Elisabet Nielsen - regionorebrolan.se–rebro läns landsting... · Avdelningen för farmakokinetik och läkemedelsterapi ... • T >MIC beroende effekt (exv β-laktamer) – minska

Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion

Elisabet Nielsen

Lektor, klinisk farmaci Avdelningen för farmakokinetik och läkemedelsterapi

Institutionen för farmaceutiska biovetenskaper Uppsala University

Sweden

2 Elisabet Nielsen – Uppsala Universitet – Magisterprogram i klinisk farmaci

Outline

• När ska man dosanpassa med avseende på njurfunktion? • Hur kan man dosanpassa med avseende på njurfunktion?

= ?


När behöver man dosanpassa?

Mentometerfråga 1


Njuren

Nefron


Nefronet

Flödeshastigeter • Renalt blodflöde ≈ 1100 ml/min,

Ca. 22% av CO

• Glomerulär filtrationshastighet, GFR ≈120 ml/min

• Urinflöde ≈ 1 ml/min (1.4 L/day)


Nefronet

Renal elimination av läkemedel • Filtration: Glomerulus (Passiv)

CLfiltr = fu ∙ GFR • Sekretion: Proximal tubuli (Aktiv) • Reabsorption: Hela tubuli (Passiv

eller aktiv)

• CLR = [CLfiltr + CLsecr] ∙ (1 - freabs)

• CLTOT = CLR + CLH + (CLother) • fe = CLR / CLTOT


Njurens åldrande

- Minskat renalt blodflöde (-1% per år efter 50 års ålder) - Storleken på njuren minskar - Minskning i nefronens antal, storlek och funktion

- från >1,000,000 nefron till <500,000 - skleros i glomerulus - interstitiell tubulär fibros

→ Minskat GFR, sekretion och reabsorption → minskat CLR

o GFR minskar med 0.8-1 mL/min/år från ca 40 års ålder o Vid 70-80 års ålder har njurfunktionen halverats


Njurens åldrande

- Samsjuklighet och livsstilsfaktorer påskyndar åldringsprocessen - diabetes, hypertoni, hjärtsvikt, arterioskleros, malignitet,

inflammatoriska sjukdomar, rökning, etc. - den inter-individuella variationen är stor - vissa 80-åringar har fortfarande en 40-årings njurfunktion

Det inte går att förutsäga individens njurfunktion med tillräcklig noggrannhet utifrån ålder → viktigt att uppskatta individens GFR

[Rowe et al. 1976]



- Minskat CLR - Högt fe (dvs CLR i förhållande till CLTOT) - Aktiva/toxiska metaboliter med högt fe (morfin, midzolam) - Smalt terapeutisk intervall (digoxin)

- Ansamling av endogena slaggprodukter

- Påverkar proteinbindning i plasma och/eller vävnad vilket påverkar både CL (CLH och CLR) och V

- Påverkar CLH (Metabolism via P450)



Risk för - Alltför kraftig effekt - Biverkningar

Normal NF

Nedsatt NF CLx0.5, CLx0.25



FRÅGA 1. Morfin elimineras via metabolism i levern. Huvudmetaboliterna är morfin-3-glukuronid (60%) och morfin-6-glukuronid (10%). Utsöndringen av oförändrat morfin i urinen utgör <0,1%. Behöver morfin dosanpassas vid nedsatt njurfunktion? • Eliminationen av morfin påverkas inte vid nedsatt njurfunktion. • MEN, metaboliterna utsöndras via njurarna. Morfin-6-glukuronid

är en aktiv metabolit (mer potent än morfin själv) och ansamlas vid nedsatt njurfunktion.

• Dosreduktion vid nedsatt njurfunktion krävs för flertalet opioider för att undvika biverkningar såsom andningsdepression.


Hur kan man dosanpassa

Målsättning: Optimal dosering (och därmed LM exponeringen) för att få balans mellan god effekt och risk för biverkningar Steg 1. Patientnära klinisk bedömning Steg 2. Njurfunktionsskattning Steg 3. Laddningsdos Steg 4. Underhållsdos Lassiter J et al. Clin Geriatr Med 2013, 29: 657-705


Steg 1.

