicolazioni muscolari

! Depressione respiratoria

!

Tachicardia ipertensione! Convulsioni

muscarinici

nicotinici


86/155

SINDROME

COLINERGICACAUSE ! INSETTICIDI

ORGANOFOSFORICI

!

FUNGHI (a breve incubazione)

! FARMACI PER MIASTENIA

! GAS NERVINO


87/155

Sindrome oppioideSINTOMI ! Letargia$ Coma

! Depressione

respiratoria!

Ipotensione

! Iporeflessia

! Ipotermia

!

Miosi


88/155

Sindrome oppioide

CAUSE ! ETANOLO

!

BARBITURICI! BENZODIAZEPINE

! CLONIDINA

!

EROINA


89/155

Sindromi tossiche

BP Polso Temp Pupilla Polm Addome

(rumori)

Neur

Simpatica Midr NC NC Riflessi

Anticolinergica Midr NC Alteratostato

mentale

Colinergica NC Miosi Secr.bronch

Alterato

stato

mentale

Oppioide Miosi NC Livellocoscienza


90/155

SEGNI CLINICI (esame obiettivo)

% Cute e mucose

%

Apparato digerente

%

Apparato respiratorio

%

Apparato cardio-circolatorio% Fegato e rene

%

Sangue

% Sistema nervoso centrale

CUTE E MUCOSE


91/155

CUTE E MUCOSE

Eritema bolle aree necrotiche profonde

Sostanze irritanti, caustiche, necrotizzanti

Lesioni commessure labiali e cavo oraleErbicidi dipiridilici, tallio, processionarie

ItteroSostanze epatotossiche (paracetamolo, aflatossine)

Mucose congesteSostanze anticolinergiche

Mucose rosee con dispneaAcido cianidrico e cianuri

Mucose cianoticheSostanze metaemoglobinizzanti

APPARATO DIGERENTE


92/155

APPARATO DIGERENTE

Sintomi frequenti e aspecifici

Salivazione profusaAnticolinesterasici

Secchezza delle fauciParasimpaticolitici

Stomatiti, gengivitiMetalli pesanti

Vomito

Diarrea

Odore del contenuto gastrico:

agliaceo (fosfuro di zinco)mandorle amare (cianuri)

APPARATO CARDIO-CIRCOLATORIO


93/155

APPARATO CARDIO CIRCOLATORIO

Bradicardia

Tachicardia

AritmieDigitale, oleandro, mughetto

Collasso e shock

Edema polmonare acuto:cardiogeno (digitale, glicosidi cardioattivi)

infiammatorio(idrocarburi)

SISTEMA NERVOSO CENTRALE


94/155

FEGATO E RENE

Epatomegalia

Ittero

Ascite

Aumento volume reni

SANGUE

Anemia

Emolisi(sali di rame, clorati, disinfettanti fenolici)

Anomalie coagulative

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Convulsioni,Tremori, Atassia, Paresi,

Depressione, Coma


95/155

TRATTAMENTO DELLANIMALE INTOSSICATO

1.

Stabilizzare le funzioni vitali

Misure per prevenire un peggioramento

dello stato clinico del paziente

2. Anamnesi/Valutazione clinica

3. Prevenire lassorbimento

4. Antidoto (se disponibile)

5. Facilitare leliminazione

6. Terapia di supporto


96/155

Vie respiratorie pervie

Ventilazione adeguataPrevenire aspirazione vomito

Fluidoterapia

Controllo equilibrio acido-base

Controllare aritmie

Convulsioni

Iperattivit

Depressione

IpotermiaIpertermia


97/155

Stabilizzazione delle funzioni vitali! Funzione respiratoria

!

Assicurare la perviet delle vie respiratorie

!Normalizzare la insufficienza respiratoria

! Funzione cardiovascolare

! Volume ematico

! Correggere deficit circolatori

! Aritmie cardiache


98/155


! Equilibrio idro-elettrolitico

! Fluidoterapia: Ringer lattato 50-80 ml/kg/die

! Equilibrio acido/base

! Acidosi

! Na-bicarbonato 8.4% : 1-3 ml/kg in 1-3 ore

!

Alcalosi

! 0.9%NaCl + K-Cloruro


99/155

Stabilizzazione delle funzioni vitali! Sistema nervoso centrale

!

