Endocrinologia Jegyzet IV AOK 2014 Szept 25 Szerzokkel

7/24/2019 Endocrinologia Jegyzet IV AOK 2014 Szept 25 Szerzokkel

1/193

KLINIKAI ENDOCRINOLOGIA

ELADSOK IV. VES ORVOSTANHALLGATKNAK

Dr. Sznt Zsuzsanna, egyetemi adjunktusDr. Kun Imre Zoltn, egyetemi tanr

Dr. Pacanu Ionela, egyetemi eladtanrDr. Kolcsr Melinda, egyetemi adjunktus

Dr. Rti Zsuzsnna, PhD

2014


2/193

1. fejezet ltalnos endocrinologia

1

LTALNOS ENDOCRINOLOGIA

Az endocrinologia meghatrozsa s alapfogalmai

Etimolgiailag: endon (bell), krinein (elvlasztani), logos (sz, beszd, tudomny) eszerint abels elvlaszts mirigyekkel foglalkoz tudomny.

A modern meghatrozsok e mirigyekben s egyb szervekben tallhat endocrinsejtekben termelt anyagokra fektetik a hangslyt: ezek a hormonok messenger, hrviv anyagok,a sejtek kztti s a sejten belli kapcsolatteremtst s szablyozst szolgljk.

Az endocrin rendszer szerepea szervezetben:1 - a szervezet homeostasisnak biztostsa,2 - az adaptci(stressz-reakcik),3 - a szervezet nvekedse,4 - afajfenntarts.t. M. Milcu(1975) defincija: az orvostan s a biolgia ga, mely a bels elvlaszts

szervek s szvetek szerkezett s mkdst tanulmnyozza, ontogenetikai s filogenetikaivonatkozsban, emberen s llaton, normlis s kros krlmnyek kztt.

Felosztsa: a) elmleti s b) klinikai, szoros kapcsolatban a megfelel preklinikai (pl.lettan, biokmia, gygyszertan, genetika) s klinikai (pl. belgygyszat belle vlt le,ideggygyszat, szlszet-ngygyszat) trgyakkal.

Az endocrin rendszer felptse nagyon sszetett s sszehangolt, endocrin sejtekbl(hormontermelsre kpes sejtekbl) pl fel. Az endocrin sejtek:

endocrin mirigyekbe tmrlnek (hypothalamo-hypophyselis rendszer, pajzsmirigy,mellkpajzsmirigy, mellkvese, hasnylmirigy, gondok), illetve

a diffz neuroendocrin rendszert (DNER, rgebbi megnevezse: APUD rendszer Amine Precursor Uptake and Decarboxylation)alkotjk, sztszrtan elhelyezkedve a klnbzszervekben, szvetekben (gyomorbl-tractus, chromaffin-rendszer, rendothelium, bronchusok,

vese, idegrendszer, zsrszvet stb).Az endocrin mirigyek klasszikus meghatrozs szerint nem rendelkeznek kivezetcsvel, s termkeiket kzvetlenl a vrbe vagy az intercellularis trbe ntik.

A hormonok az endocrin sejtekben keletkez messenger, szablyoz anyagok. Az elneve-zs grg szbl ered: gormao serkentek, izgatok. Mai rtelmezs szerint a hormonokon asejtek kztti s a sejten belli kapcsolatteremtst s szablyozst szolgl messenger anyagokatrtjk.

A hormonsecretio tpusai (l. 1. bra):

1. bra. A hormonsecretio tpusai


3/193


2

klasszikus rtelemben vett endocrin (haemocrin)hormonsecretio: az endocrin sejt ltaltermelt vegyi anyag a vrbe vlasztdik, vrram tjn eljut a tvoli clsejtekhez, s azokat

befolysolja; autocrin: egy sejt termel hormont vagy nvekedsi faktort, amely visszahat magra a

termel sejtre;paracrin: egy hormon- vagy nvekedsi faktor-termel sejt befolysolja a mellette lv

sejt hormontermelst, pldul a pancreas Langerhans-szigeteinek klnbzsejttpusai egymsmkdst (pl. a somatostatint termel sejt gtolja az insulint termel -sejtek mkdst);

neuroendocrin: neuron termel hormont (neurohormont), pldul a hypothalamus parvo-s magnocellularis neuronjai (pl. PIF: prolactin inhibiting-factort, ill. arginin-vasopressint).

A hormonok osztlyozsa

Trtnhet vegyi szerkezet stermeldsi hely alapjn.a) Vegyi szerkezet szerint: aminok s aminosav-szrmazkok: catecholaminok (pl. adrenalin), pajzsmirigyhormo-

nok, 5-HT, melatonin, serkent aminosavak, gamma-aminovajsav (GABA) stb.

peptidek s polypeptidek: hypothalamicus releasing-hormonok (TRH, CRH, GnRH);hypophysealis hormonok (ACTH, TSH, FSH, LH, PRL), oxytocin, AVP, insulin, PTH stb.

steroidok:glucocorticoidok, mineralocorticoidok, nemi hormonok (oestrogenek, pro-gesteron, testosteron)

zsrsav-szrmazkok:prostaglandinok, prostacyclin, thromboxnok, leucotrienek.b) Keletkezsi helykalapjn: hypothalamicus hormonok:

parvocellularis neuronokban: releasing- s inhibiting-factorok: liberinek, statinokLiberinek: TRH (thyrotropin-releasing hormone v. thyreoliberin), CRH (corticotropin-

releasing hormone v. corticoliberin), GnRH (gonadotropin-releasing hormone v. gonadoliberin),GHRH (growth hormone-releasing hormone v. somatoliberin), PRF (prolactin-releasing factor).

Statinok: GHRIH (GH release-inhibiting hormone vagy somatostatin); PIF (prolactin-inhibiting hormone), azaz a dopamin,

magnocellularisneuronok termkei: arginin-vasopressin (AVP), oxytocin adenohypophysaer hormonok: 2 csoportra oszthatk:

kzvetlenl a szvetekre hathormonok: somatotrop hormon STH (GH: growthhormone), prolactin PRL

glandulotrophormonok: a perifris endocrin mirigyeket serkentik: ilyen a thyreo-trop hormon (TSH), adrenocorticotrop hormon (ACTH), gonadotropinok (FSH: folliculus stimu-ll hormon s az LH: luteinizl hormon)

perifris endocrin mirigyek hormonjai: pajzsmirigyhormonok, glucocorticoidok, nemi

hormonok (andrognek, oestrognek, progesteron), parathormon, insulinDNER hormonjai.

A hormonsecretio mennyisgi vonatkozsai s mrsi mdszereiProdukcis rta: a vrbe de novobekerl hormonmennyisg, idegysg alatt.Szekrcis rta (secretion rate):idegysg alatt a vrbe secretlt hormonmennyisg.Mrsi mdszerek:biolgiai, kmiai vagy radioimmunolgiaimdszerek:

a biolgiaimdszerekrzkenyek, de nem specifikusak;a kmiai mdszerek specifikusak, de nem elgg rzkenyek;az immunolgiaimdszerek specifikusak s rzkenyek: RIA radioimmunoassay,

IRMA immunoradiometric assay, ELISA enzym-linked immunoabsorbent assay stb).


4/193


3

A hormonsecretio szablyozsa

Hrom szablyozsi forma klnbztethet meg: negatv (gtl) s pozitv (serkent)visszacsatols (feedback), valamint a neurogn szablyozs. Ltezik direkt s indirekt feedbackmechanizmus.

1)Negatv feedback szablyozs. Ktfle lehet: direkt (egyszer) s indirekt forma.

1a) Direkt negatv feedback sorn az informcit az endocrin mirigyen tfoly vrparamterei szolgltatjk. gy, a vrcukorszint emelkedse kivltja a pancreas insulin-secreti-jnak fokozdst, ami a vrcukorszintet cskkentivagy a Ca2+-szint emelkedse a parathormonelvlasztst gtolja, s gy a magas Ca2+-szint cskkenni fog. A direkt negatv feedback irnyanem a hormonsecretira vonatkozik, hanem a metabolicus paramterekre, vagyis a vrcukor-szintre a pancreas, ill. a Ca2+-szintre a mellkpajzsmirigy esetben: ezek vrszintjnek emel-kedse kivltja a megfelel hormon secretijnak megvltoztatsval ksbbi cskkensket.

1b) Gyakori az indirekt negatv feedbackmechanizmus. Mindegyik hormonlis tengely(hypothalamo-hypophysealis-perifris hormon) indirekt negatv feedback ltal szablyozott,amelynek clja nagyon szk hatrok kztti tartani a hormonszinteket.

A negatv feedback a hormonlis tengelyen bell tbb szinten valsul meg (l. 2. bra):

hossznegatv visszacsatols: a perifris endocrin mirigy hormonszintjnek emelke-dsea vrben gtolja az t serkent hypophysaer trophormon, ill. hypothalamicus RH secretijt(pl. a T3, T4emelkedse gtolja a TSH, ill. a TRH elvlasztst, vagy a cortisolszint emelkedseaz ACTH, ill. a CRH secretijt)

rvidfeedback: az adenohypophysaer trophormon (TSH, FSH, LH, ACTH) secreti-jnak fokozdsa gtolja a megfelel hypothalamicus RH-elvlasztst

ultrarvidfeedback: a hypothalamus szintjn valsul meg; az RH-secretik emelkedsesajt felszabadulsukat gtolja.

2. bra. Indirekt negatv feedback szablyozs

2) Pozitv feedback: egy perifris hormon secretijnak fokozdsa (vrszintjnekemelkedse) serkenti a hypothalamo-hypophysealis rendszer hormonjnak elvlasztst. Pl. gyvltja ki az oestrogenszint emelkedse (bizonyos kritikus rtkre) az LH ovulatis cscs-secretijt a normlis menstrucis ciklus kzepn, vagy az oestrognek fokozzk a hypophysisPRL-secretijt, direkt (a PRL-sejtekre hatva) s indirekt mdon (a hypothalamicus DA-ergmechanizmusok gtlsval).

3) A neurogn szablyozs nylt rendszer, lehet anticipatv is, s ersebb mint afeedback szablyozs (pl. stresszesetn egyes hormonok secretija fggetlenn s dominnssvlik a feedback mechanizmusokkal szemben).

A krnyezet ingerei (agresszi, stressz stb.) a kzponti idegrendszerre hatva, idegiimpulzusokat vltanak ki. Az idegi informcit hormonlis (biokmiai) jelekk neuroendocrin


5/193


4

transducerek alaktjk t. Tbb ilyen transducert ismernk: a hypothalamus, a tobozmirigy(epiphysis), a mellkvesevel, s a pancreas sorolhat ide.

A legfontosabb a hypothalamus, melynek neurohormonjai a portarendszeren t azadenohypophysisbe jutnak, s ott a direkt szveti hats s a glandulotrop-hormonok secretijtfokozzk. Utbbiak a perifris endocrin mirigyek hormontermelst serkentik.

Az epiphysisbe impulzusberamls trtnik a szimpatikus beidegzs tjn a fny

intenzitstl fggen, ennek kvetkeztben a 5-HT melatoninn alakul t (szerepe van areprodukcis folyamatokban).Ez a rendszer kaszkdszeren felersdik: mg az agyi neuromodultorok tmnysge

csupn femtogramm/mL (10-15) nagysgrend, a hypothalamicus releasing-hormonok pg/mL(10-12), addig a hypophysaer trophormonok ng/mL (10-9), a perifris endocrin mirigyek hor-monjai pedig g/mL (10-6) nagysgrend.

A feedback mechanizmusoknak nagyon fontos szerepe van az endocrin betegsgekkrismjben (a stimull vagy gtl dinamikus prbkban) s kezelsben.

A hormonsecretio bioritmusa

A hormonsecretiopulsatilis(a hormon quantumokban szabadul fel) speriodicus(az idfggvnyben vltozik). A secretio periodicitsa lehet:

ultradin ritmus (ra-perc nagysgrend): circhoralis ritmusok: pl. a GnRH 60-90-knti secretija LH-termelst, mg 2-8 rnknti felszabadulsa FSH-secretit vlt ki,

circadian ritmus (pl. nictemeralis): napi (24 rs) hormoningadozsok: pl. ACTHcortisol-secretio napi ritmusa: minimlis jjel 0-4 ra kztt, majd emelkedik s reggel 7-8 rakrl ri el a maximumot. A mineralocorticoid-secretio bioritmusa hasonl.

A circadian ritmusokrt a hypothalamus nc. suprachiasmaticusa felels: ez afferencitkap a retinbl (retino-hypothalamicus projekci, amely a fnnyel kapcsolatos circadianritmusok fentartsban lnyeges) s az epiphysisbl(fnystt adaptci).

circatrigintalisritmus (hnap nagysgrend): pl. a menstrucis cikluslezajlsa,circumannualis(ves nagysgrend):pl. a vndormadarak kltzse (PRL hatsra).

A hormonok biosynthesise, szlltsa s metabolizcija

Fehrjetermszet hormonok szintzise azonnali gnexpressio rvn valsul meg.ltalban egyetlen gn kdol egy prohormont (kivve a hypophysis glycoprotein trophormonjait,ahol a kt alegysg szintzisrt kt klnbz gn felels). A transcriptit, majd az endoplas-ms reticulumban (ER) lezajl translatit kveten a prohormonbl tbbfle aktv hormon vlikle, postranslatis folyamatok eredmnyeknt. A steroidhormonok cholesterinbl keletkeznek amitochondriumokban s az ER-ban, specifikus enzimrendszerek katalizlta reakcisorozatok

sorn. Az enzimeket kdol gnek expresszijt a trophormonok s ms faktorok szablyozzk.A keringsben a hormonokfehrjkhez ktdveszlltdnak. A pajzsmirigyhormonok s

a steroidok kevsb oldkonyak vizes kzegben, mint a peptidek vagy catecholaminok. A vzbennem oldd hormonok 90%-a, de a peptidhormonok egy rsze is, specifikus plasmafehrjkhez(albuminhoz vagy globulinhoz) kapcsoldik. Ezek a ligandktfehrje-komplexumok jelentskering tartalkot kpeznek, biztostjk a hormon egyenletes eloszlst a szervezetben s eljut-st a clsejtekhez/-szvetekhez, ill. megvdik a kismolekulj hormonokat gyors inaktivlds-tl vagy kivlasztdstl. A szabad frakci kpezi a hormonok biolgiailag aktv hnyadt.Minden olyan llapot, amely befolysolja a ktfehrjk szintzist a mjban, megvltoztatja azadott hormon sszkoncentrcijt, de nem a szabad frakcit.