Patientnära klinisk bedömning • Orsak samt varaktighet – stabil eller akut? • Samsjuklighet • Övrig medicinering (interaktioner, nefrotoxiska LM) • Vätskebalans (påverkar tex V samt tolkning av Skrea) • Kroppssammansättning (muskelmassa) • Livsstilsfaktorer (matvanor, fysisk aktivitet) • Leverfunktion (påverkar fu samt CLH)


Steg 2.

Njurfunktionsskattning

Exogena markörer (gold standard) • Inulin • Iohexol • 51Cr-EDTA

Endogena markörer (mest använda)

• S/P-kreatinin • S-Cystatin C


Steg 2.

Menetometerfråga 2


Steg 2.

𝑆𝑐𝑐𝑐𝑐 =𝑃𝑃𝑃𝑃.ℎ𝑎𝑎𝑎𝐶𝐶𝑐𝑐𝑐𝑐

𝐶𝑠𝑠 =𝑃𝑃𝑃𝑃.ℎ𝑎𝑎𝑎

𝐶𝐶

Levey AS, et al Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461-70.

𝐶𝐶𝑐𝑐𝑐𝑐 =𝑃𝑃𝑃𝑃. ℎ𝑎𝑎𝑎𝑆𝑐𝑐𝑐𝑐


Steg 2.

Ideal markör (uppmätt serumnivå ska spegla GFR) • Fritt filtrerad (låg Mw, ingen proteinbindning) • CL=GFR (ingen reabsorbtion, sekretion, icke-renal elimination) • Fysilogiskt inert (ingen interferens med endogena substanser) • Enkel, exakt, känslig, reproducerbar kemisk analysmetod • Jämnvikt (steady-state), stabil produktion samt kort halveringstid Kreatinin Sekretion (10-40%), kemisk analys, produktion påverkas bla av

muskelmassa, diet, kön, ålder, vikt, etnicitet, t1/2= 4h normal NF Cystatin C 15% icke-renal elimination, kemisk analys, produktion påverkas

bla av glukokortikoider, inflammation, hypo- och/eller hypertyreos, t1/2=1.5 h normal NF


Steg 2.

Kreatininproduktionen minskar med åren (bla pga mindre muskelmassa) Balanseras upp av minskad utsöndring, pga sämre njurfunktion. Även om patienten har ett normalt S-kreatinin kan patienten ha en kraftig njurfunktionnedsättning Beräkna CLkrea utifrån uppmätt Skreatinin!

Mühlberg W, Platt D. Gerontology. 1999 Sep-Oct;45(5):243-53.


Steg 2.

Mentometerfråga 3


Steg 2.

Ekvationer (inkluderar faktorer såsom ålder, kön, etnicitet) används för att kompensera för icke-GFR relaterade faktorer som påverkar Skreatinin tex. produktionshastighet. • Cockcroft & Gault • MDRD - Modification of Diet in Renal Disease • CKD-EPI - Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration • Lund Malmö – reviderad • Others (Jelliffe 1971, Mawer 1972, Jelliffe 1973, Hull 1981,

Bjornsson 1983, Gates 1985...)

SBU-rapport. Mars 2013. Skattning av njurfunktion. http://www.sbu.se/sv/Publicerat/Gul/Skattning-av-njurfunktion-/

http://www.sbu.se/sv/Publicerat/Gul/Skattning-av-njurfunktion-/


• Cockcroft & Gault (1976) • MDRD - Modification of Diet in Renal Disease (2006) • CKD-EPI - Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2009)

141 och 144 ersätts med 163 och 166 för afroamerikaner

𝐺𝐺𝐺𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 =

140 − å𝑚𝑃𝑙𝑃 ∗ 𝑣𝑚𝑣𝑎72 ∗ 𝑣𝑃𝑙𝑎/88.4 ∗ 0.85 𝑣𝑣𝑚𝑚𝑚𝑎

Steg 2.