Convulsioni! diazepam: 0.5 mg/kg iv o im ogni 10 min (Valium, Noan)

! fenobarbital: 6 mg/kg iv (Fenobarbital, Luminale)

!

tiopentale sodico: 30 mg/kg iv (Farmotal, Pentotal)

! Iperattivit! Diazepam

!

Stati depressivi! analettici (doxapram): 5-10 mg/kg (Doxapram)


100/155


!Temperatura corporea

!Ipotermia

!Ipertermia


101/155

Esami di laboratorio

!

Profilo enzimatico epatico e renale

! Valutazione della coagulazione

! Analisi delle urine

!

Ematologia (G.rossi, Hb, Hct)

! Elettroliti (Ca, Na, Cl, K, Mg)

! Equilibrio acido-base


102/155

Esame radiografico

! Oggetti metallici

! Idrocarburi alogenati (opacit intest.)

! Farmaci contenenti sali di ferro o di potassio

!

Farmaci rivestiti o a lento rilascio


103/155

Trattamento

Riduzione assorbimento

AntidotiAumentoeliminazione



104/155


! Rimozione del paziente dallambiente contaminato

! Pulizia dellarea di esposizione

!

Diluizione

!

Induzione del vomito

!

Lavanda gastrica


105/155


Via cutanea-oculare

Pulizia della cute con acqua e

sapone neutro

Detersioneocchio

Rasatura evitando

abrasioni cutanee


106/155


Lavanda gastrica

Via orale VomitoDiluizione


107/155

Diluizione

! Acqua

! Albume duovo

! Olio di vaselina o paraffina liquida


108/155


!

Perossido didrogeno (acqua ossigenata) al3%! 1-2 ml/kg

! Ripetere dopo 20 min non sempre efficace

! Sale da cucina (??)!

1 cucchiaio

! Irritante per la mucosa faringea

! Ipersodiemia con sintomi neurologici per disidratazione cellule nervose

!

Solfato di rame (CuSO4)all1%! 40 mg/cane

! 10 mg/gatto



109/155


!

Sciropppo emetico di ipecacuana

(Ipecacuana sciroppo 100 ml 7%) -

non utilizzare lo sciroppo allo 0.5% ad azioneespettorante)

!

cane: 1-2 ml/kg!

gatto: 3 ml/kg

!

Efficace entro 30 min (liquidi) - 60 min (solidi)dallingestione.

!

Risomministrare entro 20 min se non si verifica ilvomito.

I d i d l it


110/155


!

Apomorfina(Apofin 30)! cane: 1.1 2.2 mg/kg im

!

cane: 0.5 mg/kg iv

! Antagonista: naloxone (Narcan)

! Xilazina (Rompum)

! gatto: 0.44 mg/kg im/sc

!

Antagonista: atipamezolo (Antisedan)


111/155

Controindicazioni al vomito

! Ingestione antecedente a 3-6 ore

!

Ingestione di alcali o acidi o caustici

!

Depressione dello stato di coscienza o dei riflessi

! Convulsioni

!

Rischio di aspirazione del contenuto gastrico!

idrocarburi alogenati ed aromatici! sostanze schiumogene

Lavanda gastrica


112/155

Lavanda gastrica

Tecnica!

Intubazione in animale anestizzato

!

Ciclica instillazione di acqua tiepida (40-45C) in quantitdi 5-10 ml/kg ed aspirazione dei fluidi fino a che leffluente

non chiaro.

! Pu essere instillato anche carbone attivato.


113/155

Lavanda gastrica

!

Efficacia limitata

! !40% di rimozione entro 30 min

!

rischio di aspirazione con laringospasmo e (polmonite abingestis)

! Aumento di assorbimento per aumento della superficie di

contatto e del passaggio del tossico nellintestino

Carbone attivato


114/155

Carbone attivato

! Carbone ottenuto con processo che crea piccoli pori

che ne aumentano la superficie adsorbente

! Lega molte molecole organiche

!

Poco adsorbite molecole a basso PM, composti polariIdrocarburi Acidi

Ferro Cianuro

Etanolo Litio

!

Rapporto quantitativo ottimale 1:10

Carbone attivato


115/155

Carbone attivato

! Tecnica (Carbomixos granulare 50 gr)

!Intubazione in animale anestizzato

!Soluzione acquosa (1 g/5-10 ml H20)

!Dose: 2-6 g/kg

!

Ripetere 3-4 volte al giorno

Carbone attivato in multidose


116/155

MDAC Multiple Doses Activated Charcoal

!