A hormonok metabolizcis rtja nagyon vltoz, a catecholaminok felezsi ideje prmsodperc, a peptid-s fehrjetermszetek pr perc, a trijodthyronin (T3) s steroidok prrs nagysgrend.


6/193


5

A hormonok hatsmechanizmusa hormonreceptor-klcsnhats

Oldkonysg szempontjbl a hormonok lehetnek:I. vzoldkonyak (hidrosolubilisek): peptidek, catecholaminok. Ezek nem kpesek t-

hatolni a foszfolipid-szerkezetsejthrtyn, gy afelletn lev receptorokhoz membrnrecep-torokhoz kapcsoldnak.

II. zsroldkonyak (liposolubilisek): steroidok, calcitriol (1,25-(OH)2-D3-vitamin),pajzsmirigyhormonok, stb. Ezek knnyen tjutnak a sejthrtyn, s a sejt belsejben levreceptorokhoz ltalban nucleris receptorokhoz ktdnek.

A membrnreceptoroktbbflk lehetnek:1) G-proteinhez kttt receptorok GPCR(adrenalin-R, PTH-R, FSH-R, LH-R, stb.)2) Egyetlen transmembran-szakasszal rendelkez receptorok:

2a) Enzimekkel kapcsolt receptorok:- tirozin-kinz aktivits receptorok (insulin-R s IGF-1-R)- szerin/treonin-kinz aktivits receptorok (activin-R, inhibin-R)- guanilt-ciklz aktivits receptorok (atrilis ntriuretikus faktor- R)2b) Sajt enzimaktivitssal nem rendelkez receptorok:- cytokinreceptorok (GH, PRL, leptin-R)

3)Ioncsatornkhoz kttt (ionotrop) receptorok(GABA-receptorok)A 2. s 3. csoport kpviseli tbbfunkcis molekulk, amelyek enzimknt vagy ion-

csatornaknt is mkdhetnek, de hormonokat is megkthetnek. A GPCR s a cytokinreceptorokintermediaer molekulkon (pl. G-protein, tirozin-kinz, Janus-arc kinz JAK) t kzvettik azinformcit a msodlagos messengerek fel. A secundaer hrviv molekulk (cAMP, diacyl-glicerol, vagy inozitoltrifoszft) beindtjk a postreceptorilis kaszkdrendszereket, gy protein-kinzok vagy foszfatzok aktivldnak, s megvalsulhat a transcriptio a sejtmagban, majd afehrjeszintzis a ribosomk felletn.

A lipofil, kismolekulj hormonok knnyen thatolnak a sejtmembrnon, s intracellu-

laris receptorokon hatnak. A nuclearis receptorokligandjai:hormonok: pajzsmirigy-, nemi hormonok, glucocorticoidok, mineralocorticoidok;vitaminok: D-vitamin, retinolsav;kztes anyagcseretermkek: zsrsavak, epesavak;endo- vagy xenobiotikumok.Egyes steroidhormonok (glucocorticoidok, mineralocorticoidok, testosteron, progesteron)

intracytoplasmaticus receptorokhoz ktdnek, homodimerizci utn lpnek a sejtmagba, aholtranscriptis faktorknt mkdnek. Msok (oestrognek, pajzsmirigyhormonok, retinoidok) asejtmag-receptorokhoz kapcsoldnak, s heterodimerizci utn fejtik ki hatsukat. A nuclearisreceptorok szerkezetben vannak magasan konzervlt domnek, melyek rvn a dimrekkapcsoldnak a DNS specifikus rszeihez (n. HRE Hormone Responsive Elements). Egyes

hormonok (steroidok, pajzsmirigyhormonok) gyors, nem-genomikus hatst is kifejthetnek aclsejtekre, valsznleg ioncsatornk vagy membrnreceptorok rvn.

A receptormkds szablyozsaA receptorok nem fix, merev kpzdmnyek, ezeket lland tpls jellemzi. gy,

rzkenysgk cskkenhet, vagy nvekedhet, a szksgleteknek megfelelen. Desensitisatiovgbemehet a receptorok szmnak s affinitsnak cskkense (n. down-regulation) kvet-keztben. Pl. a gonadoliberint (GnRH) kis adagban s intermittl mdon alkalmazva, ovulatiokivltsra hasznlhatjuk, azonban tarts hats superagonisti hatsra az adenohypophysisgonadotrophormon-termel sejtjei elvesztik GnRH-receptoraikat, s gy hormontermelsk

megsznik: ez ovulatio-gtlst s a nemi hormonok secretijnak felfggesztst eredmnyezi.A jelensg ellenkezje is elfordul: a kering hormonmennyisg cskkense esetn n areceptorok szma s affinitsa (up-regulation).


7/193


6

A hormonok egytthatsa a receptorokon

A hats ltrehozshoz a hormonok kt tulajdonsggal kell rendelkezzenek: affinitssal(az a kpessg, hogy ktdjenek a receptorokhoz), s intrinsic (specifikus) aktivitssal (az atulajdonsg, hogy a receptorokon konformcivltozst, s ezzel aktivlst idzzenek el).

Ha a hormonnak mindkt tulajdonsga megvan, agonistahatst fejt ki, ha csak az els,

akkor antagonista lesz. tmenetek (parcilis agonista s antagonista) lteznek, ppgy, mint agygyszereknl ltalban.

Az endocrin betegsgek etiopathogenesise

I. EtiolgiaAz endokrin krkpek lehetnek veleszletettek vagy szerzettek. A veleszletettmegbete-

gedsek lehetnek genetikai rtalmak eredmnyei. Ilyenek pl.: chromosoma-rendellenessgek,amilyen a Turner-syndroma (45X0), a Klinefelter-syndroma (47XXY), a PraderWilliLabhart-syndroma (a 15. chromosoma rendellenessge) stb.

Mskor a hormonszintzisben szerepl enzimek mkdsi elgtelensgt rkli a beteg

(pl. adrenogenitalis syndromban a steroidhormonok synthesis-zavart).Vannak esetek, amikor a receptorok mkdse cskkent, pl. nephrogen diabetes insipi-

dusban a V2-, Laron-tpus nanismusban az STH- s IGF-I-receptor, pajzsmirigyhormon-resis-tentiban a nuclearis T3-receptor stb.

Egyb esetekben a genetikai elvltozs a receptorfuncti aktivljelleg mutatiit ered-mnyezi, gy McCuneAlbright-syndromban a GS-receptor -alegysge, a pajzsmirigy autonmhyperfunctiban a TSH-receptor aktivl mdosulsai llanak fenn.

A veleszletett megbetegedsek msik csoportja az intrauterin fejlds zavaraimiatt jnltre. Okozhatja az anya megbetegedse, toxicus rtalmak, gygyszerek, besugrzs stb.

Az endokrin betegsgek tbbnyire szerzettek.Kivlthatja ketfertzs, pl. vrusfertz-

sek (parotiditis epidemica orchitist vagy oophoritist okozhat, amely hypogonadismushoz vezet,ill. pancreatitist, mely diabetest vlt ki), fels lgti vrusfertzsek (subacut thyroiditistokozhatnak), specifikus fertzsek (pl. a tbc Addison-krt). Trauma, srls, mtt hypo-

physis-, pajzsmirigy-, mellkvesekreg-elgtelensgek etiolgijban szerepelhet.Ionizl sugarakszintn mkdsi elgtelensget vltanak ki. Pl. a hyperthyreosis vagy

pajzsmirigyrk kezelsben hasznlt radioaktv jd a hypothyreosisok egyre gyakoribb oka. Aradioaktv sugrzsnak fontos rizik tnyez a pajzsmirigyrkok etiopathogenesisben is.

Toxicus rtalmak:a nikotin slyosbtja a Graves-ophthalmopathit, az alkohol, a drogok(pitok pl. morphin, heroin, kokain stb.) a gondmkdsek krosodshoz vezetnek.

A daganatos megbetegedsek hypofunctis (elpuszttva az endokrin mirigy mkdllomnyt) vagy hyperfunctis krkpeket (hormontermel daganatok) okozhatnak, olykor

paraneoplasis syndromkat (ectopis hormontermels rvn).Fontosak a szocilis viszonyokis. Ismeretes az n. pszichoszocilis trpenvs, amelyetmg az anyai szeretet hinya miatt fellp trpenvsnek is mondanak, s a csaldon kvl kerlt(blcsdkben, rvahzakban l) gyermekeknl lphet fel. Ezeknl nyilvnvalan nemcsak azanyai szeretet, de a megfelel gondozs, a fehrjehiny, a normlis higins viszonyok hinya isszerepet jtszik a trpenvs etiolgijban. A psychs traumk, stresszhelyzetek hypothalamo-hypophysealis dereglatio rvn menstrucis zavarokat (pl. amenorrhoet stb.) okozhatnak.

Klnbz tpllkozsi tnyezk szintn fontosak lehetnek. Pl. a jdhiny pajzsmirigy-elgtelensg kivltsban stb.

Agygyszerekugyancsak okozhatnak endokrin zavarokat. Pl. az antidopaminerg vegy-letek (neurolepticumok stb.) hyperprolactinaemit idznek el, vagy a jdtartalm szerek (pl.

aminodaron) hyper- vagy hypothyreosist.


8/193


7

II. PathogenesisAz emltett etiolgiai tnyezk klnfle pathogenetikai lncszemek tjn hatnak.1)Elidzhetnek mennyisgivltozsokat: gy hyperfunctis vagy hypofunctis krk-

pek jnnek ltre. Ezek lehetnekprimaer, secundaervagy tertiaer formk, attl fggen, hogy aperipheris endokrin mirigy, az azt serkent hypophysealis trophormon, vagy a megfelel hypo-thalamicus RH szintjn tallhat a kivlt laesio. Elgtelen mkds esetn a centrlis

(secundaer vagy tertiaer) formk kevsb slyosak a peripheris (primaer) elvltozsoknl,ugyanis az elbbi esetekben az endokrin mirigy alapszekrcija megmarad.2) Mskor minsgi vltozsok kvetkeznek be. Pl. adrenogenitalis syndromban a

mellkvesekreg steroidogenesise zavart, klnbz enzimdefectusok (rendszerint 21-hydroxy-lase cskkent mkdse) miatt ezrt a precursorokbl nem cortisol, hanem andrognek szin-tetizldnak, virilizcis syndromkat okozva. Mskor az endogen hormonokhoz hasonl szer-kezet anyagok felelsek az endokrin krkpek ltrejttrt pl. TSH-szer immunglobulinok aBasedowGraves-kr kialakulsrt.

3)Felborulhat a hormonsecretio normlis bioritmusa: pl. a Cushing-kr az ACTH-cor-tisolcircadian ritmusnak megsznsvel kezddik.

4)Egyes etiolgiai tnyezk a hormonok anyagcserjt befolysoljk. Megzavarjk bio-

synthesisket: a jdhiny vagy a tlzott jdbevitel egyarnt a pajzsmirigyhormonok synthesis-nek cskkensre vezet. Autoimmun mechanizmusok is befolysolhatjk a hormonszintzismrtkt: a stimull pajzsmirigyellenes antitestek serkentik (Basedow-krban), ill. a gtl

jellegek cskkentik (pl. Hashimoto-krban) a hormonszekrcit.A hormonok transzportjt szmos tnyez befolysolhatja, fleg azok, amelyek a transz-

portfehrjk synthesist megvltoztathatjk. gy, oestrogenek hatsra (a TBG-synthesis nve-lse rvn), megn az ssz-T4-szint, de az aktv, szabad frakci nem vltozik. Az andrognekhatsra, valamint mjcirrhosisban viszont cskken a TBG-szintzis.

Zavart szenvedhet a hormonok talakulsa s kirlse: pl. cirrhosisban, mjelgtelen-sgben cskkent az oestrogenek lebontsa, ami gynaecomastit eredmnyezhet.

5) A clszervek rzkenysge is megvltozhat, a receptorok pathologis elvltozsaikapcsn: pl. idiopathis hirsutismusban a testosteronszint normlis, de a szrtszk fokozottandrognrzkenysge folytn a szrzet mgis ersebben n. Az egyoldali gynaecomastia vagyendokrin ophthalmopathia szintn a receptivits klnbzsgre hvja fel a figyelmet.

6) Evolcis pathogenesis. Az endokrin krkpek nagyon gyakran progresszv jelleg-ek: kezdetben reverzbilisek, tarts fennlls utn viszont irreverzbilisekk vlnak, ugyanisolyan szveti elvltozsok keletkeznek, melyek mr nem visszafordthatk. Pl. a hyperthyreosisendokrin fzist kezeletlen esetekben a visceralis, majd a cachexis stdium kveti.