Enheter: Ålder: år Vikt: kg Screa: µmol/L

𝐺𝐺𝐺𝑚𝑚

𝑚𝑚𝑚 ∗ 1.73 𝑚2 = 175 ∗𝑣𝑃𝑙𝑎88.4

−1.154

∗ å𝑚𝑃𝑙𝑃−0,203 ∗ 0.742 𝑣𝑣𝑚𝑚𝑚𝑎 ∗ 1.210 (afroam)

kvinnor krea ≤ 62 𝐺𝐺𝐺𝑚𝑚

𝑚𝑚𝑚 ∗ 1.73 𝑚2 = 144 ∗𝑣𝑃𝑙𝑎

88.4 ∗ 0.7

−0.329

∗ 0.993å𝑙𝑙𝑐𝑐

kvinnor krea > 62 𝐺𝐺𝐺𝑚𝑚

𝑚𝑚𝑚 ∗ 1.73 𝑚2 = 144 ∗𝑣𝑃𝑙𝑎

88.4 ∗ 0.7

−1.209


män krea ≤ 80 𝐺𝐺𝐺𝑚𝑚

𝑚𝑚𝑚 ∗ 1.73 𝑚2 = 141 ∗𝑣𝑃𝑙𝑎

88.4 ∗ 0.9

−0.411


män krea > 80 𝐺𝐺𝐺𝑚𝑚

𝑚𝑚𝑚 ∗ 1.73 𝑚2 = 141 ∗𝑣𝑃𝑙𝑎

88.4 ∗ 0.9

−1.209



Steg 2.

• Lund Malmö – reviderad (2011)

𝐺𝐺𝐺𝑚𝑚

𝑚𝑚𝑚 ∗ 1.73 𝑚2 = 𝑙𝑥−0.0158∗å𝑙𝑙𝑐𝑐+0.438∗ln(å𝑙𝑙𝑐𝑐)

kvinnor krea < 150 µmol/L x = 2.50 + 0.0121 ∗ (150− krea) kvinnor krea ≥ 150 µmol/L x = 2.50− 0.926 ∗ ln(krea/150) män krea < 180 µmol/L x = 2.56 + 0.00968 ∗ (180− krea) män krea ≥ 180 µmol/L x = 2.56 − 0.926 ∗ ln(krea/180)


Steg 2.

Cockcroft-Gault

MDRD CKD-EPI

Publikationsår 1973 1999 2009

mGFR Kreatinin med urinmätning

125I-iothalamat med urinmätning

125I-iothalamat med urinmätning

Standardiserad kreatininmätning

Nej Ja (2006) Ja

Antal patienter 249 1628 5504

Ålder (median) 57 51 47

mGFR (medel) 73 40 67

Kön (% kvinnor) 0 40 43

Enhet ml/min ml/min/1.73m2 ml/min/1.73m2

Levey AS et al., Am J Kidney Dis (2010) 55:622-627


Steg 2.

• Cockcroft-Gault ger avsevärt sämre noggrannhet än MDRD, CKD-EPI och LM-rev. • Formler baserat på kreatinin och Cystatin C skattar GFR med likvärdig noggrannhet • Vid misstänkt nedsatt njurfunktion är skattat GFR baserat på både kreatinin och

cystatin C sannolikt kostnadseffektivt jämfört med om endast en av metoderna används.

• Hos äldre (>80 år) ger få kreatininbaserade formler tillräcklig noggrannhet. För dessa patientgrupper är noggrannheten hos Cystatin C-baserade formler och formler baserade på medelvärdet av kreatinin och cystatin C inte tillräckligt undersökt.

SBU, Mars 2013


Steg 2. Exempel: Gunnar Ålder: 80 år Vikt: 66 kg Längd: 170 cm Pkreatinin: 101 µmol/l eGFRCKD-EPI = 141*(101/(88.4*0.9))-1.209*0.99380 = 60 ml/min/1.73m2

Kroppsyta = vikt (kg)0.425*längd (cm)0.725*0.007184 (DuBois, 1916) Kroppsyta = 660.425*1700.725*0.007184 = 1.76 m2

eGFRCKD-EPI = 60*1.76/1.73= 61 ml/min

eGFRLMrev = e(2.56+0.00968*(180-101)-0.0158*80+0.438*LN(80)) = 54 ml/min/1.73m2

Dvs njurfunktionen är ungefär halverad jämfört med ”normalt”


Steg 3.