Aumenta leliminazione di molte sostanze per:! Dialisi intestinale (efflusso transluminale)

! Interruzione del circolo enteroepatico

! Tecnica

!

Dose iniziale: 1-2 g/kg! Poi: 0.25 - 0.5 g/kg ogni 2-4 ore

#Indicazioni

- Dosi elevate di tossico

- Tossici a lento rilascio

- Tossici che rallentano il transito intestinale

- Tossici con circolo enteroepatico


117/155

Prevenzione assorbimento

! Caolino e bentonite

! Colestiramina (Questran)


118/155

Accelerazione del transito intestinale

! Purganti Osmotici

!

MgSO4o NaSO4 : 1 g/kg

!

Sorbitolo (70%): 3 ml/kg

! Purganti lubrificanti! Olio di vaselina o minerale: 2-20 ml/kg


119/155

Aumento eliminazione

! Diuresi forzata

!

infusione di 100-150 ml/kg/gg

! Diuresi osmotica

! mannitolo 20% (0.5 g/kg)

! destrosio


120/155

Aumento eliminazione

! Diuresi ionica

! Acidificazione urine

Cloruro NH4

! Alcalinizzazione urine

Bicarbonato di Na

ANTIDOTI


121/155

ANTIDOTI

Gli antidoti sono sostanze che, con meccanismoaspecifico o specifico e per vie diverse, possono

prevenire o limitare lassorbimento, lazione lesiva sui

parenchimi o le alterazioni funzionali indotte dai

tossici.

Gli antidoti, tuttavia, non sono molti; non esiste un

antidoto per ogni sostanza tossica e quindi il primo e

fondamentale trattamento degli animali gravemente

intossicati sempre basato, con poche eccezioni, sulla

terapia sintomatica di rianimazione.

MECCANISMO DAZIONE DEGLI ANTIDOTI


122/155

1. Prevengono lassorbimento

2.

Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi

3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti tossici

4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)

5.

Riattivano il bersaglio modificato dal tossico

6. Apportano componenti depletate dal tossico

7. Sorpassano lazione del tossico

8. Chelano il tossico rendendolo inattivo

9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici

10. Accelerano leliminazione del tossico

1.

Prevengono lassorbimento


123/155

Carbone attivato

"

Il carbone attivato un adsorbente aspecifico di un

gran numero di sostanze, la cui precoce

somministrazione previene lassorbimento dei veleni

presenti nellapparato digerente.

"

Viene preparato per pirolisi da polpa di legno e viene

quindi attivato attraverso un particolare processo che

produce una fitta rete di pori che risultano disponibili per

il processo di adsorbimento..


124/155

!

Lega molte molecole organiche.

! Poco adsorbite molecole a basso PM, composti polari.

Idrocarburi Acidi

Ferro Cianuro

Etanolo Litio

! Rapporto quantitativo ottimale 1:10.

Carbone attivato

Carbone attivato


125/155

! Carbomixos granulare 50 gr

!Soluzione acquosa (1 g/5-10 ml H20)

!Dose: 2-6 g/kg

!Intubazione in animale anestetizzato

!

Ripetere 3 - 4 volte al giorno

Carbone attivato in multidose


126/155

Carbone attivato in multidoseMDAC Multiple Dose Activated Charcoal

!

Attivo su sostanze con:

! Circolo enteroepatico

! Lunga emivita

!

Ridotto Vd! Ridotto legame alle proteine plasmatiche

! pKa basico

! Formulazioni a lento rilascio

! Condizioni di insufficienza delle vie di eliminazione

! COMPLICAZIONI !!



127/155

Olio di vaselina

Viene somministrato in caso di ingestione di sostanze

liposolubili. Non assorbibile dalla mucosa intestinale:probabilmente solubilizza le sostanze che si sciolgono

nei grassi prevenendone lassorbimento.

La sua somministrazione (alla dose di 2-3 ml/kg di peso

corporeo) deve essere seguita da un purgante salino.

Indicazioni: ingestione di idrocarburi, olii essenziali,

solventi organici e altre sostanze liposolubili.

Calcio

Impedisce lassorbimento intestinale di fluoruri, acido

ossalico e ossalati, rendendoli insolubili.Lapplicazione di calcio in formulazione gel al 2,5% viene utilizzata per le esposizioni

cutanee ad acido fluoridrico.



128/155

Terra di Fuller

Adsorbe stabilmente e in misura superiore al carbone

attivo (a livello del tratto gastroenterico) il paraquat

e gli altri erbicidi dipiridilici.