9/193

2. fejezet Hypothalamo-hypophysealis rendszer

8

A HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAER RENDSZER

A hypothalamus a hypophysis (HF) mindkt lebenyvel szoros anatmiai s funkcionlisegysget kpez. Ez biztostja egyrszt az idegrendszer ellenrz szerept az endocrin mkdsek

java rsze felett, msrszt a hormonok befolyst a kzponti idegrendszeri mkdsekre (az agya hormonok cenjban mkdik). A hypothalamus s az adenohypophysis morfofunkcionlis

egysgt elssorban aportarendszerbiztostja.Anatmia. A hypophysis a sella turcicban helyezkedik el, amelynek hrom csontos

(ells, als ez hatrolja el a sinus sphenoidalistl, s hts dorsum sellae, lamina quadri-gemina), hrom hrtys, azaz fibrosus (kett oldalt, s egy fent diaphragma sellae) fala van. Adiaphragma sellae-n lv kzponti nylson hatol t a hypophysis-nyl, krltte helyezkedik ela circulus arteriosus (hexagon) Willisi. A trknyereg kt oldaln tallhatk a sinus caverno-susok (benne az a. carotis interna, a III, IV, VI szemmozgat ideg, valamint az V. agyideg r.ophthalmicusa). Ell, a hypothalamus alapjn tallhatk az emltestek, a ltidegkeresztezdss a ltktegek. A humn agyalapi mirigy normlis slya 0,6 g (mely megktszerezdhet terhesidejn), mretei 13x10x6 mm, babszem-nagysg.

A ltideg-keresztezds a diaphragma sellae eltt-fltt 5-10 mm-re helyezkedik el, gya felfele terjed hypophysis daganat komprimlhatja, lttr-elvltozst (fleg bitemporlishemianopsit) okozva.

A humn hypophysis kt f komponensbl, az adeno-s neurohypophysisbl pl fel. Azadenohypophysis feloszthat pars tuberalisra (krlveszi a hypophysis-nyelet), pars distalisra (ahypophysis ells lebenye, ez a legnagyobb) s pars intermedira (kzps lebeny, ez embernlcskevnyes). A neurohypophysis rszei az eminentia mediana (vagy tuber cinereum), ahypophysis-nyl s az agyalapi mirigy htuls lebenye.

Embriolgia. A hypophysis komponenseinek embrionlis eredete klnbz:az adenoHF az oropharynx ectodermlis kitremkedsbl, a Rathke-tasakbl jn ltre;a neuroHF neurlis eredet. Az elagy diencephalicus rsznek lenvsbl alakul ki, s

megrzi ennek neuronlis jellegzetessgeit. A ventrlis hypothalamusbl s a III. agykamrblszrmazik, kapcsolata megmarad a nc. supraopticussal s a nc. paraventricularissal.

A hypothalamo-adenohypophysaer rendszer

A hypothalamusnakkt alapvet funkcija van: egyrszt magasabb idegi kzpont,amelyszmos neurovegetatv mkds felsfok sszerendezsrt felel, msrszt a neuroendocrinrendszer koordontora.

1. A hypothalamus, mint fels neurovegetatv kzpont

Szmos fontos kzponti idegrendszeri mkds kzpontja, gy a hszablyozs. Laesi-ja esetn hyper- vagy hypothermia jhet ltre. A lz a hkzpont izgalmnak tulajdonthat.

Hyperthyreosis hemelkedsre, hypothyreosis hypothermira hajlamost. A progesteronszintemelkedse izgatja a hkzpontot, s hmrsklet-emelkedst vlt ki. Ez a hats felhasznlhataz ovulatio diagnzisra (az ovulatit kvet 3 egymsutni napon az alaphmrsklet minimli-san naponta 0,2Co-kal kell emelkedjen).

Az tvgyszablyozsa. A rgebbi elkpzelsek szerint az hsg- s jllakottsgkzpon-ton keresztl valsul meg, melyek mkdse normlis krlmnyek kztt egyenslyban van.Ha az hsgkzpont (ami a rgi felfogs szerint a lateralis hypothalamusban tallhat) dominl,fokozdik az tvgy, egszen a bulimiig, amely kros elhzst eredmnyez. Ha a jllakottsgikzpont (melyet a ventromedialis hypothalamusba lokalizltak) mkdse fokozott, tvgycsk-kens kvetkezik be, egszen az anorexiig, mely fogysra, akr cachexis llapotra vezet.

Az emltett felfogs ma mr tlhaladott, mert az tvgy szablyozsa sokkal bonyolul-tabb, szmos neuronhlzat sszehangolt mkdsnek eredmnye. Ma is rvnyes azonban,


10/193


9

hogy a hypothalamusa legfontosabb agyi tvgyszablyoz kzpont. Ennek nc. arcuatusa s azagytrzs area postremja kzvetlen kapcsolatban van az tvgy, a jllakottsg s a kalriafelvtelszablyozsban rsztvev klnbz hormonokkal. A nc. arcuatus medialis elhelyezkedstvgyfokoz, orexigenNPY/AgRP (neuropeptid Y/Agouti-related peptide) s lateralis elhelyez-keds, fleg tvgycskkent,anorexigenPOMC/CART (pro-opiomelanocortin/cocain- s am-

phetamin-szablyozott transcript) coexpresszl neuronokat tartalmaz.

Szmos hatanyag fokozza az tvgyat, ezek az orexignek. Legersebb ilyen hatssal azNPY rendelkezik,de hasonl az AgRP, illetve a ghrelin, amelyhezs idejn a gyomornylka-hrtyban kpzdik. Az endocannabinoidokorexign hatsa a hypothalamus cannabinoid-1 ty-

pus receptorain (CB1) keresztl valsul meg. Egyb szereknek is van orexign hatsa, ilyenek a-endorphin, enkefalinok, dopamin, GABA.

Az tvgycskkentk (anorexignek) legfontosabb kpviselje a leptin. Ez az adipocitk-ban termeldik, plasmaszintje elhzsban emelkedik, de idvel a leptin-receptorok down-regul-cija kvetkezik be, s gy tvgycskkent hatsa megsznik. A PYY-neuropeptid, cholecysto-kinin (CCK) egyes szekvencii, a serotonin, noradrenalin, TRH, naloxon, somatostatin, VIP.ugyancsak cskkentik az tvgyat. Az tkezs befejezst feltehetleg az oxyntomodulin idziel. Egyes GLP-1(glucagon-like peptide-1)-analgok, az incretinekanorexign hatst mutattk

ki, ilyen pl. az exenatid, amely az elhzs s a 2 tpus diabetes jvhagyott, jabb gygyszere.Az emotio s a libidoszablyozsa. A hypothalamus rszt vesz az emotik (gy, az anxi-

ets, a dh, az agresszivits, rettegs s borzalom), bizonyos viselkedsi zavarok s sexualismegnyilvnulsok integrcijban s kifejezsben

A hypothalamus a vegetatv functikfelsfok sszerendezsben alapveten fontos. gya kerings, lgzs, gyomor-bl traktusmkdst hangolja ssze a krgi mkdsekkel, a klsingerekre adott reakcikkal.

Abiolgiai ritmusokat, kztk az endocrin ritmusokat, a hypothalamus szablyozza (pl.menstrucis ciklus). Az alvsbrenltszablyozsban ugyancsak fontos szerepe van.

2. A hypothalamus, mint a neuroendocrin rendszer koordontora

Halsz Blas munkatrsai kimutattk, hogy a hypothalamus alapi rszn elklnthetegy n. hypophyseotrop area, amelyben a beltetett adenohypophysis-implantumok megrzikfunctijukat, ami azt jelenti, hogy itt termeldnek a mkdsket serkent neurosecretumok. Azemltett flhold alak terlet a hypothalamus ells mediobasalis rszben van, s magban fog-lalja a supra- s retrochiasmaticus znk medialis rszt, a nc. arcuatust s a ventromedialis magfelt. Itt tallhatk aparvocellularisneuronok sejttesteit tartalmaz magcsoportok. Bennk szin-tetizldnak a hypophyseotrop hormonok (R- s I-factorok, ill. hormonok), amelyek az emltettneuronok axonjai mentn lejutnak az eminentia medianig. Itt ltesl a neurohaemalis kapcsolata hypophysis portarendszernek primaer capillaris plexusval, ebbe jutnak be a hypophyseotrop

hormonok. A parvocellularis neuronok axonjai kpezik a tuberoinfundibularis traktust, melynekjelents rsze dopaminerg neuron, ugyanis e neuronokban a DA nem neurotransmitterknt,hanem neurohormonknt szerepel, mint prolactin inhibiting factor (PIF). A tuberoinfundibulariss tuberohypophysealis traktusban a GnRH, TRH, CRH s egyb RH-ok jelenltt is kimutattk.

A hypophyseotrop zna csak a hypophysis hormonok alapsecretijt biztostja. Fljerendelt az n. release-regulating system, vagyis a neurohormonok felszabadulst szablyozrendszer, melyhez a hypothalamus ms rszei, a limbikus rendszer(gy a hippocampus, amygda-la) s egybkzponti idegrendszeri znk tartoznak. Ez a rendszer afferens impulzusokat kap azagykregtl, az agytrzstl, st a gerincveltl is. Ilyen pl. a locus coeruleusbl felszll norad-renergplya, melynek tbbek kztt a GnRH ovulatis secretijnak kivltsban van szere-

pe. A dopaminerg rostok a substantia nigrbl, a serotoninergek az agytrzsi nc. raphebl

erednek. Az emltett monoaminerg rostokon kvl, GABA-erg, valamint peptiderg neuronok isvgzdnek a parvocellularis neuronokon. A release-regulating rendszer biztostja a hypophysishormonok peridikus, fzikus secretijt (l. 3. bra).


11/193


10

3. bra. Hypothalamo-adenohypophysaer kapcsolatok

A hypothalamus s az adenohypophysis kzti kapcsolatot vrrhlzat, az n.portarend-szer biztostja. Itt a kerings ktirny, de dnt a hypothalamusbl a hypophysisbe irnyulvrkerings. A hypophysisbl a hypothalamusba irnyul kerings pedig a rvid feedback-

mechanizmusok ltrejttt biztostja.

A hypothalamus hypophyseotrop hormonjai

Ezek a parvocellularis neuronok ltal termelt hypothalamicus neurohormonok, amelyekaz adenohypophysis hormonsecretijt fokozzk (releasing factorok, RF, ill. -hormonok, RH,ms nven liberinek), vagy gtoljk (inhibiting factorok, IF, ill. -hormonok, IH, azaz statinok).Egyesek szerkezete mg nem, vagy nem teljesen tisztzott, ezeket nevezzk factoroknak, mg azismert szerkezeteket hormonoknak.

Releasing-hormonok: a thyreotropin-releasing hormone (TRH), a gonadotropin-releasinghormone (GnRH), a corticotropin-releasing hormone (CRH), a growth hormone-releasinghormone (GHRH), s a prolactin-releasing factor (PRF).

Az inhibiting hormonok kzl az embernl kett jelents: a somatostatin (growth hormo-ne-release inhibiting hormone, GHRIH) s a prolactin-inhibiting factor (PIF).

Hypothalamus

Hypophysis

TRH GnRH CRH GHRH GHRIH PIF (DA) PRF

TSH FSH/LH ACTH GH PRL(direkt szveti hats hormonok)

Perifris

endokrinmirigyek

T3, T4 T cortisol

E2, P pajzsmirigy gondok mellkvesekreg

4. bra. A hypothalamus

hypophysis

perifris endokrin mirigyek tengelye


12/193


11

Az adenohypophysis glandulotrop hormonjai (TSH, FSH, LH, ACTH) stimull hypo-thalamicus szablyozs, mg a direkt szveti hats hormonok(GH, PRL) ketts hypothalamicuskontroll alatt llnak. Teht, az adenohypophysealis trophormonoknak csupn releasing-hormo-nuk van a hypothalamusban (l. 4 bra), ugyanis secretijuk gtlst a stimullt perifrisendocrin mirigyek hormonjai valstjk meg, negatv feedback mechanizmus tjn. A hormon-secretio peridikus, egyeseknl cirkadin bioritmus is megfigyelhet.

TRH (Thyreotropin-releasing hormone, thyroliberin) a legkisebb RH (3 aminosavblll). A TRH-termel neuronok sejttestei a nc. paraventriculatis medilis rszben tallhatk. ATRH-secretit gtoljk a pajzsmirigyhormonok negatv feedback rvn (l. 4. bra), s serkenti anoradrenalin. F hatsa a TSH-felszabaduls serkentse (l. 4. bra), de a PRL-secretit is ersenfokozza (pl. primaer hypothyreosisban). Patolgis krlmnyek kztt serkenti egyb adeno-hypophysealis hormonok secretijt: pl. a GH-felszabadulst acromegaliban, az ACTH-terme-ldst Cushing-krban, a gonadotropinok elvlasztst polycysts ovarium syndromban.

A TRH-prba felhasznlhat a TSH-secretio felmrsre, az acromegalia diagnzisra, ill.a funkcionlis hyperprolactinaemik (amelyek vlaszolnak a stimulcira) s a prolactinomk(melyek 80%-a nem vlaszol) elklntsre.

GnRH (Gonadotropin-releasing hormone, gonadorelin)decapeptid szerkezet (10 ami-

nosavbl ll), pulsatilis s fzikus (peridikus, a menstrucis ciklusnak megfelel) secretijavan. Kzs RH mindkt gonadotropin szmra, s a pulsatis secretio frekvencija dnti el, mikorvlaszol r az LH, ill. az FSH-elvlaszts: a ciklus follicularis fzisban preovulatoricusan, 90

percenknt secretldva az LH-secretit fokozza, mg a lutelis fzisban, 2-8 rnknt felszaba-dulva, az FSH-termelst.

A GnRH-termel neuronok a nc. arcuatusban tallhatk, eredetk a szaglhmmal kzs,ami magyarzza a Kallmann-syndromban elfordul anosmit. Nkben a oestrognek, negatvs pozitv feedback rvn egyarnt szablyozzk a GnRH-secretio amplitdjt s pulsatilitst,ill. az FSH/LH-sejtek GnRH-ra adott vlaszt: az oestrognek elssorban negatv feedback rvnhatnak, gtolva a gonadorelin- s a gonadotropin-secretit, de a ksi follicularis fzisban,

preovulatoricusan serkentik a GnRH-secretit s a gonadotropin-sejtek rzkenysgt gonado-liberin irnt. A progesteron gtolja a GnRH-termeldst. Frfiakban a magas andrognszintgtolja a GnRH-secretio pulsatilitst.