Laddningsdos • Laddningsdos ges för att snabbare nå jämnviktskoncentration (SS)

• Laddningsdosens storlek bestäms av distributionsvolymen (V)

• Laddningsdos = V * Önskad koncentration • För de flesta läkemedel behöver laddningsdosen inte justeras till följd av

nedsatt njurfunktion (ingen ändring i V) • Om V ändras (sekundärt till njurfunktionsnedsättningen) kan man behöva

reducera laddningsdosen • Tid att nå SS beror av läkemedlets halveringstid

• Om halveringstiden är kraftigt förlängd (pga lägre CL) kan man vilja ge en laddningsdos även om man normalt inte brukar göra det


Steg 4. Underhållsdos. Exempel: Gunnar, 80 år, 66 kg, 170 cm, Skreatinin 101 µmol/l Från steg 2, eGFR= 60 ml/min, njurfunktion ca. 50% Gunnar ska nu behandlas med β-laktam-antibiotika

Antag at fe = 1, dvs 100% utsöndring via njurarna Vi förväntar oss därför att CL minskar med 50%. • Hur påverkar detta PK, dvs koncentrations-tids profilen? • Hur ska vi anpassa underhållsdoseringen?


Steg 4.

0.1

1

10

0 20 40 60 80 100 120

Dru

g co

ncen

trat

ion

Time (h)

Normal PK

"Normal" CL

MIC

0.1

1

10

0 20 40 60 80 100 120

Dru

g co

ncen

trat

ion

Time (h)

Reduced elimination capacity

"Normal" CL

MIC

Reduced CL

Normal PK CL x 0.5 Cmax 2.20 2.86 AUC 20.0 40.0 Time>MIC 50% 100%


Steg 4.

Mentometerfråga 4


Steg 4.

Normal PK Dose x 0.5 Dosing interval x 2 Cmax 2.20 1.43 2.20 AUC 20.0 20.0 20.0 Time>MIC 50% 64% 50%

0.1

1

10

0 20 40 60 80 100 120

Dru

g co

ncen

trat

ion

Time (h)

CL x 0.5 - Dose x 0.5

"Normal" CL

MIC

Reduced CL

0.1

1

10

0 20 40 60 80 100 120

Dru

g co

ncen

trat

ion

Time (h)

CL x 0.5- Dosing interval x 2

"Normal" CL

MIC

Reduced CL


Steg 4.

Exempel Gunnar - dosanpassning antibiotika • Cmax beroende effekt (exv gentamicin) – förläng intervallet (behåll dosen) • T>MIC beroende effekt (exv β-laktamer) – minska dosen (behåll intervallet) • AUC beroende effekt (exv vancomycin) – antingen eller Dessutom: toxicitet, resistensutveckling, praktiska aspekter, kostnad Generellt: - Dosreduktion ger en jämnare koncentrationsprofil men kan leda till toxicitet pga

otillräcklig elimination innan ny dos ges (dvs höga dalvärden). - Förlängda dosintervall ger generellt lägre risk för toxicitet men risk för sub-

terapeutiska concentrationer (dvs utebliven effekt). - Ofta anpassas både dos och doseringsintervall


Steg 4.

Hur implementera individanpassad dosering?

• Räkna (tänka) själv • Tabeller /Nomogram / formel • Koncentrationsmonitorering (TDM)


Njurfunktionsanpassad dosering

• Njurfunktionen sjunker drastiskt med ålder vilket innebär ökad läkemedelsexponering och risk för alltför hög effekt och/eller toxicitet

• Läkemedel med hög fe (eller aktiva/toxiska metaboliter med hög fe) och smalt terapeutiskt fönster bör dosanpassas

• S/P-kreatinin mäts för att skatta njurfunktion, men beräkning av estimerat GFR krävs för att värdet ska spegla njurfunktionen.

HUR? - Steg 1. Patientnära klinisk bedömning - Steg 2. Njurfunktionsskatting - Steg 3. Laddningsdos - Steg 4. Underhållsdos

Documents

Elisabet Nielsen - regionorebrolan.se–rebro läns landsting... · Avdelningen för farmakokinetik och läkemedelsterapi ... • T >MIC beroende effekt (exv β-laktamer) – minska