Viene usata in sospensione acquosa al 30% associata a solfato di magnesio 5%, alla dose di

500 1000 ml in successive porzioni refratte.

Blu di Prussia

Il blu di Prussia un colorante che non viene assorbito nel

tratto gastroenterico e che viene utilizzato esclusivamente

per os nella intossicazione da tallio.

Si lega al tallio a livellointestinale e agisce con duplice meccanismo interrompendone

il circolo enteroepatico e favorendone lescrezione fecale.

2. Formano con il tossico a livello gastroenterico

composti meno lesivi


129/155

Dimeticone (Mylicon)

Silicone idrorepellente a bassa tensione superficiale.E indicato nelle ingestioni di sostanze schiumogene:

infatti, modificandone la tensione superficiale, elimina

le bolle che si formano a livello gastrico per azione dei

tensioattivi.

Sodio tiosolfato (o iposolfito)

A livello gastrico inattiva, alla dose di 250 ml al 5%:

iodio, ipocloriti, cromati, bicromati, clorati e permanganati.

Viene impiegato, per via endovenosa, nella intossicazione

da cianuri, con cui reagisce formando tiocianato, compostoinnocuo.

2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti

meno lesivi


130/155

Albume duovo

Lalbume duovo viene ritenuto utile nellingestione di salidi metalli pesanti (si formano proteinati di metallo, insolubili) e di caustici.

Pu essere preparato in soluzione acquosa

(pozione albuminosa: un albume in 100 ml di acqua) o lattea

(pozione latteo-albuminosa: un albume in 100 ml di latte).

Amido

Lamido inattiva, a livello gastrico, lo iodio, con formazione

di ioduro di amido, composto di colore azzurro, insolubile.

Viene utilizzato somministrando 20 30 g di amido (di frumento, di riso o di mais)

sospeso in 300 400 ml di acqua o latte.

3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti

tossici


131/155

Etanolo

E indicato nellintossicazione da metanolo eglicole etilenico, di cuirallenta il metabolismo e quindi la formazione dei rispettivi metaboliti

tossici; inibisce anche la comparsa della gravissima acidosi metabolica

tipica di questi avvelenamenti.

Etanolo e metanolo seguono vie metaboliche comuni essendo ossidati dagli

stessi sistemi di enzimi: lalcool deidrogenasi che converte lalcool adaldeide (acetaldeide e formaldeide rispettivamente), e laldeide

deidrogenasi che converte laldeide ad acido (acido acetico e formico

rispettivamente).

Il meccanismo dazionedelletanolo basato sul fatto che lalcool

deidrogenasi metabolizza letanolo in modo preferenziale: infatti laffinit

dellenzima per letanolo maggiore di 20 volte rispetto al metanolo.

Letanolo pu essere somministrato, a seconda della gravit del caso, sia

per os che per via endovenosa.

3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti

tossici


132/155

4 - metilpirazolo, fomepizolo, (Antizol-vet)

Recentemente stato utilizzato con successo nelle intossicazioni da

metanolo e da glicole etilenico anche il 4 metilpirazolo (4MP).

Il meccanismo dazionedi questo antidoto che

agisce come substrato competitivo per lenzima alcool deidrogenasi.

Kit contenente una fiala da 1.5 ml di una soluzione (1g/ml) di 4MP e di una

fiala da 30 ml di fisiologica (NaCl 0.9%).

Contrariamente alletanolo che causa depressione del SNC il 4MP non causa

sedazione.

Molto efficace nel cane, nel gatto si preferisce ancora letanolo.

A i



133/155

Atropina

Antagonista specifico dellacetilcolina a livello delle terminazioni parasimpatiche

(muscariniche) e delle sinapsi colinergiche centrali:

trova indicazione nelle intossicazioni da sostanze ad azione colinomimetica o

anticolinesterasica come esteri fosforici, carbamati, alcuni funghi (genere

ClitocybeeInocybe).

La somministrazione di atropina blocca le manifestazioni di ipertonoparasimpatico (sintomi muscarinici: bradicardia, miosi, salivazione, ipersecrezione

bronchiale, broncospasmo, ecc.), caratteristiche di queste intossicazioni.