Mind a GnRH-ksztmnyek, mind superagonista analgjai (triptorelin, goserelin, nafa-relin, deslorelin, leuprorelin stb.) alkalmazhatk diagnosztikus s therapis clra:

pulsatilisadagolsuk hatkony secundaer hypogonadismusban, ill. ovulatio-indukcira depot(hossz hats) ksztmnyek receptorilis down-regulatit hoznak ltre, csk-

kentve a gonadotropin-secretit, egy elzetes, rvid LH-/FSH-stimulci utn. Kvetkezskppgtoljuk a nemi hormonok secretijt, ami felhasznlhat hormonrzkeny eml-/prostatark,endometriosis, fibromyoma, ill. pubertas praecox kezelsben (kmiai castratio).

A GnRH-antagonistk kezdettl gtoljk a gonadotropin-secretit. Javallatuk ugyanaz

mint a GnRH-agonistk folytonos adsa esetn, ill. asszisztlt reprodukciban (korai ovulcimegelzsre) is hasznlhatk.CRH (Corticotropin-releasing hormone, corticoliberin)41 aminosavbl ll polypeptid,

serkenti az ACTH, s kvetkezmnyesen a cortisol secretijt (l. 4. bra). Ezenkvl stimullja a-endorfin, -lipotropin, MSH (melanocita stimull hormon) s a POMC-bl szrmaz msfehrjk felszabadulst. A CRH s AVP szinergikusan serkentik az ACTH-termelst, fleg

bizonyos stressz-formkban (pl. keringsi shock esetben).A CRH a nc. paraventricularis ells rszben elhelyezked neuronok sejttesteiben,

valamint a terhessg sorn aplacentban termeldik. Secretijt serkenti az acetylcholin, dopa-min, noradrenalin, adrenalin, serotonin, s gtolja a GABA. Az IL-1, IL-6, -TNF (tumor necro-sis factor) stimulljk a CRH, ACTH s AVP szintzist s felszabadulst. A glucocorticoidok

hossz negatv feedback rvn gtoljk mind a CRH, mind az ACTH termelst (l. 4. bra).A szintetikus CRH diagnosztikai clra hasznljk Cushing-syndroma diagnosztizlsra,

illetve a secundaer s tercier mellkvesekreg-elgtelensg elklnt krismjben.


13/193


12

A kt kzvetlen szveti hats hypophysis hormon (GH, PRL) ketts hypothalamicuskontrollal rendelkezik: releasing- s inhibiting hormonokkal (RH s IH) egyarnt.

GHRH (Growth hormone-releasing hormone, somatoliberin). Hrom aktv (37, 40 s44 aminosavbl ll) formja van, melyekbl a 44 aminosavas a legaktvabb. Fleg a nc. arcua-tusban termeldik, elvlasztst a noradrenalin, a dopamin (gy a dopaminagonistk is), s az 5-HT serkenti. A GHRH-secretit gtolja az IGF-1 s a GH, negatv feedback mechanizmus rvn,

illetve a somatostatin emelkedse.A GHRH f lettani funkcija a nvekedsi hormon (GH, STH) secretijnak serkentse.A GHRH-prba segtsgvel felmrhet a hypophysis GH-tartalka: elssorban diagnosztikaiclra hasznljk, a GH-secretio stimullsra.

Szintn GH-stimull hats a ghrelin, amely a gyomorban termeldik s a GH-szekreta-gg receptoron (GHS-R) keresztl hat. Legfontosabb szerepe az tvgy szablyozsa (orexign).

5. bra. A GH- (STH-) secretio szablyozsa

GHRIH (Growth hormone-release inhibiting hormone, somatostatin, SMS): 14 s 28aminosavbl ll ciklikus polypeptid. Mindkett aktv; az SMS-14 a nc. periventricularisban,arcuatusban, ventromedialisban, az SMS-28 a tpcsatornban, fleg a pancreasban dominl.

Legfontosabb szerepe a GH alap- s a hypothalamus ltal stimullt secretijnak gtlsa(kzvetlenl a hypophysisre s kzvetve a hypothalamusra hatva l. 5. bra), de a TSH-secretit(s gy a pajzsmirigyhormonok termeldst) is cskkenti. A perifrin (pancreas, blnylka-hrtya, pajzsmirigy C sejtjei) parakrin s endokrin hats rvn cskkenti az insulin, glukagon,

colecystokinin, gastrin, secretin, VIP (vasoactive intestinal polypeptide) szekrcijt.Az SMS hatsai leginkbb gy jellemezhetk, hogy gtol minden ismert endocrin sexocrin secretits szmos neurotransmittert, valamint a sejtprolifercit ltalban.

A GH szintjnek emelkedse a vrben negatv-feedback hats rvn gtolja a somatolibe-rin secretijt s serkenti a somatostatint. GH hatsra n az IGF-I termeldse a mjban. AzIGF-I egyrszt direkt a hypophysisben gtolja a GH termeldst, msrszt fokozza az SMSfelszabadulst a hypothalamus szintjn. A somatoliberint termel nc. arcuatus s a SMS-tsecretl periventricularis mag kztt klcsns gtls valsul meg (l. 5. bra).

Az SMS syntheticus analgja az octreotid,8 aminosavbl ll s hatsa 50-szer ersebb azlettani formnl. Ezt s tarts hats szrmazkait eredmnyesen hasznlhatjuk nemcsak GH-termel adenomk (acromegalia) kezelsre, hanem ms neuroendocrin daganatokban is, gy

carcinoidokban, VIPomban stb. Oesophagusvarix-vrzsekben is hatkony.Diagnosztikai clra a radioactiv jddal jellt tyrosin-octreotidhasznlhat (octreoscan).


14/193


13

A prolactinnak is ketts hypothalamicus kontrollja van, de a gtl jelleg PIF (a dopa-min) dominl, mg a serkent jelleg PRF-nek kisebb lettani jelentsge van.

PIF (Prolactin-inhibitory factor)a dopamin (DA). Termelsnek helye a tuberoinfundi-bulris rendszer, melynek neuronjai a nc. arcuatusban tallhatk, axonvgzdseik pedig azeminentia mediana szintjn vannak. A hypothalamus s hypophysis kapcsolatnak megszakadsa(hypophysisnyl-syndroma, hypothalamus krosodsa), vagy a dopamin-receptorok gygyszeres

bloklsa (fleg neuroleptikumok) emelik a PRL-szintet. A GABA s a kolinerg neurotransz-misszi gtolja a PRL-felszabadulst. Minden DA-agonista gygyszer (pl. bromocriptin, caber-golin, lisurid stb.) cskkenti a PRL-secretit, mg az antagonistk (neurolepticumok, egyes anti-depresszv szerek, metoclopramid) serkentik.

PRF (Prolactin-releasing factor). Jelentsge kisebb az elznl, ugyanis a PRL-secre-tio a hypophysis intrinsec tulajdonsga (egyetlen adenohypophysealis hormon, amely in vitrospontn secretldik), s in vivo szinte lland PIF-gtls alatt van. Mgis, adott krlmnyekkztt (szoptats, stressz) a PRF-nek is szerepe lehet, amelyet serotoninergmechanizmusok sti-mulljk. Tbb jellt is volt mr erre a functira, pl. a TRH, VIP, vasopressin, oxytocinstb.

Ezeken kvl ltezik egy bels feedbackszablyozs is: a PRL-szint emelkedse fokozzaa secretijt gtl hypothalamicus DA-erg neuronok turnovert.

A hypothalamus patholgijaHypothalamo-adenohypophysaer syndromk

I) A GnRH-secretio zavaraia) A GnRH korai,a normlis puberts eltt beindul secretija valdi pubertas praecoxot

okoz. Elidzheti hypothalamicus hamartoma, egyb daganatok s elvltozsok, veleszletettfejldsi rendellenessg (pl. hydrocephalus).

GnRH-hypersecretioll fennpseudocyesisben (kpzelt terhessg), amely jellemz pld-ja annak, hogy a psychs llapot milyen mlyrehatan kpes befolysolni az endocrin functikat.Psychoneurosis, amelynek kivltja rendkvl ers gyermek utni vgy, vagy kros flelem aterhessgtl. Terhessgre jellemz tnetek jelentkeznek: hnyinger, hnys, 9 hnapot tartamenorrhoea, emlduzzanat, lactatio, slygyarapods, a has eldomborodsa mint egy norm-lis terhessgnl. Psychogen amenorrhoea tulajdonkppen, de fokozott LH-secretival, amely azendometrium secretoros transformatijt vltja ki.

b) Sokkal gyakoribb a GnRH-secretio cskkense, amely centrlis hypogonadismusravezet. A funkcionlis zavarok kzl apsychogen amenorrhoea slyos stressz krlmnyei k-ztt lphet fl, pl. koncentrcis tborok, hbors viszonyok, bebrtnzs stb. esetn. Az egysze-r testslycskkensis kivlthat funkcionlis amenorrhoet, fleg fiatal nk tlzott ditja sorn.

A funkcionlis amenorrhoea legslyosabb formja azanorexia nervosakeretben jelent-kezik. Ez egy multifaktorilis psychocomportamentlis zavar (beteges flelem az elhzstl) a

serdlkor s a fiatal felnttkor elejn kezddik. A betegek tbb mint 95%-a n, akik leggyak-rabban a kzp vagy fels trsadalmi rtegekbl, ersen cl- s sikerorientlt csaldbl szrmaz-nak. Nagyfok, sok esetben extrm fogys jellemz r, mert a fiatal hlgy bizarr s deformltkpet alakt ki magnak sajt testrl, a helyes tkezsrl, a testslyrl.

A krismhez ngy alapvet klinikai tnet szksges: cskkent testtmeg (BMI < 17,5kg/m2), ers flelem az elhzstl, a beteg bizarr s deformlt kpe sajt testrl, amenorrhoeafellpte a menarche utn.

A secundaer brady-, majd amenorrhoea ltrejttben a leptin szerept hangslyozzk,ugyanis normlis krlmnyek kztt ez serkenti a GnRH, s gy a gonadotropinok elvlasztst.A zsrszvet hinya miatt fellp leptinhiny lehet felels e hypothalamicus hypogonadismusrt.Hypothyreosisra utal tnetek is fennllhatnak, noha nem jr hypothyreosissal, hiszen a TSH

normlis, a T3viszont cskkent, s az rT3emelkedett, vagyis euthyroid sick syndroma ll fenn.A cortisolaemia magas, ennek ellenre az ACTH nem cskken.


15/193


14

Egyb klinikai tnetek: dehydratio, hypothermia, acrocyanosis, szraz s spadt br, hy-poproteinaemis oedemk, izomgyengesg s -atrophia, bradycardia, hypotensio, meteorismus,szkrekeds, hasi fjdalmak. Slyos szvdmnyek jelentkezhetnek: osteoporosis, szvizom-atrophia, agyi mkdsi zavarok s atrophia, vrszegnysg, avitaminzisok, immundeficiencia.

El kell klnteni slyos fogyssal jr llapotoktl(hypophysis-elgtelensg, Addison-kr, KIR daganatok, tbc, rk, coeliakia s egyb malabsorptis syndromk, psychosisok stb).

Kezelsnek f clkitzsei a psychs llapot kiegyenslyozsa s a normlis testslyvisszanyerse, ezek utn ugyanis a menstrucis ciklusok rendszerint spontn beindulnak.Slyos ltalnos betegsgekben, gy veleszletett szv- s rrendszeri fejldsi rendelle-

nessgekben, slyos vese-, mj-, tdbetegsgekben, malabsorptis syndromban is jelentkezhetfunkcionlis amenorrhoea.

Congenitlis vagy szerzett hypothalamicus krkpekSzmos veleszletett vagy rkltt megbetegedsben tapasztalunk hypothalamicus hypo-

gonadismust, amelyet GnRH-hyposecretio okoz. Ezek jelents rszben centrlis obezits salacsonynvs is fennll.

1)Ilyen a dystrophia adiposo-genitalis, Frhlich-syndroma, vagyBabinskiFrhlich-

syndroma. A hypothalamus organicus zavara (pl. daganat, gyullads, granuloma vagy trauma)vltja ki (ritkn hypophysis daganat, mely a hypothalamust msodlagosan krostja), s gyermek-korban, ksi pubertskorban, de korbban is megnyilvnulhat. Fiknl gyakrabban jelentkezik,hypogonadismussal jr: sokszor rejtettherjsg, vagy kicsi herk, kis mret, nem redztt, nem

pigmentlt herezacsk, cskevnyes nemi szervek jellemzik. Az elhzskifejezett, fleg a hasra,cspre s a combokralokalizldik. Az arc kerek (babaarchoz hasonlt), gyakori a genu valgum(X-lb) is. Lnyoknl a primaer amenorrhoea jellemz. A szokvnyos tnetek kz tartozik azinfantilis psych, rdektelensg.

2) A pseudoFrhlich-syndroma mindenben hasonlt az elzhz, de ezt a hypotha-lamus funkcionlis zavarai okozzk.

A kt elz syndroma kezelse: organicus laesio esetn (daganat vagy encephalitis) ennek oki kezelse fogykra, sok testmozgs, sport hypogonadismus kezelse choriogonadotropin (hCG) adagolsval (az letkortl fg-

gen 500-1500 NE hetente ktszer, im., 4-6 htig). Rejtettherjsgben a kezels kezdhetGnRH-analgokkal is, ugyancsak kraszeren. Nemi hormon adsa ltalban tilos az epiphysis-

porcok teljes elcsontosodsa eltt, de rvid idre adhatk, az LH irnti rzkenysg fokozsra.3) A BardetBiedl-syndroma heterogn genetikai betegsg, amelyre jellemz a men-

talis retardatio, veseanomlik, hexa- s brachydactilia, ritkn syndactilia, nephrogn diabetesinsipidus, retinis pigmentosa, ltideg-atrophia, elhzs, alacsonynvs, s az esetek 50-75%-banGnRH-hiny.Kezelse lnyegben megegyezik a pseudo-Frhlich syndromnl emltettekkel.

4)Prader

Willi-syndroma. Ez a tnetegyttes az apai 15 chromosoma (15q11-13 rgidelcija) hibs tmsolsbl szrmazik az apai SNRPN, NECDIN s ms gnek allljeiszenvednekdelcit (70%). A betegsg oka lehet anyai eredet uniparentlis diszmia is (28%).A fokozott ghrelin-secretiorszben magyarzhatja a csillapthatatlan tvgyat, amely monstru-zus elhzsra vezet.

Az elz krkpeknl ismertetett kzs vonsok (hypogonadismus, elhzs, alacsonyn-vs) mellett jellemz a jszlttkori izomhypotonia, 2-es tpus cukorbetegsg, dysmorphicustnetcsoport (hypertelorismus, epicanthus, micrognathia, strabismus, a hromszg alak szj,acromicria, rvid vgtagok), mentalis retardatio. A hypogonadismus megnyilvnul a nemi szer-vek cskevnyes voltban, bilateralis rejtettherjsgben vagy anorchidiban fiknl, a nagy-ajkak s a clitoris hypoplasijban lenyoknl; gyakori a primaer amenorrhoea vagy a ksn

beindul havivrzs. Kezelsben a dits megszortsok s a mozgsterpia mellett az rhGH-ksztmnyek(l. hypophysaer nanismus kezelsnl) bizonyultak hatkonyaknak.


16/193


15

Kallmann-syndroma s az izollt hypogonadotrop hypogonadismus (IHH)A Kallmann-syndroma (olfactogenitlis syndroma) hypogonadotrop hypogonadismus s

anosmia/hyposmia trsulst jelenti.Heterogn genetikai betegsg, melynek rkldsmenete lehet:X-chromosomhoz kttt heterosomlis recesszv (KAL-1 gn mutci vagy delci).

A KAL-1-gn felel a magzati letben a GnRH-secretl neuronok kifejldsrt s a bulbus

olfactoriusbl a hypothalamusba trtn vndorlsrt. Hinyban elmarad a szaglgumkfejldse, s a GnRH- s a szagl neuronok bevndorlsa a hypothalamusba mindez hypogona-dotrop hypogonadismusra, anosmira vagy hyposmira vezet.

autosomlis dominns (FGFR1-gn mutcii);autosomlis recesszv (GPR54mutcii, vagy GnRHR-gn mutcii).A betegsg inkbb frfiaknl jelentkezik tipikus eunuchoidaspektussal: magas termet, el-

ssorban az als vgtagok megnylsa miatt (nemi hormonok hinyban nem zrulnak az epi-physisfugk), micropenis, kismret herk, gyakran rejtettherjsg, a puberts ksse vagyteljes hinya, a msodlagos nemi jellegek fejletlensge(cskkent vagy hinyz szrzet, fejletlenizomzat, finom rncok az arcbrn). Elfordulhat mg a kzpvonal struktrk fejldsi rend-ellenessge (cheilo-palatoschisis nylajak, farkastorok, corpus callosum agenesia stb.), vele-szletett sketsg, sznvaksg, brachy-/syndactilia, szv- s vesefejldsi zavarok.Anosmivalvagy szaglscskkenssel trsulhat, melyet mint lttuk a bulbus olfactorius agenesise okoz.

Nknl tszr ritkbb, rendszerint primaer amenorrhoea, nemi infantilismus ll fenn.A krismre utal a jellegzetes klinikai kp (eunuchoidismus, msodlagos nemi jellegek

hinya, menstrucis cikluszavarok, a puberts elmaradsa), az alacsony LH-, FSH- s oestra-diol-(nknl), ill. testosteron-szint (frfiaknl). A GnRH emeli az FSH/LH-szintet, a clomiphenhatstalan. Az MRI-vizsglaton a tractus s a bulbus olfactorius hinyzik vagy cskevnyes.

Kezels: legfiziolgisabb a GnRH intermittens, pulsatilis adsa specilis pumpval, amihelyrelltja a hypophysis mkdst. Gyermekeknl alkalmazhat hCG (l. Babinsky-sy.).Adhatk nemi hormonok is: frfiaknl testosteron-, nknl ciklikus oestro-progestatv-kezels.

Azizollt congenitalis hypogonadotrop hypogonadismus (IHH) egy heterognbeteg-sgcsoport, elfordulsi arnya: 1/10000, dnt mdon (90%-ban) fikat rint. Eunuchoidtestal-kattal jr ez is, a herk ltalban kicsik, a nemi szrzet gyrebb, gynecomastia ll fenn. Az LH-szint alacsony s nincsen jszakai kiugrsa, a testosteronszint is cskkent. A pulsatoricus GnRH-kezels beindthatja s teljess teheti a pubertst, ami arra utal, hogy rszlegesen hinyzik az en-dogn GnRH-stimulatio. Az FSH, LH kivtelvel a tbbi hypophysis hormonsecretio nem rintett.

II) A PRL-elvlaszts zavara. Gakran elfordul dysfunctio. Ennek oka lehet a PIFgtlsa (antidopaminerg neurolepticumok s ms, elbb ismertetett gygyszerek rvn), hypo-thyreosis, hyperoestrogenismus stb., vagy a PRF serkentse. A ltrejv hyperprolactinaemiaazutn amenorrhoea(vagy raromenorrhoea) galactorrhoeasyndromra vezet.

III) Apsychosocialis nanizmus(ms nven az anyai szeretet hinya okozta trpenvs)

szintn hypothalamicus eredet. A csaldon kvl (pl. rvahzakban) nevelked gyermekeknlszlelt trpenvs, melynek etiopathogenesise komplex: nemcsak a GHRHpsychogen gtlsrlvan sz, hanem a mostoha letkrlmnyek egsznek hatsrl, pl. cskkent kalriabevitel,elgtelen alvs, fehrjehiny stb. ugyancsak hozzjrulhatnak. Az emberhez mlt letkrlm-nyek biztostsa a nvekeds normalizldst eredmnyezi.

GHRH-hiny okozza legtbbszr az n. idiopathis hypophysaer trpenvst, amit azesetek legalbb felben szlsi trauma hoz ltre, hypophysisnl laesit vltva ki.

GHRH-secretit rtak le hypothalamicus gangliocytomban, amely acromegaliakialaku-lsra vezethet.

IV) Irodalmi ritkasg a CRH hypersecretis krkpe is, ami a Cushing-kr tneteithozza ltre, de hypothalamicus eredet (gangliocytoma okozhatja). Lerjrl IcenkoCushing-

krnak hvjk. A CRH hinyahypothalamicus eredet mellkvesekreg-elgtelensgre vezet.V)ATRH hyposecretijaritka, tertiaer hypothyreosisteredmnyez. Krismrsben

a TRH-prba rtke korltozott, inkbb a kpalkot eljrsok segtenek.


17/193


16

A HYPOTHALAMO-NEUROHYPOPHYSAER RENDSZER

A neurohypophysis az elagydiencephalicus rsznek lenvsbl alakul ki, s megrziennek neuronlis jellegzetessgeit. Hozztartozik az infundibulum (nyl + nylvny) s az emi-nentia mediana (vagy tuber cinereum) is. A hypophysis hts lebenye tulajdonkppen a kt mag-nocellularis mag, a nucleus supraopticus (SO) s paraventricularis (PV) vgkszlke: e mag-

vakban termeld hormonok (a vasopressin s az oxytocin) a tractus supraoptico-, ill. paraven-triculo-hypophyseos tjn a neurohypophysisbe jutnak s itt troldnak. Szvettanilag a neuro-hypophysis myelinhvely nlkli axonterminlisokbl ll, melyeket gazdag capillarishlzatvesz krl. E fenestrlt capillarisok sinusoid-rendszert alkotnak.

A neurohypophysis hormonjai. A vasopressin(arginin-8 vasopressin, AVP) kis meny-nyisgben csak antidiureticus hatst fejt ki, gy antidiureticus hormonnak (ADH) is nevezzk.

Nagyobb mennyisgben rszkt hatsa is van. Az oxytocin (OT), mely csak 2 aminosavbanklnbzik az AVP-tl, az eml myoepithelialis sejtjeit, s a mh simaizomzatt hzza ssze (kisadagban a mhizomzat ritmikus, nagy adagban tnikus contractijt vltja ki). Fontos szerepet

jtszik a frfi nemi mkdsekben is (erectio, ejaculatio stb.).Synthesis, szllts, secretio. Az AVP s az oxytocin nonapeptidek, amelyek nagy mole-

kulj precursorok formjban termeldnek a hypothalamusban. A ksz hormonok a velkegytt termeld s kzs precursorbl szrmaz szlltfehrjkhez, az n.neurophysinekhezkapcsoldnak: az AVP a neurophysin II-hz (ms nvenNSN nicotine-stimulated neurophysin),az OT a neurophysin I-hez (ESN oestrogen-stimulated neurophysin). A hormon-neurophysinkomplex secretoros granulumok formjban szlltdik az axonok mentn a neurohypophysisbe,ahol raktrozdik. Keringsbe jutsukkor a hormonok mr nincsenek neurophysinekhez ktve.

A PV-magvakban a magnocellularis neuronok mellett parvocellularis neuronok istallhatk, melyek AVP-t s CRH-t egyarnt szintetizlnak. Ezek a hypophysis portarendszer-nek kapillrisainl vgzdnek, s a kt emltett hormont ide juttatjk. Az AVP, a CRH-val syner-gismusban kzvetlenl serkenti az ACTH-secretit s szenzibilizlja a corticotrop sejteket CRHirnt. E mechanizmusnak az idlt stresszreakcikban van szerepe, s ez magyarzza azt a tnyt,hogy a chronicus stressz sorn fellp jabb acut stressz az ACTH- s cortisolsecretio tovbbifokozdshoz vezet. A CRH-val egytt elvlasztott AVP-secretio ugyanis kevss rzkeny aglucocorticoidok negatv feedback hatsa irnt mint a CRH, s gy jabb stressz fellptekor,magas cortisolszint mellett is lehetv vlik az utbbi hormon szintjnek tovbbi emelkedse.

Az AVP -secretio szablyozsa.Stimull tnyezk. Az AVP-elvlaszts legfontosabb ingerei a plasmaosmolalits

emelkedses a plasma trfogat cskkense. A f szerepet a hypothalamus osmoreceptorai jtsz-szk, melyek szoros kapcsolatban vannak a magnocellularis neuronokkal. A plasma osmolalit-snak 1%-os emelkedse mr jelents AVP-szint-nvekedst okoz, mg a 2%-os emelkeds ki-vltja a maximlisADH-vlaszt.

Aplasmatrfogat legalbb 8-10%-os cskkensebeindtja az AVP-elvlasztst. A vrtr-fogat cskkenst jelz pitvari nyomsess vltja ki az AVP-secretit, a keringsi rendszeralacsonynyoms szakaszbl(fleg a bal pitvarbl, de a jobb pitvarbl, s a nagy vnk centr-lis rszbl) szrmaz baroreceptor-ingerletek rvn.

Az AVP-elvlasztst serkenti mgazAch,AT-II, hnyingers a meleg krnyezet.Gtl tnyezk. Az AVP-secretit gtolja aplasmaosmolalits cskkense, a vrtrfogat

nvekedse, vagy az artris nyoms emelkedse. Utbbi a keringsi rendszer magasnyomsszakaszban(carotis-sinus, aortav) tallhat baroreceptorok izgalmt hozza ltre, s ez gtolja azAVP-elvlasztst. Ugyancsak gtl hats a noradrenalin,a-endorphin, azANP, ill. a hideg.

Az AVP-secretio szablyozsa a szomjsgkzpontmkdsvel szoros kapcsolatban va-lsul meg (utbbi szintn a hypothalamusban van).

Az AVP hatsaiaz AVP-receptorokon valsul meg:V1-receptoron (Gq-fehrjhez kttt) valsul meg az rszkt, vrnyomsemel hats;


18/193


17

V2-R-on (Gs-hez kttt R) keresztl vltja ki a vzretencit, cskkentve a diuresist sfokozva a vizelet denzitst.

V3-R-on keresztl valsul meg a PV parvocellularis neuronjaiban co-secretlt CRH sAVP stimull hatsa az ACTH-secretira.

Az AVP legfontosabb hatsa a diuresis cskkentse, fokozvn a szabad vzfelszvdsta distalis tubulusokban s agyjtcsatorncskkban. E hats lnyege abban ll, hogy permeabili-

zlja az emltett csatorncskk falt a vz irnt, ami nagyobb mrtkben felszvdik, s gy azelsdleges vizelet bekoncentrldik. A gyjtcsatornasejtek basolateralis membrnjban V2-R-oktallhatk, amelyek Gs-proteinhez s adenylat-cyclase cAMP-hez ktttek, s aktivldsuk azendosoma vzcsatorna-fehrjit (aquaporin-2molekulkat) bepti a luminalis membrnba, ami avzpermeabilitst jelentsen megnveli. A vz felszvdik a sejt belsejbe, ahonnan a basolate-ralis membrn aquaporin-1 molekulin keresztl az interstitiumba jut. Az AVP hatsnak meg-szntvel az aquaporin-2 a luminalis membrnbl recirkull az endosomba (membrnkrfor-gs). A gyjtcsatornkban ugyanakkor V1-R-ok is vannak, mind a luminalis membrnban, minda basolateralis sejtfelsznen. Szerepk, hogy meggtoljk a V2-R-on ltrejv tlzott antidiuresist.