Fisostigmina (eserina salicilato)


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g ( )

E un inibitore reversibile della acetilcolinesterasi

utilizzatonelle intossicazioni da farmaci e sostanze ad azione anticolinergica

centrale (atropina, iosciamina, belladonna, scopolamina, parasimpaticolitici ad azione centrale,

antistaminici, fenotiazine, antiparkinsoniani atropinosimili, antidepressivi triciclici e

quadriciclici, funghi (Amanita muscaria), responsabili cio della

Sindrome Anticolinergica Centrale

(SAC).La struttura chimica di amina terziaria le permette di attraversare la

barriera ematoencefalica e di essere attiva quindi anche a livello centrale.

Agisce elevando il tasso di acetilcolina e ripristinando quindi la conduzione colinergica.



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Atipamezolo (Antisedan)

Antagonista specifico dei recettori 2adrenergici.

Indicato nelle intossicazioni da amitraz e da 2agonisti ad azione analgesica.

Naloxone (Narcan)

E lantidoto specifico degli oppioidi

Flumazenil (Anexate)

E lantidoto specifico delle benzodiazepine (BDZ).

La molecola, una benzodiazepina sostituita, agisce selettivamente e con

meccanismo competitivo a livello dei recettori benzodiazepinici centrali, per iquali

ha un alto grado di affinit.



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Ossigeno normobarico

5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico


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Pralidossima (Contrathion)

E il riattivatore della colinesterasi inattivata (fosforilata) dagli esteri fosforici.

La riattivazione enzimatica efficace prevalentemente a livello delle placche

neuromuscolari (recettori nicotinici) con rapido ritorno (in 10-40 minuti dopo la

somministrazione) alla normale risposta del muscolo scheletrico: ci determina la

normalizzazione delle escursioni diaframmatiche e della funzionalit respiratoria.

A livello dei recettori muscarinici, invece, il farmaco ha unazione modesta.

Gli effetti centrali degli organofosforici non rispondono alla pralidossima poich ilfarmaco, un composto ammonico quaternario, non attraversa la barriera ematoencefalica.



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Pralidossima (Contrathion)

Lefficacia dellantidoto risulta

strettamente legata al tempo intercorso

fra lintossicazione e lintervento terapeutico:

il legame tossico-acetilcolinesterasi pu essere scindibile solo per un breve tempo

(caratteristico per ogni estere fosforico) dopo il quale, in seguito a un processo definito

invecchiamento del legame, lantidoto non risulta pi efficace.

La terapia viene iniziata (e continuata) in base al monitoraggio delle colinesterasi delpaziente.

La pralidossima indicata solo in pochissimi casi nelle intossicazioni da carbamati.

Bl di il



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Blu di metilene

Il blu di metilene agisce come catalizzatore delle reazioni ossidoriduttivemediante le quali vengono trasferiti elettroni alla metaemoglobina

(metHb); esso cio riattiva lHb riconvertendo il Fe+++in Fe++.

La presenza di metHb pu essere grossolanamente accertata con due metodi:

(i)

il campione di sangue appare color cioccolato e non cambia con

lesposizione allossigeno;

(ii) in presenza di metHb laggiunta al sangue di cianuro di potassio in

soluzione 1:100 fa virare il colore da cioccolato a rosa.

Bl di il



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Blu di metilene

Viene somministrato molto lentamente per via endovenosa e in soluzione all1% alla dose di1-2 mg/kg.

Pu essere necessario ripetere altre dosi senza superare i

7 mg/kg, dose alla quale il blu di metilene diventa esso stesso metaemoglobinizzante.

La terapia delle intossicazioni da sostanze metaemoglobinizzanti (es. anilina, nitriti, nitrati,

nitrobenzene, fenazopiridina, etc.) consiste nelle misure generali atte ad allontanare il

veleno non ancora assorbito, quali il lavaggio della cute con acqua e sapone, e nel ripristino

della capacit di trasporto dellossigeno nel sangue prima che si siano verificati danni

anossici parenchimali irreversibili.

Fitomenadione Vitamina K



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Viene utilizzata nelle intossicazioni di

anticoagulanti di tipo cumarinico (warfarin e

simili).

A livello epatico

favorisce la sintesi di fattori della coagulazione

(II, VII, IX, X).

Rapidamente assorbita per os, ancor meglio se

associata ad un pasto di natura lipidica, nelle

emergenze si usa somministrarla per via iv o per viarettale.

N-Acetilcisteina (NAC)



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L N-acetilcisteina lantidoto essenziale delle intossicazioni acute da

paracetamolo; stata utilizzata con successo nella terapia degli avvelenamenti daAmanita phalloides, fosforo, piombo, idrocarburi alogenati, e viene utilizzata

sperimentalmente in altre intossicazioni.