6. bra. Az AVP (ADH) hatsai a vese gyjtcsatorna sejtjeire

Az oxytocin (OT) elvlasztst serkenti az emlbimbks a bimbudvarok stimullsa(pl. a szoptats), a mh tgulsa (als szegmentum s nyak), a hvely feszlse. A mhnyaktgulsa (szls kapcsn), s a kzsls (nnl, de frfinl is) fokozza secretijt. Az acetyl-cholins a dopamin serkenti, mg a noradrenalin, az alkohol s a serotonin gtoljaaz OT fel-szabadulst. Afjdalom, flelemvagy stressz szintn kpes gtolni secretijt.

Az oxytocin hatsai. Nveli a mhizomzat kontraktilitst, fknt a terhessg vgn,

amikor a mh OT irnti rzkenysge 200-szorosra fokozdik a nem terhes mhvel szemben.Az oestrognek fokozzk, a progesteron cskkenti a mh oxytocin-rzkenysgt. Kis adagbanserkenti a ritmikus mhsszehzdsokat, elsegti a kitolst, nagyobb mennyisgben tnusosmhsszehzdst vlt ki (post-partum vrzsek megelzsre vagy megszntetsre hasznljk).

Az oxytocin kivltja az emlmyoepithelialis sejtjeinek sszehzdst, s gy a tejkilvel-lst. Szerepe van az ovulatiban, a luteolysisben, valamint a spermiumok ascensijnak elseg-tst a ni nemi utakban, a coitus sorn kivltott mhkontrakcik kvetkeztben. A frfi nemimkdseiben(az erectiomechanismusban) szintn szerepet jtszik.

Hypothalamo-neurohypohysealis krkpek

Az osmoregulatis rendszer betegsgei fleg a vasopressin-secretiozavaraihoz ktd-nek: gy a rszleges vagy teljes AVP-hiny diabetes insipidushozvezet, az ADH-tlslypedigvzmrgezs-syndromhoz (Inappropriate Secretion of ADH SIADH, SchwartzBartter-sy.).


19/193


18

Diabetes insipidus

Az AVP teljes vagy rszleges hinya (centrlis diabetes insipidus), vagy a vese ADHirnti rzkenysgnek cskkense (nephrogen vagy renalisDI) okozza ltalban. Jellemz r a

primaer polyuria (meghaladja a napi 3 L-t), ers szomjsgrzs s secundaer polydipsia.Etiopathogenesis. Jelenleg ngy etiopathogenetikai csoport klnbztethet meg:

1. Centralis (neurogen) DI cskkent az AVP termeldse (kpzdse, elvlasztsa)2. Nephrogen (renalis) DI cskkent a renlis AVP-receptorok vlaszkszsge, vagy azaquaporin-2 kpzdse

3. Dipsogen DIfleg a szomjsgrzetben, ill. -kzpontban lpnek fel zavarok; az ersszomjsgrzet fokozott vzfelvtellel jr, ennek eredmnye a nagymennyisg hg vizelet.

4. Terhessgi DI az AVP lebomlsa fokozott, a placenta ltal termelt cystin-amino-peptidz (vasopressinase, oxytocinase) hatsra.

1. A centrlis diabetes insipidus (CDI) okai:1/a. Primaer forma lehet genetikai, veleszletett s gyermekkorban manifesztldik. A

familiris formt az AVP-neurophysin II-gn rkld mutcii okozzk, vltoz rklds-menettel. A Wolfram-(vagy DIDMOAD-)syndromban a DI-hoz 1. tpus diabetes mellitus,

opticus atrophia s idegi eredet sketsg trsul. Az esetek 90%-t a WFS-gn inaktivlmutcija okozza, mely kros wolframin-fehrje termeldsre vezet. A normlis wolframinhinya a magnocelullris neuronok korai apoptzist idzi el. Mivel a wolframin rszt vesz msneurlis s endocrin-sejtek, gy a pancreas -sejtjeinek szaporodsban is, kros forma esetn e-zekben is krosodsok jnnek ltre.

A veleszletett CDI leggyakoribb oka az agyi kzpvonal-struktrk fejldsi rendelle-nessge, elssorban a septo-opticus dysplasia. Ennek megnyilvnulsai a hypoplasis vagyhinyz ltideg s/vagy chiasma opticum, a septum pellucidum s a corpus callosum szerkezetianomlii (hypoplasia, agenesia), ill. a nvekedsi hormon vagy tbb adenoHF hormon elgtelentermeldse vagy hinya. A hypophysis kros mkdsnek anatmiai httere afamiliris hypo-

physis hypoplasias hypophysisnyl aplasia, hypophysis agenesia, ill. azectopis hypophysis.1/b. A CDI nagy rsze secundaer,szerzettforma, organikus elvltozsok okozzk: solid daganatokvagy malignus hematolgiai krkpek: craniopharyngeoma, suprasel-

laris germinoma, pinealoma, eml-/tddaganatok tttei, limfma, leukmia szrdsatrauma, idegsebszibeavatkozs: ha a laesio az eminentia mediana alatt kvetkezett be,

a neuronok axonjai regenerldhatnak, s gy a DI csak tmeneti; ellenkezleg permanens marad infiltrl megbetegedsek: sarcoidosis, histiocytosis X (Hand-Schller-Christian-kr),

Wegener granulomatosis, tbc, syphilis besugrzs, fertzsek (meningitis, encephalitis), relvltozsok (aneurysma), gygy-

szerek(pl. phenytoin, glucocorticoidok, chemotherapia)idioptisformrl gyakran kiderl, hogy autoimmun folyamat ll a htterben. Ilyen-

kor a hypohysisnyl s a hts lebeny limfocits infiltrcija, a hypothalamicus neuronokdestrukcija kvetkezik be

agyi anoxia(agyhall), a kzponti idegrendszer komplex krosodsa.2. Nephrogen (renalis) DI (NDI) okai. A vesk AVP irnti rzkenysgnek cskkense

okozza, normlis vagy magas AVP-secretio mellett. Lehet veleszletett vagy szerzett forma.2/a. A congenitalisprimaerforma ritka, X-chromosomhoz kttt, recessiv, s fleg frfi-

aknl fordul el. A V2-receptor, ill az aquaporin (AQP2) molekulk veleszletett hibi, gyinaktv vagy cskkent szm receptor, ill. AQP2 magyarzza. Az AVPR2- vagy AQP2-gnmutcii okozzk. A primaer forma mentlis retardatival jr, amit az ismtld hypernatraemi-s, hypertonis dehydratio magyarzhat.

2/b. A szerzett (secundaer)formt szmos vesebetegsg okozhatja (chronicus vesebeteg-sgek, obstructiv uropathia, tubularis acidosis, amyloidosis, sveszt syndroma, analgeticumokozta nephropathia stb.), de elidzheti hypo- vagy hypercalcaemia, hypokalaemia, ill. gygy-szerek (lithium, demeclocyclin, rifampicin, dexamethason, gentamycin, osmoticus diureticumok).


20/193


19

3.Dipsogen DI (habitualis vzivs). Fokozott szomjsgrzet okozta primaer polydipsia,amit secundaer polyuria kvet. Fleg psychs zavar, ritkbban a hypothalamus organikus laesi-

ja idzi el.4.Terhessgi DI(vasopressin-rezisztens DI).Megnvekedett placentris vasopressinase-

termelsokozza, mely az AVP fokozott bontsra vezet. Trsulhat heveny mjsteatosissal, pre-eclampsival s coagulopathival.

Klinikai tnetek. Apolyuriarendszerint meghaladja a napi 3 L-t, de elrheti a 20 L-t is.A primaer polyuria maga utn vonja a plasma bekoncentrldst, s ennek hyperosmolris voltaizgatja a szomjsgkzpontot, s gy secundaer polydipsialp fel. Ha nincs ms folyadkforrs, a

beteg kpes brmilyen folyadkot elfogyasztani. Ha a folyadkfelvtel akadlyozott (agyi srls,eszmletlensg esetn, vagy csecsemnl) hypertonis dehydratldslp fel: a vr besrsdik,hyperosmolaliss vlik, a beteg kiszrad, lz, keringsi elgtelensgkvetkezik be, ami hallhozvezethet. Ha a beteg szomjsgkzpontja srlt, cskken a folyadkfogyaszts, s gy letetveszlyeztethypernatraemialp fel. Ilyenkor letment a beteg megfelel hidratlsa.

Ha srlsokozza a DI-t, a tnetek 3 fzisban evolulnak: az els fzisban, amely 4-5 na-pot tart, kialakul a polyuria s polydipsia ezek oka, hogy a raktrozott AVP nem kpes bejutnia vrkeringsbe. A msodik fzisban, amely kb. 6 napot tart, a diuresis drasztikusan cskken, a

srlt neuronokbl nagy mennyisgbe felszabadul AVP hatsra. A 3. fzis a permanenspolyuria s polydipsia szakasza, amelyet a cskkent AVP-synthesis s -felszabaduls okoz.

A gyakori folyadkfogyaszts s az jszakai vizels (nicturia) kvetkeztben alvszavarlp fel, ami kimerlshez, neurzishoz vezet.

Ugyanakkor fennllhatnak az alapbetegsg tnetei(pl. craniopharyngeoma vagy metasta-ticus emlrk tnetei). A DI jelbetegsgnek foghat fel, ami azt jelenti, hogy ktelessgnk azalapbetegsg tneteinek felkutatsa, s csak akkor fogadjuk el az idiopathis etiolgit, hasikerlt biztonsggal kizrnunk az organicus elvltozsokat.

Krisme.Alapvizsglatok: napi testslymrs, 24 rs folyadkmrleg (a folyadkbevitel s a

vizelet sszmennyisgnek kvetse), vizeletfajsly, serum-Na+, K+- s Ca2+- meghatrozsa.A vizelet fajslya rendszerint 1005 alattvan (max. 1010-1015), osmolalitsa < 200-300

mOsm/L. A szabad vz-clearance pozitv. Amennyiben a vzmrleg meghaladja az 50 mL/kg/naprtket s a vizeletfajsly 1005-1010 alatti, osmolalitsa 200-300 mOsm/l alatti, szksgeselvgezni a szomjaztatsi prbt (dehidrcis teszt). Az alap biokmiai vizsglatok ltalbannem krosak, mivel a betegek elegend folyadkot fogyasztanak, hogy elkerljk a kiszradst.

Szomjaztatsi prba. Reggel 7 rakor a beteg reggelizik, kevs folyadk fogyasztsval.730-kor kirti a hlyagjt, s meghatrozzuk az rtett vizelet fajslyt s osmolalitst. Vrtvesznk, Hgb, Htc, Na+, Cl-, K+s fehrje meghatrozsra (osmolalitst is mrnk). A betegetszomjaztatjuk (felgyelet alatt tartva, hogy semmifle folyadkot ne fogyasszon), testslytrnknt ellenrizzk, a vizelett a lehet legtbb frakciban (rnknt) gyjtjk, meghatrozva

mennyisgt, fajslyt s osmolalitst. 10

30

-kor jra vrt vesznk, a reggeli paramterekmegismtlsre. Szokvnyos mdon, legkorbban 6 ra mlva hagyhat abba a teszt, de 24 rtis eltarthat. A tesztet abba kell hagyni, ha a vizelet osmolalitsa elri a 800 mOsm/L-t, a betegtestslybl 3%-ot elvesztett, vagy ha a vizelet osmolalitasa nem vltozik szmotteven (30mOsm/L-nl kisebb eltrsek) hrom egymst kvet meghatrozs sorn a prba 7. rjtlkezdden, s ha a plasma osmolalitsa >300 mOsm/kg vagy a natraemia >148 mmol/L.Kisgyermekeknl nagyobb a dehydratatio veszlye, vatosabbnak kell lennnk.

A teszt kirtkelse:DI-ra utal, ha a beteg testslynak 3%-os cskkense mellett a diure-sis nem cskken, vagy a cskkens kismrtk, s a fajsly nem emelkedik 1008 (msok szerint1010) fl, ill. a vizelet osmolalitsa 300 mOsm/L fl(l. 7. bra).

A szomjaztatsi prbt kombinlhatjuk desmopressin-teszttel, a DI tpusnak megllap-

tsra. A prba befejezse utn 1-2 csepp (10-20 g) desmopressint (AVP-analgot) cseppen-tnk az orrlikba (vagy 60-120 g lyophylislt desmopressint sublingulisan): ha a vizelet denzi-tsa emelkedik, s osmolalitsa egy ra mltn tbb mint 50%-kal n, akkor konfirmltuk a


21/193


20

vasopressinhinyokozta DI-t (l. 7. bra). Ha nem vagy alig emelkedik a vizeletdensits, s os-molalitsa 45-50%-nl kevesebbet n, nephrogen DI-t krismznk. Utbbi esetben ismt ad-hat desmopressin, 2-5-szr nagyobb adagban, elklntend a teljes NDI-t aparcilis formtl.

7. bra. A vizelet osmolalitsnak alakulsa desmopressin-teszttel kombinlt szomjaztatsi prbasorn a DI klnbz etiolgiai formiban

Kpalkot eljrsok.A sellra centrlt koponyafelvtel intracranialis daganat jeleit mu-tatja. Az MRI-vizsglat minden DI-ra gyans betegnl ktelez. A neurohypophysis az adeno-hypophysistl a T1-slyozott MRI-felvteleken az n. fnyespont megjelensvel klnthetel. Ez egy hyperintensiv jel (folt), mely a legtbb egszsges egynnl jelentkezik, de tbbnyirehinyzika hypothalamo-neurophypophysealis betegsgekben.

Elklnt krismeA DI klnbz etiolgiai formit kell differencilni egymstl, ill.

a diabetes insipidust el kell klntenipolyurival s polydipsival jr egyb krfolyamatoktl: cukorbetegsg: magas vizeletfajsly s vrcukor, a vizeletben glycosuria szlelhet idlt vesebetegsgek polyuris fzisai: az anamnzis, a vizeletvizsglat (proteinuria,

haematuria, leucocyturia), a vesefunctis tesztek segtenek primaer hyperaldosteronismus: magas aldosteron-szint, hypernatraemia, hyperkaliuria

miatti hypokalaemia, magas vrnyoms jellemzi hyperparathyreoidismus: hypercalcaemia s gy hypercalciuria, hypophosphataemia, s

csontelvltozsok llnak fenn.Gyermekeknl elklntend egymstl a primaer s secundaer enuresis. Az elbbi az

adekvt sphincterfunkcit el nem sajtt gyermekeknl fellp sphincterzavar, az utbbi a DIegyik tnete lehet.

Krlefolys, szvdmnyek, prognzis. Ha a DI-t tumor vagy infiltratv krkp okozza,az alapbetegsg lefolysa szabja meg a DI prognzist. Hgyhlyagtgulat, hydronephrosisalakulhat ki. Veleszletett nephrogen DI-ban az ismtld hypernatraemis epizdok idvelmentalis retardatihoz vezetnek. A vr volumennek cskkense miatt fokozdik viszkozitsa,ami nveli a thrombosiskockzatt.

Kezels. Ahol lehet, etiolgiaikezelst vgznk (pl. craniopharyngeoma eltvoltsa stb.).Enyhe formban elegend a b folyadkbevitelbiztostsa s sszegny (max. 4 g/nap

NaCl) dita. 3-4 L-t meghalad napi diuresis esetn gygyszeres kezels szksges.Centrlis DI-ban a legjobb a desmopressin (DDAVP:Desaminocystein-D-Arginin-Vaso-

pressin),a vasopressin syntheticus analgja, melynek gyors, ers (kb. 20-szor hatkonyabb mintaz AVP) s tarts(6-12 rt tart) antidiureticus hatsa van, mg rszkt hatsa gyakorlatilag

elhanyagolhat. Orrcsepp (AdiuretinR,MinirinR12 rnknt 1-2 csepp, azaz 10-20 g) vagy po.tabletta (MinirinR, 100-400 g) formjban alkalmazzuk. Gyermekeknl napi 1-2 5-10 g-ot


22/193


21

adunk. A peroralis adagolsnl a hats 1-2 rra a beads utn jelentkezik, a hatstartam 8-12 ra.jabb ksztmny a sublingualislyophylislt formula (Minirin MeltR, 2 60-120 g/nap).

Parcilis centrlis DI-ban alkalmazhat mg a chlorpropamid,mely egy oralis antidiabe-ticum (250-500 mg/nap), a carbamazepin(fokozza az AVP-secretit s ennek tubularis hatst,200-600 mg/nap), ill. a clofibrt(az ADH-secretit nveli, 1,5-3g/nap), de viszonylag gyenge ahatsk, ma mr tlhaladottaknak tekinthetk. A hydrochlorothiazid enyhe sdepletl hatsa

folytn a vizelet mennyisgt akr afelreis cskkentheti.Renlis DI-ban ltalban thiazidokat, fleg hydrochlorothiazidot hasznlunk (NefrixR,50-100 mg/nap), ezek ugyanis gtoljk az elsdleges vizelet hgtstadilutis segmentumban,koncentrltabb vgleges vizeletet eredmnyezve. AlkalmazhatunkNSAID-t (kzlk leghatko-nyabb az indomethacin,100-150 mg/nap), melyek trsthatk hydrochlorotiaziddal.Utbbi kom-

binlhat amiloriddal is, amely egyttal a hypokalaemia megelzst ill. kezelst szolglja.

Az antidiureticus hormon krosan fokozott secretija (SIADH, SchwartzBartter-syndroma, Vzmrgezs, Inappropriate ADH secretion, hypervasopressinaemia)

A syndroma lnyege a vzintoxicatio, leggyakrabban AVP-tltermels miatt. Ez a vz-

visszaszvds fokozsval hypervolaemit s hyponatraemit okoz, a plasma hypoosmolrissvlik. Lehet enyhe, ami tnetmentes hyponatraemit vlt ki, vagy ksrheti fokozott ingerlkeny-sg, lethargia, grcsroham. Ha nem ismerjk fel, comhoz, hallhoz vezethet.

SIADH gyanja merl fel, ha euvolmia, norml sav-bzis-egyensly s normakalaemiamellett: hyponatraemia (100 mOsm/kg), a Na-uria >40mEq/L. Nha a hgysavszint cskkent.

Etiolgia.AVP-hypersecretio vagy hatsnak fokozdsa: ectopis AVP-kpz daganatok: leggyakrabban kissejtes bronchuscarcinoma, meso-

thelioma, thymoma, malignus tumor okozta Cushing-syndroma, gastrointestinlis neuroendocrintumor (duodenum, pancreas), leukmia, prostata, vese, s ms szervek daganatai,

a KIR betegsgei: agydaganat, -tlyog, koponyasrls, transsphenoidalis hypophysec-tomia, subarachnoidealis vrzs, meningitis, encephalitis, gerincveli laesik

tdelvltozsok: tbc, tdgyullads, tdtlyog, acut lgzsi elgtelensg, ms okok: myxoedema, acut intermittl porphyria, acut myocardium infarctus, AIDS,

acut psychosis, nagymrtk fizikai aktivits (pl. maratonfutk) iatrogen: egyes gygyszerek, pl. az AVP-secretio stimullsa rvn (chlorpropamid,

clofibrt, carbamazepin, nicotin, fenotiazinok, triciklikus antidepressnsok), az AVP-hats foko-zsa, vagy direkt vesehats tjn (desmopressin, oxytocin, prostaglandinsynthesis-gtlk), vin-cristin, cyclophosphamid, egyes diureticumok, lisinopril, serotonin-reuptake gtlk, morphin.

rkletes forma a V2-receptor-gn aktivl mutcija idiopathisforma (50%).

Klinikai tnetek. Enyheformkbanfejfjs, hnyinger, hnys, hasi grcsklpnek fel.A hyponatraemia, s gy a hypoosmolalits kifejldsnek sebessge s tartama lnyeges.Acutforma. A gyorsan kialakul, heveny forma slyos, mert az acut hyponatraemia

(


23/193


22

Kezels.a) Slyos acut hyponatraemiaesetn hypertonis (3%-os) soldatotinfundlunk, decom-

penzlt szvelgtelensgben fennll hypervolaemibanfurosemidet adunk. Osmoticus diureticu-mok(pl. karbamid szjon t, mannitol, glicerin) is adhatk.

Fontos, hogy nelegyen tl gyorsa serum-Na+normalizlsaa hyponatraemit fokozato-san szabad korriglni (maximlisan 0,5mmol/L-t rnknt); az infusit le kell lltaniha a tne-

tek megszntek, vagy a plasma Na+

-szintje elrte a 120-125 mmol/L-t. Ha nem tartjuk szem eltta fokozatossg elvt, osmoticusdemyelinisatissyndromt(a hd myelinolysise miatt spasticustetraparesist, ill. pseudobulbaris paralysist, dyskinesit), vagy diffus agyi laesitvlthatunk ki.

b) Chronicus hyponatraemiban fontos a vzfelvtel megszortsa(0,6-0,8L/nap); demec-locyclin (naponta 2300-600 mg) s lithium carbont (gtoljk az AVP hatst a vesre) devesekrostk; specifikus V2-receptor-antagonistk, pl. a conivaptan s a tolvaptan, melyek nem-

peptid szerkezet, oralisan aktv hatanyagok, fokozzk a szabad vz-clearance-t.

AZ ADENOHYPOPHYSIS

Embriolgia. Az adenohypophysis (aHF) ectodermlis eredet, a Rathke-tasakbl fejl-dik ki; a craniopharyngelis csatorna mentn sejtek maradhatnak vissza, s ezekbl ksbb

pharyngelis hypophysisek, parahypophysisek s craniopharyngeomk fejldhetnek ki.Anatmia. A hypophysis a trknyeregben helyezkedik el, amelynek hrom csontos

(ells, als s hts) s hrom fibrosus (2 oldalt,s egy fent diaphragma sellae) fala van. A sel-la turcica diaphragmjn hatol t a hypophysis nyele. A trknyereg kt oldaln tallhatk a si-nus cavernosusok (benne az a. carotis interna, a III, IV, VI, V/1. agyidegek). Ell, a hypothala-mus alapjn tallhatk az emltestek, a ltidegkeresztezds s a ltktegek. Az agyalapimirigy normlis slya 0,6 g (nknl elrheti az 1 g-ot), babszem-nagysg.

Szvettan. Az adenohypophysis pars tuberalisa a hypophysis-nyelet veszi krl, a parsdistalis a legnagyobb, mg a pars intermedia az embernl cskevnyes. Az acidophil sejtek

(STH- s PRL-termelk) fleg az agyalapi mirigy fels rszben, a basophilek (ACTH-,TSH- sgonadotrop-sejtek) az ells szln tallhatk. A chromophob sejtek kb. 50%-ot jelentenek, nem,vagy csak gyengn secretlnak, de daganatos talakulsuk sorn hormontermelkk vlhatnak.

Immuncytokmiai, ultrastructurlis s funkcionlis szempontbl 6 sejttpust klntnk el:1. somatotrop-sejtek: GH-t secretlnak; aHF-sejtek 50%-t kpezik,2. lactotrop-sejtek: PRL-t termelnek; aHF-sejtek 15-30%-t jelentik,3. POMC-sejtek: a POMC-bl ACTH, MSH s ms peptidek hasad-nak le (15-20%),4. thyreotrop-sejtek: TSH-t termelnek; a sejtek kb. 5 %-a,5. gonadotrop-sejtek: FSH-t s LH-t secretlnak; arnyuk 10-20%,6. folliculo-stellatum vagy null-sejtek: nem termelnek hormont, de

sejtkultrkban gonadotropinokat vagy -alegysgeket termelhetnek.8. bra. Az adenohypophysis-sejtek megoszlsa s lokalizcija

Az adenohypophysis hormonjai

Kt csoportra oszthatk: kzvetlenl a szvetekre hat hormonok: STH, PRL, MSH; ezek ketts hypothalami-

cus kontroll alatt tallhatk (releasing s inhibiting neurohormonok szablyzsa alatt), peripheris endocrin mirigyekre hat trophormonok: TSH, ACTH, FSH, LH.Szerkezetk lehet peptid (STH, PRL, MSH, ACTH) vagy glycopeptid (FSH, LH, TSH).


24/193


23

9. bra. Az adenohypophysis glycopeptid-szerkezet hormonjainak vzlatos brzolsa

1)STH (somatotrop hormon, GH growth hormone, nvekedsi hormon).191 amino-savbl ll fajspecifikus hormon, felezsi ideje 20-50 perc. A GH-receptorok (GR-R) a mjbans egyb clszervekben (fleg chondrocytkban) helyezkednek el transmembranlisan, s dime-rizci kvetkeztben indtjk be az intracellulris jelrendszert. A GH-R-gn inaktivl mutciimiatt GH-rezisztencia alakul ki, amely Laron-fle nanismusra vezet. A GH-R-dimerizci gtl-sval felfggeszthet a GH hatsa (az acromegalia kezelsre hasznlt pegvisomanttal).

Az STH f hatsa a hossznvekeds serkentse, az IGF-I-en (Insulin-like Growth Factor-I) keresztl. Az IGFBP3-hoz (IGF-binding protein) ktdve kering a vrben; de csak a szabadfrakci aktv biolgiailag. Hatsai kt csoportra oszthatk:

a.) Hatsai az intermediaeranyagcserre:

fehrje-anyagcserre: anabolizl hatsa van, elsegti az aminosavak bejutst asejtekbe, a fehrjesynthesist, a DNS- s RNS-synthesist, s a sejtszaporodst. Pozitv N-mrlegeteredmnyez, cskkentve a fehrjk katabolizmust is.

zsranyagcserre: fokozza a lipolysist, emeli a plasma szabadzsrsav-szintjt s a keton-testek kpzdst, cskkenti a lipogenesist.

sznhidrt-anyagcserre: az emelkedett szabadzsrsavszint gtolja a glukz bejutst aharntcskolt izomszvetbe s a zsrszvetbe, emiatt emelkedik a vrcukorszint (antiinsulin hatsa perifrin), ugyanakkor a zsrsav-oxidci fokozdsa kvetkeztben emelkedik a mj acetyl-CoA-tartalma, s gy serkenti a gluconeogenesist. Hyperinsulinaemit s insulinresistencit vlt ki.

Nveli a glucagon-secretit is. svnyi anyagcserre: fokozza a Ca2+-felszvdst a blcsatornkbl; a P-reabsorptit a

vesetubulusokbl; a Na+-reabsorptio fokozsval elsegti a hypervolaemit s hozzjrul avrnyoms emelkedshez acromegaliban.

b.) Biolgiai hatsai: a nvekedsi porcban serkenti a prechondrocytk differencildst, a porcsejtek

szaporodst s az osteogenesist. Ezltal a csont hosszbeli nvekedst (a nvekedsi porcokbezrdsa eltt) s vastagodst (perichondrlis s periostalis) idzi el.

fokozza a calcitriol-szintzist, pozitv Ca2+-mrleget hozva ltre,serkenti a zsigerek nvekedst (mj, lp, thymus, pajzsmirigy, szv, nyelv stb.).fokozza a glomerulris filtrcita dermisben serkenti a haj s a szrzet nvekedst, a verejtkmirigyek hypertophijt

s hyperplasijt. Hatsra a br megvastagszik.Az STH hatsait a fehrje-synthesisre, sejtszaporodsra s a nvekedsre az IGF-I-enkeresztl valstja meg. Ennek hinya Laron-fle trpenvst eredmnyez. Az STH ms hatsaiviszont az IGF-I-tl fggetlenek, gy a perifris insulinresistentia, s az ebbl add hypergly-caemia, hyperinsulinaemia, valamint a lipolysis, a Na+- s vz-retentio. E hatsok vezethetneksecundaer diabetesre acromegliban.