Lazione antidotica determinata dallapporto di cisteina(prodotta dallidrolisi

della NAC) e di gruppi SHche rispettivamente agiscono sia come precursori del

glutatione sia favorendo la riduzione del glutatione ossidato.

Nel corso di trattamento antidotico con NAC sempre necessario assicurare al

paziente una buona diuresi (far bere molta acqua se trattamento per os; diuresi

forzata se trattamento per via endovenosa).

Luso di questo antidoto per os consigliabile in tutti i casi, anche solo sospetti, diintossicazione acuta o subacuta da agenti a potenziale lesivit epatica.

La somministrazione pu essere effettuata per os diluita in bevande di sapore

gradevole oppure per via endovenosa diluita in soluzione glucosata al 5%.



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Ossigeno iperbarico

Lossigenoterapia iperbarica, poco praticata in MV, stata utilizzata in diverse

intossicazioni: barbiturici, funghi, idrocarburi, esteri fosforici, monossido di

carbonio, cianuri.

Probabilmente questo tipo di terapia efficace anche nelle intossicazioni da

idrogeno solforato (H2S) e da tetracloruro di carbonio.



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Glucagone

Attiva una ciclasi di membrana indipendente dai

recettori alfa e beta della catecolamine con

conseguente formazione ci cAMP a livello

intracellulare.

Viene impiegato per contrastare lo shock cardiogeno

e lipoglicemia indotti da intossicazione da beta-

bloccanti.



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Calcitonina e bifosfonati

In passato nelle intossicazioni da rodenticidi a base di

colecalciferolo stata usata nel cane la calcitonina;

tuttavia lelevato costo del farmaco, la breve emivita (3-4

ore) e gli effetti collaterali (vomito, anoressia) ne hanno

prograssivamente ridotto luso.

I bifosfonati (pamidronato, clodronato, etc.) inibiscono

lattivit osteoclastica e il riassorbimento di Ca dallosso.

Somministrati nel cane per via iv lenta, hanno datorisultati incoraggianti sorpassando lipercalcemia indotta

da questi rodenticidi.



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Chelanti dei metalli

Utilizzati da molto tempo nelle intossicazioni umane ed animali.

Principali composti: dimercaprolo o BAL(arsenico, oro, piombo, mercurio inorganico,

disodio calcio edetato(piombo e forse mercurio e tallio), deferoxamina(ferro) e il

succimero(piombo).

Mantenere una buona idratazione ellanimale



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Idrossicobalamina

Lidrossicobalamina (vitamina OH-B12) lega il gruppo CN in tutti i compartimenti (tratto

gastroenterico, compartimento centrale, organi bersaglio) con formazione di un composto

atossico (cianocobalamina o vitamina B12).

Il rapporto ottimale di 26 mg CN-/1346 mg di idrossicobalamina.

La dose consigliata, negli avvelenamenti da cianuri medio-gravi, di 2-4 g di

idrossicobalamina ripetuti in boli ravvicinati a circa 5 min di distanza luno dallaltro;

insieme allidrossicobalamina viene somministrato anche il sodio tiosolfato.



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Sieri immuni

Lutilit del trattamento con siero antiofidicodeve essere valutata nei confronti

del pericolo di ipersensibilit da siero; episodi di asma e allergia nellanamnesi

sono perci una controindicazione relativa alluso del siero.

Il siero deve essere somministrato solo in presenza di segni diavvelenamento sistemico (vomito, ipotensione, leucocitosi, alterazioni della

coagulazione).

Effetti collaterali: shock anafilattico.

FAB



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I FAB hanno sostituito gli anticorpi interi perch presentano caratteristiche generali e

farmacocinetiche indubbiamente vantaggiose:

!

non sono di per s antigenici,

!hanno un volume di distribuzione maggiore,

!emivita di distribuzione e di eliminazione pi brevi,

!una clearance renale decisamente superiore grazie al minor peso molecolare.

Gli effetti indesiderati (poco frequenti) della terapia con Fab sono rappresentati da reazioni

allergiche (legate alla eterogenicit, in quanto preparati da pecore) e ipokaliemia da sblocco della

attivit della ATPasi di membrana.

Esistono Fab-antidigitale e Fab-antivipera (Viperfav, ma sono molto costosi).