Az STH-secretio szablyozsa: ketts hypothalamicus kontroll alatt van (l. a hypothala-musnl): a somatoliberin serkenti, a somatostatin gtolja secretijt. Bioritmusa: naponta ktszer(jjel 0-2 ra kzt, dlben 13-14 ra kzt) ri el a cscsot. Elalvs utn, valamint lass hullmalvs idejn secretija fokozdik. Az letkor elrehaladtval a GH szekrcis hozama cskken,felnttkorban a pubertsbeli rtknek csupn kb. 15%-a.

Az STH-elvlasztst fokozza a hypoglycaemia, aminosavak (arginin); a szabad zsrsav-szint cskkense, a carbamid-szint emelkedse, alvs, stressz, fizikai munka, L-dopa, 2-izgatk(clonidin), DA-agonistk, oestrogenek, glucagon, vasopressin, ACTH. Cskkentia hyperglycae-


25/193


24

mia, szabad zsrsav-szint nvekedse, testslygyarapods, T3-, T4-szint cskkense, glucocorti-coidok (nagy adagban), medroxiprogesteron, -blokkolk (fentolamin), DA-antagonistk.

Az STH plasmaszintjeelssorban az letkor fggvnye: jszlttnl 30-70 ng/mL, gyer-meknl 10 ng/mL, felntteknl


26/193


25

Felezsi ideje 50-60 perc. Secretija pulsatilis, de kis amplitdj. Circadin ritmusa van,jszakai maximlis rtkkel. A TSH szabadon kering a vrben, perifris receptorai a thyreo-cytkon tallhatk. A TSH-R Gs-proteinhez kttt, adenilt-ciklzt aktivl.

Hatsa. Serkenti a pajzsmirigyhormonok synthesist s felszabadulst a thyreocytkban,cAMP-n keresztl. Trophicus hatsa is van a pajzsmirigyre, s serkenti a mirigy vrelltst.

TSH-secretio szablyozsa. A hypothalamicus TRH emelkedse serkenti secretijt,

mg a pajzsmirigyhormonok szintjnek nvekedse gtolja azt (a T3ersebb gtl tnyez, minta T4). Ez a gtls rszben a hypophysis szintjn, rszben a hypothalamicus TRH cskkentsetjn jn ltre. A TRH-n kvl az oestrogneks a hypothalamicus noradrenalinstimulljk aTSH-t, mg a DA, a cortisol, a testosteron, valamint a somatostatin gtolja. Acromegaliban amagas STH-secretio fokozza az SMS-elvlasztst, ez utbbi viszont a TSH secretijt cskkenti.

A TSH plasmaszintje ELISA mdszerrel mrhet, normlis rtkei 0,5-4,5 mNE/L. cskken: hyperthyreosisban, hypophysis-adenomban, amely a TSH-sejteket

elpuszttja (pl. klinikailag nem-funkcionl adenoma); emelkedik: primaer hypothyreosisban, TSH-termel hypophysis-adenomban, hypo-

physealis pajzsmirigyhormon-resistentia syndromban.4) ACTH (adrenocorticotrop hormon). 39 aminosavbl ll polypeptid, de mr az els

24 aminosav (tetracosactid, ksztmnye SynacthenR, CortrosynR) maximlis hatkonysg, aminimlis hormonhatshoz pedig az els 18 aminosav is elegend. A proopiomelanocortinbl(POMC) szrmazik, amelyben az ACTH mellett beta-lipotropin (-LPH, amely -MSH-t s -endorphint tartalmaz) s N-terminlis peptid tallhat.

Hatsai. Fokozza a mellkvesekreg steroidogenesist: elssorban a cortisol- s kisebbmrtkben az androgen-secretit, de a mineralocorticoid-synthesisnek csak az els lpst ser-kenti. A -MSH (melanocyta stimull hormon) serkenti a melanocytk aktivitst, ezrt alakulki hyperpigmentatio Addison-krban, ACTH-dependens Cushing-, ill. Nelson-syndromban.

ACTH-secretio szablyozsa. A CRH a f hypothalamicus factor, mely serkenti azACTH-t klnbz idegi behatsokra (circadian ritmus, pulsatilits, stressz-reakci fjdalomravagy hypoglycaemira). A CRH-secretit az 5-HT s az acetylcholin serkenti, a noradrenalin s aGABA gtolja. A CRH mellett a vasopressin szintn serkenti az ACTH-elvlasztst, velesynergista (l. a HT-neuroHF rendszert). A cortisol-emelkeds okozta negatv feedback elssor-

ban a hypophysis szintjn s rszben a hypothalamuson keresztl valsul meg. Secretija circa-dian ritmus, maximlis reggel 6-8, minimlis jjel 0-4 ra kztt. Az ACTH felezsi ideje na-gyon rvid, kevesebb, mint 10 perc. A cortisol pulsatilis secretija 5-10 perces ksssel kveti azACTH-szekrcit. A napi bioritmus felborulhat stressz hatsra, depressziban, valamint mellk-vesekreg-, ACTH-, vagy CRH-termel daganat esetn, vagy glucocorticoidok hatsra.

Normlis plasmaszintje: 9-52 pg/mL reggel 8 rakor (RIA vagy IRMA mdszerrel).Az ACTH-reserv mrsre a metopiron-, insulin- (0,1 NE/kg iv.) s a CRH-stimulatis

tesztek hasznlatosak. A dexamethason suppressisteszttel a negatv steroid feedback hatkony-

sgt vizsgljuk.5) Gonadotropinok: FSH (folliculus stimull hormon) sLH (luteinizl hormon)Glycopeptidek (mint a TSH s hCG), -lncuk kzs, -lncuk adja meg biolgiai akt-

vitsuk jellegt. Az FSH T1/2220, az LH- 50 perc. A gonadotropinok sajt receptoraikhoz k-tdnek a petefszek, ill. here szintjn, serkenve a gondok steroidogenesist s a gametogenesist.

Az FSH elsegti a tszrst s a petesejt rst, serkenti a tszben az oestrogen-secretit (granulosa-sejtekben), melynek hatsra a ni nemi szervek nylkahrtyja proliferatisfzisba kerl. Az LH-val egytt rszt vesz az ovulatio kivltsban. Frfiaknl a spermatogene-sist fokozza, egszen a spermatida-fzisig. A spermatozoidk kpzshez azonban szksg vanandrogn-secretira is, amelyet az LH serkent.

Az FSH normlrtkei (RIA-meghatrozssal): 1,5-15 mNE/mL folliculris s lutelis

fzisban, valamint frfiaknl. Preovulatoricus peak-je 60-80 mNE/mL.


27/193


26

FSH-szer hatst hoz ltre ahMG (human Menopausal Gonadotropin). Ilyen ksztm-nyek: a gyakorlatilag csak FSH-hats urofollitropin, ill. a fleg FSH-, de LH-hatssal isrendelkez menotropin. A PuregonRrecombinns FSH-t tartalmaz.

Az LH legfontosabb hatsa az ovulatiokivltsa (amelyet az FSH-val egytt idz el). Apetesejt kiszabadulsa utn az rett tsz srgatestt alakul. Ennek secretijt is az LH stimullja:elssorban aprogesteron-elvlasztst, melynek hatsra a mh s ms ni nemi szervek nylka-

hrtyi secretis fzisba kerlnek, de az oestrogen-secretit is serkenti. LH-receptorok a tszktheca sejtjeiben tallhatk. Frfiben az LH fokozza a testosteron-termelst a Leydig-sejtekben.Az LH normlrtkei: 5-25 mNE/mLfolliculris s lutelis fzisban, valamint frfiaknl.

Az ovulatit megelzen 60-100 mNE/mL-re emelkedik.LH-hats a hCG (human Chorio-Gonadotropin). Terhes nk vizeletbl nyerik ilyen

ksztmnyek a PregnylR, ProfasiR.Az LH recombinns gntechnolgival (rhLH) is elllthat.Gonadotropin stimulatistesztek: GnRH- s clomiphen-teszt. Suppressistesztek vgez-

hetk nemi hormonokkal, GnRH tarts hats analgjaival.A gonadotropin-ksztmnyeket legtbbszr ovulatio-inductira, asszisztlt reproductiv

technikk(in vitro fertilisatio IVF, gamete intrafallopian transfer GIFT) megvalstsra, ill.frfiaknl a spermatogenesis induklsra, vagyis mindkt nemnl a meddsg kezelsre alkal-

mazzk. Hasznlhatk hypogonadotrop hypogonadismusokban (mindkt nemnl), ill. rejtetther-jsg (cryptorchismus)kezelsre is.

A gonadotropin-secretio szablyozsa. A hypothalamus GnRH-jaellenrzi. Frfiaknlez lland, nknlciklikus, ez biztostja a menstrucis ciklust. A gonadotropinok szablyozsarendkvl komplex, ennek keretben elklnthet hypothalamicus, hypophysealis (e kettszoros interakciban) s ovarialis szint.

A hypothalamusszintjn az GnRH-t secretl parvocellularis neuronokhoz noradrenerg,dopaminerg, serotoninerg, peptidergvgzdsek rkeznek, ezek kzl aNA-nakserkent, aDA-nak gtl hatsa van. A GnRH indtja be a pubertst, biztostja az alap LH- s FSH-termelst,valamint a gonadotropinok fzikus felszabadulst a menstrucis ciklus sorn. A hypothalami-cus GnRH-pulsatik hatsra az LH s FSH felszabadulsa is pulsatilis ultradin bioritmussal.

10. bra. A gonadotropin- s a sexualhormon-secretio a menstruatis ciklus folyamn

A hypophysis gonadotropin-secretijt nemcsak a GnRH, hanem a nemi hormonok is

befolysoljk. gy az FSH hatsra nveked oestrogenszint a cikluskzp krl olyan rtket rel, mely az FSH-ra gtl hatst fejt ki, s az LH-ra pedig pozitv feedback hatst. Az ovulatio utn


28/193


27

keletkez srgatestprogesteron-secretija gtolja az LH-elvlasztst. A testosteron, a glucocor-ticoidok s a PRLgtoljk a gonadotropin-secretit, feltehetleg fleg a hypothalamus szintjn.

Az ovariumban, s a herbentermeldnekaz inhibineks aktivinek, amelyek gtoljk, ill.serkentik a gonadotropin-secretit a hypothalamusban s/vagy a hypophysisben. Az activinek fszerepe a petefszek granulosa sejtjeinek szenzibilizlsa FSH irnt.

Az emltett tnyezkn kvl az adipocytkban termelt leptinnek permisszv szerepe van

a puberts beindtsban, a nc. arcuatus kisspeptin-neuronjain t. hezs, kalria-megszorts so-rn a leptinhiny miatt cskken az FSH/LH-secretio, hypogonadotrop hypogonadismust vltva ki.A hypothalamus

hypophysis

gond-tengely mkdse az let folyamn.E tengelyaz intrauterin letben aktv llapotban van. Szlets utn a KIR tnusosan legtolja a GnRH-

pulsusgenertort, gy az LH-/FSH-secretio lell, s a tengely mkdse felfggesztdik a serdl-korig. Apubertsakkor indul be, amikor a GnRH-pulsusgenertor felszabadul a gtls all (des-inhibitio) s pulsatilisan kezd secretlni, ami fiknl, kezdetben, jszakai LH-termelst,lnyoknl pedig ciklikus LH- s FSH-emelkedst hoz ltre.

Ivarrett nkben a GnRH-pulsatik frekvencija ciklusfgg. A GnRH-stimulci s apetefszekhormonok feedback mechanizmusai (az oestrognek negatv feedback rvn gtolnaka folliculris fzisban, pozitv feedback rvn serkentenek preovulatorikusan) egyttesen

szablyozzk a hypohysis gonadotrop sejtjeinek fzikus LH- s FSH-secretijt (circatrigintlisbioritmus). Menopausban az oestrogn- s progesteron-termels befejezdik, gy a negatvvisszacsatols megsznik, s a gonadotropinszintek jelentsen megemelkednek.

Frfiakban a gonadotropin-termelsnem ciklikus, mr a magzati idben folytonoss v-lik. A testosteron elssorban a hypothalamusra hat negatv feedback rvn, fleg miutn oestro-gnekk aromatizldik.Idsfrfiaknl a testosteronszint nem cskken olyan drasztikusan, mintmenopausban a ni nemi hormonok, hanem fokozatosan redukldik, s ezzel prhuzamosanenyhn emelkedik az LH- s az FSH-szint.

szlets 20 h 10-14 v 50 v

csecsem gyermekkor puberts fertilis kor menopausa

FSHLH

11. bra. A gonadotropin-secretio vltozsa az letkor fggvnyben

Az adenohypophysis patholgija

Elbb a hypophysis-daganatok s a velk kapcsolatos hyper- s hypofunctis krkpek,majd a hypophysis-elgtelensg formi kerlnek trgyalsra.

Hypophysis tumorok. Hypophysisdaganat-syndroma

Etiopathogenesis. A hypophysis-daganatok az esetek elspr tbbsgben jindulatadenomk (HA), nagyon ritkn invasiv adenomk, carcinomk, sarcomk, vagy metastasisok.ltalban monoklonliseredetek (a daganat egyetlen sejt mutcijbl indul ki), keletkezs-krt tbb gn somaticus mutcija lehet felelss:

aktivl mutcik, fleg az oncognek szintjn: gsp (Gs-fehrjt kdolja), PTTG(Pituitary tumor transforming gene), FGFR(fibroblast growth factor receptor) gnek,

inaktivl mutcik, elssorban a tumor suppressor-gnek szintjn: a MEN-1, a retino-blastoma, p53, CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a) gnek.

Egyes genetikai krkpekre jellemz a hypophysis-adenoma kialakulsa:


29/193


28

MEN-1-syndroma(multiplex endocrin neoplasia): a MEN1-gn mutcija miatt alaku

Documents

Endocrinologia Jegyzet IV AOK 2014 Szept 25 Szerzokkel