9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici


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Il CN-

viene normalmente trasformato in vivo, ad opera della rodanasi, intiocianato, composto completamente innocuo.

Tuttavia in caso di intossicazione questo processo metabolico troppo lento, a

causa della limitata disponibilit di donatori di zolfo.

Luso del tiosolfato accelera la detossificazione del CN-, purch la dose

somministrata sia adeguata.Viene perci usato, nel trattamento dellintossicazione cianidrica, in infusione

endovenosa lenta alla dose di 0,3-0,5 g/kg (in soluzione al 25%).

10. Accelerano leliminazione del tossico

a Per via inalatoria:


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Ossigeno: intossicazione da ossido di carbonio, gas tossici

Blu di Prussia: intossicazione da tallio

Carbone attivato in multidose: barbiturici, digitalici

a. Per via inalatoria:

b. Per via digerente:

c. Per via renale

Sodio bicarbonato: acidi deboli (FANS, barbiturici)

Cloruro dammonio:basi deboli (amfetamine, oppioidi)

ANTIDOTI IN MEDICINA VETERINARIA


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TOSSICO ANTIDOTO DOSAGGIO VIA CONTROINDICAZIONI

Paracetamolo N-acetilcisteina Dose iniziale:140 mg/kgpoi

70 mg/kg ogni 6 ore, per

almeno 7 trattamenti

Orale Incompatibile con agenti ossidanti,amfotericina B, tetracicline,

eritromicina, ampicillina, acqua

ossigenata

Anticolinesterasici Atropina solfato 0.2 mg/kg IV-1/4

SC-3/4

Bicarbonato di sodio

Glicole etilenico Etanolo (20%)

4-metilpirazolo

Cane: 5,5 ml/kg ogni 4

ore per 5 trattamenti,

poi ogni 6 ore per 4

trattamenti

Gatto: 5 ml/kg ogni 6 ore

per 5 trattamenti, poi

ogni 8 ore per 4

trattamenti

Dose iniziale: 20 mg/kgin una soluzione al 5%

15 mg/kg a 12 e 24 ore

5 mg/kg a 36 ore

IV

IV

IV Non raccomandato per il gatto



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Arsenico Dimercaprolo

(BAL)

6 mg/kg ogni 8 ore per 3-5

giorni; monitorare lafunzionalit renale

durante la terapia

IM

Rame (cane)

(epatotossicit)

Acido ascorbico

D-Penicillamina

500-1000 mg al giorno

10-15 mg/kg due volte al

giorno

Orale

Orale

Rame (pecora)

Anticoagulanti

Molibdato di

ammonio

Tetratiomolibdato

di ammonio

(intossicazione

acuta)

Vitamina K1

(fitonadione)

200 mg al giorno per 3

settimane

1.7-3.4 mg al giorno: tre

trattamenti a giorni

alterni

2-5 mg/kg al giorno per 1

settimana(1 generazione)

2-5 mg/kg al giorno per 6

settimane

(3 generazione)

Orale

IV

IV

Orale

IV

Orale




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Cianuro Nitrito di sodio

Sodio tiosolfato

22 mg/kg

660 mg/kg

IV

IV

Piombo EDTA bisodico

di calcio

D-Penicillamina

110 mg/kg al giorno diviso in

tre-quattro dosi; diluito a

1g/ml in destrosio al 5%

110 mg/kg per 1-2 settimane

IV

Orale

Metaemoglobi-

nemia (gatto)

Acido ascorbico 30 mg/kg 4 volte al giorno Orale

Nitrato, nitrito,

clorato

(grossi animali)

Blu di metilene

(1%)

4-15 mg/kg; pu essere

ripetuto dopo 6-8 ore

IV Incompatibile con materiale

alcalino e sostanze ossidanti o

riducenti

Insetticidi

organofosforici

Pralidossima

cloridrato

10-15 mg/kg 2-3 volte al

giorno

IV

Veleno di vipera Siero antiofidico 1 fiala in infusione lenta IV

Zinco EDTA bisodico

di calcio

Vedi piombo

ANTIDOTI PER GROSSI ANIMALI(quantit da stoccare in un Centro Antiveleni Veterinario


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(quantit da stoccare in un Centro Antiveleni Veterinario

in base allefficacia e al prezzo)

Sodio tiosolfato 20 kg

Calcio EDTA 5 kg

Blu di metilene 0,5 kg

Carbone attivato 100 kg

Atropina 500 ml

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